一种无添加剂下非金属催化喹唑啉酮类化合物合成的方法

一种无添加剂下非金属催化喹唑啉酮类化合物合成的方法

背景技术：

喹唑啉酮类化合物是一类医药中间体，相关的结构单元广泛的存在于众多天然产物，生物活性分子，医药，农用化学品和功能性材料中，因此，开发新的制备方法将具有重要的意义。它是许多天然生物碱和人工合成化合物的核心结构，具有广泛的用途。因此研究其合成方法具有深远的意义。

目前喹唑啉酮化合物的合成方法有邻氨基苯甲酰胺与醛或其替代物的环化缩合反应(org.chem.front.,2015,2,1589)，羰基化环化反应(org.biomol.chem.,2015,13,4422)，c-n键形成2-卤代苯甲酸，然后进行分子内环缩合(angew.chem.int.ed.2009,48,348–351)，邻氨基苯甲酰胺衍生物的氧化环化(org.biomol.chem.,2017,15,8770–8779，j.org.chem.2015,80,5581-5587)吲哚的氧化，然后环扩展(tetrahedron72(2016)4123e4131，j.org.chem.2015,80,7099-7107，org.lett.,vol.15,no.12,2013)，(自由基诱导的级联反应)，邻氨基苯甲醇与喹啉进行环化反应(j.name.,2013,00,1-3，org.lett.2016,18,1768-1771，j.org.chem.2015,80,4736-4742)，在医药方面的巨大用途，通过调研文献发现，1.大多数制备过程复杂，产率低，使用不环保的氧化剂和偶联剂，难以控制催化剂的可重复使用，反应步骤较多。2.多数使用贵金属或重金属，成本高，3.反应过程中需加入添加剂酸，因此开发出过程简单，多相的非金属催化剂仍是一个有待解决的问题。

2108年一篇使用co-zr掺杂的碳材料在添加剂酸的作用下实现邻氨基苯甲醇类与1,2,3,4-四氢异喹啉类合成喹唑啉酮类化合物(acscatal.2018,8,5869-5874)

具体技术方案为:

以1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物和邻氨基苯甲醇类化合物为底物，以氮，硼共掺杂碳材料为催化剂，加入溶剂，以氧气或空气作为氧源，通入气体压力为0.01-2mpa,反应温度为80℃-150℃，反应时间2-16h,即可将1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物和邻氨基苯甲醇类化合物转化为相应的喹唑啉酮类化合物。

催化剂以含氮有机配体为前驱体，以硅溶胶ludoxhs-40为模板剂，加入有机或无机硼酸，在通入氮气或氩气等惰性气体下，含氮有机配体在500℃-1000℃煅烧，后除去模板剂，得到氮，硼共掺杂碳材料，所述含氮前驱体为以下的一种或两种。

有机或无机硼前驱体为以下物质中的一种：无机硼酸如硼酸，偏硼酸；有机硼酸以及有机硼酸酯。

适用的1,2,3,4-四氢异喹啉类底物有以下几类中的一种或二种以上：带一个或多个甲基取代基的，或带有一个或多个甲氧基取代基的，或带有一个或多个卤素取代基，带有一个或多个硝基取代基，带有一个或多个氨基取代基，带有一个羟基取代基的1,2,3,4-四氢异喹啉；同时也适用于环烷仲胺类底物包括四氢吡咯、环己亚胺，4-甲基哌啶等

适用的邻氨基苯甲醇带有一个或多个甲基取代基，带有一个或多个甲氧基取代基，带有一个或多个卤素取代基，带有一个或多个硝基取代基，同时也适用于(3-氨基萘-2-基)甲醇、邻氨基吡啶甲醇，3-氨基-2-吡嗪甲醇等杂环邻氨基苯甲醇类。

模板剂sio2与所述含氮前驱体的质量比优选为1.0-2.0。

制备氮掺杂碳材料催化剂的煅烧温度优选为500℃-1000℃。

热解含氮前驱体时升温速率优选为1-5℃/min

硼酸的加入量优选为前驱体加入量的0.01-10倍

催化剂的加入量相当于底物质量的0.5-1.1倍。

有机溶剂为叔戊醇，甲苯，乙腈，乙醇，有机溶剂与底物的质量比为0-100:1。

氧源优选为氧气，压力优选为0.1-0.2mpa。

本发明的有益效果

本发明使用非金属催化剂，反应中无添加剂酸，反应条件温和，催化剂易制备，反应活性高，具有显著的工业应用前景。催化剂应用效果良好。本发明首次提供了一种无添加剂下非金属催化喹唑啉酮类化合物合成，相较于已报道的金属催化剂不会给产物带来金属污染影响喹唑啉酮类化合物在医药上的用途。具体实施方式以下实施方式有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。

实施例1

取270mg11,11’-bis(dipyrido[3,2-a:2,3-c]phenazinyl)前驱体溶于50mldmf中，并加入1.2g硅溶胶ludoxhs-40(sio2质量为480mg)模板剂超声20分钟以分散均匀，加入360mg中的一种硼酸的水溶液，旋蒸掉dmf后所得黄色粉末在氮气氛围下以5℃/min升温速率升至800℃煅烧2h,冷却至室温，后用1.4mol/l氢氧化钠除去模板剂，洗至中性，烘干，得到反应所用催化剂。

在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的邻氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,气相色谱喹唑啉酮收率为83％。

实施例2

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的邻氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,气相色谱5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one收率为83％。

实施例2

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在100℃下反应10h,气相色谱12-methyl-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one收率为87.10％。

实施例3

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-氟苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到12-fluoro-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one收率为88％

实施例4

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-氯苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到12-chloro-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one收率为85％

实施例5

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-溴苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到12-bromo-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为78％

实施例6

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基3-甲氧基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到12-methoxy-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为66％

实施例7

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-5-三氟甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到10-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为78％

实施例8

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-5-硝基苯甲醇，，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到10-nitro-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为55％

实施例9

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的(3-氨基萘-2-基)甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到5,6-dihydro-8h-benzo[g]isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为70％

实施例10

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-羟甲基吡啶，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到5,6-dihydro-8h-pyrido[2',3':4,5]pyrimido[2,1-a]isoquinolin-8-one的收率为50％

实施例11

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的3-氨基-2-羟甲基吡啶，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到5,6-dihydro-8h-pyrido[3',2':4,5]pyrimido[2,1-a]isoquinolin-8-one的收率为70％

实施例12

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的3-氨基-2-吡嗪甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]pteridin-8-one的收率为50％

实施例13

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到2,3-dimethoxy-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为60％

实施例14

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-5-氯苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到10-chloro-2,3-dimethoxy-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为60％

实施例15

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的5-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到4-amino-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为66％

实施例16

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的8-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到1-chloro-12-methyl-5,6-dihydro-8h-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-8-one的收率为70％

实施例17

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]并吲哚和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到1-methyl-8,13-dihydroindolo[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-5(7h)-one的收率为46％

实施例18

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到4,7-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-11h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one的收率为46％

实施例19

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的4-甲基哌啶和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到4,7-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-11h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one的收率为47％

实施例20

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的环己亚胺和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到4-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]quinazolin-12(6h)-one的收率为39％

实施例21

催化剂制备如实例1所述，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的四氢吡咯和0.25mmol的2-氨基-3-甲基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,核磁定量得到5-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazolin-9(1h)-one的收率为30％

对比例1

取270mg葡萄糖溶于50ml去离子水中，搅拌，充分溶解并加入1.2g硅溶胶ludoxhs-40(sio2质量为480mg)模板剂超声20分钟以分散均匀，加入360mg硼酸的水溶液，120℃蒸干水所得固体，研磨，在氮气氛围下以5℃/min升温速率升至800℃煅烧2h,冷却至室温，后用1.4mol/l氢氧化钠除去模板剂，洗至中性，烘干，得到反应所用催化剂，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的邻氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,气相色谱收率为35％

对比例2

取270mg蔗糖溶于50ml去离子水中，搅拌，充分溶解并加入1.2g硅溶胶ludoxhs-40(sio2质量为480mg)模板剂超声20分钟以分散均匀，加入360mg硼酸的水溶液，120℃蒸干水所得固体，研磨，在氮气氛围下以5℃/min升温速率升至800℃煅烧2h,冷却至室温，后用1.4mol/l氢氧化钠除去模板剂，洗至中性，烘干，得到反应所用催化剂，在反应瓶中加入煅烧温度为800℃的催化剂35mg，1ml对二甲苯作为溶剂，0.3mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉和0.25mmol的邻氨基苯甲醇，反应釜充入0.1mpa的o2，在130℃下反应10h,气相色谱收率为39％。