本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成jak抑制剂中间体的制备方法。
背景技术：
类风湿性关节炎（ra），银屑病关节炎（psa）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
目前jak抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌西替尼(upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点jak1抑制剂，jak1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（ra）、克罗恩病（cd）、溃疡性结肠炎（uc）、银屑病关节炎（psa）等。目前，艾伯维也在评估乌西替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括psa、uc和as及特应性皮炎。目前乌西替尼相关ra和psa的3期临床实验正在进行中。
目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线(wo2017066775)：
其中，化合物a1的合成在wo2006058120和cn106432246中也有相关合成方法的公布：
在专利wo2006058120第39页和cn106432246第65页中所描述的化合物a1的合成方法，皆使用三甲基硅基乙炔作为合成砌块完成反应的。三甲基硅基乙炔的相对成本较高，而乙炔作为一种常规石油化工产品价格相对低廉，三甲基硅基乙炔成本高企的主要原因为使用了比较昂贵的硅保护基团。因此，如果改变炔基保护基团，设计一条能够完成吡咯并吡嗪类化合物a1的合成，就可以有效降低含有此类杂环结构的药物分子合成成本，及丰富此类二环三氮杂环分子的合成方法。
技术实现要素：
本申请的目的是提供一种通式ii、iii的制备方法。
本申请的又一目的是提供通式ii、iii化合物用于合成jak抑制剂中间体的用途。
一方面，本申请提供制备式ii、iii化合物的方法，所述方法包括通过式i化合物制备式ii化合物的步骤：
其中r1为氢、氟、氯、溴、碘或c1-20的烃类；r2为氢、氟、氯、溴、碘或c1-20的烃类；x为卤素溴、碘或其混合物。
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的缩合反应方法以由式i化合物制备式ii化合物。比如通过过渡金属pd，cu催化的sonogashira偶联反应制备式ii化合物。
通过式ii化合物制备式iii化合物的步骤：
其中r1为氢、氟、氯、溴、碘或c1-20的烃类；r2为氢、氟、氯、溴、碘或c1-20的烃类。
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知反应使化合物ii在碱性条件下发生脱保护及关环反应。比如通过氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠等无机碱化合物的促进，进行反应制备式iii化合物。
所述化合物iii为jak抑制剂乌西替尼关键中间体，可以应用于乌西替尼的合成。
与现有技术相比，本申请的用于合成乌西替尼的方法具有以下益处：
1、原料易得且价格低廉，2-甲基-3-丁炔-2-醇的价格为三甲基硅基乙炔价格的十分之一左右，本申请将廉价易得的2-甲基-3-丁炔-2-醇取代三甲基硅基乙炔用于合成4,7-二氮杂吲哚类化合物的合成，可以有效节约合成的原料成本；
2、操作简单且过程易于工业放大生产；
3、原子经济性较高，更加安全、环保。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，本领域技术人员还可以对所述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1：
25ml单口瓶中加入5g化合物1，7.5ml乙腈，2.7g乙酸，搅拌均匀待用，另取100ml三口瓶，加入6.8ml乙腈，1.8g乙酸，3.1g单质碘，升温至65~75°c，加入6.1g20%硫酸，3.2g碘酸钠，搅拌均匀，向100ml三口瓶中控温滴加25ml单口瓶中的混合液，升温至75~85°c反应，反应完全，降温至60~70°c，加入15g40%nahso3水溶液，加入30ml水，加入17g30%naoh水溶液，降温至0~10°c，过滤，滤饼甲苯重结晶，得到4.6g化合物2，收率：54.0%；
化合物2的质谱数据：[m+h]+299.9。
实施例2：
250ml三口瓶中加入10g化合物1,15.3gn-溴代琥珀酰亚胺,100ml1,4-二氧六环，n2保护，室温搅拌，反应完全，加入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌分液，水相用50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，10ml食盐水洗涤，减压浓缩，得到化合物3粗品，使用正庚烷和乙酸乙酯重结晶，得到7.1g化合物3，收率72%；
化合物3的质谱数据：[m+h]+251.9。
实施例3：
25ml三口瓶中加入0.82g化合物2，0.43g三乙胺，4ml二氯甲烷，n2保护，加入7.7mgcucl，22.7mgpdcl2(pph3)2，体系置换n2三次，控温20~30°c反应12h，反应完全，加入5ml水，20ml二氯甲烷，搅拌分液，有机相浓缩，过柱纯化得到0.54g化合物4，收率:77%；
化合物4核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),6.75(s，2h),5.66(s,1h),1.49(s,6h)；
化合物4的质谱数据：[m+h]+256.1。
实施例4：
150ml三口瓶中加入5g化合物3，2.4g三乙胺，25ml1,4-二氧六环，n2保护，加入0.182gcucl，120mgpdcl2(pph3)2，2.0g甲基丁炔醇，体系置换n2三次，升温至75°c反应12h，反应完全，降温至室温，加入74ml1nhcl和25ml二氯甲烷，室温搅拌，分液，水相再次加入25ml二氯甲烷，搅拌分液，得水相，加入12g30%的naoh水溶液，过滤，得到4.9g化合物4，收率96%；
化合物4核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),6.75(s，2h),5.66(s,1h),1.49(s,6h)；
化合物4的质谱数据：[m+h]+256.1。
实施例5：
10ml三口瓶中加入200mg化合物4，1.0mln-甲基吡咯烷酮，加入0.9g10%naoh水溶液，n2保护，升温至70°c，反应完全，降温至室温，搅拌2h，过滤，烘干得到100mg化合物5，收率65%；
化合物5核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(brs,1h),8.39(s，1h),8.00(dd,1h),6.67(d,1h)。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。