本发明属于药物化学领域，具体涉及该化合及其组合物和制备方法。化合物可调节pd-1/pd-l1蛋白质/蛋白质相互作用，并且可用于治疗包括传染病和癌症在内的各种疾病。
背景技术：
免疫系统在控制和消除癌症等疾病中起着重要作用。但是，癌细胞通常会通过一些策略逃逸或抑制免疫系统，从而促进其生长。其中一种机制是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达(postowetal，j.clinicaloncology2015，1-9)。事实证明，阻断pd-1等抑制性免疫检查点的信号是一种有希望的，有效的治疗方式。
pd-1和pd-l1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，t细胞受体介导的细胞增殖的减少以及癌细胞的免疫逃逸(dongetal,j.molmed.,81:281-287(2003)；blanketal,cancerimmunolimmunother.,54:307-314(2005)；konishietal,clin.cancerres..10:5094-5100(2004))。可以通过阻断pd-1与pd-l1的局部相互作用来逆转这种免疫抑制作用，并且当pd-1与pd-l2的相互作用被阻断时效果更加明显(iwaietal.,proc.natl.acad.sci.usa,99:12293-12297(2002)；brownetal,j.immunol,170:1257-1266(2003))。
程序性死亡受体1，也被称作cd279，是在活性t细胞，自然杀伤细胞，b细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体(greenwaldetal,annu.rev.immunol2005,23:515-548；okazakiandhonjo,trendsimmunol2006,(4):195-201)。具有负反馈调节系统的功能，可以阻止t细胞的活化来降低自身免疫性同时增强自我耐受性(sharpeetal,natimmunol20078,239-245；postowetal,j.clinicaloncol2015,1-9)。
pd-1由细胞外免疫球蛋白可变样结构域，跨膜区和细胞内结构域组成(parryetal,molcellbiol2005,9543-9553)。细胞内结构域包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序中的两个磷酸化位点，这表明pd-1负调节t细胞受体介导的信号。pd-1具有两个配体pd-l1和pd-l2(parry等，molcellbiol2005，9543-9553；latchman等，natimmunol2001，2，261-268)，它们的表达方式不同。在脂多糖和gm-csf处理后，pd-l1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞上表达上调，并在t细胞受体和b细胞受体信号传导后在t细胞和b细胞上调。pd-l1几乎在所有肿瘤细胞中高度表达，并且在ifn-γ处理后表达进一步增加(iwai等，pnas2002，99(19)：12293-7；blank等，cancerres2004，64(3)：1140-5)。实际上，已经证明肿瘤pd-l1表达状态在多种肿瘤类型中是预后的(wang等人，eurjsurgoncol2015；huang等人，oncolrep2015；sabatier等人，oncotarget2015，6(7)：5449-5464)。相反地，pd-l2的表达更受限制并且主要由树突细胞表达(nakae等人，jimmunol2006，177：566-73)。pd-1及其配体pd-l1和pd-l2在t细胞上的连接可产生相关信号来抑制il-2和ifn-γ的产生以及t细胞受体激活后诱导的细胞增殖(carter等，eurjimmunol2002，32(3)：634-43；freeman等，jexpmed2000，192(7)：1027-34)。该机制涉及募集shp-2或shp-1磷酸酶以抑制t细胞受体信号转导例如syk和lck的磷酸化(sharpeetal,natimmunol2007,8,239-245)。pd-1信号轴的激活还减弱了pkc-θ激活环的磷酸化，这对于nf-κβ和api途径的激活以及il-2，ifn-γ和tnf等细胞因子的产生是必不可少的(sharpe等人，natimmunol2007，8，239-245；carter等，eurjimmunol2002，32(3)：634-43；freeman等，jexpmed2000，192(7)：1027-134)。
临床前动物研究的一些证据表明，pd-1及其配体会对免疫反应产生负调节作用。pd-1敲除小鼠会发展出狼疮样肾小球肾炎和扩张性心肌病(nishimura等，immunity1999，11：41-151；nishimura等，science2001，291：319-322)。在慢性lcmv病毒感染模型中，已显示pd-1/pd-l1相互作用可抑制病毒特异性cd8t细胞的效应子功能的激活，扩展和获得(barber等，自然2006，439，682-7))。
这些数据支持我们开发一种通过阻断pd-1介导的抑制性信号传导级联反应来增强或“拯救”t细胞反应的治疗方法。目前在免疫疗法中批准的大多数药物都是单克隆抗体。但是，直接靶向pd-1或pd-l1的小分子抑制剂仍未被批准，只有ca170进行了临床评估。
因此仍然强烈需要针对pd-1和pd-l1蛋白/蛋白相互作用的更有效更易于施用的治疗药物。在本发明中，申请人发现了一种有效的小分子可以作为pd-l1与pd-1的相互作用的抑制剂，因此可用于治疗性给药以增强针对癌症和/或传染病的免疫力。这些小分子有望成为具有良好稳定性，溶解性，生物利用度，治疗指数和毒性值的药物，这对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
技术实现要素：
本发明涉及用作pd-l1和pd-1功能相互作用的抑制剂的化合物。pd-1和pd-l1相互作用的抑制剂可以用于治疗癌症和其他感染病。
本发明所述化合物具有如式i所示的一般结构。下述式ⅰ所示的化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，
其中，
q和q’分别独立地选自不存在，c(o)或c(r2)2；
r1和r10分别独立地选自h，卤素，cn,或者c1-8烷基；
r2和r20分别独立地选自h，或者c1-8烷基；或者
r1和r2与同它们所连接的原子形成5-至6-元的杂环；
r10和r20与同它们所连接的原子形成5-至6-元的杂环；
r3和r4分别独立地选自含有1，2或者3个n，s或o杂原子的杂环或芳杂环，其中所述杂环和芳杂环为单环或者双环，任选地被c1-8烷基，-(ch2)p-cooh，-(ch2)p-conr30r40，-(ch2)p-oh，-(ch2)p-杂环基，-c3-7环烷基，-c3-7杂环基，或者-(ch2)p-nr30r40所取代，其中c1-8烷基，-(ch2)p-cooh，-(ch2)p-conr30r40，-(ch2)p-oh，-(ch2)p-杂环基，-c3-7环烷基，-c3-7杂环基或者-(ch2)p-nr30r40任选地被c1-8烷基，卤素，oh，cn，cooh或者nr30r40所取代；
r30和r40分别独立地选自h，c1-8烷基，-c3-7环烷基，或者-c3-7杂环基；或者
r30和r40与所连接的原子一起形成5-至6-元的杂环；
r21和r21’分别独立地选自卤素，cn，oh，cooh或者c1-8烷基；
s和p分别独立地选自0，1，2或3；
在式ⅰ的一些实施例中，q和q’分别独立地选自不存在，c(o)或ch2。
在式ⅰ的一些实施例中，s和p分别独立地选自0或者1。
在式i的一些实施例中，r1独立地选自甲基，f或cl。
在式i的一些实施例中，r2独立地选自h或者甲基。
在其他的一些实施例中，r1和r10与同它们连接的原子形成5-元杂环。
在其他的一些实施例中，r2和r20与同它们连接的原子形成5-元杂环。
在式i的一些实施例中，r21和r21’分别独立地选自-ch3，f，cl或者cn。
在式i的一些实施例中，r3和r4分别独立地任选自
r30和r40分别独立地选自h，c1-8烷基，-c3-7环烷基，或者-c3-7杂环基；或者
r30和r40与同它们所连接的原子形成5-至6-元的杂环；
在式i的一些实施例中，r30和r40分别独立地选自h或者c1-3烷基。
在式i的一些实施例中，r3和r4分别独立地选自
在式i的一些实施例中，r3和r4分别独立地选自
或者在式i的一些实施例中，化合物的结构如式ⅱ所示：
其中，
r1和r10分别独立地选自h，卤素，cn，或者c1-8烷基；
r2和r20分别独立地选自h或者c1-8烷基；或者
r1和r2与同它们所连接的原子形成5-至6-元杂环；
r10和r20与同它们所连接的原子形成5-至6-元杂环；
q和q’分别独立地选自不存在，c(o)或c(r2)2；
x，y，z，x’，y’或者z’分别独立地选自n，s，o或者c；
r5，r6，r5’和r6’分别独立地选自(ch2)p-nr30r40，(ch2)m-环烷基，(ch2)m-杂环基，c1-8烷基，其中(ch2)p-nr30r40，(ch2)m-杂环基，c1-8烷基分别未被取代或者至少被一个选自c1-8烷基，-cooh，-nh2，(ch2)m-羟基或者-cn的取代基所取代；或者，
r5和r6与他们所连接的原子共同形成包括1，2或者3个选自n，o或s杂原子的6-至7-元杂环；所述杂环未被取代或者至少被一个选自c1-8烷基，(ch2)m-羧基，(ch2)m-羟基，(ch2)m-杂环基，(ch2)m-芳基，(ch2)m-氨基，(ch2)m-cn，(ch2)m-cf3，(ch2)m-chf2，(ch2)m-ch2f或者(ch2)m-nh2的取代基所取代；或者，
r5’和r6’与他们所连接的原子共同形成包括1，2或者3个选自n，o或s杂原子的6-至7-元杂环，所述杂环未被取代或者至少被一个选自c1-8烷基，(ch2)m-羧基，(ch2)m-羟基，(ch2)m-杂环基，(ch2)m-芳基，(ch2)m-氨基，(ch2)m-cn，(ch2)m-cf3，(ch2)m-chf2，(ch2)m-ch2f或者(ch2)m-nh2的取代基取代；或者，
r30和r40分别独立地选自h，c1-8烷基，-c3-7环烷基或者-c3-7杂环基，或者
r30和r40与他们所连接的原子共同形成5-至6-元杂环；
r21和r21’分别独立地选自卤素，cn，oh，cooh或者c1-8烷基；
p，s和m分别独立地选自选自0，1，2或3；
在式ⅱ的一些实施例中，r1和r10分别独立地选自h，甲基，f或者cl。
在式ⅱ的一些实施例中，r2和r20分别独立地选自h或者甲基。
在式ⅱ的一些实施例中，r1和r10与他们所连接的原子共同形成5-元杂环。
在式ⅱ的一些实施例中，r2和r20与他们所连接的原子共同形成5-元杂环。
在式ⅱ的一些实施例中，r21和r21’分别独立地选自-ch3，f，cl或者cn.
在式ⅱ的一些实施例中，其中x和x’分别独立地选自o，s或者n。
在式ⅱ的一些实施例中，其中y和y’分别独立地选自c，s或者n。
在式ⅱ的一些实施例中，其中z和z’分别独立地选自c或者n。
在式ⅱ的一些实施例中，其中r5和r5’分别独立地选自–ch3，
在式ⅱ的一些实施例中，其中r6和r6’分别独立地选自不存在，h或者甲基。
在式i的一些实施例中，化合物的结构如式ⅲ所示：
其中，
r1和r10分别独立地选自h，卤素，cn或者c1-8烷基；
r2和r20分别独立地选自h或者c1-8烷基；或者
r1和r2与它们所连接的原子共同形成5-至6-元杂环；或者
r10和r20与它们所连接的原子共同形成5-至6-元杂环；
q和q’分别独立地选自不存在，c(o)或c(r2)2；
环a和环a’独立地为5-6元芳香族杂环，其各自未被取代或被至少一个选自c1-8烷基，卤素，oh或cn的取代基取代；
环b和环b’独立地为5-7元杂环，其各自未被取代或被至少一个选自c1-8烷基，-(ch2)p-cooh，-(ch2)p-conr30r40，-(ch2)p-oh，-(ch2)p-杂环基，-c3-7环烷基，-c3-7杂环基，或者-(ch2)p-nr30r40所取代，其中c1-8烷基，-(ch2)p-cooh，-(ch2)p-conr30r40，-(ch2)p-oh，-(ch2)p-杂环基，-c3-7环烷基，-c3-7杂环基，-(ch2)p-nr30r40任选地被c1-8烷基卤素，oh，cn，cooh或者nr30r40所取代；
r30和r40分别独立地选自h，c1-8烷基，-c3-7环烷基或-c3-7杂环基；或者
r30和r40与他们所连接的原子共同形成5-至6-元杂环；
r21和r21’分别独立地选自卤素，cn，oh，cooh或者c1-8烷基；
p和s分别独立地选自0，1，2或3。
在式ⅲ的一些实施例当中，其中r1和r10分别独立地选自h，甲基，f或者cl。
在式ⅲ的一些实施例当中，其中r2和r20分别独立地选自h或者甲基。
在式ⅲ的一些实施例当中，r1和r2与他们所连接的原子共同形成5-元杂环。
在式ⅲ的一些实施例当中，r10和r20与他们所连接的原子共同形成5-元杂环。
在式ⅲ的一些实施例当中，r21和r21’分别独立地选自-ch3，f，cl或者cn。
在式ⅲ的一些实施例当中，s和p分别独立地选自0或者1。
在式ⅲ的一些实施例当中，
在一些实施例中，q和q’是相同的，r1和r10是相同的，r2和r20是相同的，r3和r4是相同的，r20和r21’是相同的。
关于式(i)，式(ii)或式(iii)的化合物，本发明还提供了一些优选的技术方案，其中该化合物为：
1)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
2)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
3)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
4)2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基)二乙酸；
5)n-(2,2'-二甲基-3'-(n-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6)2-((8-((3'-((3-((((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)喹啉-3-基)氨基)乙烷-1-醇；
7)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
8)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
9)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((s)-1-氨乙基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
10)n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
11)n-(3'-(6-氨基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
12)n-(3'-(5-氨基-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
13)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
14)n-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
15)n-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
16)(2s,2's)-1,1'-((1s,1's)-((((2,2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)]双(氮杂二基)))双(羰基)双(1,3,4-恶二唑-5,2-二基))双(乙烷基-1,1-二基)双(哌啶-2-羧酸)；
17)(2s,2's)-1,1'-((1s，1's)-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)]双(氮杂二基)))双(羰基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(乙烷基-1,1-二基)双(哌啶-2-羧酸)；
18)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氨基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
19)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-氨基乙基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
20)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氨基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
21)n-(3'-(6-氨基-n-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
22)n3-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-n3,n3',2,2'-四甲基-n3'-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺；
23)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(n-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
24)n3,n3',2,2'-四甲基-n3,n3'-双((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3,3'-二胺；
25)2,2'-二甲基-n3,n3'-双((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3,3′-二胺；
26)n3,n3'-双((5-(1-氨基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺；
27)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-氨基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
28)n,n′-(2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3,3′-二基)双(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
29)n,n′-(2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3,3′-二基)双(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
30)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢-4h-噻唑并[5,4-c]氮杂
31)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((s)-1-氨乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
32)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺)；
33)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((6,7-二氢-4h-5l2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
34)n-(2,2'-二甲基-3'-(n-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
35)n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
36)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(7-(1-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
37)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(胍基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
38)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-胍基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
39)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺)；
40)n,n'-(2,2'-二氰基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
41)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
42)n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
43)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
44)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
45)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-羟基丙烷-2-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
46)1,1'-双((6,7-二氢-4h-5l2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-4,4'-二吲哚啉；
47)1,1'-双(1-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)乙基)-4,4'-二吲哚啉；
48)n,n′-(2-氯-2′-甲基联苯-3,3′-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
49)n,n'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
50)n-(2-氯-2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)联苯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
51)n,n′-(2,2′-二甲基联苯-3,3′-二基)双(5-((2-羟乙基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺)；
52)(2s,2's)-1,1'-(2,2'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
53)(2s,2's)-2,2'-(2,2'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸)；
54)(2s,2's)-1,1'-(2,2'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
55)(2s,2's)-2,2'-(2,2'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸)；
56)(2s,2's)-1,1'-(2,2'-(4,4'-二吲哚啉-1,1'-二基双(氧亚甲基))双(4-甲基噻唑-5,2-二基))双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
57)(2s,2's)-2,2'-(2,2'-(4,4'-二吲哚啉-1,1'-二基双(氧亚甲基))双(4-甲基噻唑-5,2-二基))双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸)；
58)(s)-1-((2-(3-(1-(5-(((s)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
59)(s)-2-((2-(3-(1-(5-(((s)-羧基(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸；
60)(s)-1-(((2-(3-(1-(5-(((s)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸；
61)(s)-2-((2-(3-(1-(5-(((s)-羧基(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸；
62)(s)-1-((2-(3-(1-(5-(((s)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
63)(s)-2-((2-(3-(1-(5-(((s)-羧基(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸；
64)n,n'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(3-甲基-4,5,6,7-四氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺)；
65)2,2'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酸；
66)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
67)(2s,2's,4r,4'r)-1,1'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基]双(氮杂二基)))双(羰基)双(噻唑-2,5-二基)双(亚甲基)双(4-羟基吡咯烷-2-羧酸)；
68)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
69)((2-((3'-(5-((((s)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)甲基)-l-缬氨酸；
70)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-基)甲酮)；
71)(2s,2's)-2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(噻唑-2,5-二基)双(亚甲基))双(氮杂二基)双(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸)；
72)(s)-1-((2-((3-(1-(5-(((s)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸；
73)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺甲酰胺)；
74)n,n'-(2,2'-二氰基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
75)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(3,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
76)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4,5,,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
77)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
78)4,4'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二丁酸；
79)2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二丙酸；
80)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氰甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
81)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(3-吗啉代丙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
82)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
83)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
84)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
85)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
86)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酰胺；
87)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
88)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
89)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
90)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4,5,6,,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
91)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
92)n,n'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
93)n,n'-(5,5'-二氯-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
94)n,n'-(2,2',,4,4'-四甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
95)n-(5-氟-2-甲基-3-(1-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)吲哚-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
96)n,n'-(5,5'-二氟-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
97)n-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
98)n-(2,2'-二氯-3'-((3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺；
99)(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-基)(1'-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4'-联吲哚]-1-基)甲酮；
100)(1'-(3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)-[4,4'-联吲哚]-1-基)(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮；
101)n-(2-氯-3-(1-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)吲哚-4-基)苯基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺；
102)二甲基2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酸酯；
103)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基)二乙酸；
104)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酰胺；
105)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(n-甲基乙酰胺)；
106)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(n,n-二甲基乙酰胺)；
107)2-(2-(1'-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4′-二吲哚啉]-1-羰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
108)2-(2-(1'-(5-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4'-二吲哚啉]-1-羰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
109)2-(2-(1'-(5-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4'-二吲哚啉]-1-羰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
110)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(5,6,7,8-四氢-4h-5,8-表氨基环庚并[d]噻唑-2,9-二基))二乙酸；
111)2-(2-(1'-(9-(2-氨基-2-氧乙基)-5,6,7,8-四氢-4h-5,8-表氨基环庚并[d]噻唑-2-羰基)-[4,4'-二吲哚啉]-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-4h-5,8-表亚氨基环庚并[d]噻唑-9-基)乙酸；
112)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((5-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)甲酮)；
113)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)甲酮)；
114)n-(3-(1-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)苯基)-5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺；
115)(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-基)(1'-(5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-羰基)-[4,4'-联吲哚]-1-基)甲酮；
116)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)甲酮)；
117)n,n'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基]))双(乙烷-2,1-二基))二甲磺酰胺；
118)n,n'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基]))双(乙烷-2,1-二基))双(n-甲基甲磺酰胺)；
119)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4h)-二基)二乙酸；
120)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
121)((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(丙烷-3,1-二基))二硼酸；
122)四甲基((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基]双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(丙烷-3,1-二基))二硼酸酯；
123)二甲基((2-(1'-(5-((二甲氧基磷酰基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4'-二吲哚啉]-1-羰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)甲基)膦酸酯；
124)二甲基(2-(2-(1'-(5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙基))-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)-[4,4'-二吲哚啉]-1-羰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙基)膦酸酯；
125)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5-((2h-四唑-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
126)n,n'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双]双(5,6,7,8-四氢-4h-5,8-表氨基环庚并[d]噻唑-2,9-二基))双(乙烷-2,1-二基))二甲磺酰胺；
127)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(n-(甲基磺酰基)丙酰胺)；
128)2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(2-甲基-n-(甲基磺酰基)丙酰胺)；
129)1,1'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(n-(甲基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺)；
130)二甲基((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基]双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯；
131)二甲基(((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基]双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(环丙烷-1,1-二基))双(亚甲基))二氨基甲酸酯；
132)二甲基(((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基]双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(亚甲基))双(环丙烷-1,1-二基))二氨基甲酸酯；
133)1,1'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶2,5(4h)-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(硫脲)；
134)1,1'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双(乙烷-2,1-二基))二脲；
135)二甲基2,2'-((([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-(二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,3-三唑-4,1-二基))二乙酸酯；
136)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲酮)；
137)(5-(((1-2-氮杂基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)(1'-(5-(氨基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-羰基)-[4,4'-联吲哚]-1-基)甲酮；
138)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))二乙酸；
139)((8-((3'-((3-((((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)甘氨酸；
140)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))二丙酸；
141)(s)-4-(((8-((3'-((3-(((羧甲基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸；
142)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(3-甲基丁酸)；
143)(3s,3's)-4,4'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(3-羟基丁酸)；
144)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))二乙酰胺；
145)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(n,n-二甲基乙酰胺)；
146)2-(((8-((2,2'-二甲基-3'-((3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)-n,n-二甲基乙酰胺；
147)2-(((8-((2,2'-二甲基-3'-((3-(((2-(甲基氨基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)-n-(2-羟乙基)-n-甲基乙酰胺；
148)((8-((3'-((3-(((2-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)甘氨酸；
149)((8-((3'-((3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)甘氨酸；
150)1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂环丁烷-3-醇)；
151)2,2′-二甲基-n3,n3′-双(3-(吗啉代甲基)-1,7-萘啶-8-基)-[1,1′-联苯]-3,3′-二胺；
152)n,n'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(乙烷基-2,1-二基))二乙酰胺；
153)n3,n3'-双(3-(((s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺；
154)(s)-((8-((3'-((3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)甘氨酸；
155)1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(哌啶-2-羧酸)；
156)2-(((8-((2,2'-二甲基-3'-((3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)-乙烷-1-醇；
157)(1s,1's)-1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(环丙烷-1,1-二基))双(-乙烷-1-醇)；
158)二甲基((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))双(亚甲基))双(氮杂二基))双(乙烷基-2,1-二基))二氨基甲酸酯；
159)2-(2-(4-(3-((3-(((2-((甲氧羰基)氨基)乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吲哚啉-1-羰基)-3a,6,7,7a-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
160)((8-((3-(1-(5-(羧甲基)-3a,,4,5,6,7,7a-六氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)甘氨酸；
161)3-(2-(4-(3-((3-(((羧甲基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吲哚啉-1-羰基)-3a,6,7,7a-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)丙酸；
162)3-(2-(4-(3-((3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吲哚啉-1-羰基)-3a,6,7,7a-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)丙酸；
163)((8-((3-(1-(5-(羧甲基)-3a,,4,5,6,7,7a-六氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)丙氨酸；
164)2-(2-(4-(3-((3-(((2-氨基-2-氧乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)二吲哚啉吲哚啉-1-羰基)-3a,,6,7,7a-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
165)2-(2-(4-(3-((3-(((2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)二吲哚啉吲哚啉-1-羰基)-3a,,6,7,7a-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
166)2-(2-(4-(3-((3-(((2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)二吲哚啉-1-羰基)-3a,,6,7,7a-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙酸；
167)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺)；
168)二甲基((2s,2's)-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5h)-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯；
169)二甲基((2s,2's)-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(7,8-二氢-1,,6-萘啶-2,,6(5h)-二基))双(3-甲基-1-氧丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯；
170)乙基2-(2-(((2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲甲酰胺基))-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-基)乙酸酯；
171)2-((3'-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢-6l4-1,6-萘啶-7-鎓-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-氯化铵；
172)二-叔丁基2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5h)-二基))双乙酸酯；
173)2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5h)-二基))二乙酸；
174)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(6-(2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺)；
175)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺)；
176)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(6-(2-吗啉代乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺)；
177)二乙基(2-(2-((3'-((((6-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基))-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)甲基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-基)乙基)膦酸酯；
178)2-(2-(((2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-基)乙酸；
179)二乙基2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(吡嗪-5,2-二基))双(乙烷基-1,1-二基))双(氮杂二基))双乙酸酯；
180)n,n′-(2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3,3′-二基)双(5-(1-(甲基氨基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺)；
181)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-(((2-羟乙基)氨基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺)；
182)6-乙酰基-n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
183)n-(3'-(5-乙酰基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[[1,1'-联苯]-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
184)双((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基)甲基)2,2'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸酯)；
185)n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
186)n-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
187)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(6-(2,2-二氟乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺)；
188)n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酰胺)；
189)[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲酮)；或者
190)2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(7,8-二氢吡啶基[4,3-d]嘧啶-2,6(5h)-二基))二乙酸。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的任何一种化合物和药学上可接受的赋形剂。如羟丙基甲基纤维素。在组合物中，所述化合物与所述赋形剂的重量比在约0.0001至约10的范围内。
本发明还提供了式(i)或式(ii)或式(iii)的药物组合物在制备用于治疗受试者的疾病的药物中的用途。
关于上述用途，本发明还提供了一些优选的技术方案。
在一些实施例中，由此制备的药物可用于治疗或预防癌症及癌症转移，免疫疾病的发作或进展。所述癌症包括结肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，胰腺癌，黑素瘤，多发性黑素瘤，脑癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌或乳腺癌。
本发明提供了一种抑制pd-1/pd-l1相互作用的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明提供了一种治疗与抑制pd-1/pd-l1相互作用有关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体。其中所述疾病是结肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，胰腺癌，黑素瘤，多发性黑素瘤，脑癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌或乳腺癌。
本发明提供了增强，刺激和/或增加患者免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物，或药学上可接受的盐或其立体异构体。
本发明还提供了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在一些实施方案中，该药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，癌症包括结肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，胰腺癌，黑素瘤，多发性黑素瘤，脑癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，该药物用作pd-1/pd-l1相互作用的抑制剂。
上式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，否则本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团包括f，cl和br。
如本文所用，除非另有说明，烷基包括具有直链，支链或环状部分的饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丁基，正戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，环戊基，正己基，2-己基，2-甲基戊基和环己基。类似地，如在c1-8烷基中那样，定义c1-8以鉴定该基团具有1、2、3、4、5、6、7或8个线性或支链排列的碳原子。
烯基和炔基基团包括直链，支链或环状的烯烃和炔烃。同样，“c2-8烯基”和“c2-8炔基”是指具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的线性或分支排列的烯基或炔基。
烷氧基是由前述直链，支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳族环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环基”表示未取代或取代的稳定的三至八元单环饱和环系统，其由碳原子和选自n，o或s的1-3个杂原子组成，并且其中氮或硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上，这可以形成稳定的结构。此类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧哌嗪基，氧哌啶基，氧氮杂戊基，氮杂戊基，四氢呋喃基，二氧戊环基，四氢咪唑基，四氢噻唑基，四氢恶唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，噻吗啉基亚砜，噻吗啉基砜和恶二唑基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的5-至6-元单环芳族环系，未取代或取代的九或十元的苯并稠合杂芳族环系或双环杂芳族环系，这些杂环由碳原子和选自n，o或s的1-4个杂原子组成，其中氮或硫杂原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。杂芳基基团可以连接在任何杂原子或碳原子上，这样可以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基，呋喃基，咪唑基，异恶唑基，恶唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异恶唑基，苯并恶唑基，苯并吡唑，苯并噻唑基，苯并噻二唑，苯并三唑基腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“烯基氧基”是指基团-o-烯基，其中烯基如上定义。
术语“烯氧基”是指基团-o-烯基，其中烯基如上定义。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基，环丁基，环丁基，环丁基。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于卤素(f，cl，br或者i)，c1-8烷基，c3-12环烷基，-or1，sr1，＝o，＝s，-c(o)r1，-c(s)r1，＝nr1，-c(o)or1，-c(s)or1，-nr1r2，-c(o)nr1r2，氰，硝基，-s(o)2r1，-os(o2)or1，-os(o)2r1，-op(o)(or1)(or2)；其中r1和r2分别独立地选自选自-h，低级烷基，低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-f，-cl，-br，-i，-oh，三氟甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，t-丁氧基，-sch3，-sc2h5，甲醛基，-c(och3)，氰基，硝基，-cf3，-ocf3，氨基，二甲氨基，甲硫基，磺酰基和乙酰基。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。此外，化合物的某些结晶形式可能以多晶型物形式存在，这也可以包括在本发明中。另外，某些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
取代的烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基，2-羟乙基，五氯乙基，三氟甲基，甲氧基甲基，五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基，三氟甲氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-乙氧基羰基乙氧基，3-羟基丙氧基。
本发明的化合物也可以为药学上可接受的盐的形式存在。在医学上的应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常为碱性氮被无机或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢氟酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，草酸，帕莫酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝，钙，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，锂，镁，钾，钠和锌。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药将是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或可能未具体公开但给予受试者后体内后转化为特定化合物的化合物来治疗所述的各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法已经有文献记载，例如“designofprodrugs”，ed.h.bundgaard，elsevier，1985。
在化合物分子的特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于该分子中其他位置的定义。本发明化合物的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定并且可以通过本领域已知的技术方法容易合成的化合物。
本发明包括本文所述的化合物，其可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物，其基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
式i和ii在某些位置没有确定的立体化学。本发明包括式i和ii的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构程序的过程中，产物可以是立体异构体的混合物。
当存在式i和ii的化合物的互变异构体时，除非另有具体说明，否则本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐及其混合物。
当式i和ii的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要该溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水，乙醇，丙醇，丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备。衍生自此类无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜(一价和二价)，铁，亚铁，锂，镁，锰(一价和二价)，钾，钠，锌等盐。特别优选的是铵，钙，镁，钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺，仲胺和叔胺的盐，以及环胺和取代胺，例如天然存在的和合成的取代胺。可以形成盐的其他药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，n'，n'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，n-乙基吗啉，n-乙基哌啶，葡糖胺，葡糖胺，组氨酸，肼苯胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。这样的酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，等离子，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘液酸，硝酸，扑酸，泛酸磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸，氢溴酸，甲酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸，特别优选的是甲酸和盐酸。由于式i化合物旨在用于药物用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适地至少75％的纯度，尤其是至少98％的纯度(％以重量计)基础)。
本发明的药物组合物包含由式i表示的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选地其他治疗成分或佐剂。所述组合物包括适合于口服，直肠，局部和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于具体的宿主，疾病的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
在实践中，根据常规的药物混合技术，可以将本发明的由式i表示的化合物或其前药，或其代谢物或药学上可接受的盐作为活性成分与药物载体紧密混合。载体可以采取多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以以适合口服的离散单位存在，例如分别含有预定量的活性成分的胶囊，扁囊剂或片剂。此外，组合物可以粉末，颗粒，溶液，在水性液体中的悬浮液，非水液体，水包油型乳剂或油包水形式存在。除上述常见剂型外，式i表示的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释装置和/或递送装置给药。所述组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合来制备组合物。然后可以将产品方便地成形为所需的形式。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和式i的化合物或药学上可接受的盐。通式i的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物。
所采用的药物载体可以是例如固体，液体或气体。固体载体的实例包括例如乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例包括例如糖浆，花生油，橄榄油和水。气态载体的实例包括例如二氧化碳和氮气。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水，二醇，油，醇，矫味剂，防腐剂，着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如混悬剂，酊剂和溶液；淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等可用于形成口服固体制剂，如粉剂，胶囊剂和片剂。由于易于给药，使用固体药物载体的片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位。另外可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。
含有本发明组合物的片剂可以任选地与一种或多种辅助成分或佐剂通过压制或模制来制备。压制的片剂可将流动性良好的活性成分的粉末或者颗粒任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合，然后在合适的机器中进行压片。模制的片剂可通过将粉末状化合物的混合物用惰性液体润湿后在合适的机器中制备。每个片剂优选包含约0.05mg至约5g的活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选包含约0.05mg至约5g的活性成分。例如，对人口服给药的制剂可包含约0.5mg至约5g的活性剂，与合适的载体材料混合，所述载体材料可占总组合物的约5％至约95％。单位剂型通常包含约1mg至约2g的活性成分，通常为25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。其可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散液也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，还可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，该组合物可以是用于临时制备这种无菌注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效地流动以易于注射。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定。因此，最好保存起来以防微生物如细菌和真菌的污染。其载体可以是含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，植物油及其合适混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂，乳膏，软膏剂，洗剂，粉剂等。此外，所述组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过常规加工方法利用本发明的式i代表的化合物或其药学上可接受的盐制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混合以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却和成形，可以方便地形成栓剂。
除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式i描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
通常，每天约0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.5mg至约7g。例如，结肠癌，直肠癌，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌，前列腺癌，胶质母细胞瘤，鳞状细胞食管癌，脂肪肉瘤，t细胞淋巴瘤黑素瘤，胰腺癌，胶质母细胞瘤或肺癌可以通过以下方法有效治疗：每天每公斤体重施用约0.01至50mg化合物，或者每位患者每天施用约0.5mg至约3.5g。
应注意的是可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄，药物组合，正在接受治疗的特定疾病的严重程度和病程，患者对疾病的处置以及治疗医师的判断。
这些和其他方面将从本发明的以下书面描述中变得显而易见。
以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，所有份数和百分数均以重量计，所有温度均为摄氏度。
将通过具体实施例来更详细地描述本发明。提供以下实施例是用于说明性目的，而不以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定法，可以发现实施例的化合物抑制pd-1/pd-l1蛋白/蛋白相互作用的活性。
具体实施例
下面提供了本发明化合物的实验步骤。开放获取制备型lcms在waters质量导向分馏系统上纯化了一些制备的化合物。用于这些系统操作的基本设备设置，协议和控制软件已在文献中进行了详细描述。参见，例如，blom，“制备lc-ms在柱稀释配置中的双泵”，k.blom，j.combi。化学，2002，4，295-301；blom等人，“优化用于并行合成纯化的制备型lc-ms配置和方法”，j。combi。化学，2003，5，5，670-83；和blom等人，“制备型lc-ms纯化：改进的化合物特异性方法优化”，j.combi。化学，2004，6，874-883。
实施例中的常用缩写如下所示：
boc：叔丁氧羰基；
bsa：牛血清；
dcm：二氯甲烷。
diea：二异丙基乙胺；
dmf：n，n-二甲基甲酰胺；
dmso：二甲基亚砜；
et2o：乙醚；
etoac：乙酸乙酯；
horhours：小时或小时；
hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸盐；
htrf：均相时间分辨荧光；
mecn：甲基氰；
mins：分钟；
pd(dppf)cl.ch2cl2：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物
rtorr.t：室温；
tfa：三氟乙酸；
thf：四氢呋喃。
实施例1化合物1的合成
n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)
步骤1：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯胺(m1)的制备
将3-溴-2-甲基苯胺(4.000g)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(6.550g)和醋酸钾(4.220g)于1,4-二氧六环(44.8ml)和dmso(9.0ml)的混合物吹氮气10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯dcm加合物(0.527g)，继续吹氮气5分钟后加热回流2小时。混合物冷却后经过硅藻土过滤。固体用etoac洗涤，合并滤液后用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用正己烷-etoac以20∶1至85∶15的梯度洗脱)。即得2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(化合物m1)，为浅黄色蜡状固体(4.400g，88％)。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21(1h,dd,j＝7.3,1.0hz),7.02(1h,t,j＝7.7hz),6.75(1h,dd,j＝7.8,1.0hz),3.54(2h,br.s.),2.37(3h,s),1.34(12h,s).massspectrumm/z233.3,234.3,235.3(m+h)+.
步骤2：2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(m2)的制备
将3-溴-2-甲基苯胺(1.000g)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.270g)和醋酸钾(850mg)于1,4-二氧六环(15ml)和水(2.0ml)的混合物用氮气吹扫10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯dcm加合物(20mg)，氮气吹扫5分钟然后加热回流2.7小时。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。固体用etoac洗涤，合并的滤液用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用正己烷-etoac以10∶1至85∶15的梯度洗脱)。即得2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(化合物m2)，为浅黄色蜡状固体(900mg，79％)。
步骤3：二叔丁基2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6，7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(m3)的制备
向2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(100mg)的无水二氯甲烷溶液中加入hatu(300mg)和diea(232mg)，再将5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(282mg)的二氯甲烷溶液缓慢加入，40℃下搅拌4小时然后室温下搅拌过夜。将反应物料浓缩后通过柱色谱法纯化，得到二叔丁基2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(化合物m3)，为淡黄色固体(250mg)。
步骤4：n，n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2–甲酰胺)(化合物1)的制备
向2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))-双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(200mg)的二氯甲烷溶液中加入tfa(5ml)，40℃下搅拌5小时。然后将反应物料浓缩并用正己烷洗涤，得到n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)(化合物1)，为淡黄色固体(125mg)。
实施例2化合物2的合成
按照实施例1所述制备化合物m2。
向2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(100mg，0.45mmol)的无水二氯甲烷中的溶液中添加hatu(300mg)和diea(232mg)。缓慢加入5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-羧酸(232mg)的二氯甲烷溶液，并在40℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物料浓缩后通过柱色谱法纯化，得到n，n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)(化合物2)，为浅黄色固体(180mg)。
实施例3化合物3的合成
步骤1：(s)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(m3)的制备
向boc-l-脯氨酸(2.150g)和2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(1.980g)的干燥dmf溶液中加入dipea(2.600g)。在室温下分批加入hatu(5.700g)。然后将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。减压蒸馏除去dmf，将残余物直接通过rp柱纯化(流动相为mecn：水＝30:70)，得到(s)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)肼-1-羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(2.420g)。
步骤2：(s)-5-(1-(叔丁氧羰基羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(m33)的制备
向(s)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)肼-1-羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.310g)的thf溶液中加入劳森试剂(3.400g)，将所得混合物加热回流2小时。通过饱和na2co3溶液淬灭反应，并用etoac萃取3次。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经na2so4干燥。浓缩所得溶液，并通过硅胶纯化(用正己烷-etoac以10∶1至7∶1的梯度洗脱)，得到(s)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯，为浅黄色固体(1.610g)。
步骤3：(s)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(m333)的制备
向(s)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(1.610g)的thf/水＝1:1的溶液中加入lioh(0.860g)，室温下搅拌3h。用2mhcl淬灭反应，并将ph值调节至4-5，蒸发除去水和thf。将所得固体通过rp柱(流动相：mecn:水以10:90至30:70的梯度)纯化，得到(s)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸，为白色固体(0.900g)。
步骤4：化合物4的制备
按照实施例1所述制备化合物m2。
向2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺(100mg，0.45mmol)的无水二氯甲烷中溶液中加入hatu(300mg)和diea(232mg)，然后再缓慢加入(s)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(312mg)的二氯甲烷溶液，并在40℃下搅拌4小时，然后在室温下过夜。浓缩反应物，并通过柱色谱法纯化，得到boc保护的中间体(180mg)。
将上述受boc保护的中间体溶于5mldcm中，在室温下缓慢加入tfa(1ml)，室温下搅拌2小时。用10％na2co3溶液淬灭反应，并用dcm萃取3次。合并的有机层经na2so4干燥，过滤除去na2so4。所的溶液减压下浓缩，得到n,n'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((s)-吡咯烷基-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)(化合物3)，为白色固体(89mg)。
使用相应的起始物料，通过基本如实施例1，2或3制备方法制备一下实施例(如表1所示)。
表1
实施例33化合物33的合成
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚啉(33-1)的制备
将4-溴吲哚啉(1.000g)，4,4,4'4'5,5,5'5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(2.550g)和乙酸钾(2.220g)于1,4-二氧六环(14.8ml)和dmso(1.0ml)的溶液用氮气吹扫10分钟。加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯dcm加合物(0.127g)，继续氮气吹扫5min，然后加热回流2h。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。固体用etoac洗涤，合并的滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用正己烷-etoac以20∶1至85∶15的梯度洗脱)。得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吲哚啉(化合物2-1)为浅黄色蜡状固体(1.400g)。
步骤2：4,4'-二吲哚啉(33-2)的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚啉(1.000g)，4-溴吲哚啉(0.700g)和乙酸钾(350mg)于1,4-二氧六环(15ml)和水(2.0ml)的混合物用氮气吹扫10min，加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯dcm(20mg)，继续氮气吹扫5min，然后加热回流2.7h。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。固体用etoac洗涤，合并的滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用正己烷-etoac以10∶1至85∶15的梯度洗脱)。得到4,4'-二吲哚啉(700mg)。
步骤3：2-42,2-二叔丁基2,2'-([[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(33-3)的制备
向4,4'-二吲哚啉(100mg)的无水二氯甲烷溶液中加入hatu(300mg)和diea(240mg)，然后缓慢加入5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(293mg)的二氯甲烷溶液，并在40℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应物，并通过柱色谱法纯化，得到2,2'-([[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)二叔丁基双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(化合物33-3)，为浅黄色固体(130mg)。
步骤4：[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)(33)的制备
向2,2'-([[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)二叔丁基双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯)(化合物33-3)(200mg)的二氯甲烷溶液中缓慢加入tfa(5ml)，在40℃下搅拌5小时。然后浓缩反应物，并用正己烷洗涤，得到[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)(化合物33)，为浅黄色固体(125mg)。
实施例34化合物34的合成
步骤1：叔丁基2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯(34-2)的制备
在100ml圆底烧瓶中，加入化合物1(197mg)和5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(200mg)，hatu(322mg)，dmf(5ml)，dipea(274mg)，反应室温搅拌2小时。
向上述混合物中，加入h2o(10ml)，ea(15ml)萃取3次，合并有机相，用饱和nacl(水溶液)洗涤，用na2so4干燥，浓缩，用快速色谱柱纯化(正己烷/ea)，ea＝0-15％)，得到287mg产物，为淡黄色固体。
步骤2：2-((3-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-羧酸叔丁酯(34-4)的制备
在100ml圆底烧瓶中，加入化合物34-3(153mg)和7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(200mg)，hatu(341mg)，dipea(290mg)，dmf(5ml),在40℃条件下搅拌过夜。浓缩，所得混合物通过快速色谱柱纯化(正己烷/ea，ea＝0-15％)，得到462mg化合物为黄色固体。
步骤3：叔丁基2-((3'-(7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯(34-5)的制备。
在氮气条件下，将2(200mg)和4(134mg)，pd((dppf))cl.ch2cl2(25mg)，k2co3(85mg)，二氧六环(10ml)和h2o(1ml)加入100ml的圆底烧瓶中，在80℃下搅拌2小时。冷却，浓缩，用快速色谱柱纯化(dcm/meoh，meoh＝0-5％)，获得57mg产物，为黄色固体。
步骤4：叔丁基2-((3'-(7-(叔丁氧基羰基)-n-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯(34-6)的制备
在100ml圆底烧瓶中加入5(50mg)和thf(2ml)，然后在0℃下加入nah(8mg)，搅拌30min，然后加入ch3i(24mg)，在室温下再搅拌30min。用水(5ml)淬灭，用ea(15ml*3)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，用快速色谱柱纯化(dcm/meoh，meoh＝0-10％)，得到80mg产物，为黄色固体。
步骤5：n-(2,2'-二甲基-3'-(n-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(34)的制备
将6(80mg)，tfa(3ml)和dcm(9ml)置于50ml的圆底烧瓶中，在室温下搅拌1h。浓缩，用水(10ml)稀释，用nahco3(水溶液)调节ph＝7-8，用dcm(15ml*3)萃取，合并有机相，用饱和nacl(水溶液)洗涤，然后用na2so4干燥，浓缩，所得产物用et2o(10ml)洗涤，获得18mg纯产物，为红色固体。
在一些实施例中，一些实施例可用作起始材料，其与其他材料例如2-溴乙酸甲酯进行相应的反应。例如，使用实施例33作为起始原料制备以下实施例102和103，其对于实施例102和103进行了描述。
实施例102和103化合物102和化合物103的合成
步骤1：二甲基2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))双乙酸酯(102)的制备
向[4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二基双((6,7-二氢-4h-5l2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)(50mg)的dmf(2ml)溶液中加入k2co3(60mg)，2-氯乙酸甲酯(50mg)，碘化钾(5mg)，并在80℃搅拌10小时。向反应中加入30ml水，用etoac萃取3次。合并的有机相用水和盐水(30ml×5)洗涤，然后经na2so4干燥。将所得溶液浓缩，所得固体通过柱色谱法纯化，得到二甲基2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基)二乙酸酯(化合物102)为淡黄色固体(35mg)。
步骤2：2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酸(103)的制备
向二甲基2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酸酯(化合物2-6)(30mg)ml的thf:ch3oh＝1:1(15ml)的溶液中加入lioh(10mg)和水(2ml)，在25℃下搅拌2小时。用1mhcl淬灭反应，并将ph值调节至4-5。蒸发除去水和thf。通过rp柱(流动相：mecn:水以10:90至30:70的梯度)纯化所得固体，得到2,2'-(([4,4'-二吲哚啉]-1,1'-二羰基)双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4h)-二基))二乙酸)化合物110))20mg)。
基本上如实施例1、33、34、102或103所述，使用相应的起始原料制备以下实施例(表2中所示)。例如按照实施例1所述的制备实施例44(表2中所示)，使用
表2
本发明还提供了其他化合物的制备方法，例如，实施例6。
实施例6化合物6的合成
步骤1：8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶的制备
向3-溴8-氯-1,7-萘啶(2.43g)的甲苯(30ml)溶液中加入etoh(10ml)，10％na2co3aq.(10ml)和pd(dppf)cl2·dcm(420mg)。在氮气保护下滴加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(3.1g)。将混合物在100℃下搅拌16小时。用h2o(50ml)淬灭反应，并用etoac萃取3次。合并有机层，并用盐水洗涤。浓缩过后，通过硅胶柱纯化(用正己烷-etoac以8∶1至5∶1的梯度洗脱)，得到褐色固体即为8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(1.1g)。
步骤2：(8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲醇的制备
向8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(380mg)于1,4-二氧六环(20ml)和水(20ml)的溶液中加入oso4(0.9ml，水总质量分数为4％)，并在室温下搅拌30分钟。在相同温度下分批加入naio4(4.0g)。搅拌3小时后，将反应用饱和na2s2o3溶液淬灭。混合物用dcm(40ml)萃取3次。合并有机层，并经na2so4干燥。所得溶液浓缩后，得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的粗产物，其可直接用于下一步。
将上述醛溶解在20mlmeoh中。一次性加入nabh4(400mg)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用水(30ml)淬灭。混合物用dcm(20ml)萃取3次，有机相用na2so4干燥。所得溶液浓缩过后，通过硅胶纯化(用正己烷-etoac以4∶1至2∶1的梯度洗脱)，得到(8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲醇(50mg)，为棕色固体。
步骤3：(8-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇的制备
向微波反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯胺(370mg)，(8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲醇(98mg)，lihmds(1.0m的thf溶液，4.0ml)和thf(3.5ml)。将小瓶盖上盖子，反应混合物在60℃加热4小时。将其用20ml水稀释，然后用dcm(20ml*2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，mgso4干燥并真空浓缩。将残余物直接通过rp柱纯化(流动相：mecn:水＝30:70)，得到(8-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(73mg)为黑色固体。
步骤4：(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇的制备
向微波反应瓶中加入(8-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(68mg)，双(频哪醇)二硼(120mg)，pd(dppf)cl2.dcm(10mg)，koac(102mg)和1,4-二氧六环(3.0ml)。将小瓶盖上盖子，反应混合物在100℃加热2小时。将其用20ml水稀释，然后用dcm(20ml*2)萃取。合并的有机萃取物盐水洗涤，mgso4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(用正己烷-etoac以4∶1至2∶1的梯度洗脱)，得到(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(50mg)为褐色固体。
步骤5：((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基)))双(1,7-萘啶-8,3-二基))二甲醇的制备
在氮气保护下，向(8-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(50mg)，(8-((2-甲基-3-(4,41,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(50mg)的甲苯溶液(3ml)中加入etoh(1ml)，10％na2co3水溶液(1ml)和pd(dppf)cl2.dcm(10mg)。将该混合物在100℃下搅拌16小时。用h2o(20ml)淬灭反应，并用dcm萃取3次。合并有机层，并用盐水洗涤。将所得溶液浓缩并通过硅胶纯化(用dcm-meoh以15：1至8：1的梯度洗脱)，得到(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))二甲醇(40mg)，为褐色半固体。
步骤6：2-((((8-((3'-((3-((2-羟乙基)氨基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)-1-醇的制备
在0℃条件下，向((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(1,7-萘啶-8,3-二基))二甲醇，tea(100mg)的dcm(5.0ml)ml中逐滴加入mscl(80mg)。反应在室温下搅拌90分钟。将所得混合物在真空下浓缩，并通过thf(3ml)再溶解。向反应中加入乙醇胺，然后在室温下继续搅拌2小时，直至消耗掉上述甲磺酸盐。浓缩残余物，并直接通过rp柱纯化(流动相：mecn:水＝10:90，具有0.1％hcl)，得到2-((((8-((3'-((3-((2-羟乙基)氨基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(17mg)，为灰白色固体。
实施例167化合物167的合成
将sm1(1.00g)，sm5(1.79g)，hatu(4.1g)，dmf(15ml)和dipea(2.08g)置于100ml圆底烧瓶中，并在室温搅拌2h。以tlc作为指标，直到sm1被消耗。加入冰水(25ml)，并用ea(20ml*3)萃取，有机相用饱和nacl(水溶液)(20ml*3)洗涤，并用无水na2so4干燥，并浓缩。用硅胶柱(己烷/ea＝5/1)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
根据上述方法，用m167合成化合物167。
使用相应的起始原料，基本上如实施例6所述制备以下实施例(表3中所示)。
表3
实施例191对比例1的合成
n-(2-甲基-[[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：2-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(m11)的制备
将3-溴-2-甲基苯胺(1.000g)，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.320g)和碳酸钾(1.480g)于1,4-二氧六环(14.8ml)和水(1.0ml)的混合物用氮气吹扫10分钟。加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯dcm加合物(27mg)，将混合物吹扫另外5min，然后加热回流1.5小时。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。固体用etoac洗涤，合并的滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用己烷-etoac以20∶1至25∶1的梯度洗脱)。得到2-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(化合物m11)，为浅黄色蜡状固体(950mg)。
步骤2：2-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)叔丁基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-羧酸酯(m22)的制备
向2-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(850mg)的无水二氯甲烷溶液中加入hatu(2.180g)和diea(1.750g)。缓慢加入6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(1.450g)的二氯甲烷溶液，并在40℃下搅拌4小时，在室温下过夜。将反应物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到2-((2-甲基-[[1，1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)叔丁基-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5h)-羧酸盐(化合物m22)，为淡黄色固体(1.450g)。
步骤3：n-(2-甲基-[[1,1'-联苯]-3-基]-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备(对比例1)
向2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)叔丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5h)-羧酸酯(800mg)的二氯甲烷溶液中加入tfa(5ml)，并在40℃下搅拌5小时。然后将反应物料浓缩并用正己烷洗涤，得到n-(2-甲基-[1，1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(对比例1)，为淡黄色固体(540mg)。
实施例192对比例2的合成
n-(2-甲基-[[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
使用相应的中间体基本按照实施例34来制备上述对比例。
均相时间分辨荧光(htrf)结合试验
测试在标准黑色384孔聚苯乙烯平板中进行，最终体积为20μl。首先在dmso中连续稀释抑制剂，然后在添加其他反应组分之前将其添加到板孔中。测定中dmso的最终浓度为1％。该测定是在25℃，含0.05％吐温-20和0.1％bsa的pbs缓冲液(ph7.4)中进行的。c端带有his-标签的重组人pd-l1蛋白(19-238)购自acrobiosystems(pd1-h5229)。c末端带有fc标签的重组人pd-1蛋白(25-167)同样购自acrobiosystems(pd1-h5257)。在测定缓冲液中稀释pd-l1和pd-1蛋白，并向板孔中加入10μl。将板离心，并将蛋白质与抑制剂预孵育40分钟。孵育后，添加10μlhtrf检测缓冲液，该缓冲液中补充了对fc有特异性的加密标记的抗人igg(perkinelmer-ad0212)和与
如实施例中所例示的，本发明的化合物的ic50值在以下范围内：“*”代表“ic50≤25nm”；“**”代表“25nm<ic50≤100nm”；“***”代表“100nm<ic50≤200nm”；“****”代表“ic50＞200nm”。
表4提供了使用实施例a中所述的pd-1/pd-l1均相时间分辨荧光(htrf)结合测定法对实施例化合物获得的数据。
表4