米拉贝隆的重结晶方法和制备方法与流程

本发明涉及化学药物的纯化
技术领域：
，尤其是涉及一种米拉贝隆的重结晶方法和制备方法。
背景技术：
：米拉贝隆是一种用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及尿失禁药物，最早于2011年在日本上市。2012年6月28日经过美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗成年人的膀胱过度活动症(oab)。米拉贝隆：c21h24n4o2s，中文化学名称为：(r)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，其结构如式(ⅲ)所示：米拉贝隆的合成路线主要有两条路线：合成路线1：(r)-氧化苯乙烯和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆；合成路线2：(r)-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，硼烷还原酰胺，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆。以上两条合成路线，由于均需要还原反应，硝基还原得到的伯胺以及酰胺键还原后的仲胺都会参与后一步的缩合反应，会生成一个缩合了二分子2-氨基噻唑-4-乙酸的杂质ima，并且这一杂质ima与米拉贝隆的化学极性很相似，是米拉贝隆中的关键杂质。该杂质ima的化学结构式如下：为此，研究人员开发了一些新的米拉贝隆的合成工艺以避免杂质ima的产生。但是为了避开杂质ima的生成，新的工艺步骤相对繁琐，原料成本较高。因而，在原有四步反应得到米拉贝隆粗品的基础上，如果能够去除其中的杂质ima，对于药物研发具有重要意义。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供米拉贝隆的重结晶方法，其能够高效去除米拉贝隆粗品中的杂质ima。本发明的第二目的在于提供米拉贝隆的制备方法，对制备得到的米拉贝隆粗品进行上述重结晶，能够进一步提高米拉贝隆的纯度，降低杂质ima的含量。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：米拉贝隆的重结晶方法，包括如下步骤：米拉贝隆粗品于混合溶剂在回流温度条件下中溶解后，降温析晶，收集固体；所述混合溶剂包括醇类溶剂和二氯甲烷。本发明的重结晶方法，通过对混合溶剂的调控，β晶型的米拉贝隆在该特定混合溶剂中溶解后会迅速转为α晶型，转晶后在该特定混合溶剂体系中溶解度降低，慢慢析出，使其他杂质成分与米拉贝隆分离，达到纯化的目的，且杂质ima在混合溶剂中的溶解度较高，从而进一步降低产品中杂质ima的含量。在本发明一优选实施方式中，所述醇类溶剂和二氯甲烷的体积比为1﹕(10～40)。如在不同实施方式中，所述醇类溶剂和二氯甲烷的体积比可以为1﹕10、1﹕15、1﹕20、1﹕25、1﹕30、1﹕35、1﹕40等等。在本发明一优选实施方式中，所述醇类溶剂和二氯甲烷的体积比为1﹕(10～30)。采用上述比例的混合溶剂，能够进一步兼顾重结晶后产品纯度、ima去除率，以及产品的收率。在本发明一优选实施方式中，所述米拉贝隆粗品与所述混合溶剂的比例为1g﹕(10～60)ml，优选为1g﹕(10～50)ml，更优选为1g﹕(10～40)ml。通过调控米拉贝隆粗品与所述混合溶剂的用量关系在上述范围内，能够在兼顾对米拉贝隆提纯，降低杂质ima含量的同时，尽量减少混合溶剂的用量。在本发明一优选实施方式中，所述米拉贝隆粗品与所述混合溶剂的比例为1g﹕(20～30)ml，优选为1g﹕(25～30)ml，更优选为1g﹕30ml。当混合溶剂的用量过小时，在米拉贝隆粗品溶解的过程中，β晶型的米拉贝隆转为α晶型后快速析晶，搅拌受阻，不便于后处理。在本发明一优选实施方式中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种或多种。优选的，所述醇类溶剂为甲醇。采用上述特定醇类，能够触发米拉贝隆由β晶型向α晶型的转化，改变米拉贝隆的溶解度，同时配合二氯甲烷保证混合溶剂对α晶型米拉贝隆与杂质尤其是杂质ima的溶解度差别，促进米拉贝隆与杂质的分离，提高产品纯度，并降低杂质ima的含量。同时，米拉贝隆在乙醇和异丙醇中的溶解性较差，只能在升温回流的条件下进行溶解，但二氯甲烷的沸点相对较低，乙醇/二氯甲烷以及异丙醇/二氯甲烷的体系对米拉贝隆粗品的溶解不如甲醇/二氯甲烷的体系。当采用甲醇与二氯甲烷配合时，能够进一步提高重结晶效果，使杂质ima含量进一步降低，达到限度0.1％以下。在本发明一优选实施方式中，所述醇类溶剂包括甲醇和二氯甲烷；所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1﹕(10～40)，优选为1﹕(20～30)。在本发明一优选实施方式中，所述回流温度可以为30～40℃。在本发明一具体实施方式中，所述重结晶的方法，包括如下步骤：(a)将醇类溶剂与二氯甲烷混合均匀，升温至回流温度，如30～40℃，加入米拉贝隆粗品，搅拌溶解；(b)将步骤(a)得到的体系自然降温析晶，过滤收集固体。收集得到的固体在常温条件下干燥处理，如可以鼓风干燥，得到重结晶处理的米拉贝隆纯品。在本发明一具体实施方式中，所述降温为于室温条件下自然降温。在本发明一具体实施方式中，步骤(b)中，将步骤(a)得到的体系于室温条件下搅拌2～4h析晶，过滤收集固体。本发明还提供了一种米拉贝隆的制备方法，包括采用上述任意一种重结晶方法对米拉贝隆粗品进行重结晶处理。所述米拉贝隆粗品的合成路线可以为：合成路线1：(r)-氧化苯乙烯和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆；和/或，合成路线2：(r)-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，硼烷还原酰胺，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆。与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的重结晶方法，通过对混合溶剂的调控，β晶型的米拉贝隆在该特定混合溶剂中溶解后会迅速转为α晶型，转晶后在该特定混合溶剂体系中溶解度降低，慢慢析出，使其他杂质成分与米拉贝隆分离，达到纯化的目的；尤其可针对米拉贝隆粗品中的ima杂质，降低产品中杂质ima的含量，在原有工艺路线基础得到的粗品进行的简单结晶纯化，操作过程简单，生产成本低，对米拉贝隆药物的研发和应用具有重要意义。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明实施例1的米拉贝隆粗品的液相分析谱图；图2为图1的液相分析谱图的放大图；图3为本发明实施例1制备得到的米拉贝隆纯品的液相分析谱图；图4为图3的液相分析谱图的放大图；图5为本发明各实施例制备得到的米拉贝隆纯品的粉末x射线衍射谱图，其中，由上至下分别对应实施例1-8制备得到的米拉贝隆纯品的粉末x射线衍射谱图；图6为米拉贝隆α晶型的粉末x射线衍射谱图；图7为米拉贝隆β晶型的粉末x射线衍射谱图。具体实施方式下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本发明各实施例中对米拉贝隆的纯度的检测使用高效液相色谱法进行，检测条件如下：色谱柱：phenomenexluna，c18，250*4.6mm，5μm；流速：1ml/min；检测波长：220nm；柱温：35℃；进样量：20μl；流动相a：10mmol/l庚烷磺酸钠+20mmol/l磷酸二氢钾(用磷酸调ph至3.0)的水溶液与乙腈体积比为9﹕1的混合液；流动相b：乙腈；梯度洗脱条件(体积比)如下表1：表1梯度洗脱条件t(min)a(％)b(％)010008821815821825455525.11000401000本发明实施例和比较例中使用的部分米拉贝隆粗品的规格如下：粗品20190114，北京振东光明药物研究院有限公司，批号为mlbl-api-20190114-cp，其纯度为98.08％，ima的含量为0.65％；粗品20190122，北京振东光明药物研究院有限公司，中间产品批号为mlbl-api-20190122-cp，其纯度为99.03％，ima的含量为0.19％；粗品20190115，北京振东光明药物研究院有限公司，批号为mlbl-api-20190115-cp，其纯度为99.42％，ima的含量为0.25％。实施例1-4在1l的三口瓶中加入400ml水和6.15g浓盐酸，搅拌均匀后，依次加入100g的(r)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇二盐酸盐、48g的2-氨基噻唑-4-乙酸、70g的edci，室温下搅拌1h。hplc监测，反应完成。转移至2l烧杯中，加400ml水，搅拌均匀后缓慢滴加质量分数为20％的naoh溶液，白色固体析出，调ph＝9～10，搅拌30min后，过滤。滤饼用2l体积分数为15％的乙醇水溶液打浆，抽滤、45～50℃鼓风干燥，得米拉贝隆粗品114.2g，收率94.8％，纯度：99.62％，ima含量：0.21％。米拉贝隆粗品的液相分析谱图如图1所示，图2为图1的液相分析谱图的放大图。实施例提供了米拉贝隆的重结晶方法，包括如下步骤：在5l三口瓶中加入混合溶剂，将混合溶剂加热至回流温度，150rpm机械搅拌条件下，加100g上述米拉贝隆粗品，搅拌溶解后，白色固体析出，自然降温至室温并搅拌3h后过滤，收集固体，将固体室温鼓风干燥，得米拉贝隆纯品。其中，不同实施例的重结晶过程中，采用的混合溶剂成分和用量、得到米拉贝隆纯品量、米拉贝隆纯品收率、米拉贝隆纯品纯度、米拉贝隆纯品中ima杂质的含量信息见表2。表2不同实施例的操作条件及重结晶得到的米拉贝隆纯品结果以实施例1为例，图3为本发明实施例1制备得到的米拉贝隆纯品的液相分析谱图，图4为图3的液相分析谱图的放大图。实施例5-8实施例提供了米拉贝隆的重结晶方法，包括如下步骤：在三口瓶中加入混合溶剂，将混合溶剂加热升温至回流温度，150rpm机械搅拌条件下，加米拉贝隆粗品，搅拌溶解后，白色固体析出，自然降温至室温并搅拌3h后过滤，收集固体，将固体室温鼓风干燥，得米拉贝隆纯品。其中，不同实施例的重结晶过程中，采用的粗品种类和用量、混合溶剂成分和用量、得到米拉贝隆纯品量、米拉贝隆纯品收率、米拉贝隆纯品纯度、米拉贝隆纯品中ima杂质的含量信息见表3-4。表3不同实施例的操作条件表4不同实施例的重结晶得到的米拉贝隆纯品结果编号纯品量(g)纯品收率(％)纯品纯度(％)ima含量(％)实施例50.460.099.840.09实施例60.6767.099.820.09实施例71.5369.599.690.03实施例80.3162.099.750.09本发明实施例1-8制备得到的米拉贝隆纯品的粉末x射线衍射谱图如图5所示，图5中由上至下分别对应实施例1-8制备得到的米拉贝隆纯品的粉末x射线衍射谱图。图6和图7分别为米拉贝隆α晶型的粉末x射线衍射谱图和米拉贝隆β晶型的粉末x射线衍射谱图。从图中可知，本发明实施例重结晶后得到均为α晶型的米拉贝隆。比较例1-6比较例1-6的重结晶过程中，采用的粗品种类和用量、溶剂种类和用量、得到米拉贝隆纯品量、米拉贝隆纯品收率、米拉贝隆纯品纯度、米拉贝隆纯品中ima杂质的含量信息见表5-6。其中，比较例1-6重结晶的其余操作方式参考实施例1-4。表5不同比较例的操作条件编号溶剂粗品种类粗品投料量(g)比较例1甲醇2ml+水16ml粗品201901221.0比较例2乙醇20ml粗品201901151.0比较例3异丙醇20ml粗品201901150.5比较例4甲醇1.5ml+乙醇10ml粗品201901151.0比较例5乙醇﹕水(v﹕v)＝1﹕1，共90ml粗品201901153.0比较例6乙醇﹕水(v﹕v)＝3﹕2，共90ml粗品201901153.0表6不同比较例的重结晶得到的米拉贝隆纯品结果编号纯品量(g)纯品收率(％)纯品纯度(％)ima含量(％)比较例10.8686.099.060.14比较例20.4747.099.810.12比较例30.2550.099.830.12比较例40.6767.099.610.15比较例52.1872.6799.800.12比较例61.7859.3299.900.10最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12