治疗性化合物的制作方法

技术特征：

1.一种具有式i的化合物

其中：

r¹选自c1-4亚烷基-r¹¹、杂环基和8-10元双环杂芳基；其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、-c(o)-r¹²、so2-r¹³、c1-3亚烷基-or¹⁴、以及任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代的杂芳基；并且其中所述8-10元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh和c1-3烷氧基的取代基取代；

r²选自氢、氟、氯和c1-3烷基；

r³选自氢、氟、氯、溴、c1-3烷氧基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和氰基；

r⁴是氢或c1-4烷基；

r⁵是-c(o)-c1-4烷基、-c(o)-杂芳基或-c(o)-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自c1-4烷基、卤基、羟基、c1-3烷氧基、co2r¹⁵和氰基的取代基取代；或

r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂芳基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包含一个或多个附接至氮原子的-c(o)-部分，并且任选地稠合至芳基或杂芳基环，或任选地螺接至c3-7环烷基基团；并且

所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、氰基、nr¹⁶r¹⁷、c(o)r¹⁸、s(o)r¹⁹和so2r²⁰的取代基取代；

l¹和l²独立地选自键和-cr²¹r²²-；

r⁶和r⁷独立地选自氢、c1-4烷基和c3-7环烷基；或

r⁶和r⁷与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；

r⁸选自co2r²³、c(o)nhso2c1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和羧酸模拟基团，其选自异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4h)-酮、噻二唑-5(4h)-酮、氧杂噁二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4h)-硫酮、异噁唑、四甲酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮；

r⁹选自氢、c1-4烷基、羟基、c1-3烷氧基和卤基；

r¹⁰选自氢和c1-4烷基；或

r⁹和r¹⁰与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；或

l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元或7元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含1或2个碳-碳双键，并且任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团；并且

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基和氘的取代基取代；

r¹¹选自-c(o)-r²⁴、-so2-r²⁵、-nr²⁶c(o)-r²⁷、-nr²⁸so2-r²⁹、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；并且所述杂环基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、氧代和氰基的取代基取代；

r¹²选自c1-4烷基、c3-7环烷基、or³¹、nr³²r³³、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r¹³选自c1-4烷基、c3-7环烷基、杂芳基、杂环基和nr³⁴r³⁵，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r¹⁷选自氢、c1-4烷基、c(o)c1-3烷基和c(o)nr³⁶r³⁷；

r¹⁸、r¹⁹和r²⁰独立地选自c1-4烷基、oh、c1-3烷氧基和nr³⁸r³⁹；

r²⁴选自c1-4烷基、nr⁴⁰r⁴¹和or⁴²；

r²⁵选自c1-4烷基和nr⁴³r⁴⁴；

r²⁷选自c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r⁴⁵、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r²⁹选自c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r⁴⁶、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r³⁰选自羟基、c1-3烷氧基、c3-7环烷基、氰基和nr⁴⁷r⁴⁸；

r⁴⁰选自氢和c1-4烷基；

r⁴¹选自氢、c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或

r⁴⁰和r⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c3-7环烷基和氰基的取代基取代；

r⁴⁵和r⁴⁶独立地选自羟基、c1-3烷氧基和c3-7环烷基；并且

r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r²¹、r²²、r²³、r²⁶、r²⁸、r³¹、r³²、r³³、r³⁴、r³⁵、r³⁶、r³⁷、r³⁸、r³⁹、r⁴²、r⁴³、r⁴⁴、r⁴⁷和r⁴⁸各自独立地选自氢、c1-4烷基和c3-7环烷基；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构式ia

其中l¹和l²以及r¹至r¹⁰如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元或6元环烷基环。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构式ib

其中r¹至r⁶、r⁸和r⁹如权利要求1所定义，并且所述环己基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氘的取代基取代，并且所述环己基环任选地由连接所述环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至所述环的碳原子的c1-3亚烷基基团。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r⁸是co2r²³并且r²³是氢。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r⁹是氢或c1-4烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r⁹是氢或甲基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r¹是c1-4亚烷基-r¹¹。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中r¹是ch2-r¹¹。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r¹¹选自-c(o)-r²⁴、-nr²⁶c(o)-r²⁷、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；并且所述杂环基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、氧代和氰基的取代基取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代的杂芳基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、氰基、氧杂环丁烷基、ch2-r³⁰和c2h4-r³⁰的取代基取代的杂芳基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r¹¹是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r¹¹是选自以下的杂芳基：

各杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代。

15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代。

16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代。

17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r¹是各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的哌啶基或吡咯烷基：-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的吡咯烷基：-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被c1-4烷基或c3-7环烷基取代。

19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被c1-4烷基或c3-7环烷基取代。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中r²是氢或氟。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中r³是氢或氯。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r⁴是氢并且r⁵是-c(o)-c1-4烷基或-c(o)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自c1-4烷基、卤基、羟基、c1-3烷氧基、co2r¹⁵和氰基的取代基取代。

23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基或杂环基环，其中所述杂环基包含附接到氮原子上的-c(o)-部分并且任选地与芳基或杂芳基环稠合，或任选地与c3-7环烷基基团螺接，并且其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述5元杂芳基环是吡唑基。

26.根据权利要求23所述的化合物，其中r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元或6元杂环基环，其中所述杂环基包含附接到氮原子上的-c(o)-部分并且任选地与芳基环稠合，或任选地与c3-7环烷基基团螺接，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代。

27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成选自以下之一的杂环部分：

其中杂环部分的饱和环任选地与c3-7环烷基基团螺接，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代。

28.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下中任一种：

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((2-乙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代-1,3,3a,4,5,6-六氢-2h-异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-(环丙基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-(1-(1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氰基-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(异噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(r)-4-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸；

1-(((s)-2-((1r,2s)-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；

(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；

3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢呋喃-2-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-氟代环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((2,5-双(二氟甲基)-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-3-甲酸；

(r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1r,2s)-2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(((s)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1,5-双(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；

5-(((s)-2-((1r,2s)-2-(1h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,5-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,5s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(2s,3r)-3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-2-甲酸；

(1r,2r,6s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,2r,6r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s,3r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；和

(1s,2s,3s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

或其药学上可接受的盐。

29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29所述的药物组合物，用于在疗法中使用。

31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29所述的药物组合物，用于在由nrf2激活介导的疾病或障碍的治疗中使用。

32.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29所述的药物组合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，包括特发性肺纤维化的肺纤维化，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎。

33.一种治疗选自以下的疾病或障碍的方法：慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，包括特发性肺纤维化的肺纤维化，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良和葡萄膜炎，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明涉及为Nrf2激活剂的化合物。这些化合物具有本文定义的结构式I。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及它们在与Nrf2激活相关的疾病或障碍的治疗中的用途。

技术研发人员：艾玛·路易丝·布莱尼;邓肯·詹姆斯·克里克;西蒙·罗丝·克伦普勒;乔治·海德;凯茜·路易丝·卢卡斯;巴里·菲利普·马丁;尼克·查尔斯·雷;艾琳·玛丽·苏华德;大卫·加雷思·埃文斯;露西尔·勒博泽克;索斯藤·诺瓦克;迈克尔·杰弗里·尼尔·拉塞尔;叶秀权;法比安·珍·吉斯兰·鲁塞尔;圣吉特·辛格·塞米
受保护的技术使用者：希四克斯探索有限公司
技术研发日：2019.10.22
技术公布日：2021.06.18