相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月27日提交的标题为“用作tlr2信号转导调节剂的化合物(compoundsasmodulatorsoftlr2signaling)”的美国临时申请号62/648,879的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文，用于所有目的。
本公开涉及化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在炎性疾病及某些与炎性信号转导过程相关的神经性病症的治疗方法或治疗药物中的用途，所述神经性病症包括但不限于蛋白质错误折叠。
发明背景
toll样受体(tlr)是免疫系统的哨兵受体。当这些受体在细胞表面被激活时，它们启动含有tir结构域的接头蛋白家族的募集，这些接头蛋白诱导信号转导级联，最终导致细胞类型特异性炎症反应，从而导致促炎介质诸如il1、il6、il8和tnfα升高。在哺乳动物细胞上表达的不同tlr受体中，tlr2与tlr1或tlr6形成异二聚体，以启动与各种微生物来源的配体的炎症反应。在各种细菌配体中有脂多糖(lps)、酰化脂肽、脂聚糖、肽聚糖、孔蛋白、糖基磷脂酰肌醇锚以及其他细菌细胞壁组分诸如来自肺炎链球菌的脂磷壁酸(lta)。除tlr2的微生物激活外，还发现神经元释放的寡聚蛋白诸如α-突触核蛋白(asyn)的异常聚集可在神经退行性疾病诸如帕金森病(pd)、路易体痴呆、多系统萎缩(msa)以及阿尔茨海默病(ad)的动物模型中诱发相似的炎症反应。参见，例如，kim等人，nat.commun.2013,4,1562。
tlr2通过异二聚体诱导信号转导的能力允许区分各种识别模式，从而允许设计具有特异性抑制模式的配体。kajava等人，j.biol.chem.2010,285,6227。因此，主要与特异性病理激动剂诸如寡聚致病性α-突触核蛋白竞争但不影响参与细菌或病毒感染的促炎信号转导的其他配体的抑制剂，或非竞争性tir-myd88抑制剂诸如通过胞内tir-myd88抑制而间接充当tlr2非竞争性抑制剂的化合物，可用作潜在治疗剂。
toll样受体的功能与各种蛋白质折叠、蛋白质二聚和炎症过程相关并且与相关疾病相关，所述相关疾病诸如阿尔茨海默病(gambuzza,m.等人，“toll-likereceptorsinalzheimer’sdisease:atherapeuticperspective,”cnsneurol.disord.durgtargets2014,13(9),1542-58)、帕金森病和帕金森病伴痴呆(beraud,d.等人，“misfoldedα-synucleinandtoll-likereceptors:therapuetictargetsforparkinson'sdisease,”parkinsonismrelat.disord.2012,18(增刊1),s17-20)、额颞叶痴呆、路易体痴呆(路易体病)、多系统萎缩(vieira,b.等人，“neuroinflammationinmultiplesystematrophy:responsetoandcauseofa-synucleinaggregation,”front.cellneurosci.2015,9,437)、肌萎缩侧索硬化(casula,m.等人，“toll-likereceptorsignalinginamyotrophiclateralsclerosisspinalcordtissue,”neuroscience2011,179,233-43)、亨廷顿病(kalathur,r.k.r.等人，“huntington’sdiseaseanditstherapeutictargetgenes:aglobalfunctionalprofilebasedonthehdresearchcrossroadsdatabase,”bmcneurology2012,12,47)、炎性疾病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)(zuo,l.等人，“molecularregulationoftoll-likereceptorsinasthmaandcopd,”front.physiol.2016,6,312)、慢性消化性溃疡(smith,s.，“rolloftoll-likereceptorsinhelicobacterpyloriinfectionandimmunity,”worldj.gastrointest.pathophysiol.2014,5(3),133-146)、结核病(harding,c.v.等人，“regulationofantigenpresentationbymycobacteriumtuberculosis:arolefortoll-likereceptors,”nat.rev.microbiol.2010,8(4),296-307)、类风湿性关节炎(huang,q.-q.等人，“rolloftolllikereceptorsinrheumatoidarthritis,”curr.rheumatol.rep.2009,11(5),357-364)、慢性鼻窦炎(zhang,q.等人，“differentialexpressionoftoll-likereceptorpathwaygenesinchronicrhinosinusitiswithorwithoutnasalpolyps,”actaotolaryngol.2013,133(2),165-173)、肝炎(包括乙型肝炎和丙型肝炎)(zhang,e.等人，“toll-likereceptor(tlr)-mediatedinnateimmuneresponsesincontrolofhepatitisbvirus(hbv)infection,”med.microbiol.immunol.2015,204(1),11-20；howell,j.等人，“toll-likereceptorsinhepatitiscinfection:implicationsforpathogenesisandtreatment,”j.gastroenterol.hepatol.2013,28(5),766-776)、痛风、狼疮、银屑病、银屑病关节炎(santegoets,k.c.m.等人，“toll-likereceptorsinrheumaticdiseases:arewepayingahighpriceforourdefenseagainstbugs？”febsletters2011,585(23),3660-3666)、血管炎、喉炎、胸膜炎(chen,x.等人，“engagementoftoll-likereceptor2oncd4(+)tcellsfacilitateslocalimmuneresponsesinpatientswithtuberculouspleurisy,”j.infect.dis.2009,200(3),399-408)、湿疹(miller,l.s.,“toll-likereceptorsinskin,”adv.dermatol.2008,24,71-87)、胃炎(schmausser,b.等人，“toll-likereceptorstlr4,tlr5andtlr9ongastriccarcinomacells:animplicationforinteractionwithhelicobacterpylori,”int.j.med.microbiol.2005,295(3),179-85)、血管炎(song,g.g.等人，“toll-likereceptorpolymorphismsandvasculitissusceptibility:meta-analysisandsystematicreview,”mol.biol.rep.2013,40(2),1315-23)、喉炎(king,s.n.等人，“characterizationoftheleukocyteresponseinacutevocalfoldinjury,”plosone,2015；10(10):e0139260)、过敏反应(gangloff,s.c.等人，“toll-likereceptorsandimmuneresponseinallergicdisease,”clin.rev.allergyimmunol.2004,26(2),115-25)、多发性硬化(miranda-hernandez,s.等人，“roleoftoll-likereceptorsinmultiplesclerosis,”am.j.clin.exp.immunol.2013,2(1),75-93)、克罗恩氏病(cario,e.,“toll-likereceptorsininflammatoryboweldiseases:adecadelater,”inflamm.boweldis.2010,16(9),1583-1597)以及外伤性脑损伤(hua,f.等人，“genomicprofileoftoll-likereceptorpathwaysintraumaticallybrain-injuredmice:effectofexogenousprogesterone,”j.neuroinflammation2011,8,42)。
tlr2的信号转导途径可通过外部结构域(激动剂袋)或通过涉及在信号转导过程中介导同型和异型相互作用的细胞质tir结构域的机制被激活。蛋白质myd88和tirap(mal)参与了这类信号转导。
重要的是，bb环内tlr2中的保守脯氨酸p681(brownv.等人(2006)europeanjournalofimmunology36,742-753)参与了二聚机制。来自p681h的在这个环中的突变消除了myd88募集以及信号转导。因此，结合在该环附近并在二聚过程中限制其移动的化合物将可以用作tlr2激活的抑制剂。
本文描述了充当具有高效价和选择性的tlr2拮抗剂的化合物。
技术实现要素：
在一个方面中，本文提供了式(a)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，
其中
g1和g2各自独立地是crx或n；
rx是氢或卤素；
r1和r2中的一个是–oh，另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；
rf和rg各自独立地是–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基；
rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的环烷基；
rj是未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2；
rk是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基或芳基；
r3是h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素，其中r3的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个卤素取代；
其中：
当r1或r2是-c1-c6烷基-oh或–c1-c6烷基-nrmrn时，其中rm和rn各自是c1-c6烷基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、-nhc(o)ch3或–s(o)2-rc时，其中rc是未被取代的或被取代的杂环基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–cho时，r3选自由以下组成的组：氢、c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–c(o)ch3时，r3选自由以下组成的组：c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–c(o)ch(br)ch3或–c(o)ch(br)ch2ch3时，g7是c或ch；
当r3是氢时，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–cf3，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–ch3，并且r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是-oh，
y是-c(o)-或不存在，r4和r5各自是h，
或
y是不存在，r4和r5合起来形成–s-；
g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；
g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；
g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；
g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；
g7是n、c或ch；
其中当g5是n时，(i)、(ii)和(iii)中至少一条适用：
(i)g3、g4和g6中至少一个不是ch；
(ii)r4和r5合起来形成–s-；以及
(iii)r3是–och3或卤基；
x1、x2、x3和x4各自独立地是不存在、
m是1-6；
r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：环烷基和卤素；r6a、r6b、r6c和r6d的芳基和杂芳基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和c1-c6烷基-oh；并且r6a、r6b、r6c和r6d的杂环基、-c1-c6烷基-杂环基和-oc(o)-杂环基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基以及-nrrrs；
rp是h或c1-c6烷基；
rq是c2-c3烷基、-c(o)rt、-c(o)oru、-c(o)nrv；
rr、rs、rw1和rz1各自独立地选自h和c1-c6烷基；并且
rt、ru、rv、rw2、ry和rz2各自独立地选自h、c1-c6烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基以及未被取代的或被取代的杂环基；
或
g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，r6c和r6d与它们所连接的碳合起来形成6元芳基、6元杂环基或6元杂芳基环；其中6元芳基、6元杂环基和6元杂芳基环各自独立地未被取代或被取代；
其中r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是c1-c6烷氧基或–oh；并且
其中该化合物不是表1x的化合物。
在另一个方面中，本文提供了式(a-1)的化合物：
或互变异构体，或前述任一种的药学上可接受的盐,其中r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(a-1)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
在另一个方面中，本文提供了式(a-2)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(a-2)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
在一个方面中，本文提供了式(i)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，
其中
g1和g2各自独立地是ch或n；
r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；
rf和rg各自独立地是未被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
r3是h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；并且
r4和r5各自是h，
或
r4和r5合起来形成–s-；
g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；
g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；
g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；
g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；
其中当g5是n时，
(i)g3、g4和g6中至少一个不是ch；或
(ii)r4和r5合起来形成–s-；
x1、x2、x3和x4各自独立地是不存在、
m是1-6；
r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基独立地未被取代或被环烷基或卤素取代；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基；
其中该化合物不是表1x的化合物。
在另一个方面中，本文提供了式(ia)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(ia)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
在另一个方面中，本文提供了式(ib)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(ib)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
在进一步的方面中，本文提供了药物组合物，其包含至少一种式(a)、式(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物，诸如表1的化合物，或其互变异构体，或前述任一种的药学上可接受的盐，任选地还包含药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本文提供了治疗tlr2异源二聚化相关疾病或病状的方法，其包括给需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物，诸如表1的化合物，或其互变异构体，或前述任一种的药学上可接受的盐，和/或包含至少一种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物(诸如表1的化合物)的药物组合物。在本文所述方法中任一方法的一些实施方案中，该疾病或病状选自由以下组成的组：阿尔茨海默病，帕金森病，额颞叶痴呆，路易体痴呆(路易体病)，帕金森病伴痴呆，多系统萎缩，肌萎缩侧索硬化，亨廷顿病，炎性疾病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(copd)，慢性消化性溃疡，结核病，类风湿性关节炎，慢性鼻窦炎，肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，痛风，狼疮，胸膜炎，湿疹，胃炎，银屑病，银屑病关节炎，血管炎，喉炎，过敏反应，多发性硬化，克罗恩氏病，创伤性脑损伤，cidp(慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病)，特应性皮炎，寻常痤疮，酒渣鼻，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，角膜伤口，角膜病症，施塔加特(stargardt)病(青少年黄斑变性)，年龄相关性黄斑变性，脓毒症，糖尿病伤口，单纯疱疹病毒以及抗真菌、抗细菌、抗病毒和抗肿瘤疾病或病状。在本文所述方法中任一方法的一些实施方案中，该疾病或病状选自由以下组成的组：进行性核上性麻痹(psp)、c型尼曼-匹克病、肠易激综合征、骨关节炎、角膜hsv、中风和缺血性心脏病。
在再一个方面，本文提供了干扰细胞中tlr2异源二聚化或调节、预防、减缓、逆转或抑制细胞中tlr2异源二聚化的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物(诸如表1的化合物)或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐接触，并且/或者与至少一种包含至少一种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物(诸如表1的化合物)的药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内进行的。
本公开的另外的实施方案、特征和优势从以下详细描述和通过本公开的实践将是显而易见的。
为简洁起见，本说明书中引用的出版物(包括专利)的公开内容均通过引用的方式并入本文。
具体实施方式
本公开涉及化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在炎性疾病和某些与炎性信号转导过程相关的神经性病症的治疗方法或治疗药物中的用途，所述神经性病症包括但不限于蛋白质错误折叠。
应当理解的是，本公开不限于所描述的特定实施方案，其当然可以变化。还应当理解的是，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不意图加以限制。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文中引用的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物均通过引用的方式整体并入本文。如果本部分中阐述的定义与通过引用的方式并入本文的专利、申请或其他出版物中阐述的定义相反或在其他方面不一致，则本部分中阐述的定义优先于通过引用的方式并入本文的定义。
如本文中和所附权利要求书中所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物。还应注意，权利要求书可以被草拟为排除任何任选的要素。因此，这种陈述旨在作为使用与权利要求要素的列举相关的此类排他性术语如“仅仅(solely)”、“仅/唯一(only)”等，或使用“否定性(negative)”限制的前置基础。
如本文所用，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含/包括(comprising)”均以其开放性、非限制性的意义使用。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量的表达没有使用术语“约(about)”限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约(about)”，本文中给出的每个数量都是指实际给定值，并且也是指可基于本领域的普通技能合理推断的此类给定值的近似值，包括因此类给定值的实验和/或测量条件导致的等同值和近似值。当收率以百分比表示时，此类收率是指收率被给出的实体的质量相对于在特定化学计量条件下能够获得的相同实体的最大量的百分比。以百分比表示的浓度是指质量比率，另有规定的除外。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中。本文提及的所有出版物均通过引用的方式并入本文，以公开和描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。
除非另有说明，否则当前实施方案的方法和技术一般根据本领域众所周知的常规方法以及如本说明书中引用与讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样执行。参见，例如，loudon,organicchemistry，第四版，newyork：oxforduniversitypress,2002，第360-361页,1084-1085；smith和march，march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第五版,wiley-interscience,2001。
本文中用于命名主题化合物的名称在本文的实施例中有举例说明。这种名称一般是用市售chembiodrawultra软件第14.0版生成的。
应当认识到，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可在单个实施方案中以组合形式提供。相反地，为简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独地提供或以任何适宜的子组合提供。与以变量表示的化学基团相关的实施方案的所有组合均被本公开明确地涵盖并在本文中公开，如同每个组合都被单独且明确地公开，在一定程度上，此类组合涵盖作为稳定的化合物(即，可以被分离、表征和检测生物活性的化合物)的化合物。另外，描述此类变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合也被本公开明确地涵盖并在本文中公开，如同化学基团的每个此类子组合均被单独且明确地在本文中公开。
化合物
化合物及其盐(诸如药学上可接受的盐)详细描述在本文中(包括详细描述在发明内容中和在随附权利要求书中)。还提供了本文所述的所有化合物(包括任何及所有立体异构体，包括几何异构体(例如，顺/反异构体或e/z异构体)、对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物，包括外消旋混合物)、本文所述化合物的盐和溶剂化物的用途，以及制备此类化合物的方法。本文所述的任何化合物还可以被称为药物。
在一个方面中，提供了式(a)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，
其中
g1和g2各自独立地是crx或n；
rx是氢或卤素；
r1和r2中的一个是–oh，另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；
rf和rg各自独立地是–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基；
rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的环烷基；
rj是未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2；
rk是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基或芳基；
r3是h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素，其中r3的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个卤素取代；
其中：
当r1或r2是-c1-c6烷基-oh或–c1-c6烷基-nrmrn时，其中rm和rn各自是c1-c6烷基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、-nhc(o)ch3或–s(o)2-rc时，其中rc是未被取代的或被取代的杂环基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–cho时，r3选自由以下组成的组：氢、c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–c(o)ch3时，r3选自由以下组成的组：c2-c6烷氧基和卤素；
当r1或r2是–c(o)ch(br)ch3或–c(o)ch(br)ch2ch3，g7是c或ch；
当r3是氢时，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–cf3，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–ch3，并且r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是-oh，
y是-c(o)-或不存在，并且r4和r5各自是h，
或
y是不存在，r4和r5合起来形成–s-；
g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；
g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；
g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；
g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；
g7是n、c或ch；
其中当g5是n时，(i)、(ii)和(iii)中至少一条适用：
(i)g3、g4和g6中至少一个不是ch；
(ii)r4和r5合起来形成–s-；以及
(iii)r3是–och3或卤基；
x1、x2、x3和x4各自独立地是不存在、
m是1-6；
r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：环烷基和卤素；r6a、r6b、r6c和r6d的芳基和杂芳基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和-c6烷基-oh；并且r6a、r6b、r6c和r6d的杂环基、-c1-c6烷基-杂环基和-oc(o)-杂环基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基以及-nrrrs；
rp是h或c1-c6烷基；
rq是c2-c3烷基、-c(o)rt、-c(o)oru、-c(o)nrv；
rr、rs、rw1和rz1各自独立地选自h和c1-c6烷基；并且
rt、ru、rv、rw2、ry和rz2各自独立地选自h、c1-c6烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基以及未被取代的或被取代的杂环基；
或
g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且r6c和r6d与它们所连接的碳合起来形成6元芳基、6元杂环基或6元杂芳基环；其中6元芳基、6元杂环基和6元杂芳基环各自独立地未被取代或被取代；
其中r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是c1-c6烷氧基或–oh；并且
其中该化合物不是表1x的化合物。
在式(a)的一些实施方案中，
g1和g2各自独立地是crx或n；
rx是氢或卤素；
r1和r2中的一个是–oh，另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；
rf和rg各自独立地是–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基；
rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的环烷基；
rj是未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2；
rk是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基或芳基；
r3是h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素，其中r3的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个卤素取代；
y是-c(o)-或不存在，r4和r5各自是h，
或
y是不存在，r4和r5合起来形成–s-；
g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；
g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；
g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；
g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；
g7是n、c或ch；
其中当g5是n时，(i)、(ii)和(iii)中至少一条适用：
(i)g3、g4和g6中至少一个不是ch；
(ii)r4和r5合起来形成–s-；以及
(iii)r3是–och3或卤基；
x1、x2、x3和x4各自独立地是不存在、
m是1-6；
r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：环烷基和卤素；r6a、r6b、r6c和r6d的芳基和杂芳基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和c1-c6烷基-oh；并且r6a、r6b、r6c和r6d的杂环基、-c1-c6烷基-杂环基和-oc(o)-杂环基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基以及-nrrrs；
rp是h或c1-c6烷基；
rq是c2-c3烷基、-c(o)rt、-c(o)oru、-c(o)nrv；
rr、rs、rw1和rz1各自独立地选自h和c1-c6烷基；并且
rt、ru、rv、rw2、ry和rz2各自独立地选自h、c1-c6烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基以及未被取代的或被取代的杂环基；
或
g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且r6c和r6d与它们所连接的碳合起来形成6元芳基、6元杂环基或6元杂芳基环；其中6元芳基、6元杂环基和6元杂芳基环各自独立地未被取代或被取代；
其中r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是c1-c6烷氧基或–oh；并且
其中该化合物不是表1x的化合物。
在式(a)的一些实施方案中，以下一条或多条适用：
(1)当r1或r2是-c1-c6烷基-oh或–c1-c6烷基-nrmrn时，其中rm和rn各自是c1-c6烷基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烷氧基和卤素；
(2)当r1或r2是未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、-nhc(o)ch3或–s(o)2-rc时，其中rc是未被取代的或被取代的杂环基，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素；
(3)当r1或r2是–cho时，r3选自由以下组成的组：氢、c2-c6烷氧基和卤素；
(4)当r1或r2是–c(o)ch3时，r3选自由以下组成的组：c2-c6烷氧基和卤素；
(5)当r1或r2是–c(o)ch(br)ch3或–c(o)ch(br)ch2ch3时，g7是c或ch；以及
(6)当r3是氢时，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–cf3，r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是–ch3，并且r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是-oh，
在式(a)的一些实施方案中，y是-c(o)-，r4和r5各自为h。在一些实施方案中，y是不存在，r4和r5各自为h。在其他实施方案中，y是不存在，r4和r5合起来形成–s-。
在式(a)的一些实施方案中，g1和g2各自独立地是crx，其中rx是h或卤素。在一些实施方案中，g1和g2各自独立地是ch、cf、ccl或cbr。在一些实施方案中，g1和g2各自是ch。在特定实施方案中，g1是cf，并且g2是ch。在另一个实施方案中，g1是ch，并且g2是cf。在一些实施方案中，g1是crx，并且g2是n。例如，在一些实施方案中，g1是ch、cf、ccl或cbr，并且g2是n。在一些实施方案中，g1是n，并且g2是crx。例如，在一些实施方案中，g1是n，并且g2是ch、cf、ccl或cbr。在其他实施方案中，g1和g2各自是n。
在一些实施方案中，当任何特定基团被取代时，指示的基团被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氧代基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、-cn、-ora1、-sra1、-nra2ra3、-no2、-c＝nh(ora1)、-c(o)ra1、-oc(o)ra1、-c(o)ora1、-c(o)nra2ra3、-oc(o)nra2ra3、-nra1c(o)ra2、-nra1c(o)ora2、-nra1c(o)nra2ra3、-s(o)ra1、-s(o)2ra1、-nra1s(o)ra2、-c(o)nra1s(o)ra2、-nra1s(o)2ra2、-c(o)nra1s(o)2ra2、-s(o)nra2ra3、-s(o)2nra2ra3、-p(o)(ora2)(ora3)、c3-c8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、c6-c14芳基、-(c1-c3亚烷基)cn、-(c1-c3亚烷基)ora1、-(c1-c3亚烷基)sra1、-(c1-c3亚烷基)nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)cf3、-(c1-c3亚烷基)no2、-c＝nh(ora1)、-(c1-c3亚烷基)c(o)ra1、-(c1-c3亚烷基)oc(o)ra1、-(c1-c3亚烷基)c(o)ora1、-(c1-c3亚烷基)c(o)nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)oc(o)nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)nra1c(o)ra2、-(c1-c3亚烷基)nra1c(o)ora2、-(c1-c3亚烷基)nra1c(o)nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)s(o)ra1、-(c1-c3亚烷基)s(o)2ra1、-(c1-c3亚烷基)nra1s(o)ra2、-c(o)(c1-c3亚烷基)nra1s(o)ra2、-(c1-c3亚烷基)nra1s(o)2ra2、-(c1-c3亚烷基)c(o)nra1s(o)2ra2、-(c1-c3亚烷基)s(o)nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)s(o)2nra2ra3、-(c1-c3亚烷基)p(o)(ora2)(ora3)、-(c1-c3亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c1-c3亚烷基)(3至12元杂环基)、-(c1-c3亚烷基)(5至10元杂芳基)和-(c1-c3亚烷基)(c6-c14芳基)，其中一个或更多个取代基各自独立地未被取代或被一个或更多个选自由以下组成的组的进一步的取代基取代：卤素，氧代基，-ora4，-nra4ra5，-c(o)ra4，-cn，-s(o)ra4，-s(o)2ra4，-p(o)(ora4)(ora5)，-(c1-c3亚烷基)ora4，-(c1-c3亚烷基)nra4ra5，-(c1-c3亚烷基)c(o)ra4，-(c1-c3亚烷基)s(o)ra4，-(c1-c3亚烷基)s(o)2ra4，-(c1-c3亚烷基)p(o)(ora4)(ora5)，c3-c8环烷基，c1-c6烷基，和被氧代基、-oh或卤素取代的c1-c6烷基；其中每个ra1均单独地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地未被取代或被以下基团取代：卤素，氧代基，-cn，-ora6，-nra6ra7，-p(o)(ora6)(ora6)，苯基，被卤素取代的苯基，c1-c6烷基，或被卤素、-oh或氧代基取代的c1-c6烷基；ra2和ra3各自独立地是卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基各自独立地未被取代或被以下基团取代：卤素，氧代基，-cn，-ora6，-nra6ra7，c1-c6烷基，或被卤素、-oh或氧代基取代的c1-c6基；并且ra4、ra5、ra6和ra7各自独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、被一个或多个卤素取代的c2-c6烯基，或被一个或多个卤素取代的c2-c6炔基。
在一些实施方案中，r3是c2-c6烷氧基或卤素，并且r1、r2、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：–ch＝nrj、-s(o)rb、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基，并且r1、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；ra是c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；rc是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；rd是h、c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；rf是未被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；并且r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。在一些实施方案中，r3是c2-c6烷氧基或卤素；g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、s或o；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、卤基、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2；并且r1、r2、r4、r5、rp、rq、rh、rw1、rw2、ry、rz1、rz2、y、g1、g2、g3、g4、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：–ch＝nrj、-s(o)rb、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、s或o；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、卤基、-nrprq,芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2；并且r1、r3、r4、r5、rp、rq、rh、rw1、rw2、ry、rz1、rz2、y、g1、g2、g3、g4、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；ra是c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；rc是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；rd是h、c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；rf是未被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、s或o；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、卤基、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2；并且r3、r4、r5、rp、rq、rh、rw1、rw2、ry、rz1、rz2、y、g1、g2、g3、g4、g6和g7如针对式(a)或其任何变型或实施方案所定义。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基和5-或6元杂环烷基，其中c3-c8环烷基和c3-c8环烯基各自独立地未被取代或被一个或多个＝o取代，并且5-或6元杂环烷基未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基，其中ra、rb、rc和re的3至10元杂环基各自独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基，并且ra、rb、rc和re的5至10元杂芳基各自独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基，或苯甲酰基，其中rd的3至10元杂环基选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基，并且rd的5至10元杂芳基选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基；
rf和rg各自独立地是–oh、未被取代的5至6元杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基；
rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c3-c8环烷基，其中c3-c8环烷基未被取代或被一个或多个选自c1-c6烷基和卤基的基团取代；
rj是5至6元杂环基、5至6元杂芳基、6至12元芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2，其中rj的5至6元杂环基未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基，并且rj的5至6元杂芳基和6至12元芳基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基；并且
rk是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基或6至12元芳基，其中c1-c6烷基未被取代或被5至6元杂环基或5至6元杂芳基取代。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、c6-c12芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基、-c1-c6烷基-5至6元杂环基、-oc(o)-5至6元杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c3-c8环烷基和卤素；r6a、r6b、r6c和r6d的c6-c12芳基和5至10元杂芳基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和c1-c6烷基-oh；并且r6a、r6b、r6c和r6d的3至10元杂环基、-c1-c6烷基-5至6元杂环基，和-oc(o)-5至6元杂环基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基以及-nrrrs；
rp是h或c1-c6烷基；
rq是c2-c3烷基、-c(o)rt、-c(o)oru、-c(o)nrv；
rr、rs、rw1和rz1各自独立地选自h和c1-c6烷基；并且
rt、ru、rv、rw2、ry和rz2各自独立地选自h、c1-c6烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基以及未被取代的或被取代的杂环基；
或
g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且r6c和r6d与它们所连接的碳合起来形成6元芳基、6元杂环基或6元杂芳基环；其中6元芳基、6元杂环基和6元杂芳基环各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基和–c(o)o-c1-c6烷基；并且
其中r6a、r6b、r6c和r6d中的不超过一个是c1-c6烷氧基或–oh。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-ch＝nrj、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基和杂环烷基，其中c3-c8环烷基、c3-c8环烯基和杂环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、-oh、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-c6烷基、-oc1-c6烷基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基。在一些实施方案中，ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、杂环基、杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基，其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、-oh、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-c6烷基、-oc1-c6烷基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基。在一些实施方案中，rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、杂环基、杂芳基或苯甲酰基，其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、-oh、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-c6烷基、-oc1-c6烷基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，rf和rg各自独立地是–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基，其中rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c3-c8环烷基，其中c3-c8环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、-oh、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-c6烷基、-oc1-c6烷基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，rj是杂环基、芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2，其中杂环基和芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、-oh、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-c6烷基、-oc1-c6烷基和c3-c8环烷基。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c(o)ra，其中ra是3至18元杂环基。在一些实施方案中，ra是未被取代的或被一个或多个由以下组成的组的取代基取代的3至10元杂环基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c(o)ra，其中ra是5至18元杂芳基。在一些实施方案中，ra是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是3至18元杂环基。在一些实施方案中，rj是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的5至6元杂环基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是5至18元杂芳基。在一些实施方案中，rj是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是6至14元芳基。在一些实施方案中，rj是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基或萘基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，rj是苯基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中-ch＝nrj选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中-ch＝nrj选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd或-nhs(o)2re，其中rb、rc、rd和re各自独立地是未被取代的3至18元杂环基或未被取代的5至18元杂环基。在一些实施方案中，rb、rc、rd和re各自独立地是3至18元杂环基或5至18元杂环基，其各自独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和–c(o)o-c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c1-c6烷基-rf，其中rf是–oh或nrmrn，其中rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，rf是nrmrn，其中rm是h，并且rn是c3-c6环烷基，其中c3-c6环烷基未被取代或被一个或多个选自c1-c6烷基和卤基的基团取代。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是-oh，并且另一个是-c2-c6烯基-rg，其中rg是苯甲酰基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c1-c6烯基-rg，其中rg是–oh或nrmrn，其中rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，rg是nrmrn，其中rm是h，并且rn是c3-c6环烷基，其中c3-c6环烷基未被取代或被一个或多个选自c1-c6烷基和卤基的基团取代。在一些实施方案中，rm是未被取代的或被取代的c3-c8环烷基，并且rn是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。在一些实施方案中，rm是c3-c8环烷基，并且rn是h。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的芳基、-ork、-nhrk、-nhc(o)rk、-nhs(o)2rk或-nhc(nh)nh2。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代的4至12元杂环基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和氧代基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的5至6元杂环基。在某些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的杂环基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中nrj是吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊基、四氢噻吩基、氧硫杂环戊基、环丁砜基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氧杂环己基(dioxanyl)、硫杂环己基、二硫杂环己基、三硫杂环己基、吗啉基或硫代吗啉基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂环基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和氧代基。在一些实施方案中，rj是杂环基，其中杂环基的一个或多个氮和/或硫原子被任选地氧化而生成n-氧化物、-s(o)-或–so2-部分。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c3-c8环烷基或c3-c8环烯基，其各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：卤基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、–c(o)o-c1-c6烷基和氧代基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是被一个或多个氧代基取代的c3-c8环烯基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是未被取代的或被取代的3至18元杂环烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是未被取代的或被取代的5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是未被取代的或被一个或多个选自c1-c6烷基、c3-c8环烷基、＝o和–c(o)o-c1-c6烷基的基团取代的5至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的6至14元芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是未被取代的或被取代的萘基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中nrj是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基或萘基：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和氧代基。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-ork。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-oc1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-oc1-c6烯基或-oc1-c6炔基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-oc3-c8环烷基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是–o-芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhrk。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhc1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhc1-c6烯基或-nhc1-c6炔基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhc3-c8环烷基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是–nh-芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhc(o)rk。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhc(o)c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhc(o)c1-c6烯基或-nhc(o)c1-c6炔基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhc(o)c3-c8环烷基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是–nhc(o)-芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhs(o)2rk。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhs(o)2c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhs(o)2c1-c6烯基或-nhs(o)2c1-c6炔基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-ch＝nrj，其中rj是-nhs(o)2c3-c8环烷基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是–nhs(o)2-芳基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是–ch＝nrj，其中rj是-nhc(nh)nh2。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c1-c6烷基-rf，其中rf选自由以下组成的组：–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基，并且rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的c3-c8环烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c2-c6烯基-rg，其中rg选自由以下组成的组：–oh、未被取代的杂芳基、–nrmrn、苯甲酰基或苯乙烯基，并且rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或未被取代的或被取代的c3-c8环烷基。在一些实施方案中，rm和rn各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，或未被取代的c3-c8环烷基，或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c3-c8环烷基：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、-oh和卤基。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c3-c8环烷基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c3-c8环烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c3-c8环烯基。在其他实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是c3-c8环烯基。
在一些实施方案中，r3是h。在一些实施方案中，r3是未被取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3是被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3是未被取代的c1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r3是被一个或多个卤素取代的c1-c6烷氧基。在其他实施方案中，r3是卤素。
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c(o)h。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是h。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是未被取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是c1-c6卤代烷基。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是未被取代的c1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是被一个或多个卤素取代的c1-c6烷氧基。在其他实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是卤素。在某些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是氟。在某些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是甲基。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是-c(o)h，并且r3是甲氧基。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是h。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是未被取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是c1-c6卤代烷基。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是未被取代的c1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是被一个或多个卤素取代的c1-c6烷氧基。在其他实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是卤素。在某些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是氟。在某些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是甲基。在一些实施方案中，r2是–oh，r1是-c(o)h，并且r3是甲氧基。
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；并且g7是n、c或ch，其中g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7各自具有零电荷(例如，g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7的氮不是阳离子的)。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在前述任一个实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个或多个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、c6-c12芳基、3至10元杂环基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个或多个是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代的c6-c12芳基：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和c1-c6烷基-oh。例如，在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个是苯基或萘基。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个或多个是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代的3至10元杂环基：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s。例如，在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个是吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊基、四氢噻吩基、氧硫杂环戊基、环丁砜基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、硫杂环己基、二硫杂环己基、三硫杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢萘啶基或六氢苯并咪唑基，其各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh,c1-c6烷基-oh、＝o和＝s。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤基、c6-c12芳基、3至10元杂环基和5至10元杂芳基。在某些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：甲基、乙基、f、cl、–cf3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基和三唑基。在某些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基和三唑基，其各自任选地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个或三个选自由以下组成的组：甲基、乙基、f、cl、–cf3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基和三唑基。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：甲基、乙基、甲氧基、f、cl、–cf3、
在其他实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d各自为h。
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)或n(x1-r6a)，x1是不存在、
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，其中x1是不存在；r6a是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基和c1-c6烷氧基未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；rp是h或c1-c6烷基；rq是c2-c3烷基；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，其中x1是
在一些实施方案中，g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)或n(x2-r6b)，其中x2是不存在、
在一些实施方案中，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，其中x2是不存在；r6b是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基和c1-c6烷氧基未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；rp是h或c1-c6烷基；rq是c2-c3烷基；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，其中x2是
在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)或n(x3-r6c)，其中x3是不存在、
在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，其中x3是不存在；r6c是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基和c1-c6烷氧基未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；rp是h或c1-c6烷基；rq是c2-c3烷基；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，其中x3是
在一些实施方案中，g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)或n(x4-r6d)，其中x4是不存在、
在一些实施方案中，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，其中x4是不存在；r6d是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基和c1-c6烷氧基未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；rp是h或c1-c6烷基；rq是c2-c3烷基；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，其中x4是
在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)，环
在一些实施方案中，g7是n。在一些实施方案中，g7是c。在其他实施方案中，g7是ch。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-c(o)rh、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry或-nrz1s(o)2rz2，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：环烷基和卤素；r6a、r6b、r6c和r6d的芳基和杂芳基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh和c1-c6烷基-oh；并且r6a、r6b、r6c和r6d的芳基、杂环基、杂芳基、-c1-c6烷基-杂环基和-oc(o)-杂环基各自独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o和＝s；其中r6a、r6b、r6c和r6d的每个芳基是6至12元的，r6a、r6b、r6c和r6d的每个杂环基是3至18元的，并且r6a、r6b、r6c和r6d的每个杂芳基是5至18元的。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d中的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d的剩余部分各自为h。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、6至12元芳基、3至12元杂环基、5至12元杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d中的剩余部分各自为h。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d的剩余部分各自为h。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、6至12元芳基、3至12元杂环基、5至12元杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d的剩余部分各自为h。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d的剩余部分各自为h。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：-c1-c6烷基-杂环基、-oc(o)-杂环基、-s(o)2nrw1rw2、-s(o)2ry和-nrz1s(o)2rz2；其中rw1和rz1各自独立地选自h和c1-c6烷基，并且rw2、ry和rz2各自独立地选自h、c1-c6烷基、未被取代的或被取代的c3-c8环烷基和未被取代的或被取代的3至12元杂环基。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基、-oh、-nrprq、芳基、杂环基、杂芳基和-c(o)rh，其中r6a、r6b、r6c和r6d的c1-c6烷基和c1-c6烷氧基各自独立地未被取代或被c3-c8环烷基或卤素取代；并且r6a、r6b、r6c和r6d的剩余部分各自为h。
在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个、两个或三个是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代的5至10元杂环基：c1-c6烷基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o、＝s。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个、两个或三个是单环杂环基、双环杂环基或螺环杂环基，其各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：c1-c6烷基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o、＝s。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个、两个或三个是未被取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代的5至10元杂芳基：c1-c6烷基、-oh、c1-c6烷基-oh、＝o、＝s。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一个方面中，提供了式(i)的化合物：
或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，
其中
g1和g2各自独立地是ch或n；
r1和r2中的一个是–oh，并且另一个选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；
ra、rb、rc和re各自独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
rd是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基，或苯甲酰基；
rf和rg各自独立地是未被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基；
r3是h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；并且
r4和r5各自是h，
或
r4和r5合起来形成–s-；
g3是ch(x1-r6a)、c(x1-r6a)、n、n(x1-r6a)、s或o；
g4是ch(x2-r6b)、c(x2-r6b)、n、n(x2-r6b)、s或o；
g5是ch(x3-r6c)、c(x3-r6c)、n、n(x3-r6c)、s或o；
g6是ch(x4-r6d)、c(x4-r6d)、n、n(x4-r6d)、s、o或不存在；
其中当g5是n时，
(i)g3、g4和g6中的至少一个不是ch；或
(ii)r4和r5合起来形成–s-；
x1、x2、x3和x4各自独立地是不存在、
m是1-6；
r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代；
rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基；
其中该化合物不是表1x的化合物。
在式(i)的一些实施方案中，g1和g2各自是ch。在一些实施方案中，g1是ch，并且g2是n。在一些实施方案中，g1是n，并且g2是ch。在其他实施方案中，g1和g2各自是n。
在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg和未被取代的或被取代的环烯基。在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：–cho、-c(o)ch3、-c(o)ch2f、-c(o)ch＝ch2、-s(o)2ch＝ch2、-c(o)c≡ch、-c(o)c≡cch3、-nhs(o)2ch＝ch2、-nhc(o)ch＝ch2、-c(o)c(＝ch2)ch3、
在一些实施方案中，r2是–oh，并且r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基，和未被取代的或被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r2是–oh，并且r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg和未被取代的或被取代的环烯基。在一些实施方案中，r2是–oh，并且r1选自由以下组成的组：–cho、-c(o)ch3、-c(o)ch2f、-c(o)ch＝ch2、-s(o)2ch＝ch2、-c(o)c≡ch、-c(o)c≡cch3、-nhs(o)2ch＝ch2、-nhc(o)ch＝ch2、-c(o)c(＝ch2)ch3、
在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c(o)ra，其中ra是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的杂芳基、苯甲酰基或苯乙烯基。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是–oh，并且另一个是-c(o)ra，其中ra是被取代的杂环基或被取代的杂芳基。应当理解的是，在本文所述的任何实施方案中，被取代的环形基团(例如，被取代的杂环基或被取代的杂芳基)的取代基可以连接到与该化合物的剩余部分连接的环形基团的同一原子上。例如，
在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2是c(o)ra。在其他实施方案中，r1是c(o)ra，并且r2是–oh。在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2是–cho。在其他实施方案中，r1是–cho，并且r2是–oh。
在一些实施方案中，r3选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素。在一些实施方案中，r3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，r3是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，r3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在一些实施方案中，r3是f、cl、br或i。在一些实施方案中，r3是–och3。在一些实施方案中，r3是f。在其他实施方案中，r3是h。在一些实施方案中，r1是–oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；并且r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素。在一些实施方案中，r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg和未被取代的或被取代的环烯基；并且r3是氢、–och3或f。在一些实施方案中，r1是–oh；r2选自由以下组成的组：–cho、-c(o)ch3、-c(o)ch2f、-c(o)ch＝ch2、-s(o)2ch＝ch2、-c(o)c≡ch、-c(o)c≡cch3、-nhs(o)2ch＝ch2、-nhc(o)ch＝ch2、-c(o)c(＝ch2)ch3、
在一些实施方案中，r1是–oh，r2是–cho，并且r3是h。在一些实施方案中，r1是–cho，r2是–oh，并且r3是h。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是–cho，并且r3是–och3。在其他实施方案中，r1是–cho，r2是–oh，并且r3是–och3。在一些实施方案中，r1是–oh，r2是–cho，并且r3是f。在其他实施方案中，r1是–cho，r2是–oh，并且r3是f。
在一些实施方案中，r4和r5各自是h。在一些实施方案中，r4和r5合起来形成–s-，使得r4与r5和与它们所连接的原子合起来形成噻吩环。
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，其中x1是不存在；r6a是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，其中x1是
在一些实施方案中，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，其中x2是不存在；r6b是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，其中x2是
在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，其中x3是不存在；r6c是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，其中x3是
在一些实施方案中，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，其中x4是不存在；r6d是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代；并且rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，其中x4是
在一些实施方案中，带有
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且带有
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，g4是n或n(x2-r6b)，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且带有
在一些实施方案中，g3是n或n(x1-r6a)，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，g5是ch(x3-r6c)或c(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且带有
在一些实施方案中，g3是ch(x1-r6a)或c(x1-r6a)，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，g5是n或n(x3-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且带有
在其他实施方案中，g3是n或n(x1-r6a)，g4是ch(x2-r6b)或c(x2-r6b)，g5是n或n(x1-r6c)，g6是ch(x4-r6d)或c(x4-r6d)，并且带有
在某些实施方案中，r4和r5合起来形成–s-，g3是ch(x1-r6a)，g4是n(x2-r6b)，g5是ch(x1-r6a)，g6是ch(x1-r6a)，并且带有
在前述任何实施方案中的一些中，r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基取代；rh选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c8环烷基。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤基。在一些实施方案中，每个r6独立地选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3
在前述任何实施方案中的一些中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代，并且r6a、r6b、r6c和r6d中的另外三个各自是氢。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的一个选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3、
在一些实施方案中，r6a、r6b和r6d各自是h，并且r6c选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代。在一些实施方案中，r6a、r6b和r6d各自是h，并且r6c选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3、
在前述任何实施方案中的一些中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代，并且r6a、r6b、r6c和r6d中的另外两个各自是氢。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的两个选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3、
在一些实施方案中，r6a和r6b各自是h，并且r6c和r6d独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代。在一些实施方案中，r6a和r6b各自是h，并且r6c和r6d独立地选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3、
在前述任何实施方案中的一些中，r6a、r6b、r6c和r6d中的三个选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤基或-c(o)rh，其中c1-c6烷基未被取代或被环烷基或卤素取代。在一些实施方案中，r6a、r6b、r6c和r6d中的三个选自由以下组成的组：cl、f、–ch3、–och3、–cf3、–ch2ch2f、–ch(ch3)2、–c(o)oc(ch3)3、–c(o)ch3、
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5各自是h。在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg和未被取代的或被取代的环烯基；r3是氢、–och3或f；并且r4和r5各自是h。在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh；r2选自由以下组成的组：–cho、-c(o)ch3、-c(o)ch2f、-c(o)ch＝ch2、-s(o)2ch＝ch2、-c(o)c≡ch、-c(o)c≡cch3、-nhs(o)2ch＝ch2、-nhc(o)ch＝ch2、-c(o)c(＝ch2)ch3、
在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5合起来形成–s-。在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh，并且r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c2-c6烯基-rg和未被取代的或被取代的环烯基；r3是氢、–och3或f；并且r4和r5合起来形成–s-。在一些实施方案中，g1和g2各自是ch；r1是–oh；r2选自由以下组成的组：–cho、-c(o)ch3、-c(o)ch2f、-c(o)ch＝ch2、-s(o)2ch＝ch2、-c(o)c≡ch、-c(o)c≡cch3、-nhs(o)2ch＝ch2、-nhc(o)ch＝ch2、-c(o)c(＝ch2)ch3、
在一些实施方案中，g1和g2中的一个是n，并且另一个是ch；r1是oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5各自是h。在一些实施方案中，g1和g2中的一个是n，并且另一个是ch；r2是oh；r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5各自是h。在前述任一个实施方案中，
在一些实施方案中，g1和g2中的一个是n，并且另一个是ch；r1是oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5合起来形成–s-。在一些实施方案中，g1和g2中的一个是n，并且另一个是ch；r2是-oh；r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5合起来形成–s-。在前述任一个实施方案中，
在一些实施方案中，g1和g2都是n；r1是oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5各自是h。在一些实施方案中，g1和g2都是n；r2是oh；r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5各自是h。在前述任一个实施方案中，
在一些实施方案中，g1和g2都是n；r1是oh；r2选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5合起来形成–s-。在一些实施方案中，g1和g2都是n；r2是oh；r1选自由以下组成的组：-c(o)ra、-s(o)rb、-s(o)2rc、-nhc(o)rd、-nhs(o)2re、-c1-c6烷基-rf、-c2-c6烯基-rg、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的环烯基和未被取代的或被取代的杂环烷基；r3是氢、c1-c6烷氧基或卤素；并且r4和r5合起来形成–s-。在前述任一个实施方案中，
在一些实施方案中，当r1是oh；r2是–cho；r3是h；g1、g2、g3、g4和g6各自是ch；并且r4和r5各自是h时，g5不是ch、cbr、coch3、cch3、ccl或cf。在一些实施方案中，当r1是oh；r2是–cho；r3是h；g1、g2、g3、g5和g6各自是ch；并且r4和r5各自是h时，g4不是–cf3。在一些实施方案中，当r1是–cho；r2是-oh；r3是h；g1、g2、g4和g6各自是ch；r4和r5各自是h；并且g3是-och3时，g5不是正丙基。在一些实施方案中，当r1是–nhc(o)ch3；r2是-oh；r3是h；g1和g2各自是ch；并且r4和r5各自是h时；g3、g4、g5和g6中的至少一个不同于ch。
在一个方面中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(ia)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
在另一个方面中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物：
或互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或其任何变型或实施方案所定义，并且其中如式(ib)中所示双键的立体化学如所绘式中所示。
应理解，除非另有规定，否则本文所述的任何实施方案，诸如针对式(a)、式(a-1)、式(a-2)、式(i)、式(ia)和式(ib)所述的实施方案，也意图适用于本文所述的任何其他式，包括式(a)、式(a-1)、式(a-2)、式(i)、式(ia)和式(ib)。
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物及其盐。
表1.
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物不是表1x的化合物。
表1x.
本文所给出的任何式或化合物，诸如式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)，或表1的化合物，旨在表示具有结构式所描绘的结构的化合物以及某些变型或形式。特别地，本文所给出的任何式的化合物可能含有旋转受限的键，因此存在不同的几何构型。当表1中的化合物被描绘为特定的几何异构体(例如，e或z异构体，或顺式或反式异构体)时，本文还提供了该化合物的任何替代几何构型，以及该化合物的几何异构体的任何比例的混合物。例如，当表1的化合物被描绘为“z”异构体时，本文还提供了该化合物的“e”异构体。同样，当表1的化合物被描述为“e”异构体时，本文还提供了该化合物的“z”异构体。还提供了具有“e”和“z”立体化学构型的化合物的混合物，其中该混合物是处于任何比率。类似地，当表1的化合物被描绘为“顺式”异构体时，本文还提供了该化合物的“反式”异构体；并且当化合物被描述为“反式”异构体时，本文还提供了该化合物的“顺式”异构体。还提供了具有“顺式”和“反式”立体化学构型的化合物的混合物，其中该混合物是处于任何比率。另外，本文提供的任何式的化合物可能具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构或非对映异构的形式存在。该通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体及其任何比率的混合物都被考虑在该通式的范围内。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构的形式、一种或多种非对映异构的形式、一种或多种阻转异构的形式(例如，几何异构的形式)及其任何比率的混合物。当表1的化合物被描绘为特定的立体化学构型时，本文还提供了该化合物的任何替代立体化学构型以及该化合物的立体异构体的任何比率的混合物。表1的任何化合物旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构的形式、一种或多种非对映异构的形式、一种或多种阻转异构的形式(例如，几何异构的形式)及其任何比率的混合物。此外，某些结构可能以互变异构体或阻转异构体存在。另外，本文给出的任何式旨在表示此类化合物的水合物、溶剂化物和无定形的形式以及其混合物，即使此类形式没有被明确列出也是如此。在一些实施方案中，该溶剂是水，并且该溶剂化物是水合物。
式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)或者表1的化合物，可以作为药学上可接受的盐来制备和/或配制。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或用有机酸(诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)形成的酸加成盐。这些盐可由无机酸或有机酸得到。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施方案中，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)取代时；或与有机碱配位时，形成药学上可接受的盐。由药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、三甲胺(trimetharnine)、二环己胺、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、n-乙基葡糖胺、n-甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂、氨基酸(诸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等)。药学上可接受的碱加成盐的实例包括来源于无机碱的盐，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。在一些实施方案中，有机无毒碱是l-氨基酸，诸如l-赖氨酸和l-精氨酸、氨丁三醇、n-乙基葡糖胺和n-甲基葡糖胺。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。其他合适的药学上可接受的盐的列表可在remington'spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany,easton,pa.,1985中查阅。
对于本文中描述的含有碱性氮的化合物，药学上可接受的盐可通过本领域中可获得的任何适当的方法制备，例如，将该游离碱用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等加以处理，或者用有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、枸橼酸或酒石酸)、氨基酸(诸如门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或乙磺酸)，或酸(诸如作为本文中的实例给出的那些酸)的任何相容性的混合物，以及根据本技术的普通技能水平被视为等同物或可接受的替代品的任何其他酸及其混合物加以处理。
即使没有描绘盐，本文描绘的化合物也可能以盐的形式存在，并且应理解，本文提供的组合物和方法涵盖此处描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及该化合物的非盐和非溶剂化物的形式，这是熟练的技术人员所熟知的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。
本文详述的化合物(包括中间体和最终化合物)的代表性实例描绘在表格和本文别其他地方中。应理解的是，在一个方面中，任何化合物均可用于本文详述的方法中，包括，在适用时，可以分离并施用于个体的中间化合物。
在一种变型中，本文中的化合物是被制备用于施用于个体的合成化合物。在另一种变型中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一种变型中，提供了包含本文详述的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。在另一种变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用化合物的方法适合用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文提供的r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、rj、rk、rm、rn、rp、rq、rr、rs、rt、ru、rv、rw1、rw2、rx、ry、rz1、rz2、x1、x2、x3、x4、m、r6a、r6b、r6c和r6d的任何变型或实施方案可与r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、rj、rk、rm、rn、rp、rq、rr、rs、rt、ru、rv、rw1、rw2、rx、ry、rz1、rz2、x1、x2、x3、x4、m、r6a、r6b、r6c和r6d的每个其他变型或实施方案组合，如同每个组合已被单独且具体地描述。本文提供的r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5、g6、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、x1、x2、x3、x4、m、r6a、r6b、r6c和r6d的任何变型或实施方案可与r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5、g6、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、x1、x2、x3、x4、m、r6a、r6b、r6c和r6d的每个其他变型或实施方案组合，如同每个组合已被单独且具体地描述。
实施方案还涉及本文所述化合物的药学上可接受的前药，以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在被施用于受试者后，通过化学或生理过程诸如溶剂分解或酶裂解或在生理条件(例如，前药在达到生理ph值时会转化为式(i)的化合物)下在体内产生该化合物。“药学上可接受的前药”是无毒、生物学可耐受并且在其他方面生物学适合于施用于受试者的前药。用于选择和制备合适的前药衍生物的例示程序描述于例如“designofprodrugs”，h.bundgaard编著,elsevier,1985。
实施方案还涉及本文所述化合物的药学活性代谢物，以及此类代谢物在本文提供的方法中的用途。“药学活性代谢物”是指本文所述化合物或其盐在体内的药理学活性代谢产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可获得的常规技术进行确定。参见，例如，bertolini等，j.med.chem.1997,40,2011-2016；shan等，j.pharm.sci.1997,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.1995,34,220-230；bodor,adv.drugres.1984,13,255-331；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress,1985)；以及larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等编著，harwoodacademicpublishers,1991)。
化学定义
以下术语具有下列含义，另有指示的除外。任何未定义的术语均具有其领域公认的含义。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(即，c1-c10意指1至10个碳原子)的直链或具支链的单价饱和烃基或其组合。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及按照本领域的普通技能和本文提供的教义可被视为等同于前述实例中任一实例的基团。
术语“烷氧基”是指–o-烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烯基”是指具有指示的碳原子数并具有一个或多个双键的不饱和直链或具支链的烃基或其组合。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、烯丙基和丁-3-烯-1-基。此术语中包括顺式和反式异构体及其混合物。
术语“炔基”是指具有指示的碳原子数(例如，2至8或2至6个碳原子)及至少一个碳碳三键的不饱和直链或具支链的烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)和丙炔基(-ch2c≡ch)。
术语“亚烷基”是指作为烷烃基的二价基团。亚烷基可为直链或具支链的二价烷基。“c1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的亚烷基。
术语“芳基”是指具有单环(苯基)或多个缩合环(诸如萘基、蒽基或茚满基)的6至18个环形碳原子的单价芳族碳环基，其中缩合环任选地是芳族的，条件是芳族基团与母体结构的连接点穿过芳环的原子。如本文所定义的“芳基”包括诸如苯基和芴基等基团。
术语“环烷基”是指具有单个或多个环状环(包括稠合环、桥环和螺环系统)的3至10个环形碳原子的环形烃基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。此类环烷基包括例如单个环结构(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等)或多个环结构(诸如金刚烷基等)。在一些例子中，该环烷基是单环状环。在一些例子中，该环烷基是3至6元环。
术语“环烯基”是指具有单个环状环及至少一个内部不饱和点的4至10个环形碳原子的环状烯基，该不饱和点可任选地被1至3个烷基取代。合适的环烯基的实例包括例如环戊-3-烯基、环己-2-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“卤代烷基”是指如上文所述的烷基，其中烷基上的一个或更多个氢原子已被卤基取代。此类基团的实例包括但不限于氟代烷基，诸如氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基等。
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子的环原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子)。杂芳基的例示实例包括呈被适当键合的部分的形式的以下实体：
术语“杂环基”或“杂环烷基”是指具有单个环或多个缩合环(包括稠合环、桥环或螺环系统)并具有3至20个环原子(包括1至10个杂原子)的饱和的或部分不饱和的基团。这些环原子选自由碳、氮、硫或氧组成的组。在某些实施方案中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子被任选地氧化成n-氧化物、-s(o)-或–so2-部分。杂环基团的例示实例包括呈被适当键合的部分的形式的以下实体：
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤基”表示氯基、氟基、溴基或碘基。
术语“氧代基”表示羰基氧。例如，被氧代基取代的环戊基是环戊酮。
本领域的技术人员将认识到，以上列出或例示的物质并非详尽，并且也可以选择这些限定术语范围内的另外的物质。
术语“被取代”意指具体指定的基团或部分含有一个或多个取代基，包括但不限于诸如以下的取代基：烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、环烷基、环烯烃基、芳基、杂芳基、芳氧基、氰基、叠氮基、卤基、羟基、硝基、羧基、巯基、硫代烷基、环烷基、环烯基、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳烷基、氨基磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、氧代基、羰基亚烷基烷氧基等。术语“未被取代”意指具体指定的基团不含取代基。术语“任选地被取代”意指具体指定的基团未被取代或被一个或多个取代基取代。当术语“被取代”被用于描述结构系统时，意指该取代发生在该系统上任何化合价允许的位置。当基团或部分含有多于一个取代基时，应当理解的是取代基可以相同或彼此不同。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有1至5个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有1个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有2个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有3个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有4个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分含有5个取代基。
本文描绘的任何式旨在表示具有该结构式的化合物以及某些变型或形式。例如，本文给出的式旨在包含外消旋形式或一个或多个对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或其混合物。另外，本文给出的任何式旨在还表示此类化合物的水合物、溶剂化物或多晶型物，或其混合物。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，但是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可以掺入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl和125i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14c)、反应动力学研究(利用例如2h或3h)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层成像(pet)或单光子发射计算机断层成像(spect)](包括药物或底物组织分布测定)或患者的放射性治疗。特别地，18f或11c标记的化合物可能特别优选用于pet或spect研究。pet和spect研究可按照例如brooks,d.j.,“positronemissiontomographyandsingle-photonemissioncomputedtomographyincentralnervoussystemdrugdevelopment,”neurorx2005,2(2),226-236和其中引用的参考文献中所述的那样执行。进一步地，被较重的同位素诸如氘(即，2h)取代可提供因更大的代谢稳定性而引起的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或减小的剂量需求。本公开的同位素标记的化合物及其前药一般可通过用容易获取的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，通过执行下面所描述的方案或实例和制备中公开的程序来制备。
名称“ci-j”(其中j>i)，当在本文中应用于一类取代基时，旨在表示从i到j(包括i和j)的碳成员数目中的每个均可独立地实现的本公开的实施方案。举例来说，名称c1-3独立地表示具有一个碳成员的实施方案(c1)、具有两个碳成员的实施方案(c2)和具有三个碳成员的实施方案(c3)。
当允许多于一种连接可能性时，本文所提及的任何双取代基均意欲涵盖各种此类可能性。例如，提及的双取代基–a-b-(其中a≠b)，在本文指的是这样的双取代基，其中a连接于第一被取代的成员b，并且b连接于第二被取代的成员，并且它还指的是这样的双取代基，其中a连接于第二被取代的成员，并且b连接于第一被取代的成员。
本公开还包括由式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)表示的化合物，或表1的化合物的药学上可接受的盐，以及包含此类盐的药物组合物和使用此类盐的方法。
“药学上可接受的盐”旨在意指本文所展示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒、生物可耐受的，或在其他方面生物学上适合于施用于受试者。一般参见，s.m.berge等人,“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,1977,66,1-19。特定的药学上可接受的盐是那些药理学上有效且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。本文所述的化合物可能具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、这两种类型的官能团，或多于一个每种类型的官能团，并因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔烃酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可在remington'spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany,easton,pa.,1985中查阅。
对于式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物，或表1中的含有碱性氮的化合物，药学上可接受的盐可通过本领域中可获得的任何适当的方法制备，例如，将该游离碱用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等加以处理，或者用有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、枸橼酸或酒石酸)、氨基酸(诸如门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)，或酸(诸如作为本文中的实例给出的那些酸)的任何相容性的混合物，以及根据本技术的普通技能水平被视为等同物或可接受的替代品的任何其他酸及其混合物加以处理。
本公开还涉及式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物，或表1的化合物的药学上可接受的前药，以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在被施用于受试者后，通过化学或生理过程诸如溶剂分解或酶裂解或在生理条件(例如，前药在达到生理ph值时会转化为该式的化合物)下在体内产生该化合物。“药学上可接受的前药”是无毒、生物学可耐受并且在其他方面生物学适合于施用于受试者的前药。用于选择和制备合适的前药衍生物的例示程序描述于例如“designofprodrugs”，h.bundgaard编著,elsevier,1985。
本公开还涉及式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物的药学活性代谢物，以及此类代谢物在本文提供的方法中的用途。“药学活性代谢物”是指式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或前述任一种的盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可获得的常规技术进行确定。参见，例如，bertolini等，j.med.chem.1997,40,2011-2016；shan等，j.pharm.sci.1997,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.1995,34,220-230；bodor,adv.drugres.1984,13,255-331；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress,1985)；以及larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等编著，harwoodacademicpublishers,1991)。
药物组合物
对于治疗目的而言，包含本文所述化合物的药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是无毒并且在其他方面生物学适合于施用于受试者的物质。此类赋形剂促进本文所述化合物的施用，并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、黏合剂、着色剂、填充剂、乳化剂或调味剂。在特定的实施方案中，根据本公开的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可使用本领域技术人员已知的或可获得的复配技术来制备。
本公开还考虑了无菌组合物，包括符合管理此类组合物的国家和本地法规的组合物。
本文所述的药物组合物和化合物可根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法，在合适的药用溶剂或载体中配制为溶液、乳液、混悬剂或分散体，或者与固体载体一起配制为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、囊剂、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、复原用粉剂，或胶囊。本公开的药物组合物可通过合适的递药途径施用，诸如经口、胃肠外、经直肠、经鼻、局部或经眼部途径或通过吸入施用。在一些实施方案中，该组合物被配制用于静脉内或经口施用。
对于经口施用，本公开的化合物可以以固体形式诸如片剂或胶囊或者以溶液、乳液或混悬剂的形式提供。为了制备经口组合物，本公开的化合物可以被配制成产生例如每天约0.01至约50mg/kg或每天约0.05至约20mg/kg或每天约0.1至约10mg/kg的剂量。另外的剂量包括每天约0.1mg至1g、每天约1mg至约10mg、每天约10mg至约50mg、每天约50mg至约250mg，或每天约250mg至1g。经口片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体经口赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性崩解剂。黏合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如存在的话，可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料进行包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于经口施用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合在一起。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合在一起来制备。
用于经口施用的液体可为混悬剂、溶液、乳液或糖浆剂的形式，或者可以被冻干或呈现为干燥产品以便使用前用水或其他合适的媒介物复原。此类液体组合物可任选地含有：药学上可接受的赋形剂诸如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，例如，油(例如，杏仁油或分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂诸如卵磷脂；以及如果需要的话，调味剂或着色剂。
本发明的组合物可被配制成栓剂用于经直肠施用。对于包括静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径在内的胃肠外使用，本公开的剂可以以无菌水溶液或混悬液(缓冲至合适的ph值和等渗性)或胃肠可接受的油的形式提供。合适的水性媒介物包括林格液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂量形式(诸如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(诸如可从中抽出适当剂量的小瓶)，或可用于制备注射剂的固体形式或预浓缩物的形式提供。例示输注剂量范围为在从数分钟至数天的时间段内约1至1000μg/kg/分钟的与药用载体混合的剂。
对于经鼻、吸入或经口施用，本发明的药物组合物可使用例如也含有合适载体的喷雾制剂施用。
对于局部应用，本公开的化合物可被配制成适合于局部施用的霜剂或软膏或类似媒介物。对于局部施用，本发明的化合物与药用载体可按药物:媒介物为约0.1％至约10％的浓度混合。另一种施用本公开的剂的方式可采用贴剂制剂以实现经皮递药。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望结果(包括临床结果)的途径。就本公开而言，有益或期望结果包括但不限于：降低疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化，缓和症状和/或减弱症状的程度和/或预防与病状相关的症状恶化，遏制疾病、症状或病状的发展，缓解疾病、症状或病状，导致疾病、障碍或症状消退(就不良症状的严重程度或频率而言)，或制止疾病或病状的症状。有益或期望结果还可以为减慢疾病或病状的进行性病程、使疾病或病状的进行性病程停止或逆转。例如，有益的效果可包括减慢帕金森病从较早期(例如，前驱期或1、2或3期)至较晚期(例如，4或5期)的进展，或使帕金森病停止在前驱期或早期。
如本文所用，“延迟”疾病或病状的发展是指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或拖延疾病或病状的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，取决于病史和/或所治疗的个体。如对于本领域的技术人员显而易见的，充分或明显的延迟实际上可以包括预防，因为个体不会发展该疾病或病状。例如，“延迟”帕金森病(例如，在前驱期个体中)的发展的方法是与不使用该方法相比，在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或在给定时间范围内减轻疾病程度的方法。
术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，诸如人。“受试者”可为人，或者可为猫、狗、母牛、大鼠、小鼠、马或其他家养哺乳动物。
以蛋白聚集为特征的示例性疾病包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，额颞叶痴呆，路易体痴呆(路易体病)，帕金森病伴痴呆，多系统萎缩，肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，以及炎性疾病诸如哮喘，慢性阻塞性肺疾病(copd)，慢性消化性溃疡，结核病，类风湿性关节炎，慢性鼻窦炎，肝炎(诸如乙型肝炎或丙型肝炎)，痛风，狼疮，胸膜炎，湿疹，胃炎，银屑病，银屑病关节炎，血管炎，喉炎，过敏反应，多发性硬化，克罗恩病，创伤性脑损伤，cidp(慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病)，特应性皮炎，寻常痤疮，酒渣鼻，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，角膜伤口，角膜病症，施塔加特(stargardt)病(青少年黄斑变性)，年龄相关性黄斑变性，脓毒症，糖尿病伤口，单纯疱疹病毒以及抗真菌、抗细菌、抗病毒和抗肿瘤疾病或病状。另外的示例性疾病包括进行性核上性麻痹(psp)、c型尼曼-匹克病、肠易激综合征、骨关节炎、角膜hsv、中风和缺血性心脏病。
在一个方面中，本公开的化合物和药物组合物特异性地靶向tlr2蛋白二聚体。因此，这些化合物和药物组合物可用于阻止、逆转、减慢或抑制tlr2蛋白与其他天然蛋白配体的二聚化，并在本公开的方法中用于治疗与此类二聚化相关或由其引起的神经性和炎性疾病。在一些实施方案中，治疗方法针对帕金森病、阿尔茨海默氏病、路易体病、多系统萎缩、特应性皮炎、创伤性脑损伤或多发性硬化。本公开的化合物、组合物和方法还用于减轻继发于蛋白质二聚化和/或错误折叠的有害影响，诸如神经元细胞死亡。
在一些方面中，本公开的化合物、组合物和方法用于抑制tlr2二聚化。在替代的方面中，本公开的化合物、组合物和方法用于抑制tlr2与tlr1或与tlr6或与这两者的二聚化。
在本公开的抑制方法中，“有效量”意指足以减少、减慢tlr2二聚化的进展或者逆转tlr2二聚化的量。测量二聚化的量可根据常规分析方法诸如下文所述的方法来进行。此类调节可用于各种环境，包括体外测定法。在此类方法的一些实施方案中，该细胞是神经细胞或hek或thp细胞。
在根据本公开的治疗方法中，“有效量”意指在需要此类治疗的受试者中一般足以产生期望治疗益处的量或剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可以通过常规方法(诸如建模、剂量递增或临床试验)，并将常规因素(例如施用或药物递送的方式或途径，该剂的药代动力学，感染的严重程度和病程，受试者的健康状况、病状与体重以及主治医生的判断)考虑进来来确定。示例性剂量范围为约1μg至2mg活性剂/每千克受试者体重/天，诸如约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或约0.1至10mg/kg/天。在替代的实施方案中，示例性剂量在约1mg/天至约1g/天，或约1-500mg/天、1-250mg/天、1-100mg/天、1-50mg/天、50-500mg/天或250-500mg/天的范围内。总剂量可以单次或分次剂量单位给予(例如，bid、tid、qid)。
当患者的疾病发生改善时，可以调整剂量来进行预防或维持治疗。例如，施用剂量或施用频率，或二者可随着症状的变化而降低至可维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已缓和至适当的水平，可以停止治疗。但是，当症状出现任何复发后，患者可能需要长期的间歇治疗。患者也可能需要长期的慢性治疗。
药物组合
本文所述的本发明化合物可在药物组合物或方法中与一种或多种另外的活性成分组合用于治疗神经退行性疾病。用于癌症应用的进一步另外的活性成分包括其他癌症治疗药物或减轻癌症化疗剂的不利影响的剂。此类组合可用于增加功效、改善其他疾病症状、减少一种或多种副作用或降低本发明化合物的所需剂量。另外的活性成分可以以与本公开的化合物分开的药物组合物施用，或者可与本公开的化合物一起包含在单一药物组合物中。所述另外的活性成分可与本公开的化合物的施用同时、在本公开的化合物的施用之前或之后施用。
组合剂包含另外的活性成分，它们是那些已知或被发现可有效治疗本文所讨论的疾病、病症、病状和症状的那些活性成分，包括对与所述疾病、病症或症状相关的另一个靶点有活性的那些活性成分，诸如但不限于：a)解决蛋白质错误折叠的化合物(诸如减少这些蛋白质产生、增加其清除率或改变其聚集和/或增殖的药物)；b)治疗此类病症症状的化合物(例如，多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机制起到神经保护剂作用的药物(例如，靶向自噬的药物、作为抗氧化剂的药物，以及通过其他机制发挥作用的药物，诸如腺苷a2a拮抗剂等)。
例如，本公开的组合物和制剂以及治疗方法可进一步包含其他药物或药品，例如，其他可用于治疗与tlr2二聚化有关或由其引起的神经性或炎性疾病(例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(ad)、路易体病(lbd)和多系统萎缩(msa))，或相关症状或病状，或者对于所述神经性或炎性疾病或相关症状或病状具有缓和作用的活性剂。例如，本公开的药物组合物可以另外包含一种或多种此类活性剂，并且治疗方法可以另外包括施用有效量的一种或多种此类活性剂。在某些实施方案中，另外的活性剂可以是抗生素(例如，抗细菌或抑制细菌的肽或蛋白质)，例如，对革兰氏阳性细菌或阴性细菌有效的活性剂，流体(fluids)，细胞因子，免疫调节剂，抗炎剂，补体激活剂(诸如包含胶原样结构域或纤维蛋白原样结构域(例如，纤维胶凝蛋白)、碳水化合物结合结构域等的肽或蛋白质)及其组合。另外的活性剂包括可用于此类组合物和方法中的活性剂，包括多巴胺治疗药物、儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、认知增强剂(诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚)、腺苷2a受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。在特定的实施方案中，本公开的至少一种化合物可在药物组合物或治疗方法中与一种或多种选自由以下组成的组的药物组合：他克林(cognex)、多奈哌齐(安理申)、利斯的明(艾斯能)、加兰他敏(reminyl)、毒扁豆碱、新斯的明、艾考哌齐(icopezil)(cp-118954，5,7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6h-吡唑并-[4,5-f-]-1,2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐)、er-127528(4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-1-茚满酮)-2-基]甲基-1-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)、扎那哌齐(tak-147；3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂
使用方法
本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗或预防个体的疾病或病状。在一些实施方案中，提供了治疗与tlr2异二聚化有关的疾病或病状的方法，其包括向有需要的个体施用式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了治疗与tlr2异二聚化相关的疾病或病状的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化学实体。
在一些实施方案中，提供了含有一种或多种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗与tlr2异二聚化相关的疾病或病状。在一些实施方案中，提供了含有至少一种如本文所述的化学实体的组合物，其用于治疗与tlr2异二聚化相关的疾病或病状。
本文还提供了式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐在用于治疗与tlr2异二聚化相关的疾病或病状的药物的生产中的用途。在一些实施方案中，提供了至少一种如本文所述的化学实体在用于治疗与tlr2异二聚化相关的疾病或病状的药物的生产中的用途。
在一些实施方案中，该疾病或病状选自阿尔茨海默病，帕金森病，额颞叶痴呆，路易体痴呆(路易体病)，帕金森病伴痴呆，多系统萎缩，肌萎缩侧索硬化，亨廷顿病，进行性核上性麻痹(psp)，c型尼曼-匹克病，炎性疾病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(copd)，慢性消化性溃疡，肠易激病，结核病，类风湿性关节炎，骨关节炎，慢性鼻窦炎，肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，痛风，狼疮，胸膜炎，湿疹，胃炎，银屑病，银屑病关节炎，血管炎，喉炎，过敏反应，多发性硬化，克罗恩氏病，创伤性脑损伤，cidp(慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病)，中风，缺血性心脏病，特应性皮炎，寻常痤疮，酒渣鼻，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，角膜伤口，角膜病症，角膜hsv，施塔加特病(青少年黄斑变性)，年龄相关性黄斑变性，脓毒症，糖尿病伤口，单纯疱疹病毒以及抗真菌、抗细菌、抗病毒和抗肿瘤疾病或病状。在一些实施方案中，该疾病或病状选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、额颞叶痴呆、路易体痴呆(路易体病)、帕金森病伴痴呆、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、慢性鼻窦炎、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、痛风、狼疮、胸膜炎、湿疹、胃炎、银屑病、银屑病关节炎、血管炎、喉炎、过敏反应、多发性硬化、克罗恩病和外伤性脑损伤。
还提供了干扰细胞中tlr2异二聚化或调节、预防、减慢、逆转或抑制细胞中tlr2异二聚化的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，提供了干扰细胞中tlr2异二聚化或调节、预防、减慢、逆转或抑制细胞中tlr2异二聚化的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种如本文所述的化学实体接触。
本文还提供了含有一种或多种式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐的组合物，其用于干扰细胞中的tlr2异二聚化或调节、预防、减慢、逆转或抑制细胞中的tlr2异二聚化。在一些实施方案中，提供了含有至少一种如本文所述的化学实体的组合物，其用于干扰细胞中的tlr2异二聚化或调节、预防、减慢、逆转或抑制细胞中的tlr2异二聚化。
本文另外提供了至少一种如本文所述的化学实体，诸如式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物或表1的化合物或其互变异构体或前述任一种的药学上可接受的盐在用于干扰tlr2异二聚化或调节、预防、减慢、逆转或抑制tlr2异二聚化的药物的生产中的用途。
试剂盒
还提供了含有本文提供的任何化合物或药物组合物的制品和试剂盒。该制品可包含带有标签的容器。合适的容器包括例如瓶、小瓶和试管。该容器可由多种材料诸如玻璃或塑料形成。该容器可存放本文提供的药物组合物。该容器上的标签可指示该药物组合物用于预防、治疗或抑制本文所述的病状，并且还可以指示体内或体外使用用法。
在一个方面中，本文提供了含有本文所述的化合物或组合物和使用说明书的试剂盒。该试剂盒可含有治疗有需要的个体中与tlr2异二聚化相关的疾病或病状的使用说明书。试剂盒可另外含有可在所述化合物或组合物的施用中使用的任何材料或设备，诸如小瓶、注射器或iv袋。试剂盒还可含有无菌包装。
一般合成方法
本公开的化合物可通过如下文，并且更具体而言，如后文实施例中一般描述的许多工艺(诸如下文实施例中提供的方案)来制备。在下面的工艺描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为表示上面针对本文的式描述的那些基团。
当需要获得化合物的特定对映异构体时，可以使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序从相应的对映异构体混合物制备。因此，例如，非对映异构的衍生物可通过对映异构体的混合物(例如外消旋物)和适宜的手性化合物的反应来产生。然后，通过任何方便的手段(例如通过结晶)来分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一个拆分工艺中，可使用手性高效液相色谱法分离外消旋物。替代地，如果需要，可通过在所述工艺之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
当需要获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物时，也可将色谱法、重结晶法和其他常规分离程序与中间体或最终产物一起使用。
还考虑了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且常常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，式(a)、(a-1)或(a-2)的化合物可根据路线a来合成。
路线a.
其中r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义；hal是卤素，t是2或3，并且r是–oh、–o烷基或卤素，或者-brt是
在一些实施方案中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线1来合成。
路线1.
其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义；hal是卤素，t是2或3，并且r是–oh、–o烷基或卤素，或者–brt是
在前述路线1的一些变型中，式(i)的化合物可根据路线1a来合成。
路线1a.
其中r3、ra、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义；hal是卤素，t是2或3，并且r是–oh、–o烷基或卤素，或者–brt是
在一些实施方案中，式(a)、(a-1)或(a-2)的化合物可根据路线b来合成。
路线b.
其中r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义；hal是卤素，t是2或3，并且r是–oh、–o烷基或卤素，或者-brt是
在一些实施方案中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线2来合成。
路线2.
其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义；hal是卤素，t是2或3，并且r是–oh、–o烷基或卤素，或者–brt是
在一些实施方案中，式(a)、(a-1)或(a-2)的化合物可根据路线c来合成。
路线c.
其中r1、r2、r3、r4、r5、y、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义；并且hal是卤素。在一些实施方案中，式(a)、(a-1)或(a-2)的化合物是通过heck偶联来合成。
在一些实施方案中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线3来合成。
路线3.
其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5和g6如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义；并且hal是卤素。在一些实施方案中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物是通过heck偶联来合成。
在前述路线3的一些变型中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线3a来合成。
路线3a.
其中r3、r4、r5、ra、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义，并且hal是卤素。
在前述路线3的一些变型中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线3b来合成。
路线3b.
其中r3、r4、r5、ra、g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7如针对式(i)或本文详述的其任何变型所定义，并且hal是卤素。
在一些实施方案中，在式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物的合成中使用的中间体可根据路线4来合成。
路线4.
其中g3、g4、g5、g6、g7和y如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义，并且hal是卤素，ar是芳基。
在一些实施方案中，式(a)的化合物可根据路线5来合成。
路线5.
其中r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7和y如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义。
在一些实施方案中，式(a)的化合物可根据路线6来合成。
路线6.
其中r3、r4、r5、rj、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7和y如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义。
在前述路线6的一些变型中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线6a来合成。
路线6a.
其中rj如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义。在如路线6a中所描述的程序的一个实施方案中，将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(1当量)和胺化合物rj-nh2(1当量)溶解在乙醇或甲醇中。将反应物回流2小时。除去大部分溶剂，并且过滤残留物。用乙醇洗涤滤饼，并真空干燥得到所需产物。
在路线6的一些变型中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线6b来合成。
路线6b.
其中rj如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义。在如路线6b中所描述的程序的一个实施方案中，将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(1当量)、rj-nh2盐酸盐(1.5当量或2当量)和tea(2当量或3当量)溶解于乙醇中。将反应物回流2小时。除去大部分溶剂并且过滤残留物。用乙醇洗涤滤饼，并真空干燥得到所需化合物。在如路线6b中所描述的程序的另一个实施方案中，将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(1当量)和游离胺rj-nh2或胺rj-nh2盐酸盐(2当量或1.2当量)溶解于含或不含tea(2当量或3当量)的乙醇中。将反应物回流2小时。过滤产生的沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥得到所需化合物。
在一些实施方案中，式(a)的化合物可根据路线7来合成。
路线7.
其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7和y如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义，并且hal是卤素。
在前述路线7的一些变型中，式(i)、(ia)或(ib)的化合物可根据路线7a来合成。
路线7a.
其中r1、r2、r3、r4、r5、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7和y如针对式(a)或本文详述的其任何变型所定义。
化学合成
现在，将通过引用后面的具体实施例，描述可以用于本公开的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，起始物料可被适当地选择为使得最终所需的取代基将在视情况进行保护或不保护的情况下在整个反应路线中均被携带，以产生所需产物。替代地，可能有必要或期望采用合适的基团来代替最终的所需取代基，所述合适的取代基将在整个反应路线中均被携带并且将在适当的时候用最终的所需取代基来替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下路线中所示的转化可以按照与特定侧基的官能性相容的任何顺序来进行。一般路线中描述的每个反应均可以在从约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下进行。如本文所描述的同位素标记的化合物是根据下面描述的方法，使用适当标记的起始物料来制备的。此类物料一般可从放射性标记的化学试剂的商业供应商处获得。
实施例
提供以下实施例是为了说明而不是限制本公开。本领域技术人员将认识到，以下合成反应和路线可以通过选择合适的起始物料和试剂进行修改，以便获得其他的式(a)、(a-1)、(a-2)、(i)、(ia)或(ib)的化合物。该化合物使用上文所描述的一般方法来制备。
各实施例中使用了以下缩写：ac(醋酸根)、boc(叔丁氧羰基)、dba(二亚苄基丙酮)、dcm(二氯甲烷)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)、dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、ea或etoac(乙酸乙酯)、et(乙基)、etoh(乙醇)、hplc(高效液相色谱法)、lah(氢化锂铝)、mcpba(间氯过氧苯甲酸)、me(甲基)、meoh(甲醇)、n-buli(正丁基锂)、ome(甲氧基)、pdcl2(dppf)((1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(ii))、pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、pd(oac)2(醋酸钯(ii))、pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯(0))、pph3(三苯基膦)、pinb(双(频哪醇合)二硼)、pmb(4-甲氧基苄基)、pmb-cl(4-甲氧基苄基氯)、tea(三甲胺)、tfa(三氟乙酸)、thf(四氢呋喃)和tlc(薄层色谱法)。
实施例1：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛
在30ml密封盖玻璃小瓶中，将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)、(e)-(4-甲氧基苯乙烯基)硼酸(214mg,1.2mmol)和na2co3(666mg,6.0mmol)混悬于dmf-水(10ml)中。然后，鼓入氩气一至两分钟，将pd(pph3)4(63mg,0.05mmol)添加到反应小瓶中并用密封盖封闭，并在搅拌器板(该搅拌器板上具有含有金属珠的器皿)上在105℃下保持16小时。然后，冷却至室温，用水(20ml)稀释，并使用二氯甲烷转移到分液漏斗中。用2.0nhcl酸化水层至ph值约4.0，并用另外的二氯甲烷萃取(2x50ml)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并完全蒸发。用硅胶柱层析(己烷至己烷-etoac(0-100％))纯化所得粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(52mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.06(s,1h),9.95(s,1h),7.55–7.35(m,2h),7.27(d,j＝6.3hz,2h),6.97(d,j＝16.3hz,1h),6.94–6.87(m,3h),3.99(s,3h),3.84(s,3h)；c17h16o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，285；实测值：285。
实施例2：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(358mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(92mg，29％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.14(s,1h),9.96(s,1h),7.75(s,1h),7.70–7.61(m,1h),7.50(dt,j＝15.3,7.8hz,2h),7.36–7.29(m,2h),7.13(d,j＝16.2hz,1h),7.03(d,j＝16.3hz,1h),4.00(s,3h)；c17h13f3o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值323；实测值，323。
实施例3：5-(4-氯苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-2-(4-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(318mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物顺/反式混合物(58mg，20％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.22–10.92(m,1h),10.04–9.73(m,1h),7.53–7.36(m,1h),7.36–7.32(m,1h),7.31(d,j＝2.3hz,1h),7.28(s,1h),7.21–7.17(m,1h),7.12(m,1h),7.06–6.93(m,2h),3.99-3.92(s,3h)；c16h13clo3的lc-msm/z[m+na]+：计算值，311；实测值311。
实施例4：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-苯乙烯基硼酸(178mg,1.2mmol)制备，得到呈棕黄色固体状的标题化合物(122mg，48％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.10(s,1h),9.95(s,1h),7.57–7.43(m,2h),7.38(t,j＝7.6hz,2h),7.29(dd,j＝5.3,3.2hz,3h),7.06(d,j＝16.3hz,1h),7.01(d,j＝16.3hz,1h),4.00(s,3h)；c16h14o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，255；实测值，255。
实施例5：(e)-5-(3,5-二氟苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(319mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(38mg，13％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.15(s,1h),9.96(s,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),7.05(d,j＝16.3hz,1h),7.01(dt,j＝7.0,2.1hz,2h),6.91(d,j＝16.2hz,1h),6.72(tt,j＝8.8,2.3hz,1h),4.00(s,3h)；c16h12f2o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，291；实测值，291。
实施例6：(e)-5-(2,4-二氟苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(319mg,1.2mmol)制备，得到呈棕黄色固体状的标题化合物(152mg，52％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.12(s,1h),9.96(s,1h),7.55(td,j＝8.6,6.4hz,1h),7.29(q,j＝2.0hz,2h),7.09(d,j＝16.2hz,1h),7.05(d,j＝16.2hz,1h),6.90(td,j＝8.4,2.7hz,1h),6.85(ddd,j＝11.1,8.7,2.6hz,1h),4.00(s,3h)；c16h12f2o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，291；实测值，291。
实施例7：(e)-5-(4-氟苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-(4-氟苯乙烯基)硼酸(199mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(78mg，29％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.09(s,1h),9.95(s,1h),7.52–7.41(m,2h),7.28(s,2h),7.10–7.02(m,2h),6.97(s,2h),3.99(s,3h)；c16h13fo3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，273；实测值，273。
实施例8：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和(e)-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)硼酸(259mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.14(s,1h),9.97(s,1h),7.65–7.57(m,4h),7.33–7.28(m,2h),7.14(d,j＝16.2hz,1h),7.03(d,j＝16.4hz,1h),3.96(s,3h)；c17h13f3o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，323；实测值，323。
实施例9：(e)-1-(2-羟基-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)乙-1-酮
标题化合物是按实施例1中所述的那样用1-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(245mg,1.0mmol)和(e)-(4-甲氧基苯乙烯基)硼酸(214mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，19％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ12.59(s,1h),7.51–7.41(m,2h),7.38(d,j＝1.9hz,1h),7.25(d,j＝1.9hz,1h),6.96–6.85(m,4h),3.97(s,3h),3.84(s,3h),2.68(s,3h)；c18h18o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，299；实测值，299。
实施例10：(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和(e)-(4-甲氧基苯乙烯基)硼酸(214mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(69mg，19％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.90(s,1h),9.95(s,1h),7.53(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.46–7.41(m,3h),6.97(d,j＝16.3hz,1h),6.94–6.90(m,2h),6.87(d,j＝16.1hz,1h),3.84(s,3h)；c16h13fo3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，273；实测值，273。
实施例11：(e)-3-氟-2-羟基-5-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯甲醛
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和(e)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(358mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(67mg，22％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.99(s,1h),9.97(s,1h),7.74(s,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.57(dd,j＝11.6,2.1hz,1h),7.55–7.46(m,3h),7.09(d,j＝16.3hz,1h),7.03(d,j＝16.2hz,1h)；c16h10f4o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，311；实测值，311。
实施例12：2-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(462mg,2.0mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(876mg,2.4mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(476mg，61％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.06(s,1h),9.95(s,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),6.94(s,1h),4.50(s,2h),3.97(s,3h),3.75(s,2h),2.86(s,2h),1.50(s,9h)；c20h23no5s的esi-msm/z[m+na]+：计算值，412；实测值，412。
实施例13：2-羟基-3-甲氧基-5-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)苯甲醛盐酸盐
标题化合物是通过将含有上面获得的实施例12，2-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(97mg,0.25mmol)的二氯甲烷(2.0ml)在封闭的密封盖小瓶(30ml)中用含4nhcl的二氧六环(2.0ml)在室温下处理3小时而制备的。然后，将挥发物完全蒸出，用冻干机完全干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),10.31(s,1h),9.48(s,2h),7.43(d,j＝2.2hz,1h),7.37(d,j＝2.2hz,1h),7.31(s,1h),4.17(s,2h),3.94(s,3h),3.57(s,1h),3.43(d,j＝7.3hz,2h),3.05(t,j＝6.1hz,2h)；c15h15no3s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，290；实测值，290。
实施例14：5-(5-(环丙烷羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
步骤1：2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐
将溴(0.51ml,10.0mmol)在醋酸(1ml)中的溶液添加到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.75g,10.0mmol)在醋酸(5ml)中的溶液中。将反应物搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠(20ml)淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并三次有机萃取液，用盐水洗涤(10mlx2)，用无水硫酸钠干燥。添加6nhcl(气体)/二氧六环(10ml)，真空浓缩该混合物得到所需产物(1.7g,67％收率)，为黄色固体。c7h8brns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，219；实测值，219。
步骤2：(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(环丙基)甲酮
将tea(1.65ml,11.9mmol)和环丙烷羰基氯(0.39ml,4.3mmol)依次添加到在0℃下的2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1g,3.95mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时。用水(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化该残留物，得到所需产物(0.97g，86％收率)。c11h12brnos的lc-msm/z[m+h]+：计算值287；实测值，287。
步骤3：2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.15g,5.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.4g,5.5mmol)、醋酸钾(1.5g,15.0mmol)和pdcl2(dppf)(0.4g,0.5mmol)在二氧六环(30ml)中的混合物在110℃下加热4小时。用水(50ml)淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化该残留物，得到呈黄色固体状的所需产物(310mg，22％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ11.37(s,1h),9.93(s,1h),7.69(s,1h),7.49(s,1h),3.96(s,3h),1.35(s,12h)。
步骤4：将2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(50mg,0.18mmol)、(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(环丙基)甲酮(51mg,0.18mmol)、na2co3(96mg,0.9mmol)和pd(pph3)4(10mg,0.01mmol)在dmf(2ml)和h2o(2ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。用盐水(10ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(13mg,20％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ11.07(s,1h),9.95(s,1h),7.33(s,1h),7.25(s,1h),6.95(s,1h),4.74(m,2h),3.98(s,5h),2.93(m,2h),1.82(m,1h),1.04(m,2h),0.84(m,2h)；c19h19no4s的lc-msm/z[m-h]-：计算值，356；实测值，356。
实施例15：5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
步骤1：1-(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮
将tea(1.65ml,11.9mmol)和乙酰氯(0.35ml,4.3mmol)依次添加到在0℃下的如实施例14中那样制备的2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1g,3.95mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时。用水(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化残留物，得到所需产物(0.93g，91％收率)。c9h10brnos的lc-msm/z[m+h]+：计算值，261；实测值，261。
步骤2：将1-(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮(259mg,1.0mmol)、如实施例14中那样制备的2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(278mg,1.0mmol)、na2co3(530mg,5.0mmol)和pd(pph3)4(58mg,0.05mmol)在dmf(10ml)和h2o(10ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(52mg,16％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ11.07(s,1h),9.95(s,1h),7.33(s,1h),7.24(s,1h),6.94(s,1h),4.68(s,1h),4.55(s,1h),3.98(s,3h),3.94(m,1h),3.78(m,1h),2.94(m,2h),2.19(m,3h)；c17h17no4s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，332；实测值，332。
实施例16：5-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
步骤1：2-溴-5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将koh(1.1g,19.75mmol)和1-溴-2-氟乙烷(4.98g,39.5mmol)添加到如实施例14中那样制备的2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1g,3.95mmol)在meoh(40ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。用水(100ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(100mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1至10:1)纯化残留物，得到所需产物(0.88g，85％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ6.68(s,1h),4.69(m,1h),4.57(m,1h),3.60(s,2h),2.80-2.94(m,6h)；c9h11brfns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，265；实测值，265。
步骤2：3-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛
将pmb-cl(0.54ml,4.0mmol)添加到如实施例14中那样制备的2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(532mg,2.0mmol)和碳酸钾(552mg,4.0mmol)在dmf(10ml)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌3小时。用水(50ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(30mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化残留物，得到所需产物(0.63g，82％收率)。
步骤3：5-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧)苯甲醛
将2-溴-5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(263mg,1.0mmol)、3-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(398mg,1.0mmol)、na2co3(320mg,3.0mmol)和pd(pph3)4(58mg,0.05mmol)在dmf(10ml)和h2o(10ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(160mg,36％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ10.20(s,1h),7.53(s,1h),7.36(m,2h),7.27(m,1h),7.05(m,2h),6.95(s,1h),5.14(s,2h),4.72(m,1h),4.60(m,1h),3.99(s,3h),3.74(m,2h),3.67(m,2h),2.93(m,6h)。
步骤4：将5-(5-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧)苯甲醛(160mg,0.36mmol)溶解于dcm(2ml)中，并添加tfa(1ml)。将反应物搅拌30分钟。真空浓缩溶液。将残留物溶解于饱和碳酸氢钠(5ml)中，用乙酸乙酯萃取(5mlx3)。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(88mg,75％收率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ11.10(br,1h),9.94(s,1h),7.32(s,1h),7.24(s,1h),6.89(s,1h),4.79(m,1h),4.67(m,1h),3.97(s,3h),3.76(s,2h),3.00(m,6h)：c17h18fno3s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，336；实测值，336。
实施例17：5-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛
步骤1：环丙基(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
将tea(4.77ml,34.3mmol)和环丙烷羰基氯(1.14ml,12.6mmol)依次添加到在0℃下的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2g,11.4mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时。用水(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化残留物，得到标题化合物(2.2g，93％收率)。c11h13nos的lc-msm/z[m+h]+：计算值，208；实测值，208。
步骤2：5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将lah(700mg,18.4mmol)添加到在0℃下的环丙基(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮(1g,4.8mmol)在thf(10ml)中的溶液中。在60℃下加热反应1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1至20:1)纯化残留物，得到所需产物(0.64g，69％收率)。c11h15ns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，194；实测值，194。
步骤3：2-溴-5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将溴(0.13ml,2.59mmol)添加到在0℃下的化合物2(500mg,2.59mmol)在dmf/水(6ml/12ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠(20ml)淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并三次有机萃取液，用盐水洗涤(10mlx2)，用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1至30:1)纯化残留物，得到所需产物(0.41g，58％收率)。c11h14brns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，272；实测值，272。
步骤4：5-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧)苯甲醛
将2-溴-5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(271mg,1.0mmol)、如实施例16中那样制备的3-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(398mg,1.0mmol)、na2co3(320mg,3.0mmol)和pd(pph3)4(58mg,0.05mmol)在dmf(10ml)和h2o(10ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(90mg,19％收率)。
步骤5：将5-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧)苯甲醛(90mg,0.19mmol)溶解于dcm(2ml)中，并添加tfa(1ml)。将反应物搅拌30分钟。真空浓缩溶液。将残留物溶解于饱和碳酸氢钠(5ml)中，用乙酸乙酯萃取(5mlx3)。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到呈黄色固体状的所需产物(57mg,85％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ10.31(s,1h),7.44(s,1h),7.36(s,1h),7.30(s,1h),3.94(s,3h),3.27(m,4h),3.03(m,4h),1.09(m,1h),0.61(m,2h),0.29(m,2h)；c19h21no3s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，344；实测值，344。
实施例18：3-氟-2-羟基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)苯甲醛
步骤1：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将甲醛水溶液(3.93ml,39.5mmol,37％浓度)、醋酸(2ml)、如实施例14中那样制备的2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1g,3.95mmol)和nabh3cn(0.50g,79.0mmol)在meoh(12ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。用水(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1至5:1:1)纯化残留物，得到所需产物(0.32g，35％收率)。c8h10brns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，232；实测值，232。
步骤2：5-溴-3-氟-2-(4-甲氧基苄氧基)苯甲醛
将pmb-cl(1.79g,11.5mmol)添加到5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1g,4.6mmol)和碳酸钾(1.9g,13.8mmol)在dmf(10ml)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌3小时。用水(50ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(30mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化残留物，得到所需产物(1.37g，88％收率)。
步骤3：3-氟-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛
将5-溴-3-氟-2-(4-甲氧基苄氧基)苯甲醛(1.37g,4.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.1g,4.5mmol)、醋酸钾(1.2g,12.3mmol)和pdcl2(dppf)(0.3g,0.4mmol)在二氧六环(30ml)中的混合物在110℃下加热4小时。用水(50ml)淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化残留物，得到所需产物(1.14g，73％收率)。
步骤4：将2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(84mg,0.36mmol)、3-氟-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(140mg,0.36mmol)、na2co3(192mg,1.81mmol)和pd(pph3)4(21mg,0.02mmol)在dmf(7ml)和h2o(1ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。pmb在反应过程中脱去。将反应混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化该粗品，得到所需产物(15mg，10％收率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ10.28(s,1h),7.76(dd,j＝12.0hz,2.0hz,1h),7.57(d,j＝1.2hz,1h),7.20(s,1h),3.60(s,2h),3.27(m,4h),2.88(s,3h)；c15h14fno2s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，292；实测值，292。
实施例19：5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-氟-2-羟基苯甲醛
将如实施例15中那样制备的1-(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮(67mg,0.26mmol)、如实施例18中那样制备的3-氟-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(100mg,0.26mmol)、na2co3(137mg,1.30mmol)和pd(pph3)4(15mg,0.01mmol)在dmf(5ml)和h2o(1ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。pmb在反应过程中脱去。将反应混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化粗品，得到所需产物(39mg,47％收率)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.12(br,1h),10.30(s,1h),7.80(dd,j＝12.0hz,2.4hz,1h),7.60(s,1h),7.28(m,1h),4.52(m,2h),3.74(m,2h),2.76-2.88(m,2h),2.08-2.11(m,3h)；c16h14fno3s的lc-msm/z[m-h]-：计算值，318；实测值，318。
实施例20：2-羟基-5-(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-3-甲氧基苯甲醛
步骤1：2-溴-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将丙酮(1.83g,31.6mmol)和醋酸(1.81ml,31.6mmol)添加到如实施例14中那样制备的2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2g,7.9mmol)和三乙胺(2.2ml,15.8mmol)在meoh(20ml)中的溶液中。将反应物搅拌20分钟，添加nabh3cn(2.49g,39.5mmol)。然后，将反应物在室温下搅拌过夜。用水(30ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20mlx2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1至5:1:1)纯化残留物，得到所需产物(1.9g，93％收率)。c10h14brns的lc-msm/z[m+h]+：计算值，261；实测值，261。
步骤2：将2-溴-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(100mg,0.39mmol)、如实施例13中那样制备的2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(107mg,0.39mmol)、na2co3(204mg,1.96mmol)和pd(pph3)4(22mg,0.02mmol)在dmf(3ml)和h2o(2ml)中的混合物在n2下在95℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性hplc纯化粗品，得到呈黄色固体状的所需产物(23mg,18％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.29(s,1h),7.41(s,1h),7.32(s,1h),7.18(s,1h),3.92(s,3h),3.50(m,4h),2.89(m,1h),2.76(m,4h),1.06(d,j＝6.4hz,6h)；c18h21no3s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，332；实测值，332。
实施例21：(e)-2-羟基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯甲醛
在30ml密封盖玻璃小瓶中，将5-溴-2-羟基苯甲醛(201mg,1.0mmol)、2-甲基-5-乙烯基吡啶(119mg,1.0mmol)、1,3-双(二苯基膦酰基)丙烷(dppp)(82.4mg,0.2mmol)、三乙胺(278mg,2.0mmol)溶解于dmf(5.0ml)中，然后向小瓶中添加醋酸钯(22.4mg,0.1mmol)。然后，用密封盖封闭，并在搅拌器板(该搅拌器板具有含有金属珠的器皿)上在95℃下继续保持16小时。然后，冷却至室温，用水(20ml)稀释，使用二氯甲烷转移到分液漏斗中，用另外的二氯甲烷(2x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并完全蒸发。用硅胶柱层析(己烷至己烷-etoac(0-100％))纯化所得粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg，19％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.04(s,1h),9.95(s,1h),8.59(d,j＝2.3hz,1h),7.73(dt,j＝8.5,2.4hz,2h),7.67(d,j＝2.2hz,1h),7.16(d,j＝8.1hz,1h),7.07(d,j＝16.4hz,1h),7.02(d,j＝8.7hz,1h),6.98(d,j＝16.3hz,1h),2.57(s,3h)；c15h13no2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，240；实测值，240。
实施例22：(e)-4-氟-2-羟基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛(化合物55)
标题化合物是按实施例1中所述的那样用5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和(e)-(4-甲氧基苯乙烯基)硼酸(214mg,1.2mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg,16％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.22(d,j＝1.6hz,1h),9.89(s,1h),7.78(d,j＝8.2hz,1h),7.51–7.37(m,2h),7.07(d,j＝16.5hz,1h),7.00(d,j＝16.5hz,1h),6.95–6.87(m,2h),6.70(d,j＝11.9hz,1h),3.84(s,3h)；c16h13fo3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，273；实测值，273。
实施例23：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(2-(吡啶-2基)乙烯基)苯甲醛(化合物56)
化合物56一般是按路线3a中所述的那样制备的。在30ml密封盖玻璃小瓶中，将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)、2-乙烯基吡啶(105mg,1.0mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(82mg,0.2mmol)和et3n(278ul,2.0mmol)混悬于dmf(5ml)中。然后，添加pd(oac)2(22mg,0.1mmol)至反应小瓶中，用密封盖封闭，并在搅拌器板(该搅拌器板具有含有金属珠的器皿)上在95℃下继续保持16小时。然后，冷却至室温，蒸发挥发物，使用二氯甲烷转移到分液漏斗中。用10％枸橼酸酸化水层至ph值约5，用另外的二氯甲烷萃取(2x50ml)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱层析(己烷至己烷-etoac(0-100％))纯化所得粗产物，得到呈褐色固体状的标题化合物(36mg，13％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.17(s,1h),9.95(s,1h),8.61(d,j＝4.8hz,1h),7.68(t,j＝7.9hz,1h),7.59(d,j＝16.0hz,1h),7.38(dd,j＝14.3,5.9hz,3h),7.17(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),7.09(d,j＝16.0hz,1h),3.99(s,3h)；c15h13no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，256；实测值，256。
实施例24：(e)-2-羟基-5-(2-(吡啶-2基)乙烯基)苯甲醛(化合物57)
标题化合物是按实施例23中所述的那样用5-溴-2-羟基苯甲醛(201mg,1.0mmol)和(2-乙烯基吡啶(105mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(37mg，16％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.07(s,1h),9.94(s,1h),8.71–8.53(m,1h),7.88–7.75(m,2h),7.73(d,j＝2.3hz,1h),7.68(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.62(d,j＝16.1hz,1h),7.50–7.39(m,2h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),7.20–7.13(m,1h),7.09(d,j＝16.0hz,1h),7.03(d,j＝8.7hz,1h)；c14h11no2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，226；实测值，226。
实施例25：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苯甲醛(化合物58)
化合物56一般是按路线3a中所述的那样制备的。在30ml密封盖玻璃小瓶中，将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)、4-乙烯基吡啶(105mg,1.0mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(82mg,0.2mmol)和k2co3(414mg,3.0mmol)混悬于dmf-h2o(3:1)(10ml)中。然后，添加pd(oac)2(22mg,0.1mmol)至反应小瓶中，用密封盖封闭，并在搅拌器板(该搅拌器板具有含有金属珠的器皿)上在95℃下继续保持5小时。然后，冷却至室温，用水稀释，使用乙酸乙酯转移到分液漏斗中。用10％枸橼酸酸化水层至ph值约5，用另外的乙酸乙酯萃取(2x50ml)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱层析(己烷至己烷-etoac(0-100％))纯化所得粗产物，得到呈褐色固体状的标题化合物(58mg，23％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.18(s,1h),9.97(s,1h),8.59(d,j＝5.1hz,2h),7.38–7.35(m,2h),7.34(d,j＝1.9hz,1h),7.31(d,j＝1.9hz,1h),7.25(d,j＝16.3hz,1h),6.93(d,j＝16.3hz,1h),4.00(s,3h)；c15h13no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，256；实测值，256。
实施例26：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯甲醛(化合物59)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和2-甲基-5-乙烯基吡啶(119mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg,37％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.12(s,1h),9.95(s,1h),8.60(d,j＝2.4hz,1h),7.73(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.29(s,2h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),7.06(d,j＝16.4hz,1h),6.96(d,j＝16.4hz,1h),4.00(s,3h),2.58(s,3h)；c16h15no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，270；实测值，270。
实施例27：(e)-4-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯乙烯基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(化合物60)
标题化合物是按实施例23中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和4-乙烯基哌啶基-1-羧酸叔丁酯(211mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，16％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.01(s,1h),10.11–9.77(m,1h),7.16–7.05(m,2h),6.34(dd,j＝15.9,1.3hz,1h),6.06(dd,j＝16.0,6.9hz,1h),3.94(s,3h),2.77(d,j＝12.9hz,3h),2.29(m,1h),1.76(d,j＝13.0hz,2h),1.59(d,j＝8.8hz,1h),1.47(s,9h),1.39(m,2h)；c20h27no5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，362；实测值，362。
实施例28：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(吡啶-2基)乙烯基)苯甲醛(化合物61)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和2-乙烯基吡啶(105mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，29％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.97(s,1h),9.96(d,j＝1.8hz,1h),8.61(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.68(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.62–7.55(m,2h),7.55–7.50(m,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),7.23–7.14(m,1h),7.06(d,j＝15.9hz,1h)；c14h10fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，244；实测值，244。
实施例29：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯甲醛(化合物62)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和2-甲基-5-乙烯基吡啶(119mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(38mg，15％收率)及其枸橼酸盐(58mg)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ9.97(d,j＝1.8hz,1h),8.85–8.49(m,1h),7.78(dd,j＝8.1,2.2hz,2h),7.56(dd,j＝11.5,2.1hz,1h),7.49(s,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝16.4hz,1h),6.97(d,j＝16.4hz,1h),2.61(s,3h)；c15h12fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，258；实测值，258。
实施例30：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苯甲醛(化合物63)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和4-乙烯基吡啶(105mg,1.0mmol)制备，得到呈粉色固体状的标题化合物(22mg，9％收率)。lc-msm/z[m+h]+c14h10fno2的计算值，244；实测值，244。
实施例31：(e)-4-(3-氟-5-甲酰基-4-羟基苯乙烯基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(化合物64)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和4-乙烯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(211mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，14％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.88(d,j＝13.6hz,1h),9.92(dd,j＝12.6,1.9hz,1h),7.42–7.31(m,1h),7.29(t,j＝1.4hz,1h),6.30(d,j＝15.9hz,1h),6.07(dd,j＝15.9,6.8hz,1h),4.39–4.01(m,2h),2.78(t,j＝12.6hz,2h),2.29(qt,j＝7.3,3.5hz,1h),1.75(dd,j＝13.4,3.7hz,2h),1.47(d,j＝4.4hz,10h),1.38(qd,j＝12.5,4.2hz,2h)；c19h24fno4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，350；实测值，350。
实施例32：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(2-(萘-2-基)乙烯基)苯甲醛(化合物65)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和2-乙烯基萘(154mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(54mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.12(s,1h),9.97(s,1h),7.90–7.79(m,4h),7.73(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),7.54–7.42(m,2h),7.39–7.31(m,2h),7.19(s,2h),4.02(s,3h)；c20h16o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，305；实测值，305。
实施例33：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯甲醛(化合物66)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-苯基丙-2-烯-1-酮(132mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(68mg，24％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ11.35(s,1h),9.98(s,1h),8.15–7.95(m,2h),7.77(d,j＝15.6hz,1h),7.64–7.58(m,1h),7.56–7.46(m,3h),7.44(d,j＝15.5hz,1h),7.37(d,j＝1.8hz,1h),4.01(s,3h)；c17h14o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，283；实测值，283。
实施例34：(e)-2-羟基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-甲氧基苯甲醛(化合物67)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和2-甲氧基-4-乙烯基苯酚(150mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(62mg，21％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ11.06(s,1h),9.94(s,1h),7.27(m,2h),7.05–7.00(m,2h),6.95(d,j＝16.3hz,1h),6.93(s,1h),6.90(d,j＝16.2hz,1h),5.67(s,1h),3.99(s,3h),3.96(s,3h)；c17h16o5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，301；实测值，301。
实施例35：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲醛(化合物68)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-吗啉代丙-2-烯-1-酮(142mg,1.0mmol)制备，得到呈褐色固体状的标题化合物(165mg，21％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ11.22(s,1h),9.95(s,1h),7.66(d,j＝15.3hz,1h),7.36(d,j＝1.8hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),6.75(d,j＝15.4hz,1h),3.97(s,3h),3.74(dd,j＝4.0,2.1hz,8h)；c15h17no5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，292；实测值，292。
实施例36：(e)-5-(2-([1,1'-联苯基]-4-基)乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物69)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和4-乙烯基-1,1'-联苯(180mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(62mg，19％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ11.11(s,1h),9.97(s,1h),7.63(dd,j＝8.0,2.3hz,4h),7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.39–7.33(m,1h),7.32(q,j＝2.0hz,2h),7.11(d,j＝16.4hz,1h),7.05(d,j＝16.2hz,1h),4.01(s,3h)；c22h18o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，331；实测值，331。
实施例37：(e)-5-(2-([1,1'-联苯基]-4-基)乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物70)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和4-乙烯基-1,1'-联苯(180mg,1.0mmol)制备，得到呈类白色固体状的标题化合物(18mg，6％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ10.95(s,1h),9.97(d,j＝1.8hz,1h),7.63(d,j＝8.1hz,4h),7.60–7.55(m,3h),7.50–7.48(m,1h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.06(s,2h)；c21h15fo2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，319；实测值，319。
实施例38：5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英6-基)乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物71)
步骤1：6-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英的合成
中间体6-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英一般是按照路线4中所述的那样制备。在配备有滴加漏斗的250ml圆底烧瓶中在氩气氛下，将甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)混悬于在冰浴中0℃下的四氢呋喃(40ml)中。然后，使用注射器将n-buli溶液(2.0m的thf溶液)添加到反应混合物中，再继续搅拌15分钟。然后，使用滴加漏斗滴加在10mlthf中的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛(1.64g,10mmol)。继续反应8小时，然后向0℃下的反应混合物中添加饱和nh4cl水溶液，用etoac萃取(2x75ml)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱层析(己烷至己烷-etoac(0-100％))纯化所得粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(1.32g，81％收率)。c10h10o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，163；实测值，163。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和上述获得的6-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(162mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(71mg，23％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ11.07(s,1h),9.94(s,1h),7.26–7.22(m,2h),7.03(d,j＝2.1hz,1h),6.99(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.89(s,2h),6.86(d,j＝8.3hz,1h),4.28(s,4h),3.98(s,3h)；c18h16o5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，313；实测值，313。
实施例39：(e)-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物72)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和6-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(162mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(62mg，21％收率)。1hnmr(499mhz，氯仿-d)δ10.91(s,1h),9.95(d,j＝1.9hz,1h),7.51(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.42(t,j＝1.4hz,1h),7.02(d,j＝2.2hz,1h),6.98(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.90(d,j＝16.3hz,1h),6.86(d,j＝6.5hz,1h),6.84(d,j＝14.3hz,1h),4.28(s,4h)；c17h13fo4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，301；实测值，301。
实施例40：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物73)
步骤1：4-(4-乙烯基苯基)吗啉的合成
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序相似的程序用4-吗啉代苯甲醛(1.912g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈白色固体状的产物(1.32g,70％收率)。c12h15no的lc-msm/z[m+h]+：计算值，190；实测值，190。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和4-(4-乙烯基苯基)吗啉(189mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(92mg，27％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.05(s,1h),9.94(s,1h),7.49–7.40(m,2h),7.28–7.21(m,2h),6.96(d,j＝16.3hz,1h),6.93–6.86(m,3h),3.98(s,3h),3.92–3.73(m,4h),3.32–3.06(m,4h)；c20h21no4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，340；实测值，340。
实施例41：(z)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物74)
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(693mg,3.0mmol)、4-(4-乙烯基苯基)吗啉(567mg,3.0mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(247mg,0.6mmol)、k2co3粉末(1.24g,9.0mmol)和醋酸钯(67mg,0.3mmol)在dmf-水(3:1)(12ml)中的混合物在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化残留物，得到呈黄色固体状的标题产物(27mg，3％收率。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:11.16(s,1h),9.87(s,1h),7.29(s,2h),7.12-7.15(m,2h),6.95(m,2h),5.40(s,1h),5.31(s,1h),3.90(m,7h),3.23(m,4h)；c20h21no4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，340；实测值，340。
实施例42：(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物75)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和4-(4-乙烯基苯基)吗啉(189mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(63mg，19％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.89(s,1h),9.95(d,j＝1.9hz,1h),7.52(dd,j＝11.9,2.1hz,1h),7.45–7.39(m,3h),6.95(d,j＝16.3hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝16.2hz,1h),3.96–3.74(m,4h),3.21(dd,j＝5.7,3.9hz,4h)；c19h18fno3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，328；实测值，328。
实施例43：(z)-3-氟-2-羟基-5-(4-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物76)
将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.73g,7.95mmol)、4-(4-乙烯基苯基)吗啉(500mg,2.65mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(218mg,0.53mmol)、k2co3粉末(1.1g,7.95mmol)和醋酸钯(59mg,0.27mmol)在dmf-水(10ml:3ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至30:1)和制备性hplc纯化残留物，得到呈黄色固体状的标题产物(15mg，2％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:10.97(s,1h),9.88(s,1h),7.29-7.37(m,2h),7.24(m,2h),6.93(m,2h),5.41(s,1h),5.34(s,1h),3.90(m,4h),3.23(m,4h)；c19h18fno3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，328；实测值，328。
实施例44：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(3-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物77)
步骤1：4-(3-乙烯基苯基)吗啉的合成
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序相似的程序用3-吗啉代苯甲醛(1.912g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(1.26g,67％收率)。c12h15no的lc-msm/z[m+h]+：计算值，190；实测值，190。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和4-(3-乙烯基苯基)吗啉(189mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(98mg，29％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.09(s,1h),9.95(s,1h),7.32–7.23(m,3h),7.09–7.02(m,3h),6.98(d,j＝16.3hz,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),3.99(s,3h),3.89(t,j＝4.7hz,4h),3.28–3.08(m,4h)；c20h21no4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，340；实测值，340。
实施例45：(e)-3-氟-2-羟基-5-(3-吗啉代苯乙烯基)苯甲醛(化合物78)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和4-(3-乙烯基苯基)吗啉(189mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(56mg，17％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.94(s,1h),9.96(d,j＝1.9hz,1h),7.55(dd,j＝11.7,2.1hz,1h),7.46(t,j＝1.5hz,1h),7.29(t,j＝7.9hz,1h),7.05(t,j＝8.4hz,2h),6.99(s,2h),6.88(d,j＝8.2hz,1h),4.08–3.76(m,4h),3.30–3.05(m,4h)；c19h18fno3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，328；实测值，328。
实施例46：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物79)
步骤1：1-(3-乙烯基苯基)吡咯烷的合成
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序类似的程序用3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.75g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(1.25g，72％收率)。c12h15n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，174；实测值，174。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(3-乙烯基苯基)吡咯烷(173mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(62mg，29％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.08(s,1h),9.94(s,1h),7.33–7.27(m,2h),7.23(t,j＝7.8hz,1h),7.04(d,j＝16.3hz,1h),6.99(d,j＝16.0hz,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),6.67(t,j＝1.9hz,1h),6.52(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),4.00(s,3h),3.41–3.20(m,4h),2.09–1.90(m,4h)；c20h21no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，324；实测值，324。
实施例47：(e)-3-氟-2-羟基-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物80)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(3-乙烯基苯基)吡咯烷(173mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，15％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.92(s,1h),9.95(d,j＝1.9hz,1h),7.55(dd,j＝11.9,2.1hz,1h),7.48–7.42(m,1h),7.23(t,j＝7.8hz,1h),6.99(s,2h),6.83(d,j＝7.5hz,1h),6.65(t,j＝2.0hz,1h),6.53(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),3.53–3.12(m,4h),2.18–1.85(m,4h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例48：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物81)
步骤1：1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷的合成
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所述的程序相似的程序用4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.75g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(1.38g，80％收率)。c12h15n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，174；实测值，174。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(173mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(42mg，13％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.02(s,1h),9.93(s,1h),7.46–7.30(m,2h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),6.95(d,j＝16.2hz,1h),6.83(d,j＝16.2hz,1h),6.64–6.48(m,2h),3.98(s,3h),3.38–3.23(m,4h),2.12–1.88(m,4h)；c20h21no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，324；实测值，324。
实施例49：(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物82)
实施例49a-合成路线(a)：
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(173mg,1.0mmol)制备，得到呈粉黄色固体状的标题化合物(38mg，12％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.84(s,1h),9.94(d,j＝1.9hz,1h),7.50(dd,j＝12.0,2.1hz,1h),7.41–7.35(m,3h),6.94(d,j＝16.2hz,1h),6.77(d,j＝16.2hz,1h),6.59–6.52(m,2h),3.35–3.29(m,4h),2.05–2.00(m,4h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例49b-合成路线(b)：
将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(4.36g,20.0mmol)、1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(3.46g,20.0mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(1.65g,4.0mmol)、k2co3粉末(8.28g,60.0mmol)和醋酸钯(448mg,2.0mmol)在dmf-水(50ml:17ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(300ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(200mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(100mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1至100:1)和制备性hplc纯化残留物，得到呈黄色固体状的标题产物(816mg，13％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:10.87(s,1h),9.94(s,1h),7.51(d,j＝12.0hz,1h),7.41(m,3h),6.94(d,j＝16.4hz,1h),6.80(d,j＝16.4hz,1h),6.68(m,2h),3.37(m,4h),2.06(m,4h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例49c-(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛盐酸盐(化合物82的盐酸盐)的合成
标题化合物是通过将(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(623mg,2.0mmol)(来自上面的实施例49b)在室温下溶解于二氯甲烷(25ml)中之后用4nhcl二氧六环(1.0ml)加以处理来制备。黄色溶液变为浅粉色沉淀。将反应混合物再搅拌5分钟，然后过滤，收集沉淀得到所需产物，为浅粉色固体(100％收率)。
实施例50：(z)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物83)
收集tlc上粗制的上部斑点(来自上面的实施例49b)，并通过制备性tlc进行再纯化，得到呈黄色固体状的标题产物(74mg，1％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:10.97(s,1h),9.88(s,1h),7.38(m,2h),7.22(m,2h),6.70(br,2h),5.37(s,1h),5.26(s,1h),3.38(m,4h),2.07(m,4h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例51：(z)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物84)
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.44g,6.24mmol)、1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(900mg,5.20mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(429mg,1.04mmol)、k2co3粉末(2.15g,15.6mmol)和醋酸钯(117mg,0.52mmol)在dmf-水(3:1)(12ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1至150:1)和制备性tlc纯化残留物，得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg，1％收率)得到标题产物。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:11.16(s,1h),9.87(s,1h),7.08-7.25(m,4h),6.69(m,2h),5.37(s,1h),5.24(s,1h),3.89(s,3h),3.38(m,4h),2.07(m,4h)；c20h21no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，324；实测值，324。
实施例52：(e)-2-羟基-6-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物85)
步骤1：4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛
将4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(10g,40.8mmol)和碘化钠(12.2g,81.6mmol)在mecn/dcm(50ml,1:1)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加alcl3(10.8g,81.6mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时，tlc显示反应完全。将混合物倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝300:1至200:1)纯化残留物，得到所需产物及其碘取代化合物(6.3g，67％收率)。c8h7bro3与c8h7io3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，232和278；实测值，232和278。
步骤2：将上面获得的4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(300mg,0.93mmol)、1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(254mg,0.93mmol)、pd2(dba)3(8mg,0.009mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(15.3mg,0.037mmol)在二氧六环(8ml)中的混合物在氮气保护下室温搅拌10分钟。然后，添加甲酸(0.08ml)。将反应物在氮气保护下在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(10mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化残留物，得到呈橙色固体状的标题产物(145mg，48％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:12.07(s,1h),10.26(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.19(m,3h),6.92(m,1h),6.65(s,1h),6.49(s,1h),3.96(s,3h),3.54(m,4h),2.21(m,4h)；c20h21no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，324；实测值，324。
实施例53：(e)-2-氟-6-羟基-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物86)
将4-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛(200mg,0.91mmol)、1-(4-乙烯基苯基)吡咯烷(249mg,0.91mmol)、pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(10.7mg,0.026mmol)在二氧六环(5ml)中的混合物在氮气保护下室温搅拌10分钟。然后，添加甲酸(0.05ml)。将反应物在氮气保护下在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(10mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化残留物，得到呈褐色固体状的标题产物(77mg，38％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:11.57(s,1h),10.18(s,1h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.12-7.20(m,3h),6.76-6.90(m,3h),3.53(m,4h),2.20(m,4h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例54：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(2-甲氧乙氧基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物87)
步骤1：1-(2-甲氧乙氧基)-4-乙烯基苯
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序相似的程序用4-(2-甲氧乙氧基)苯甲醛(1.80g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(0.93g，22％收率)。c11h14o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，179；实测值，179。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(2-甲氧乙氧基)-4-乙烯基苯(178mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(72mg，22％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.06(s,1h),9.94(s,1h),7.46–7.40(m,2h),7.29–7.23(m,2h),6.96(d,j＝16.9hz,2h),6.93(s,2h),4.15(dd,j＝5.6,3.8hz,2h),3.98(s,3h),3.84–3.68(m,2h),3.46(s,3h)；c19h20o5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，329；实测值，329。
实施例55：(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(2-甲氧乙氧基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物88)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(2-甲氧乙氧基)-4-乙烯基苯(178mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(68mg，22％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.90(s,1h),9.95(d,j＝1.8hz,1h),7.52(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.45–7.40(m,3h),6.96(d,j＝14.0hz,1h),6.93(d,2h),6.87(d,j＝16.2hz,1h),4.23–4.07(m,2h),3.81–3.69(m,2h),3.47(s,3h)；c18h17fo4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，317；实测值，317。
实施例56：(e)-5-(4-(1h-吡唑-1-基)苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物89)
步骤1：1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序相似的程序用4-(1h-吡唑-1-基)苯甲醛(1.72g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈白色固体状的产物(1.08g，63％收率)。c11h10n2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，171；实测值，171。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑(170mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(108mg，34％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.11(s,1h),9.96(s,1h),7.95(d,j＝2.5hz,1h),7.74(d,j＝1.8hz,1h),7.73–7.69(m,2h),7.62–7.55(m,2h),7.30(s,2h),7.07(d,j＝16.3hz,1h),7.02(d,j＝16.3hz,1h),6.49(t,j＝2.2hz,1h),4.00(s,3h)；c19h16n2o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，321；实测值，321。
实施例57：(e)-5-(4-(1h-吡唑-1-基)苯乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物90)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑(170mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(78mg，25％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.96(s,1h),9.97(d,j＝1.8hz,1h),7.95(d,j＝2.5hz,1h),7.75(d,j＝1.8hz,1h),7.73–7.69(m,2h),7.61–7.53(m,3h),7.50–7.45(m,1h),7.02(s,2h),6.49(t,j＝2.2hz,1h)；c18h13fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，309；实测值，309。
实施例58：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)苯甲醛(化合物91)
步骤1：6-乙烯基喹啉
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所述的程序相似的程序用喹啉-6-甲醛(1.57g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色液体状的产物(1.28g，82％收率)。c11h9n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，156；实测值，156。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和6-乙烯基喹啉(155mg,1.0mmol)制备，得到呈褐色固体状的标题化合物(18mg，6％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.14(s,1h),9.98(s,1h),8.88(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.15(dd,j＝20.9,8.6hz,2h),7.97(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.84(d,j＝1.9hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,4.3hz,1h),7.35(d,j＝1.5hz,2h),7.22(d,j＝16.3hz,1h),7.18(d,j＝16.3hz,1h),4.02(s,3h)；c19h15no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，306；实测值，306。
实施例59：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)苯甲醛(化合物92)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和6-乙烯基喹啉(155mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(52mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.99(s,1h),9.99(d,j＝1.8hz,1h),8.90(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.19(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),8.15(d,j＝8.8hz,1h),7.96(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.61(dd,j＝11.6,2.1hz,1h),7.56–7.49(m,1h),7.45(dd,j＝8.3,4.3hz,1h),7.18(s,2h)；c18h12fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，294；实测值，294。
实施例60：(e)-6-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯乙烯基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物93)
步骤1：6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸叔丁酯
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.91g,3.5mmol)和甲基三苯基溴化鏻(2.5g,7mmol)制备，得到呈白色固体状的产物(0.68g，75％收率)。c16h21no2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，260；实测值，260。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸叔丁酯(259mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(148mg，36％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.07(s,1h),9.94(s,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.29(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.28–7.26(m,2h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),6.96(d,j＝16hz,1h),6.95(d,j＝16hz,1h),3.99(s,3h),3.81–3.65(m,2h),2.79(t,j＝6.6hz,2h),1.94(p,j＝6.4hz,2h),1.54(s,9h)；c24h27no5的lc-msm/z[m+h]+：计算值，410；实测值，410。
实施例61：(e)-6-(3-氟-5-甲酰基-4-羟基苯乙烯基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物94)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸(259mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(28mg，7％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.91(s,1h),9.95(d,j＝1.9hz,1h),7.70(d,j＝8.6hz,1h),7.53(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.45–7.41(m,1h),7.28(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),7.20(d,j＝2.0hz,1h),6.93(m,2h),3.81–3.57(m,2h),2.79(t,j＝6.5hz,2h),1.94(p,j＝6.4hz,2h),1.54(s,9h)；c23h24fno4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，398；实测值，398。
实施例62：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)苯甲醛(化合物95)
步骤1：1-甲基-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢喹啉
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(1.75g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈褐色液体状的产物(1.01g，58％收率)。c12h15n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，174；实测值，174。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-甲基-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢喹啉(173mg,1.0mmol)制备，得到呈红色固体状的标题化合物(25mg，8％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.84(s,1h),9.93(d,j＝1.8hz,1h),7.49(dd,j＝12.0,2.1hz,1h),7.39(t,j＝1.5hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.13(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝16.1hz,1h),6.77(d,j＝16.1hz,1h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),3.35–3.17(m,2h),2.93(s,3h),2.79(t,j＝6.4hz,2h),2.08–1.82(m,2h)；c19h18fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，312；实测值，312。
实施例63：(e)-5-(4-(二乙氨基)苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物96)
步骤1：n,n-二乙基-4-乙烯基苯胺
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用4-(二乙氨基)苯甲醛(1.77g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色液体状的产物(1.72g，98％收率)。c12h17n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，176；实测值，176。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和n,n-二乙基-4-乙烯基苯胺(176mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，15％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.02(s,1h),9.93(s,1h),7.42–7.34(m,2h),7.26(s,1h),7.23(d,j＝1.9hz,1h),6.93(d,j＝16.2hz,1h),6.82(d,j＝16.2hz,1h),6.71–6.49(m,2h),3.98(s,3h),3.39(q,j＝7.1hz,4h),1.19(t,j＝7.0hz,6h)；c20h23no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，326；实测值，326。
实施例64：(e)-5-(4-(二乙氨基)苯乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物97)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和n,n-二乙基-4-乙烯基苯胺(176mg,1.0mmol)制备，得到呈橙色固体状的标题化合物(38mg，12％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.84(s,1h),9.94(d,j＝1.9hz,1h),7.50(dd,j＝12.1,2.0hz,1h),7.39(t,j＝1.4hz,1h),7.38–7.33(m,2h),6.92(d,j＝16.1hz,1h),6.77(d,j＝16.2hz,1h),6.70–6.64(m,2h),3.39(q,j＝7.1hz,4h),1.19(t,j＝7.0hz,6h)；c19h20fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，314；实测值，314。
实施例65：(e)-5-(4-(环丙基甲氧基)苯乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物98)
步骤1：1-(环丙基甲氧基)-4-乙烯基苯
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用4-(环丙基甲氧基)苯甲醛(1.76g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈白色固体状的产物(1.67g，96％收率)。c12h14o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，175；实测值，175。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(环丙基甲氧基)-4-乙烯基苯(175mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.06(s,1h),9.94(s,1h),7.47–7.40(m,2h),7.29–7.23(m,2h),6.96(d,j＝16.3hz,1h),6.93–6.88(m,3h),3.99(s,3h),3.83(d,j＝6.9hz,2h),1.37–1.12(m,1h),0.73–0.56(m,2h),0.36(dt,j＝6.2,4.7hz,2h)；c20h20o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，325；实测值，325。
实施例66：(e)-5-(4-(环丙基甲氧基)苯乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物99)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(环丙基甲氧基)-4-乙烯基苯(175mg,1.0mmol)制备，得到呈类白色固体状的标题化合物(43mg，14％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.90(s,1h),9.95(d,j＝1.9hz,1h),7.52(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.45–7.39(m,3h),6.96(d,j＝16.3hz,1h),6.92–6.89(m,2h),6.86(d,j＝16.2hz,1h),3.83(d,j＝6.9hz,2h),1.29(dddd,j＝15.1,6.9,5.1,2.8hz,1h),0.78–0.57(m,2h),0.37(dt,j＝6.1,4.6hz,2h)；c19h17fo3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，313；实测值，313。
实施例67：(e)-5-(2-(色满-6-基)乙烯基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物100)
步骤1：6-乙烯基色满
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所提到的程序相似的程序用色满-6-甲醛(1.62g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(1.6g,100％收率)。c11h12o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，161；实测值，161。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和6-乙烯基色满(160mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(56mg，18％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.05(s,1h),9.94(s,1h),7.26(s,1h),7.24(d,j＝1.9hz,2h),7.19(d,j＝2.1hz,1h),6.93(d,j＝16.2hz,1h),6.88(d,j＝16.2hz,1h),6.79(d,j＝8.5hz,1h),4.39–4.14(m,2h),3.98(s,3h),2.82(t,j＝6.4hz,2h),2.13–1.91(m,2h)；c19h18o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，311；实测值，311。
实施例68：(e)-5-(2-(色满-6-基)乙烯基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(化合物101)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和6-乙烯基色满(160mg,1.0mmol)制备，得到呈类白色固体状的标题化合物(58mg，19％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.89(s,1h),9.95(d,j＝1.7hz,1h),7.51(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.43–7.39(m,1h),7.24(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),7.17(d,j＝2.1hz,1h),6.92(d,j＝16.3hz,1h),6.84(d,j＝16.3hz,1h),6.80(d,j＝8.5hz,1h),4.36–4.07(m,2h),2.82(t,j＝6.5hz,2h),2.19–1.85(m,2h)；c18h15fo3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，299；实测值，299。
实施例69：(e)-2-羟基-3-甲氧基-5-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物102)
步骤1：1-(4-乙烯基苯基)哌啶
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用4-(哌啶-1-基)苯甲醛(1.89g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈无色油状的产物(1.62g，87％收率)。c13h17n的lc-msm/z[m+h]+：计算值，188；实测值，188。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(231mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)哌啶(188mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，17％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.04(s,1h),9.94(s,1h),7.47–7.33(m,2h),7.29–7.22(m,2h),6.95(d,j＝16.3hz,1h),6.91(s,2h),6.88(d,j＝16.2hz,1h),3.98(s,3h),3.32–3.13(m,4h),1.71(p,j＝5.6hz,4h),1.61(q,j＝8.6,7.3hz,2h)；c21h23no3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，338；实测值，338。
实施例70：(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物103)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)哌啶(188mg,1.0mmol)制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(42mg，13％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.87(s,1h),9.94(d,j＝1.9hz,1h),7.51(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.41(d,j＝1.6hz,1h),7.40–7.37(m,2h),6.94(d,j＝16.2hz,1h),6.91(s,2h),6.83(d,j＝16.3hz,1h),3.23(t,j＝5.5hz,4h),1.72(t,j＝8.2hz,4h),1.61(q,j＝5.7hz,2h)；c20h20fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，326；实测值，326。
实施例71：(e)-2-氟-6-羟基-4-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(化合物104)
标题化合物是按实施例25中所述的那样用4-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-(4-乙烯基苯基)哌啶(188mg,1.0mmol)制备，得到呈橙色固体状的标题化合物(140mg，43％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.56(s,1h),10.15(s,1h),7.46–7.39(m,2h),7.16(d,j＝16.2hz,1h),6.90(d,j＝8.3hz,2h),6.85–6.70(m,3h),3.33–3.14(m,4h),1.70(h,j＝5.0hz,4h),1.62(q,j＝5.6hz,2h)；c20h20fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，326；实测值，326。
实施例72：(e)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯乙烯基)-2-氟-6-羟基苯甲醛(化合物105)
步骤1：1-乙基-4-(4-乙烯基苯基)哌嗪
标题化合物是按与实施例38的步骤1中所描述的程序相似的程序用4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲醛(2.18g,10mmol)和甲基三苯基溴化鏻(7.14g,20mmol)制备，得到呈白色固体状的产物(1.58g，73％收率)。c14h20n2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，217；实测值，217。
步骤2：标题化合物是按实施例25中所述的那样用5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(219mg,1.0mmol)和1-乙基-4-(4-乙烯基苯基)哌嗪(217mg,1.0mmol)制备，得到呈褐色固体状的标题化合物(198mg，56％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.55(s,1h),10.16(s,1h),7.46–7.39(m,2h),7.16(d,j＝16.1hz,1h),6.94–6.88(m,2h),6.82(d,j＝16.3hz,1h),6.80(s,1h),6.76(dd,j＝11.7,1.5hz,1h),3.35(t,j＝5.1hz,4h),2.70(t,j＝5.0hz,4h),2.56(q,j＝7.3hz,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h)；c21h23fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，355；实测值，355。
实施例73：(e)-3-(5-(5-(环丙烷羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(化合物106)
将koh(403mg,7.2mmol)添加到5-(5-(环丙烷羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(650mg,1.8mmol)和苯乙酮(216mg,1.8mmol)在etoh/水(20ml/7ml)中的混合物中。将反应物在95℃下加热过夜。真空除去乙醇，用水(20ml)稀释残留物。然后，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取混合物。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性hplc纯化粗品，得到呈褐色固体状的所需产物(73mg，9％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.75(br,1h),8.14(m,2h),8.07(s,1h),7.92(m,1h),7.68(m,2h),7.58(m,2h),7.33(s,1h),7.19(s,1h),4.82(br,1h),4.57(s,1h),4.01(m,1h),3.91(s,3h),3.82(m,1h),2.92(m,1h),2.78(m,1h),1.98-2.15(m,1h),0.77(m,4h)；c27h25no4s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，460；实测值，460。
实施例74：(e)-1-(5-(5-(环丙烷羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(化合物107)
步骤1：1-(5-(5-(环丙烷羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基)-2-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮
将1-(2-羟基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)乙酮(300mg,1.0mmol)、(2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(环丙基)甲酮(342mg,1.2mmol)、k2co3(284mg,2.1mmol)和pd(dppf)2cl2(84mg,0.1mmol)在二氧六环(20ml)/水(6ml)中的混合物在n2下在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化残留物，得到所需中间体(213mg，56％收率)。
步骤2：将koh(120mg,2.16mmol)添加到上面步骤1的所需中间体(200mg,0.54mmol)和苯甲醛(57mg,0.54mmol)在etoh/水(10ml/3ml)中的混合物中。将反应物在95℃下加热过夜。真空除去乙醇，用水(20ml)稀释残留物。然后，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取混合物。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性hplc纯化粗品，得到呈褐色固体状的所需最终产物(93mg，38％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ13.21(br,1h),7.95(d,j＝15.2hz,1h),7.58-7.69(m,4h),7.46(m,3h),7.20(m,1h),6.96(s,1h),4.82(m,1h),4.71(m,1h),3.97-4.02(m,5h),2.99(m,1h),2.88(m,1h),1.86(m,1h),1.08(m,2h),0.87(m,2h)；c27h25no4s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，460；实测值，460。
实施例75：(e)-2-(1,3-二氧六环-2-基)-6-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物108)
将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)、原甲酸三乙酯(105mg,0.71mmol)和bu4nbr(2mg,0.005mmol)在丙烷-1,3-二醇(5ml)中的混悬液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，并通过制备性tlc纯化滤饼，得到呈黄色固体状的标题产物(90mg，38％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.62(s,1h),7.29-7.39(m,4h),6.81-6.94(m,2h),6.52(d,j＝8.4hz,2h),5.76(s,1h),4.13(m,2h),3.93(m,2h),3.25(m,4h),2.00(m,1h),1.95(m,4h),1.43(m,1h)；c22h24fno3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，370；实测值，370。
实施例76：2-氟-6-((e)-((4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物109)
化合物109一般是按路线6a中所述的那样制备的。将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和4-甲基哌嗪-1-胺(74mg,0.64mmol)溶解于乙醇中。将反应物回流2小时。除去溶剂，过滤该残留物。用乙醇洗涤滤饼并真空干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(210mg，80％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ11.65(br,1h),7.67(s,1h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.18(m,1h),7.00(s,1h),6.87(d,j＝16.0hz,1h),6.74(d,j＝16.0hz,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.32(m,4h),3.27(m,4h),2.71(m,4h),2.42(s,3h),2.01(m,4h)；c24h29fn4o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，409；实测值，409。
实施例77：n'-((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)乙酰肼(化合物110)
标题化合物是使用与实施例76中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和乙酰肼(48mg,0.64mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(210mg，89％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.79(s,0.6h),11.47(s,0.6h),11.37(s,0.4h),10.30(s,0.4h),8.35(s,0.6h),8.28(s,0.4h),7.46-7.53(m,2h),7.38(m,2h),7.04(m,1h),6.89(m,1h),6.85(m,2h),3.25(m,4h),2.23(s,1h),1.95-2.00(m,6h)；c21h22fn3o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，368；实测值，368。
实施例78：2-氟-6-((e)-(苯基亚氨基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物111)
标题化合物是使用与实施例76中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和苯胺(60mg,0.64mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，81％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:13.63(br,1h),8.66(s,1h),7.30-7.47(m,9h),6.71-6.95(m,4h),3.41(m,4h),2.10(m,4h)；c25h23fn2o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，387；实测值，387。
实施例79：2-氟-6-((e)-(2-苯基亚肼基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物112)
标题化合物是使用与实施例76中所述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和苯肼(70mg,0.64mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(180mg，70％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.67(s,1h),10.59(s,1h),8.15(s,1h),7.49(s,1h),7.38(m,3h),7.28(m,2h),7.03(m,3h),6.90(m,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.26(m,4h),1.96(m,4h)；c25h24fn3o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，402；实测值，402。
实施例80：n'-((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)苯甲酰肼(化合物113)
标题化合物是使用与实施例76中所述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和苯甲酰肼(88mg,0.64mmol)来制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，87％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.29(s,1h),11.58(s,1h),8.67(s,1h),7.96(d,j＝7.2hz,2h),7.51-7.64(m,5h),7.39(d,j＝8.0hz,2h),7.06(d,j＝16.4hz,1h),6.90(d,j＝16.4hz,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.26(m,4h),1.96(m,4h)；c26h24fn3o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，430；实测值，430。
实施例81：n'-((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)苯磺酰肼(化合物114)
标题化合物是使用与实施例76中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和苯磺酰肼(111mg,0.64mmol)来制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，77％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.74(s,1h),10.36(s,1h),8.19(s,1h),7.90(d,j＝7.2hz,2h),7.65(m,3h),7.48(d,j＝12.4hz,1h),7.39(m,3h),6.97(d,j＝16.0hz,1h),6.85(d,j＝16.0hz,1h),6.53(d,j＝8.0hz,2h),3.25(m,4h),1.96(m,4h)；c25h24fn3o3s的lc-msm/z[m+h]+：计算值，466；实测值，466。
实施例82：(e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛o-苯基肟(化合物115)
标题化合物是使用与实施例76中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6a中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(400mg,1.28mmol)和o-苯基羟胺(140mg,1.28mmol)来制备，得到呈橙色固体状的标题化合物(200mg，39％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.37(br,1h),8.81(s,1h),7.67(s,1h),7.58(d,j＝12.0hz,1h),7.39(m,4h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),7.04(m,2h),6.94(m,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.25(m,4h),1.96(m,4h)；c25h23fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，403；实测值，403。
实施例83：2-((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)肼-1-甲脒(化合物116)
将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)、肼甲脒盐酸盐(hydrazinecarboximidamidehydrochloride)(70mg,0.64mmol)和醋酸钠(53mg,0.64mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流5小时。将混合物冷却至室温并过滤。用乙醇(5ml)、水(1ml)洗涤滤饼并真空干燥，得到呈绿色固体状的标题产物(130mg，55％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.39(br,1h),8.29(s,1h),7.53(s,1h),7.36(m,3h),7.01(m,1h),6.84(m,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),6.43(br,2h),3.25(m,4h),1.96(m,4h)；c20h22fn5o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，368；实测值，368。
实施例84：(e)-3-(3-肉桂酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(化合物117)
步骤1：n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺
将cdi(7.13g,44.0mmol)添加到苯甲酸(4.88g,44.0mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。添加n,o-二甲基羟胺盐酸盐(4.66g,48.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(100ml)稀释混合物。分离有机层，用二氯甲烷(100mlx2)再次萃取水相。用盐水(100ml)洗涤有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈无色油状的标题产物(4.9g，74％收率)，其用于下一步反应而无需进一步纯化。
步骤2：1-苯基丙-2-炔-1-酮
将乙炔基溴化镁(109ml，54.54mmol，0.5m在thf中)滴加到在0℃下的n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(3g,18.18mmol)在thf(20ml)中的混合物溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。用水(50ml)淬灭反应物，用5％khso4调节系统的ph值至7-8。真空除去thf，用乙酸乙酯萃取水相(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到所需粗产物(7.4g，97％收率)，其用于下一步反应而无需进一步纯化。
步骤3：3-碘-1-苯基丙-2-烯-1-酮
将nai(534mg,3.54mmol)添加到1-苯基丙-2-炔-1-酮(460mg,3.54mmol)在tfa(3ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。将溶液滴加到饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1至100:1)纯化残留物，得到所需产物(900mg，～60纯度，59％收率)。
步骤4：(e)-1-(5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
将1-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)乙酮(2g,8.7mmol)、pmbcl(2.7g,17.4mmol)和k2co3(3.6g,26.1mmol)在dmf(10ml)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释。过滤收集产生的沉淀，干燥得到pmb保护的酮(3.2g，定量收率)，将其用于下一步反应而无需进一步纯化。将该pmb-酮(1.2g,3.3mmol)溶解于etoh/水(20ml/7ml)中。添加koh(739mg,13.2mmol)和苯甲醛(350mg,0.54mmol)。将反应物在95℃下加热过夜。真空除去乙醇，用水(20ml)稀释残留物。然后，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取混合物。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到所需粗化合物4(1.2g，81％收率)，其用于下一步反应而无需进一步纯化。c24h21bro4的lc-msm/z[m+na]+：计算值，476；实测值，476。
步骤5：(e)-1-(3-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
将上面步骤4的产物(1.2g,2.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(686mg,2.7mmol)、koac(778mg,8.1mmol)和pd(dppf)2cl2(221mg,0.27mmol)在二氧六环(30ml)中的混合物在n2下在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化残留物，得到标题产物(710mg，53％收率)。c30h33bo6的lc-msm/z[m+na]+：计算值，523；实测值，523。
步骤6：将上面步骤5的产物(500mg,1.0mmol)、3-碘-1-苯基丙-2-烯-1-酮(358mg,1.0mmol)、k2co3(414mg,3.0mmol)和pd(dppf)2cl2(41mg,0.1mmol)在二氧六环(20ml)和h2o(7ml)中的混合物在n2下在110℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。滤出产生的沉淀。收集滤液的有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化残留物，得到pmb保护的粗产物(307mg，61％收率)。将pmb保护的产物(300mg,0.60mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加tfa(3ml)。将反应物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并通过制备性tlc纯化残留物，得到呈黄色固体状的所需标题最终产物(51mg，22％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:13.63(s,1h),7.98-8.05(m,3h),7.34-7.84(m,13h),4.02(s,3h)；c25h20o4的lc-msm/z[m+h]+：计算值，385；实测值，385。
实施例85：4-(((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)氨基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(化合物118)
在20ml玻璃小瓶中，将化合物2-氟-6-((e)-((4-甲基哌嗪-1-基)亚氨基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(来自上面实施例110)(102mg,0.25mmol)溶解于氯仿(5.0ml)中，并向小瓶中添加mcpba(67mg,0.3mmol)。然后，封闭小瓶，在室温下搅拌10分钟。不作任何后处理，将反应溶液直接上样到湿氧化铝柱上，并用二氯甲烷-甲醇(0-15％)洗脱。合并纯产物流分，蒸发得到呈浅黄色固体状的所需产物(35mg，33％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.36(s,1h),7.77(s,1h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝12.0hz,1h),7.02(s,1h),6.88(d,j＝16.2hz,1h),6.74(d,j＝16.2hz,1h),6.54(d,j＝8.3hz,2h),3.80(t,j＝12.5hz,2h),3.53(d,j＝11.4hz,4h),3.40(d,j＝11.2hz,2h),3.32(dd,j＝14.7,8.1hz,4h),2.30–1.86(m,7h)；c24h29fn4o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，425；实测值，425。
实施例86：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯甲醛(化合物119)
步骤1：6-(吡咯烷-1-基)烟醛
将6-氯烟醛(141mg,1.0mmol)、吡咯烷(142mg,2.0mmol)和磷酸钾(848mg,4.0mmol)在二氧六环(10ml)中的混合物在95℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用etoac萃取(20mlx3)。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至15:1)纯化残留物，得到所需产物(130mg，74％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.71(s,1h),8.57(s,1h),7.85(d,j＝9.2hz,1h),6.57(d,j＝9.6hz,1h),3.49(m,4h),1.97(m,4h)。
步骤2：2-(吡咯烷-1-基)-5-乙烯基吡啶
将甲基三苯基溴化鏻(405mg,1.14mmol)混悬于thf(5ml)中，并在氩气氛下置冰浴中冷却至0℃。然后，滴加n-buli(0.46ml，1.14mmol，2.5m在thf中)。将反应物在0℃下搅拌1小时。然后，滴加6-(吡咯烷-1-基)烟醛(100mg,0.57mmol)在thf(5ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应物，并用etoac萃取(20mlx3)。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用于下一步反应而无需进一步纯化。c11h14n2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，175；实测值，175。
步骤3：将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(124.3mg,0.57mmol)、2-(吡咯烷-1-基)-5-乙烯基吡啶(粗品，0.57mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(47.0mg,0.11mmol)、k2co3粉末(236.0mg,1.71mmol)和醋酸钯(12.8mg,0.06mmol)在dmf-水(2ml:0.6ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(10mlx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化残留物，得到呈橙色固体状的所需产物(26mg，15％收率，两个步骤的总收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:9.97(s,1h),8.24(s,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.52(d,j＝11.6hz,1h),7.44(s,1h),6.91(d,j＝16.0hz,1h),6.78(d,j＝16.4hz,1h),6.44(d,j＝9.2hz,1h),3.54(m,4h),2.06(m,4h)；c18h17fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，313；实测值，313。
实施例87：(e)-3-氟-2-羟基-5-(2-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2基)乙烯基)苯甲醛(化合物120)
步骤1：5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲醛(picolinaldehyde)
将5-氟吡啶甲醛(141mg,1.0mmol)、吡咯烷(142mg,2.0mmol)和磷酸钾(848mg,4.0mmol)在二氧六环(10ml)中的混合物在95℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用etoac萃取(20mlx3)。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至15:1)纯化残留物，得到所需产物(120mg，68％收率)。
步骤2：5-(吡咯烷-1-基)-2-乙烯基吡啶
将甲基三苯基溴化鏻(1.21g,3.42mmol)混悬于thf(10ml)中，并在氩气氛下置冰浴中冷却至0℃。然后，滴加n-buli(1.38ml，3.42mmol，2.5m在thf中)。将反应物在0℃下搅拌1小时。然后滴加5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲醛(300mg,1.71mmol)在thf(5ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应物，用etoac萃取(30mlx3)。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用于下一步反应而无需进一步纯化。
步骤3：将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(373mg,1.71mmol)、5-(吡咯烷-1-基)-2-乙烯基吡啶(粗品，1.71mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(141mg,0.33mmol)、k2co3粉末(708mg,5.13mmol)和醋酸钯(38.4mg,0.18mmol)在dmf-水(6ml:1.8ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。合并有机萃取液，用盐水(10mlx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化残留物，并用石油醚/二氯甲烷的组合进行洗涤，得到呈淡黄色固体状的所需产物(45mg，经由两个步骤的收率8％)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.99(br,1h),10.29(s,1h),7.96(s,1h),7.84(d,j＝12.4hz,1h),7.64(s,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.28(d,j＝16.4hz,1h),7.14(d,j＝16.0hz,1h),6.90(d,j＝8.8hz,1h),3.30(m,4h),1.97(m,4h)；c18h17fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，313；实测值，313。
实施例88：1-(((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)氨基)咪唑烷-2,4-二酮(化合物121)
标题化合物一般是按路线6b中所述的那样制备。将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)、1-氨基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐(195mg,1.28mmol)和tea(195mg,1.92mmol)溶解于乙醇中。将反应物回流2小时。除去溶剂，过滤残留物。用乙醇洗涤滤饼并真空干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物(200mg，76％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.42(br,1h),10.78(br,1h),8.01(s,1h),7.51(s,1h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),7.02(d,j＝16.4hz,1h),6.89(d,j＝16.4hz,1h),6.54(d,j＝8.8hz,2h),4.41(s,2h),3.26(m,4h),1.95(m,4h)；c22h21fn4o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，409；实测值，409。
实施例89：(e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛o-乙基肟(化合物122)
标题化合物是使用与实施例88中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6b中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)、o-乙基羟胺盐酸盐(75mg,0.77mmol)和tea(129mg,1.28mmol)制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(140mg，61％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:10.08(br,1h),8.19(s,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.30(m,1h),7.03(s,1h),6.91(d,j＝16.0hz,1h),6.78(d,j＝16.0hz,1h),6.61(m,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.36(m,4h),2.07(m,4h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；c21h23fn2o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，355；实测值，355。
实施例90：(e)-2-氟-6-(羟甲基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物123)
在25ml圆底烧瓶中，将lialh4(26mg,0.64mmol)添加至在0℃下的(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(100mg,0.32mmol)在thf(5ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌30分钟，用冰水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在石油醚/二氯甲烷的组合中搅拌并过滤。真空干燥滤饼，得到呈绿色固体状的标题产物(50mg，50％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.48(br,1h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.24(m,2h),6.95(d,j＝16.4hz,1h),6.84(d,j＝16.4hz,1h),6.53(d,j＝8.8hz,2h),4.52(s,2h),3.25(m,4h),1.98(m,4h)；c19h20fno2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，314；实测值，314。
实施例91：(e)-2-((环丙氨基)甲基)-6-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物124)
将(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(120mg,0.39mmol)和环丙胺(27mg,0.47mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(121mg,1.93mmol)，将反应物在50℃下加热过夜。真空除去溶剂，将残留物稀释于水中。酸化该系统至ph5-6，用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性tlc纯化残留物，得到呈白色固体状的标题产物(55mg，38％收率)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.38(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝12.0hz,1h),6.92(s,1h),6.88(d,j＝16.0hz,1h),6.75(d,j＝16.4hz,1h),6.56(d,j＝8.8hz,2h),4.13(s,2h),3.34(m,4h),2.27(m,1h),2.03(m,4h),0.58(m,4h)；c22h25fn2o的lc-msm/z[m+h]+：计算值，353；实测值，353。
实施例92：2-((e)-((4-环丙基哌嗪-1-基)亚氨基)甲基)-6-氟-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物125)
标题化合物是使用与实施例88中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6b中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)、4-环丙基哌嗪-1-胺二盐酸盐(165mg,0.77mmol)和tea(195mg,1.93mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(240mg，86％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.56(br,1h),7.92(s,1h),7.34(m,4h),6.99(d,j＝16.4hz,1h),6.83(d,j＝16.4hz,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.25(m,4h),3.11(m,4h),2.74(m,4h),1.96(m,4h),1.70(m,1h),0.45(m,2h),0.36(m,2h)；c26h31fn4o的lc-msm/z[m-h]-：计算值，433；实测值，433。
实施例93：2-((e)-((4-乙基哌嗪-1-基)亚氨基)甲基)-6-氟-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物126)
标题化合物是使用与实施例88中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6b中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(100mg,0.32mmol)、4-乙基哌嗪-1-胺二盐酸盐(78mg,0.38mmol)和tea(97mg,0.96mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(100mg，74％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.57(br,1h),7.92(s,1h),7.36(m,4h),6.99(d,j＝16.4hz,1h),6.83(d,j＝16.4hz,1h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),3.25(m,4h),3.16(m,4h),2.56(m,4h),2.39(q,j＝7.2hz,2h),1.96(m,4h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)；c25h31fn4o的lc-msm/z[m-h]-：计算值，421；实测值，421。
实施例94：2-氟-6-((e)-(吗啉代亚氨基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚(化合物127)
标题化合物是使用与实施例88中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6b中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和吗啉-4-胺(130mg,1.28mmol)来制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(220mg，87％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.44(br,1h),7.99(s,1h),7.36(m,4h),6.99(d,j＝16.4hz,1h),6.83(d,j＝16.4hz,1h),6.54(d,j＝8.8hz,2h),3.79(m,4h),3.25(m,4h),3.15(m,4h),1.96(m,4h)；c23h26fn3o2的lc-msm/z[m+h]+：计算值，396；实测值，396。
实施例95：4-(((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)氨基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物128)
标题化合物是使用与实施例88中所描述的方法相似的方法，并且一般如路线6b中所述的那样使用(e)-3-氟-2-羟基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯甲醛(200mg,0.64mmol)和4-氨基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(259mg,1.28mmol)来制备，得到呈白色固体状的标题化合物(155mg，49％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.42(br,1h),7.98(s,1h),7.36(m,4h),6.99(d,j＝16.0hz,1h),6.84(d,j＝16.8hz,1h),6.54(d,j＝8.8hz,2h),3.53(m,4h),3.25(m,4h),3.14(m,4h),1.96(m,4h),1.43(s,9h)；c28h35fn4o3的lc-msm/z[m+h]+：计算值，495；实测值，495。
实施例96：2-氟-6-((e)-(哌嗪-1-基亚氨基)甲基)-4-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯酚盐酸盐(化合物129的盐酸盐)
用6nhcl/二氧六环(5ml)处理上面获得的4-(((e)-3-氟-2-羟基-5-((e)-4-(吡咯烷-1-基)苯乙烯基)苯亚甲基)氨基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)(参见上面实施例96)，过滤并用少量二氯甲烷洗涤，得到boc去保护的盐酸盐，为白色固体(55mg，70％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.13(br,2h),9.97(br,1h),9.20(br,2h),8.04(s,1h),7.41(m,4h),7.00(d,j＝16.4hz,1h),6.84(d,j＝16.8hz,1h),6.58(d,j＝8.4hz,2h),3.41(m,4h),3.28(m,8h),1.97(m,4h)；c23h27fn4o的lc-msm/z[m-h]-：计算值，393；实测值，393。
生物学实施例1：体外测定
合成的二酰化脂蛋白(pam2csk4,tlr2/6激动剂)和合成的三酰化脂蛋白(pam3csk4,tlr1/2激动剂)是从invivogen获得，并将其在无内毒素的水中溶解至浓度1mg/ml，涡旋至完全溶解，并以等分部分储存于-20℃。在添加至细胞中前，简短地涡旋溶解的配体的等分部分，并然后在培养基中稀释至25ng/mlpam2csk4或1000ng/mlpam3csk4。使用以下起始浓度的每种激动剂的3倍稀释液确定每次测定运行中该激动剂的ec50：5ng/ml(pam2csk4)和200ng/ml(pam3csk4)。
将试验化合物新溶解至10-20mm的在dmso中的储备液，并在水浴声波仪中声处理5-10分钟。在dmso中配制连续稀释液，然后在培养基中稀释。测定中使用的dmso最终浓度为1％。
hek-bluehtlr2报告细胞(invivogen)是hek-293细胞，其可稳定地表达人tlr2基因和位于nfκb启动子位点下游的分泌的胚胎碱性磷酸酶(seap)受体构建体。根据生产商的试验方案，使用dulbecco改进的eagle培养基(dmem；gibco)培养hek-bluehtlr2报道基因，该培养基含有1xglutamax(gibco)、10％热失活胎牛血清(gibco)、pen-strep(50u/ml青霉素、50μg/ml链霉素，gibco)、100μg/mlnormocin(invivogen)和选择性抗生素1xhek-blueselection(invivogen)。将用于检测和定量分泌的碱性磷酸酶的quanti-blue试剂(invivogen)溶解于100ml无内毒素的水中，温热至37℃并保持30分钟，然后使用0.2μm膜过滤。
生物学实施例2：hek-bluehtlr2拮抗测定
在第1天，向96孔板的每个孔中添加每个试验化合物稀释液(一式两份)和媒介物对照品各50μl，接着添加150μlhek-bluehtlr2细胞悬液(1x105个细胞/孔)，在37℃/5％co2下培育2小时。接下来，向含有试验化合物或媒介物对照品的孔中添加约3xec50浓度的每种激动剂(pam2csk4或pam3csk4)各50μl。然后，将平板在37℃/5％co2下培育18小时。对于每次测定运行，用激动剂的连续稀释液处理未经处理的hek-bluehtlr2细胞，以确定相应运行的ec50。
在第2天，在细胞培养上清液中检测分泌的碱性磷酸酶(seap)活性。简而言之，从每个孔中收集20μl，将其转移到96孔板中。接下来，向每个孔中添加200μlquanti-blue检测试剂。将平板在室温下培育15分钟，并通过655nm处的分光光度计od读数评估seap活性。表a列出了在使用pam2csk4和pam3csk4作为激动剂的hek细胞中测试的化合物的活性。该化合物对抗pam2csk4和pam3csk4的活性表示为来自用激动剂处理的细胞的反应(其中扣减了背景信号)的ic50值。
表a：