一种合成鹅去氧胆酸的方法及其应用与流程

[0001]
本发明涉及医药化工产品合成的技术领域，特别涉及一种通过化学合成手段制备鹅去氧胆酸的方法及其应用。


背景技术：

[0002]
鹅去氧胆酸，化学名为3α，7α-二羟基-5-β-胆烷酸，属于天然的初级胆汁酸，在人、畜、禽的胆汁中广泛存在，是鸡、鸭、鹅等家禽的胆汁中的主要成分，因于1848年首次在鹅胆汁中被发现，故命名为鹅去氧胆酸，又名脱氧鹅胆酸，英文名为chenodeoxycholic acid，简称cdca。
[0003]
研究发现，鹅去氧胆酸能使胆固醇合成及分泌减少，使胆汁内总胆固醇的排出量减少，从而提高胆汁对胆固醇的溶解能力，促进已结石的胆固醇解离而达到溶石效应，是目前世界上用量最大的治疗胆结石药物之一，又是合成熊去氧胆酸(udca)和其他甾体化合物的原料。
[0004]
目前，生产鹅去氧胆酸的方法主要包括提取法和合成法。提取法是指从家禽或者家畜的胆汁中直接提取鹅去氧胆酸，该方法具有提取工艺复杂、收率低、杂质成分多的缺点，不能满足规模化工业生产的需要。目前工业上应用较多的合成法主要是以胆酸(ca)、去氧胆酸(dca)、猪去氧胆酸(hdca)等为起始原料，经有机化学转化制备鹅去氧胆酸，如中国发明专利申请cn107383137a公开了一种以胆酸为原料合成鹅去氧胆酸的方法；中国发明专利申请cn106831923a公开了一种以猪去氧胆酸为原料制备鹅去氧胆酸的方法，等。但是，现有的这些合成方法往往成本较高，有待于进一步改进以降低生产成本。
[0005]
海豹胆酸，英文名为phocacholic acid，简称pca，经市场调研发现，目前海豹胆酸的年产量很大，市场来源广泛，且价格低廉。经与鹅去氧胆酸的化学结构相比，海豹胆酸仅在侧链23位处多了一个羟基，两者的骨架以及取代基构型完全一致，但是，迄今未见以海豹胆酸为起始原料合成鹅去氧胆酸的工业应用以及其他相关报道。如果能够利用海豹胆酸合成鹅去氧胆酸，开发出一条以海豹胆酸为原料生产鹅去氧胆酸的合成工艺，既可拓展海豹胆酸的应用范围，提高海豹胆酸的市场价值，又可降低鹅去氧胆酸的生产成本，具有很大的市场前景。


技术实现要素：

[0006]
鉴于上述背景技术中提到的不足，本发明旨在解决现有的生产鹅去氧胆酸的方法所存在的生产成本较高的技术问题，从而提供一种以来源广泛且价格低廉的海豹胆酸为起始原料生产鹅去氧胆酸的化学合成方法。
[0007]
为实现上述目的，发明人进行了长期大量的实验摸索，最终开发了一种合成鹅去氧胆酸的方法，该方法包括如下步骤：
[0008][0009]
1)以式1所示的海豹胆酸为原料，对侧链的羧基及3、7位羟基进行选择性保护反应，使式1转化成式3所示的化合物，其中，r1为苄基或者c1～c8的直链、支链或环烷基，r2为-c(o)r，其中r为氢或者c1～c10的直链、支链或环烷基；
[0010]
2)使式3所示的化合物转化成式4所示的化合物，其中，r3为卤素、对甲苯磺酸酯基或者甲磺酸酯基；
[0011]
3)使式4所示的化合物转化成式5所示的化合物；
[0012]
4)使式5所示的化合物转化成式6所示的鹅去氧胆酸。
[0013]
本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，使式1所示的化合物转化成式3所示的化合物的途径可以是以下两种：第一种是先选择性保护侧链的羧基，使式1转化成式2，然后再选择性保护3、7位的羟基，使式2转化成式3；第二种是先选择性保护3、7位的羟基，使式1转化成式2＇，然后再选择性保护侧链的羧基，使式2＇转化成式3。
[0014][0015]
发明人研究发现，上述使式1所示的化合物转化为式3所示的化合物的第二种途径中，在使式2＇转化成式3的过程中，3、7位的羟基保护基团r2不稳定，易脱除，从而影响转化率。因此，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，使式1所示的化合物转化成式3所示的化合物的途径优选的方案为：先选择性保护侧链的羧基，使式1转化成式2，然后再选择性保护3、7位的羟基，使式2转化成式3，此种途径不存在基团脱除的情况，转化率最高。
[0016]
为了更大程度地降低生产成本，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，r1优选为甲基或乙基。
[0017]
本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，r2优选为乙酰基。
[0018]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式1所示的化合物在甲醇或乙醇以及催化剂的作用下发生化学反应，转化成式2所示的化合物。
[0019]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式1所示的化合物转化成式2所示的化合物的反应中所使用的催化剂为浓硫酸、浓盐酸或者对甲苯磺酸。
[0020]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式1所示的化合物转化成式2所示的化合物的化学反应温度为60-80℃
[0021]
综合考虑升温时间、升温成本以及化学反应速率，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式1所示的化合物转化成式2所示的化合物的最佳化学反应温度为60-65℃。
[0022]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式2所示的化合物在乙酸酐、丙酸酐或者丁酸酐的作用下发生化学反应，转化成式3所示的化合物。
[0023]
更优选地，式2所示的化合物在乙酸酐的作用下发生化学反应，转化成式3所示的化合物。与丙酸酐或丁酸酐相比，使用乙酸酐具有在不影响选择性的前提下反应活性更高、反应时间更短的有益效果，并且乙酸酐价格低廉、来源广泛。
[0024]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式2所示的化合物转化成式3所示的化合物的化学反应的反应溶剂为非质子溶剂。
[0025]
本发明所称非质子溶剂是指一种质子自递反应极其微弱或者没有自递倾向的溶剂，包括甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶等，又名非质子性溶剂、无质子溶剂或者非质子传递溶剂。
[0026]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式2所示的化合物转化成式3所示的化合物的化学反应的反应溶剂为吡啶，相较于其它适用的非质子溶剂，吡啶对反应底物具有更好的溶解性，有利于加速化学反应的进行。
[0027]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式2所示的化合物转化成式3所示的化合物的化学反应温度为100-110℃。
[0028]
本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，r3优选为卤素。相较于对甲苯磺酸
酯和甲磺酸酯这两种离去基团，卤素的离去效果更好，从而底物转化率更高，并且其易直接通过直接氢解还原法脱除，使后续由式4所示的化合物转化成式5所示的化合物的转化过程更简便易操作，且更环保。
[0029]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，当r3为卤素时，式3所示的化合物与卤代试剂发生化学反应转化成式4所示的化合物，其中卤代试剂为氯化亚砜、磺酰氯或卤化磷。
[0030]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，卤代试剂为氯化亚砜。相较于磺酰氯和卤化磷，使用氯化亚砜参与反应时所产生的副产物更易于处理，从而更经济环保。
[0031]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，当r3为卤素时，式3所示的化合物与卤代试剂发生的化学反应在甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环和吡啶中的一种或多种反应溶剂中进行。
[0032]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，当r3为卤素时，式3所示的化合物与卤代试剂发生化学反应时的反应溶剂为二氯甲烷，相较于其它适用的反应溶剂，二氯甲烷具有沸点低、易于回收的优点。
[0033]
发明人研究发现，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式3所示的化合物转化成式4所示的化合物的反应速率受反应温度的影响较大，反应温度过低，则反应较慢，耗时较长，反应温度过高，则副反应增多，因此，反应温度优选为35-40℃。
[0034]
当r3为卤素时，优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式4所示的化合物在供氢体和钯碳的作用下发生脱卤氢解反应，转化成式5所示的化合物，其中供氢体为氢气或甲酸铵，该脱卤氢解反应具有简便易行、后处理简单的优点。
[0035]
本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，供氢体优选为甲酸铵，其优势在于：反应条件温和，安全性高。
[0036]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式4所示的化合物转化成式5所示的化合物的脱卤氢解反应的反应温度为50-65℃。
[0037]
当r3为对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基时，优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式3所示的化合物在甲苯磺酰氯或甲磺酰氯以及有机碱的作用下发生化学反应，转化成式4所示的化合物，其中有机碱为吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
[0038]
当r3为对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基时，更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式3所示的化合物在甲磺酰氯和吡啶的作用下发生化学反应，转化成式4所示的化合物。
[0039]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式5所示的化合物在无机碱的作用下发生脱保护反应，转化成式6所示的鹅去氧胆酸。
[0040]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式5所示的化合物发生脱保护反应时所使用的无机碱为氢氧化钠，相较于其它无机碱，氢氧化钠价格低廉、来源广泛、生产成本更低。
[0041]
更优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式5所示的化合物转化成式6所示的鹅去氧胆酸的脱保护反应的温度为60-80℃。
[0042]
优选地，本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，式5所示的化合物转化成式6所示的鹅去氧胆酸的脱保护反应的反应溶剂为甲醇或乙醇。
[0043]
另外，本发明还提供了上述合成鹅去氧胆酸的方法在制备熊去氧胆酸及其衍生物中的应用，即参照本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法制备鹅去氧胆酸，然后以制备得到的鹅去氧胆酸为原料制备熊去氧胆酸及其衍生物。
[0044]
最后，本发明还提供了海豹胆酸的一种新用途，即，作为原料用于合成鹅去氧胆酸。
[0045]
有益效果：
[0046]
与现有技术相比，本发明提供的合成鹅去氧胆酸的方法以来源广泛、市场供应量大且价格低廉的海豹胆酸作为起始原料，可较大程度上降低生产成本，并且该方法所使用的试剂均为常规试剂，工艺简便易操作，产品转化率高，具有极高的工业应用价值和经济价值。同时，本发明方法还拓展了海豹胆酸的应用范围，提高了海豹胆酸的市场价值。
具体实施方式
[0047]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不局限于以下实施例。
[0048]
以下实施例中所使用的原料和试剂，如无特别说明，均为从市场购入。
[0049]
从降低成本以及节能环保的角度考虑，本发明提供的合成鹅去氧胆酸的方法的最佳实施方式包括如下步骤：
[0050]
1)以式1所示的海豹胆酸为原料，在甲醇或乙醇以及浓盐酸的作用下，对侧链的羧基进行选择性保护反应，使式1转化成式2所示的化合物，反应温度为60-65℃，其中，r1为甲基或乙基；
[0051]
2)在溶剂吡啶中，通过乙酸酐的作用下，对式2所示的化合物的3、7位的羟基进行选择性保护反应，使式2转化成式3所示的化合物，反应温度为100-110℃，其中，r2为乙酰基；
[0052]
3)在溶剂二氯甲烷中，使式3所示的化合物与氯化亚砜在35-40℃的温度下发生卤代反应，转化成式4所示的化合物，其中，r3为cl；
[0053]
4)在甲酸铵/钯碳氢化体系的作用下，使式4所示的化合物在50-65℃的温度下发生脱卤氢解反应，转化成式5所示的化合物；
[0054]
5)在溶剂甲醇或乙醇中，使式5所示的化合物与氢氧化钠发生水解反应，转化成式6所示的鹅去氧胆酸，反应温度为60-80℃。
[0055]
实施例1
[0056]
式2所示的化合物的合成
[0057]
向圆底烧瓶中依次加入12g式1所示的海豹胆酸(29.4mmol)，120ml甲醇和4ml浓盐酸，搅拌下升温至60℃反应2h，点板(tlc)显示原料完全转化，反应液经浓缩干燥后得到式2所示的化合物白色固体12.5g(产率100％，产品无须纯化，直接用于下一步反应。)。
[0058]
实施例2
[0059]
式3所示的化合物的合成
[0060]
向圆底烧瓶中依次加入式2所示的化合物(4.0g,9.5mmol)，12ml吡啶和2ml乙酸酐
(24mmol,2.5eq)，搅拌下升温至100～110℃反应1.5h，点板(tlc)显示原料完全转化，反应液经纯化干燥后得到式3所示的化合物白色固体4.2g(产率87％)，其核磁共振氢谱数据如下：
[0061]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.92(dd,j＝11.0,1.9hz,1h,7β-h),4.50
–
4.37(m,1h,3β-h),4.19(d,j＝3.3hz,1h,23-oh),3.66(s,3h,24-cooch3),3.65
–
3.59(m,1h,23-h),2.08(s,3h,ch3co),1.96(s,3h,ch3co),0.93(d,j＝6.2hz,3h,21-ch3),0.87(s,3h,19-ch3),0.62(s,3h,18-ch3)。
[0062]
实施例3
[0063]
式4所示的化合物的合成
[0064]
向圆底烧瓶中依次加入式3所示的化合物(1.8g,3.5mmol)，20ml二氯甲烷和2.5ml氯化亚砜(35.0mmol)，搅拌下升温至40℃反应1h，点板(tlc)显示原料完全转化，反应液经浓缩干燥后得到式4所示的化合物淡黄色固体1.9g(产率100％，产品无须纯化，直接用于下一步反应。)。
[0065]
实施例4
[0066]
式5所示的化合物的合成
[0067]
先将1.0g式4所示的化合物(1.9mmol)溶于20ml甲醇，然后加入0.2g的10％pd/c和2.4g甲酸铵(38mmol)，搅拌下升温至50℃反应20h，点板(tlc)显示原料完全转化，过滤，滤液经纯化得到式5所示的化合物白色固体0.5g，其核磁共振氢谱数据如下：
[0068]1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ:4.79
–
4.72(m,1h,7β-h),4.52
–
4.41(m,1h,3β-h),3.57(s,3h,24-cooch3),1.98(s,3h,ch3co),1.97(s,3h,ch3co),0.90(s,3h,19-ch3),0.88(d,j＝6.5hz,3h,21-ch3),0.62(s,3h,18-ch3)。
[0069]
实施例5
[0070]
式6所示的鹅去氧胆酸的合成
[0071]
取0.5g式5所示的化合物，加入10ml乙醇，搅拌溶清，加入0.48g的氢氧化钠(预先用5ml水溶解)，在78℃下搅拌反应16h，点板(tlc)显示原料完全转化，反应液经纯化干燥后得到式6所示的鹅去氧胆酸白色固体0.35g(产率88％)，其核磁共振氢谱数据如下：。
[0072]1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ:11.93(s,1h,24-cooh),4.31(d,j＝4.5hz,1h,3α-oh),4.10(d,j＝3.1hz,1h,7α-oh),3.66
–
3.57(m,1h,7β-h),3.24
–
3.10(m,1h,3β-h),0.88(d,j＝6.5hz,3h,21-ch3),0.83(s,3h,19-ch3),0.60(s,3h,18-ch3)。