本发明涉及一种1,2,4-三氮唑-3-甲酸合成的新工艺。
背景技术：
1,2,4-三氮唑-3-甲酸可用于制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺等三氮唑甲酸衍生物，它们经常应用于药物分子的合成之中，如1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯是合成抗病毒药物利巴韦林(又名病毒唑)的关键中间体。目前报道三氮唑甲酸合成普遍采用氧化脱硫和(或)高锰酸钾氧化工艺，不仅操作繁琐，而且三废量大，环境不友好。
1955年，jones等人报道了以氨基硫脲和乙酰氯为起始原料制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺(journaloftheamericanchemical,society,1955,77,1538-1540)。氨基硫脲与乙酰氯反应得到乙酰氨基硫脲，碱性条件下关环得到3-甲基-1,2,4-三氮唑-5-硫醇，硝酸氧化脱硫得到3-甲基-1,2,4-三氮唑，最后经高锰酸钾氧化得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸，总收率30％～45％。该工艺操作繁琐，危险性高，三废量大，且收率不理想。
2005年，薛峰等人报道了以1,2,4-三氮唑为原料，与甲醛在ba(oh)2·8h2o作用下经亲核加成得到3-羟甲基-1h-1,2,4-三唑，再经氧化制得1h-1,2,4-三唑-3-甲酸的工艺，总收率32％(中国医药工业杂志，2005，36，733-734)。该工艺操作有所简化，但收率较低，且氧化过程用到大量高锰酸钾。
2006年，keczer等人报道了以甲酸乙酯、水合肼、硫代乙酰胺为原料制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺(journaloflabelledcompoundsandradiopharmaceuticals,2006,49,1223-1236)。甲酸乙酯与水合肼反应得到甲酰肼，继而与硫代乙酰胺反应得到3-甲基-1,2,4-三氮唑，后经高锰酸钾氧化得到1h-1,2,4-三唑-3-甲酸，总收率78％。该工艺的主要问题是第二步会生成恶臭气体硫化氢，且最后一步用到大量高锰酸钾，三废量大。
2013年，唐志勇等人公开了一种以氨基硫脲和草酰氯单酯为原料制备三氮唑甲酸的方法(cn103145632)。氨基硫脲与草酰氯单酯首先在缚酸剂作用下制备草酸单酯单酰胺硫脲，进而在碱性条件下环合的得到5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸，然后在双氧水条件下脱硫得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸，总收率45％左右。
2015年，夏然等人对上述工艺进行了改进，以草酸代替草酰氯单酯与氨基硫脲反应，进而经环合、氧化脱硫制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺，收率提高到75％左右，但氧化脱硫过程用到50％硝酸，不仅危险，且三废量大(cn105037284)。
本发明的发明人通过实验发现，以三氮唑钠盐和卤代甲酸酯为原料，依次经过保护、酰化、水解、中和等过程，可以高效合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸，整个过程工艺简单，环境友好。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种收率高、对环境友好的合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法。
本发明的技术解决方案是：
一种合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法，其特征是：反应式：
(1)三氮唑钠盐与卤代甲酸酯反应制备1#化合物；
(2)步骤(1)中得到的1#化合物经碱金属拔氢后，与卤代甲酸酯进一步反应得到2#
化合物，2#化合物经碱水解、酸中和得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸；
上述步骤(1)所述操作如下：0～30℃下，向三氮唑钠盐的无水溶剂中缓慢滴加卤代甲酸酯，滴毕，20～80℃下反应1～3h。反应毕，过滤得1#溶液，该溶液可直接用于下一步反应，也可浓缩后用于下一步反应；
其中所述卤代甲酸酯为氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丙酯、溴代甲酸甲酯、溴代甲酸乙酯、溴代甲酸异丙酯等卤代甲酸烷基酯；
所述三氮唑钠盐与卤代甲酸酯的摩尔比例为：1：(1～2)。
所述反应溶剂为烷烃类、醚类、腈类、卤代烷烃、芳烃等有机溶剂，如正庚烷、四氢呋喃、二甲醇乙二醚、乙腈、二氯甲烷、甲苯等。
上述步骤(2)所述操作如下：-70～-20℃下向步骤(1)中得到的1#化合物的有机溶液中缓慢滴加碱金属试剂，反应30min后，滴加卤代甲酸酯，搅拌30min后，缓慢升至20～50℃，搅拌1～3h；反应毕，向体系中加入碱水溶液，50～100℃反应1～3h，反应毕，冷却至0～50℃，滴加酸调ph2～3，过滤得1,2,4-三氮唑-3-甲酸；
其中所述卤代甲酸酯为氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丙酯、溴代甲酸甲酯、溴代甲酸乙酯、溴代甲酸异丙酯等卤代甲酸烷基酯；所述碱金属为丁基锂、二异丙基氨基锂、钠氢、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱性金属试剂；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱；所述酸为盐酸、硫酸、醋酸等无机酸或有机酸。
所述1#化合物、碱金属与卤代甲酸酯的摩尔比例为：1：(1～2)：(1～2)。
所述反应溶剂为烷烃、醚类等有机溶剂，如正己烷、正庚烷、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基乙二醚等。
本发明反应条件温和、易操作，对环境友好，收率高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
0～10℃下，向三氮唑钠盐(9.1g)的二氯甲烷(20ml)溶剂中缓慢滴加氯甲酸甲酯(14.1g)，滴毕，30～40℃下反应1h。反应毕，过滤，滤液浓缩得1,2,4-三氮唑-1-甲酸甲酯；
-70～-60℃下向1,2,4-三氮唑-1-甲酸甲酯的四氢呋喃(30ml)溶液中缓慢滴加丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5m，60ml)，反应30min后，滴加氯甲酸甲酯(14.1g)，搅拌30min后，缓慢升至30～40℃，搅拌2h；反应毕，向体系中加入30％的氢氧化锂水溶液，50～60℃反应1h，反应毕，冷却至20～30℃，加盐酸调ph2～3，过滤得1,2,4-三氮唑-3-甲酸，收率80％。
实施例2
20～30℃下，向三氮唑钠盐(9.1g)的四氢呋喃(30ml)溶剂中缓慢滴加氯甲酸乙酯(13g)，滴毕，20～30℃下反应1h。反应毕，过滤得1,2,4-三氮唑-1-甲酸乙酯四氢呋喃溶液；-40～-30下向1,2,4-三氮唑-1-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液中缓慢滴加lda(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液(2m，60ml)，反应30min后，滴加氯甲酸乙酯(13g)，搅拌30min后，缓慢升至20～30℃，搅拌2h；反应毕，向体系中加入30％的氢氧化钠水溶液，80～90℃反应2h，反应毕，冷却至0～10℃，加盐酸调ph2～3，过滤得1,2,4-三氮唑-3-甲酸，收率82％。
实施例3
10～20℃下，向三氮唑钠盐(9.1g)的正己烷(40ml)溶剂中缓慢滴加氯甲酸异丙酯(13.4g)，滴毕，50～60℃下反应2h。反应毕，过滤得1,2,4-三氮唑-1-甲酸异丙酯的正己烷溶液；
-60～-50℃下向1,2,4-三氮唑-1-甲酸异丙酯的正己烷溶液中缓慢滴加丁基锂的正己烷溶液(1.3m，85ml)，反应30min后，滴加氯甲酸异丙酯(13.4g)，搅拌30min后，缓慢升至40～50℃，搅拌2h；反应毕，向体系中加入30％的氢氧化钠水溶液，70～80℃反应2h，反应毕，冷却至10～20℃，加盐酸调ph2～3，过滤得1,2,4-三氮唑-3-甲酸，收率81％。