本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种工艺简单、产品收率和纯度均较高的氨噻肟酸二聚体制备工艺。
背景技术：
氨噻肟酸，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(顺式)英文名2-(2-aminothiazole-4-yl-2-methoxyiminoaceticacid(atmia)，结构式为
氨噻肟酸是第三、四代头孢菌素合成的原料，利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢唑南、头孢地秦、头孢匹罗、头孢曲松和头孢噻林等。因此，氨噻肟酸是一种重要的医药中间体。
氨噻肟酸在生产过程中会产生二聚物，且该杂质在生产过程中无法避免，只能控制在某一范围。对于氨噻肟酸的生产，需要在生产过程中进行该杂质标准品进行液相定位及该杂质浓度计算，同时该杂质还会跟随氨噻肟酸进入下游药品生产过程，进而降低药效。
氨噻肟酸二聚体名称为2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2methoxyimino-n-[4-(1-methoxyimino-2-oxo-propyl]-acetamide结构式为
该氨噻肟酸二聚体还同时存在下列两种顺反异构，分别为式(1)和式(2)
目前，国内外还未发现通过化学合成与纯化的手段来制备该二聚体的文献报道。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、产品收率和纯度均较高的氨噻肟酸二聚体选择性制备和纯化方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法，包括如下步骤：
a、制备氨噻肟酸溶液：在低沸点溶剂中加入氨噻肟酸和有机碱，控温0～10℃搅拌溶清；
b、制备混酐：在低沸点溶剂中加入氨噻肟酸和有机碱，控温0～10℃搅拌溶清，然后降温至-30～-40℃加特戊酰氯，n-甲基吗啉，控温-30～-20℃反应制得混酐液；
c、选择性缩合：将步骤a所得氨噻肟酸溶液加入到步骤b所得混酐液体系中，加入催化剂，通过工艺条件的控制减少反式氨噻肟酸二聚体的生成，实现选择性缩合制备高纯度氨噻肟酸二聚体；
d、产品纯化：步骤c所得反应体系经过滤取滤液，减压蒸馏除去低沸点溶剂及有机碱，滴加水析出固体产品，经过过滤、洗涤、干燥系列操作，得到终产品。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a、b中，所述低沸点溶剂采用低沸点非醇类溶剂，选自二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯、乙酸乙酯的一种或几种组合；低沸点溶剂的重量用量比为氨噻肟的3-10倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a、b中，所述低沸点溶剂为二氯甲烷。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a、b中，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、四甲基胍中的一种或几种组合；有机碱的重量用量比为氨噻肟的0.3～1.0倍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，所述工艺条件的控制为控温≤-10℃，滴加碱液控制ph≥7.0，反应时间为1～10h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，所述工艺条件的控制为控温-20℃～-10℃，滴加碱液控制ph＝7.5-8.5，反应时间为2～5h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，所述工艺条件的控制为滴加碱液控制ph＝8.0。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，维持ph的碱液为三乙胺、二乙胺、四甲基胍中一种或几种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，所述催化剂为n,o-双三甲硅基乙酰胺bsa、dcc、无水硫酸钠、无水氯化钙中的一种，其重量用量比例是氨噻肟的0.1％～10.0％。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤d中，减压蒸馏作业时依据溶剂沸点控温20～80℃；加水量为氨噻肟酸重量的1～10倍，滴加时间为1～3h；步骤d中，洗涤溶剂为二甲基亚砜，其用量为氨噻肟酸重量的1～5倍。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
本发明在溶清作业时采用低沸点的有机碱及溶剂溶解氨噻肟酸，为后处理提纯的减压蒸馏操作提供了便利，便于简化工艺流程和提高产品纯度。
本发明在工艺流程的研发和设计当中，考虑到氨噻肟酸同时具备氨基和羧基的特性，将混酐和氨基反应制备酰胺键的方法应用到氨噻肟酸二聚体的制备工艺中。
本发明在缩合反应时通过加入除水物质以及控制ph的方式，减少了反式氨噻肟酸二聚体的生成，提高了反应选择性；在ph＝8.0时产品的纯度具有跳跃式的提升，结合后续的纯化工艺，产品收率也较高。
本发明研发的后处理纯化方法与前序工艺步骤协同结合，操作简单，通过一步蒸馏除去低沸点的溶剂及有机碱，通过滴加水的即可析出产物，并同时以及溶解产品中的盐类，最后通过溶剂洗涤去除未反应完全的氨噻肟酸。
综上所述，本发明提供的提供的氨噻肟酸二聚体的制备工艺，通过工艺流程的专项研发和工艺参数的精准控制，实现了氨噻肟酸二聚体的选择性制备，大大降低了反式异构体的生成，使得产品的纯度大幅提高；并进一步结合后处理和纯化工艺，得到了收率和纯度均较高的终产品，填补了氨噻肟酸二聚体制备领域的空白。
具体实施方式
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
在以下实施例的描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本申请实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本申请。在其它情况中，省略对众所周知的系统、装置、电路以及方法的详细说明，以免不必要的细节妨碍本申请的描述。
应当理解，当在本申请说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
还应当理解，在本申请说明书和所附权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
另外，在本申请说明书和所附权利要求书的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本申请说明书中描述的参考“一个实施例”或“一些实施例”等意味着在本申请的一个或多个实施例中包括结合该实施例描述的特定特征、结构或特点。由此，在本说明书中的不同之处出现的语句“在一个实施例中”、“在一些实施例中”、“在其他一些实施例中”、“在另外一些实施例中”等不是必然都参考相同的实施例，而是意味着“一个或多个但不是所有的实施例”，除非是以其他方式另外特别强调。术语“包括”、“包含”、“具有”及它们的变形都意味着“包括但不限于”，除非是以其他方式另外特别强调
实施例1
250ml四口瓶加入二氯甲烷100ml，投入氨噻肟酸20.8g，降温至0℃，加入二乙胺8.4g，控温0-2℃，搅拌60分钟至溶清。另一500ml四口瓶加二氯甲烷150ml，21g氨噻肟酸降温至0℃，加入三乙胺11g，控温0～2℃，搅拌60min至溶清，降温至-35℃，加特戊酰氯13.2g，n-甲基吗啉0.83g，控温-20℃反应60min。
将溶解液加入混酐液中，加入dcc1g，控温-20℃，过程滴加三乙胺控制ph＝7.5左右反应5h，得淡黄色悬浊液，抽滤，滤液在30℃，-0.08mpa真空条件下蒸馏至无馏分流出，用时1.5h滴加100ml水，析出淡黄色固体，过滤，用dmso40ml洗涤滤饼得产品32.6g(质量收率78％)。该实施例中制得的目标产物的纯度(hplc)为99.28％。
实施例2
250ml四口瓶加入乙腈80ml，投入氨噻肟酸20.8g，降温至0℃，加入四甲基胍9.4g，控温5℃，搅拌60分钟至溶清。另一500ml四口瓶加乙腈180ml，21g氨噻肟酸降温至0℃，加入二乙胺10g，控温5℃，搅拌60min至溶清，降温至-30℃，加特戊酰氯13.2g，n-甲基吗啉0.83g，控温-15℃反应60min。
将溶解液加入混酐液中，加入bsa1.5g，控温-15℃，过程滴加二乙胺控制ph＝8.0左右反应3h，得淡黄色悬浊液，抽滤，滤液在50℃，-0.08mpa真空条件下蒸馏至无馏分流出，用时2h滴加200ml水，析出淡黄色固体，过滤，用dmso80ml洗涤滤饼得产品36.7g(质量收率87.8％)。该实施例中制得的目标产物的纯度(hplc)为99.82％。
实施例3
250ml四口瓶加入乙酸乙酯120ml，投入氨噻肟酸20.8g，降温至0℃，加入三乙胺7.8g，控温5℃，搅拌60分钟至溶清。另一500ml四口瓶加乙酸乙酯180ml，21g氨噻肟酸降温至0℃，加入二乙胺10g，控温5℃，搅拌60min至溶清，降温至-40℃，加特戊酰氯13.2g，n-甲基吗啉0.83g，控温-10℃反应60min。
将溶解液加入混酐液中，加入无水硫酸钠3g，控温-10℃，过程滴加二乙胺控制ph＝8.5左右反应2.5h，得淡黄色悬浊液，抽滤，滤液在40℃，-0.09mpa真空条件下蒸馏至无馏分流出，用时2h滴加240ml水，析出淡黄色固体，过滤，用dmso100ml洗涤滤饼得产品33.2g(质量收率79.42％)。该实施例中制得的目标产物的纯度(hplc)为99.08％。
实施例4
250ml四口瓶加入乙腈120ml，投入氨噻肟酸20.8g，降温至0℃，加入二乙胺8g，控温10℃，搅拌60分钟至溶清。另一500ml四口瓶加乙腈180ml，21g氨噻肟酸降温至0℃，加入三乙胺11g，控温10℃，搅拌60min至溶清，降温至-32℃，加特戊酰氯13.2g，n-甲基吗啉0.83g，控温-10℃反应60min。
将溶解液加入混酐液中，加入粉末无水氯化钙3g，控温-10℃，过程滴加三乙胺控制ph＝8.0左右反应2.5h，得淡黄色悬浊液，抽滤，滤液在50℃，-0.09mpa真空条件下蒸馏至无馏分流出，用时2.5h滴加240ml水，析出淡黄色固体，过滤，用dmso100ml洗涤滤饼得产品37.01g(质量收率88.53％)。该实施例中制得的目标产物的纯度(hplc)为99.88％。
以上所述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。