治疗性化合物的制作方法

引言

本发明涉及四氢异喹啉化合物。更具体地，本发明涉及为nrf2激活剂的四氢异喹啉化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及它们在与nrf2激活和/或抑制keap1-nrf2蛋白-蛋白相互作用相关的疾病或障碍的治疗中的用途。

背景技术：

核因子红细胞2相关因子2(nrf2)是基本的亮氨酸拉链(bzip)转录因子，而且也是cap‘n’collar(cnc)转录因子家族的成员。它是诱导型细胞防御系统的关键控制者，介导了100多个与氧化应激相关的基因的表达，这些基因包括阶段i和ii解毒酶和抗氧化剂蛋白。这些基因在其启动子调控区均含有抗氧化反应元件(are)，该元件是nrf2的结合靶标。在基础条件下，nrf2的水平受到衔接蛋白keap1的严格调控，该蛋白是胞质肌动蛋白结合的阻遏蛋白，其与nrf2结合并通过基于cul3的e3泛素连接酶复合物导致蛋白酶体降解。在氧化应激条件下，keap1失活，从而导致从头合成的nrf2的水平增加，该nrf2易位至细胞核，与are结合，导致细胞保护性基因表达上调。

已经显示，copd受试者中nrf2mrna表达显著低于对照受试者，并且nrf2mrna与累计吸烟量呈负相关。copd受试者中的nrf2蛋白显著低于对照受试者中的nrf2蛋白。cse诱导的a549细胞凋亡以时间依赖性和浓度依赖性方式增加，并且通过nrf2抑制显著增加(yamada，bmcpulmonarymedicine[bmc肺药]，doi:10.1186/s12890-016-0189-1)。因此，copd患者肺中nrf2水平的升高应导致炎症过程的减少，炎症过程导致肺的有害结构修饰和疾病进展缓慢。预期nrf2还在其他表现出氧化应激成分的呼吸系统疾病中发挥积极作用(cho,toxicolapplpharmacol[毒理学与应用药理学],doi:10.1016/j.taap.2009.07.024)，例如急性、慢性和重度哮喘(sussan,amjphysiollungcellmolphysiol[美国生理学杂志-肺细胞生理学与分子生理学],doi:10.1152/ajplung.00398.2014)，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征(yan,freeradicalbiolmed[自由基生物学与医学],doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557；delavegacurrpharmacolrep[当前药理学报道],doi:10.1007/s40495-016-0053-2)，肺纤维化，包括特发性肺纤维化(kikuchi,respirres[呼吸研究],doi:10.1186/1465-9921-11-31)和囊性纤维化(chen,plosone[公共科学图书馆·综合],doi:10.1371/journal.pone.0003367)。

已证明nrf2在动脉粥样硬化、缺血、再灌注、心脏肥大和心力衰竭模型中的心脏保护性质(chen,physiolgenomics[生理基因组学],doi:10.1152/physiolgenomics.00041.2017)。nrf2激活剂甲基巴多索隆最近完成了一项针对肺动脉高压(pah)患者的ii期研究，并正在进行一项基于6分钟步行距离的显著改善的iii期研究。巴多索隆与keap1共价反应，但通过keap1结合的其他机制激活nrf2的化合物也应有望可用于pah的治疗，特别是用于患有潜在结缔组织障碍(ctd)(例如硬皮病或红斑狼疮)的患者中。在患病的心肌中氧化应激升高，导致活性氧水平升高，从而对心脏功能产生负面影响(bolli,circ[循环],doi:10.1161/circ.76.2.3111744)。在压力超负荷的小鼠模型中，nrf2激活可抑制心肌氧化应激、心脏凋亡、肥大、纤维化和功能障碍(wang,jcardfailure[心力衰竭杂志],doi:10.1016/j.cardfail.2012.06.003)，并在啮齿动物模型中预防心脏缺血/再灌注损伤(zhang,jmolcellcardiol[分子和细胞心脏病学杂志],doi:10.1016/j.yjmcc.2010.05.01)。此外，在肥胖、代谢综合征和糖尿病等代谢性疾病中也描述了过度生产氧化剂会损害心血管系统的抗氧化剂防御作用，其中nrf2的激活也被认为是一种有前途的治疗策略(dacosta等人,frontpharmacol.[药理学前沿]2019年4月12日；10:382)。此外，nrf2激活剂萝卜硫烷降低2型糖尿病患者的肝葡萄糖生成并改善血糖控制(axelsson等人,scitranslmed.[科学转化医学]2017年6月14日；9(394)。因此，预期导致nrf2激活的药物应可用于许多心血管疾病和代谢性疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律不齐、心力衰竭射血分数降低、糖尿病性心肌病、糖尿病性肾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(1型或2型)和胰岛素抵抗。

蛛网膜下腔出血(sah)是一种破坏性病症，由于缺乏有效的治疗方法，因此具有较高的发病率和死亡率。早期脑损伤(ebi)和脑血管痉挛(cvs)是sah患者脑损伤和预后不良的两个最重要的病理生理机制(clinicaltrials.gov/ct2/show/nct0261474，蛛网膜下腔出血后的sfx01(sas))。sah实验研究的证据表明nrf2/are途径在sah后对ebi和cvs具有保护作用。sah后向大鼠施用萝卜硫烷(sfn)可增强nrf2-are途径的活性，减弱基底动脉的血管痉挛并抑制促炎性细胞因子的释放(zhao,brainres.[大脑研究],doi:10.1016/j.brainres.2016.09.035)。脑出血(ich)占全球每年发生的1500万例中风中10％-15％的主要事件。体外研究表明，nrf2激活剂可迅速增加星形胶质细胞中ho-1的表达，并降低其对血红蛋白或血红素的脆弱性。小分子nrf2激活剂的全身治疗可增加血管周细胞(特别是星形胶质细胞)中ho-1的表达。在小鼠或大鼠ich模型中进行测试时，nrf2激活剂始终具有保护性，可改善屏障功能并减轻水肿、炎症、神经元丢失和神经功能缺损(chen-roetling,currpharmdes[当今制药设计],doi:10.2174/1381612822666161027150616)。缺血性中风会诱发活性氧，从而在缺血性脑中引起氧化和炎症反应。迄今为止，重组组织纤溶酶原激活剂是治疗缺血性中风的唯一可用疗法。但是，这种治疗不能预防缺血性脑部的氧化应激和炎症。d3t是一种含硫的二硫代硫酮化合物，存在于十字花科蔬菜中，据报道可通过激活nrf2来诱导抗氧化基因。已显示d3t(yen,jimmunol[免疫学杂志]2017,198(增刊1)206.20)可减轻脑梗塞并减轻中风动物的神经功能缺损。另外，d3t减少了缺血性脑中的cns浸润性炎症免疫细胞(包括嗜中性粒细胞和单核细胞)。此外，在野生型中观察到d3t诱导的炎性细胞因子产生的抑制，而在缺乏nrf2的小胶质细胞中未观察到。此外，在缺乏nrf2的中风动物和服用ho-1抑制剂的中风动物中，d3t对缺血性脑梗塞减轻的保护作用被取消。这些结果表明，d3t介导的缺血性脑炎症的抑制是通过nrf2/ho-1途径介导的，因此靶向nrf2/ho-1途径可能是缓解缺血性卒中神经炎症的有希望的治疗策略。

nrf2被认为在某些血红蛋白病(例如β地中海贫血和镰状细胞病(scd))中起关键作用。scd是一种隐性遗传障碍，由单个错义突变引起，从而导致突变的β-球蛋白血红蛋白s(hbs)。在低氧浓度下，hbs聚合，从而导致变形的红细胞易于破裂，将游离的血红素释放到血浆中。产生的氧化应激和炎症导致身体多个器官的损伤。已显示keap1的消融和nrf2的组成性激活可导致scd模型小鼠的改善预后(zhu,blood[血液],doi:10.1182/blood-2017-10-810531；keleku-lukwetepnas[美国国家科学院院刊],doi:10.1073/pnas.1509158112)。nrf2激活已显示出可减慢溶血性贫血和器官功能障碍的发展(ghosh,jciinsight[jci见解],doi:10.1172/jci.insight.81090)，而nrf2功能的丧失会恶化转基因scd小鼠中scd的病理生理(zhu,blood[血液],doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531)。在转基因scd小鼠的血红素诱导的急性胸综合征模型中，用已知化合物d3t全局激活nrf2可以降低致死率(ghosh,brit.j.heamtology[英国神经外科学杂志]doi:10.1111/bjh.15401)。此外，还显示nrf2激活剂通过直接结合在γ-球蛋白启动子中和修饰β-球蛋白基因座中的染色质结构来调节胎儿血红蛋白(hbf)的表达。在镰状红细胞中，nrf2通过hbf诱导提供独特的益处，以抑制血红蛋白s聚合并保护其免受因慢性溶血引起的氧化应激(zhu等人,expbiolmed[实验生物学与医学](梅坞市(maywood)).2019年2月；244(2):171-182)。因此，nrf2小分子激活剂的开发具有改善镰状细胞病和其他增加hbf有益的疾病(如β地中海贫血)的临床严重性的潜力。

nrf2的功能在许多神经退行性障碍中发生了改变，例如亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、额颞痴呆、多发性硬化和弗里德赖希共济失调(dinkova-kostova,febs[欧洲生化学会联合会],doi:10.1111/febs.14379)。nrf2激活通过上调抗氧化剂防御、抑制炎症、改善线粒体功能和维持蛋白质稳态来减轻与这些神经退行性障碍有关的多种致病过程。nrf2的小分子药理激活剂已在多种神经退行性疾病动物模型(joshi,neurobiolaging[衰老神经生物学],doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004；alarcon-aguilar,neurobiolaging[衰老神经生物学],doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143)和表达突变蛋白的人类细胞培养物中显示出保护作用。tecfidera(富马酸二甲酯)激活nrf2(除其他机制外)，并在美国获准用于治疗复发缓解型多发性硬化症。nrf2激活剂omaveloxolone(rta-408)目前正在ii期临床试验中，用于治疗遗传性神经退行性障碍弗里德赖希共济失调，在治疗48周后，相对于安慰剂，改良的弗里德赖希共济失调等级量表(mfars)的变化已达到其主要终点。因此，靶向nrf2信号传导可提供治疗选择，以延迟神经退行性障碍的发作、减缓其进程并改善其症状。

类风湿关节炎(ra)是一种自身免疫性疾病，可引起关节的慢性炎症，其特征是疾病发作期和缓解期。有时会影响多个关节，导致永久性的关节破坏和畸形。已发现nrf2在关节炎小鼠和ra患者的关节中被激活。nrf2敲除小鼠具有更严重的软骨损伤和更多的氧化损伤，在抗体诱导的关节炎期间，nrf2靶基因的表达在nrf2野生型中增强，但在敲除小鼠中却没有增强(wruck,bmjannalsofrheumaticdiseases[bmj风湿性疾病年鉴],doi:10.1136/ard.2010.132720)。此外，在类风湿关节炎的动物模型中，使用从k/bxn转基因小鼠转移血清到nrf2(-/-)小鼠的血清，nrf2缺乏症加速了关节炎的发生，并且动物表现出广泛的影响前爪和后爪的疾病(maicas,antioxidants&redoxsignaling[抗氧化剂和氧化还原信号],doi:10.1089/ars.2010.3835)。

溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩氏病(cd)是由肠上皮功能障碍引起的慢性复发-缓解型炎性肠病(ibd)。对肠上皮细胞的损害可破坏肠上皮的屏障功能，促进异常的免疫反应和炎性病症。因此，完整的肠上皮对于健康的肠道至关重要，可以靶向肠上皮细胞的细胞保护剂对uc和cd的治疗将是有益的。cpuy192018是keap1-nrf2蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂(因此也称为nrf2激活剂)已证明在葡聚糖硫酸钠诱导的uc实验模型中，对ncm460细胞和小鼠结肠均具有细胞保护作用(lu,scientificreports[科技报告],doi:10.1038/srep26585)。还显示出nrf2基因敲除小鼠对结肠炎相关大肠癌的敏感性增加(khor,cancerprevres[癌症前瞻性研究](phila),doi:10.1158/1940-6207)。

fumaderm(富马酸二甲酯(dmf)和富马酸单乙酯的三种盐的混合物)于1994年在德国获得许可用于治疗牛皮癣。dmf可能的生物活性形式富马酸单甲酯(mmf)已显示可增加原代小鼠角质形成细胞中的总nrf2和核nrf2水平，并导致几种nrf2下游效应子(如血红素加氧酶-1和过氧化物酶-6)的mrna表达增强。(helwa,jpharmacol.exp.ther.[药理学与实验治疗学杂志],doi:10.1124/jpet.116.239715)。其他皮肤障碍可能会受益于nrf2激活剂的治疗，例如辐射诱发的皮炎/皮肤损伤、特应性皮炎和伤口愈合(wu等人,molmedrep.[分子医学报告]2019年8月；20(2):1761-1771)。

nrf2的激活已被证明对肝脏和肾脏疾病均具有有益的作用。nafld(非酒精性脂肪性肝病)被认为是全球范围内慢性肝病的主要原因。nafld代表多种疾病，其中一些疾病可能发展为肝硬化和肝细胞癌(hcc)。尽管nafld的所有亚型都会增加发生心血管事件和死亡的风险，但nash(非酒精性脂肪性肝炎)是nafld的主要诊断亚型，它使患者容易发生肝硬化和肝相关并发症。目前，已经批准了针对nafld和nash的药物治疗。然而，敲除小鼠中的nrf2极易导致受到以下刺激的nash：缺乏甲硫氨酸和胆碱(mcd)的饮食(chowdry,freeradicbiolmed[自由基生物学与医学],doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007)或高脂肪(hf)饮食(okada,jgastroenterol[自由基生物学与医学],doi:10.1007/s00535-012-0659-z)，并且已证明nrf2的药理激活可逆转小鼠模型中的nash(sharma,cellmolgastroenterolhepatol[自由基生物学与医学],doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016)。其他肝脏疾病(例如毒素诱导的肝病、病毒性肝炎和肝硬化)可能会受益于nrf2激活剂的治疗。氧化应激分子(例如活性氧)在急性肾损伤(aki)动物模型的肾脏中蓄积，其中nrf2被短暂激活。肾小管中nrf2活性的遗传或药理学增强显著改善了与aki相关的损害，并通过降低氧化应激而阻止了aki向慢性肾脏病(ckd)的发展。但是，由于发生心血管事件，终止了针对keap1抑制剂cddo-me或甲基巴多索隆的4期ckd和2型糖尿病(t2dm)患者的iii期临床试验。由于最近的基础研究已经在ckd的中度阶段积聚了keap1抑制剂的积极作用，因此ii期试验已经重新开始。来自正在进行的项目的数据表明，nrf2激活剂/keap1抑制剂可改善3型ckd和t2dm患者的肾小球滤过率，而无需担心安全性(nezu,amjnephrol[美国肾脏病杂志],doi:10.1159/000475890)。炎症反应和氧化应激与局灶节段性肾小球硬化症(fsgs)的发病机理有关，fsgs是一种常见的慢性肾脏疾病，预后相对较差，治疗方案也不尽人意。上调nrf2通路的cxa-10目前正在进行局部节段性肾小球硬化症的临床试验(firstx-astudyoforalcxa-10inprimaryfocalsegmentalglomerulosclerosis(fsgs)[firstx-口服cxa-10在原发性局部节段性肾小球硬化症(fsgs)中的研究]；clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03422510)。在一项ii期临床试验中显示，治疗12周后甲基巴多索隆可导致患有常染色体显性遗传性多囊肾病(adpkd)、1型糖尿病相关性ckd(t1d)、iga肾病(igan)或fsgs的患者的肾功能显著改善(https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/)。奥尔波特综合征(alportsyndrome)是由iv型胶原蛋白(构成肾小球基底膜的组成部分)的遗传缺陷引起的肾衰竭的第二种最常见的遗传原因。由于人们认为甲基巴多索隆会影响与线粒体功能障碍、炎症和氧化应激相关的潜在病理过程，因此目前正在这些患者中进行研究，表明nrf2激活剂可能在该疾病中有用。

氧化应激在癌症的发生和发展中起关键作用(gorrini,natrevdrugdiscov.[新药开发综述],doi:10.1038/nrd4002)。由于nrf2在维持氧化还原细胞稳态中的重要性，其被认为是一种细胞保护性转录因子和肿瘤抑制因子。在较低的稳态水平下，nrf2能够消除ros、致癌物和其他破坏dna的物质，从而抑制肿瘤的发生和转移(milkovic等人redoxbiol.[氧化还原生物学]doi:10.1016/j.redox.2017.04.013)。evgen目前正在对包括er+/her-转移性乳腺癌在内的转移性乳腺癌(stem)的治疗和评估(clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02970682)进行sfx-01(萝卜硫烷-环糊精复合物)的评估。已显示巴多索隆衍生物在a/j小鼠中预防由氨基甲酸乙烯酯诱导的肺癌(liby,cancerres.[癌症研究]doi:10.1158/0008-5472)。因此，nrf2的激活剂可能在预防癌症中起作用。

在西方国家，年龄相关性黄斑变性(amd)是失明的主要原因，而氧化应激在amd的发病机理和进展中起主要作用。研究表明，nrf2激活剂能够保护模拟视网膜外层的细胞免受氧化应激，这表明早期amd患者可以保留视力(bellezza,frontpharmacol.[药理学前沿]2018；9:1280)。此外，nrf2激活剂还可用于其他眼部病症，例如fuchs角膜内皮营养不良和葡萄膜炎。

因此，考虑到nrf2在多种适应症中的作用，仍然需要能够激活nrf2的试剂。

技术实现要素：

在一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在由nrf2激活介导的疾病或障碍的治疗中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于在由nrf2激活介导的疾病或障碍的治疗中使用。

在另一方面，本发明涉及治疗由nrf2激活介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。

由nrf2激活介导的疾病或障碍的实例包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病和非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了本文定义的化合物，或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德里希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文定义的化合物，或其药学上可接受的盐或药物组合物。

本发明还提供了合成如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐的方法。

在另一方面，本发明提供了可通过、或通过、或直接通过如本文定义的合成方法获得的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。

本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。

具体实施方式

定义

除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下文陈述的以下含义。

应当理解，提及“进行治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及缓解一种病症的已确定的症状。因此，对状态、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，该人可能患有或易患该状态、障碍或病症但是还没有经历或显示该状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、病症或病状，即阻止、降低或延迟该疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)减轻或减缓该疾病，即引起该状态、病症或病状或其至少一种临床或亚临床症状的消退。

“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用来用于治疗一种疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。提及单个烷基基团如“丙基”仅对直链型是特定的，并且提及单个支链烷基基团如“异丙基”仅对支链形式是特定的。例如，“(1-6c)烷基”包括(1-4c)烷基、(1-3c)烷基、丙基、异丙基、和叔丁基。类似的惯例适用于其他基团，例如“苯基(1-6c)烷基”包括苯基(1-4c)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。

在本说明书中，术语“亚烷基”包括直链和支链二价烷基基团。例如，“c1-4亚烷基”包括亚甲基(-ch2-)、乙烯(-ch2ch2-)、丙烯和丁烯。

在本说明书中，术语“烷氧基”包括与氧单键连接的直链和支链烷基基团。例如，“c1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nc)”或“(m-nc)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。

“环烷基”是指含有碳原子的烃单环或双环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。双环可以稠合或螺接；双环环烷基的实例包括双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[2.4]庚烷、双环[4.1.0]庚烷和双环[2.2.1]庚烷。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语“卤代烷基”分别是指一个或多个氢原子已被卤素(例如氟)原子取代的烷基。卤代烷基的实例包括氟代烷基，例如-chf2、-ch2cf3，或全氟代烷基/烷氧基，例如-cf3或-cf2cf3。

术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指一个或多个非芳族的、饱和或部分饱和的单环的、稠合的、桥接的或螺双环的杂环系统。单环杂环包含从约3至12(适当地从3至7个)环原子，在环中具有从1至5(合适地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含从7至17个成员原子，合适地为7至12个成员原子。一个或多个双环杂环可以是稠合的、螺环的或桥接的环系统。杂环基团的实例包括环醚，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和经取代的环醚。含氮的杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2h-噻喃和六氢硫杂(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢-氧杂硫醇基(oxathiolyl)、二氢异噁唑基(例如4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或1,6-二氢吡啶基)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢-二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧戊环基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含有so或so2基团的氧化硫杂环。实例包括亚砜和砜形式的四氢噻吩基和硫代吗啉基，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。带有1或2个氧代(＝o)或硫代(＝s)取代基的杂环基基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是包含1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以经由任何合适的原子(如经由碳或氮原子)连接到另一个基团。适当地，术语“杂环基”，“杂环的”或“杂环”是指如上定义的4、5、6或7元单环。

术语“杂芳基”或“杂芳族”意指并入一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、二环或多环。杂芳基基团的实例是包含从五至十二个环成员，并且更通常是从5至10个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以是，例如，5-或6元单环或9-或10元双环，例如由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般而言，存在于杂芳基基团(包括环的任何氨基基团取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。适当地，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指如上所定义的5或6元单环杂芳基环。

杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2h-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5h-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1h-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4h-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还涵盖部分芳族的二环或多环系统，其中至少一个环是芳环，并且一个或多个其他环是非芳族的、饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基基团的实例包括，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二氧戊基、2,2-二氧杂-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[d]异唑基、4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑[3,4-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基、6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基和1,4,5,6-四氢环戊[d][1,2,3]三唑-5-基。

五元杂芳基基团的非限制性实例包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、和四唑基基团。

六元杂芳基基团的非限制性实例包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、和三嗪基。

包含与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体非限制性实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡咯并吡啶、和吡唑并吡啶基基团。

包含两个稠合六元环的双环杂芳基基团的具体非限制性实例包括但不限于：喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、和蝶啶基基团。

包含与五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的具体非限制性实例包括但不限于6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基和1,4,5,6-四氢环戊[d][1,2,3]三唑-5-基。

术语“芳基”意指具有从5至12个碳原子的环或多环芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在该具体实施例中，芳基是苯基或萘基，特别是苯基。

术语“羧酸模拟基团”是指羧酸基团的替代结构或等排物，其通常保持生物活性所需的羧酸基团的特征，但是改变所得化合物的物理化学性质，例如酸度或亲脂性。这样的羧酸模拟基团是药物化学领域的技术人员已知的。羧酸模拟基团的实例包括但不限于四唑、3-三氟甲基-1,2,4-三唑、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4h)-酮、噻二唑-5(4h)-酮、氧杂噁二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4h)-硫酮、异噁唑、四甲酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮。

术语“任选取代的”是指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。

当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或更多个指定基团的取代基。

短语“本发明的化合物”意指本文中总体上和具体地公开的那些化合物。

本发明的化合物

在第一方面中，本发明提供了具有式i的化合物

其中：

r¹选自c1-4亚烷基-r¹¹、杂环基和8-10元双环杂芳基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、-c(o)-r¹²、so2-r¹³、c1-3亚烷基-or¹⁴、以及任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代的杂芳基；并且其中所述8-10元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh和c1-3烷氧基的取代基取代；

r²选自氢、氟、氯和c1-3烷基；

r³选自氢、氟、氯、溴、c1-3烷氧基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和氰基；

r⁴是氢或c1-4烷基；

r⁵是-c(o)-c1-4烷基、-c(o)-杂芳基或-c(o)-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自c1-4烷基、卤基、羟基、c1-3烷氧基、co2r¹⁵和氰基的取代基取代；或

r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂芳基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包含一个或多个附接至氮原子的-c(o)-部分，并且任选地稠合至芳基或杂芳基环，或任选地螺接至c3-7环烷基基团；并且

所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、氰基、nr¹⁶r¹⁷、c(o)r¹⁸、s(o)r¹⁹和so2r²⁰的取代基取代；

l¹和l²独立地选自键和-cr²¹r²²-；

r⁶和r⁷独立地选自氢、c1-4烷基和c3-7环烷基；或

r⁶和r⁷与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；

r⁸选自co2r²³、c(o)nhso2c1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和羧酸模拟基团，其选自异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4h)-酮、噻二唑-5(4h)-酮、氧杂噁二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4h)-硫酮、异噁唑、四甲酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮；

r⁹选自氢、c1-4烷基、羟基、c1-3烷氧基和卤基；

r¹⁰选自氢和c1-4烷基；或

r⁹和r¹⁰与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；或

l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元或7元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含1或2个碳-碳双键，并且任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团；并且

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基和氘的取代基取代；

r¹¹选自-c(o)-r²⁴、-so2-r²⁵、-nr²⁶c(o)-r²⁷、-nr²⁸so2-r²⁹、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；并且所述杂环基基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、氧代和氰基的取代基取代；

r¹²选自c1-4烷基、c3-7环烷基、or³¹、nr³²r³³、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r¹³选自c1-4烷基、c3-7环烷基、杂芳基、杂环基和nr³⁴r³⁵，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r¹⁷选自氢、c1-4烷基、c(o)c1-3烷基和c(o)nr³⁶r³⁷；

r¹⁸、r¹⁹和r²⁰独立地选自c1-4烷基、oh、c1-3烷氧基和nr³⁸r³⁹；

r²⁴选自c1-4烷基、nr⁴⁰r⁴¹和or⁴²；

r²⁵选自c1-4烷基和nr⁴³r⁴⁴；

r²⁷选自c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r⁴⁵、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r²⁹选自c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r⁴⁶、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

r³⁰选自羟基、c1-3烷氧基、c3-7环烷基、氰基和nr⁴⁷r⁴⁸；

r⁴⁰选自氢和c1-4烷基；

r⁴¹选自氢、c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或

r⁴⁰和r⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c3-7环烷基和氰基的取代基取代；

r⁴⁵和r⁴⁶独立地选自羟基、c1-3烷氧基和c3-7环烷基；和

r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r²¹、r²²、r²³、r²⁶、r²⁸、r³¹、r³²、r³³、r³⁴、r³⁵、r³⁶、r³⁷、r³⁸、r³⁹、r⁴²、r⁴³、r⁴⁴、r⁴⁷和r⁴⁸各自独立地选自氢、c1-4烷基和c3-7环烷基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的特定化合物包括例如具有式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，否则r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、l¹、l²、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁷、r¹⁸、r¹⁹、r²⁰、r²⁴、r²⁵、r²⁷、r²⁹、r³⁰、r⁴⁰和r⁴¹各自具有上文或下文第(1)至(86)段中定义的任何含义：-

(1)r¹是c1-4亚烷基-r¹¹；

(2)r¹是ch2-r¹¹；

(3)r¹是ch2ch2-r¹¹；

(4)r¹是ch(me)-r¹¹；

(5)r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：c1-4烷基、-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

(6)r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：c1-4烷基、-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基和c3-7环烷基的取代基取代；

(7)r¹是各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的哌啶基或吡咯烷基：-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

(8)r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的吡咯烷基：-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴，并且所述杂芳基任选地被c1-4烷基或c3-7环烷基取代；

(9)r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自-c(o)-r¹²、so2-r¹³、杂芳基和c1-3亚烷基-or¹⁴的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被c1-4烷基或c3-7环烷基取代；

(10)r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的8-10元双环杂芳基：c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh和c1-3烷氧基；

(11)r¹是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的8元双环杂芳基：c1-4烷基、oh和c1-3烷氧基；

(12)r¹是6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基或1,4,5,6-四氢环戊[d][1,2,3]三唑-5-基，其各自任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c3-7环烷基、卤基、oh和c1-3烷氧基的取代基取代；

(13)r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环烷基和氰基的取代基取代；

(14)r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

(15)r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环烷基和氰基的取代基取代；

(16)r¹选自以下基团的一种：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基和c1-3卤代烷基的取代基取代；

(17)r¹是：

其中代表基团与化合物其余部分的氧原子的附接点，并且其中基团任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基和c1-3卤代烷基的取代基取代；

(18)r¹是：

(19)r²选自氢、氟和氯；

(20)r²是氢或氟；

(21)r³选自氢、氯、溴、c1-3烷氧基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和氰基；

(22)r³选自氢、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基和氰基；

(23)r³选自氢和氯；

(24)r³是氯；

(25)r⁴是氢；

(26)r⁵是-c(o)-c1-4烷基或-c(o)-芳基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自c1-4烷基、卤基、羟基、c1-3烷氧基、co2r¹⁵和氰基的取代基取代；

(27)r⁴是氢并且r⁵是-c(o)-c1-4烷基或-c(o)-芳基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自c1-4烷基、卤基、羟基、c1-3烷氧基、co2r¹⁵和氰基的取代基取代；

(28)r⁴是氢并且r⁵是-c(o)-c1-4烷基或-c(o)-芳基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自卤基、羟基和co2r¹⁵的取代基取代；

(29)r⁴是氢并且r⁵是-c(o)-芳基，其中所述芳基基团是任选地被一个或多个选自氟、羟基和co2r¹⁵的取代基取代的苯基；

(30)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂芳基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包含一个或多个附接至氮原子的-c(o)-部分，并且任选地稠合至芳基或杂芳基环，或任选地螺接至c3-7环烷基基团；并且

所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、氰基、nr¹⁶r¹⁷、c(o)r¹⁸、s(o)r¹⁹和so2r²⁰的取代基取代；

(31)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包含附接至氮原子的-c(o)-部分，并且任选地稠合至芳基或杂芳基环，或任选地螺接至c3-7环烷基基团；并且

所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

(32)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代；

(33)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代；

(34)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成吡唑基环，其任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代；

(35)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元或6元杂环基环，其中所述杂环基环包含附接到氮原子上的-c(o)-部分并且任选地与芳基或杂芳基环稠合，或任选地与c3-7环烷基基团螺接；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代；

(36)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环包含附接到氮原子上的-c(o)-部分并且任选地与苯基或杂芳基环稠合，或任选地与环丙基基团螺接；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和oh的取代基取代；

(37)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成选自以下之一的杂环部分：

其中杂环部分的饱和环任选地与c3-7环烷基基团螺接，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代；

(38)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成选自以下之一的杂环部分：

其中杂环部分的饱和环任选地与环丙基基团螺接，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和oh的取代基取代；

(39)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成以下杂环部分：

其中杂环部分任选地与环丙基基团螺接，并且任选地被一个或多个独立地选自甲基和氟的取代基取代；

(40)r⁴和r⁵与它们所附接的氮原子一起形成以下杂环部分：

其中杂环部分任选地与环丙基基团螺接，并且任选地被c1-3烷基取代，其中所述环丙基和/或c1-3烷基基团在α位置附接到杂环或在β位置附接到羰基基团；

(41)l¹和l²独立地选自键和-ch2-；

(42)l¹是键并且l²是-ch2-；

(43)l¹是ch2-并且l²是键；

(44)l¹和l²均为键；

(45)r⁶和r⁷独立地选自氢和c1-4烷基；

(46)r⁶和r⁷独立地选自氢和甲基；

(47)r⁶和r⁷与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；

(48)r⁸选自co2r²³、c(o)nhso2c1-3烷基、四唑基和3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基；

(49)r⁸选自co2r²³、c(o)nhso2c1-3烷基和四唑基；

(50)r⁸选自co2h、c(o)nhso2me和四唑基；

(51)r⁸是co2h；

(52)r⁹选自氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基和卤基；

(53)r⁹选自氢、甲基、甲氧基和氟；

(54)r⁹选自c1-4烷基、c1-3烷氧基和卤基；

(55)r⁹选自甲基、甲氧基和氟；

(56)r⁹是氢或c1-4烷基；

(57)r⁹是氢或甲基；

(58)r⁹是甲基；

(59)r¹⁰选自氢和甲基；

(60)r⁹和r¹⁰与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环烷基环；

(61)l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元或6元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含1或2个碳-碳双键，并且任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团；并且

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氘的取代基取代；

(62)l¹和l²均是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元或6元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含碳-碳双键，并且任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团；并且

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氘的取代基取代；

(63)l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成4元、5元或6元环烷基环，其中所述环烷基环任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团，所述环烷基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基和氘的取代基取代；

(64)l²是键，并且r⁷和r¹⁰与它们所附接的原子一起形成环己基环，其中所述环己基环任选地包含碳-碳双键，并且任选地由连接该环的两个碳原子的c1-3亚烷基基团桥接，或r⁹任选地是将c*连接至该环的碳原子的c1-3亚烷基基团，所述环己基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh和氘的取代基取代；

(65)r¹¹选自-c(o)-r²⁴、-nr²⁶c(o)-r²⁷和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；

(66)r¹¹是-c(o)-r²⁴并且r²⁴选自nr⁴⁰r⁴¹和or⁴²；

(67)r¹¹是-nr²⁶c(o)-r²⁷并且r²⁷选自c1-4烷基、c3-7环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基和c3-7环烷基的取代基取代；

(68)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代的杂芳基；

(69)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、c1-3烷氧基和氰基的取代基取代的杂芳基；

(70)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、氰基、氧杂环丁烷基、ch2-r³⁰和ch2ch2-r³⁰的取代基取代的杂芳基；

(71)r¹¹是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；

(72)r¹¹是选自以下的杂芳基：

各杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环烷基和氰基的取代基取代；

(73)r¹¹是噁唑基、异噁唑基或1,2,3-三唑基，其各自任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环烷基和氰基的取代基取代；

(74)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、杂环烷基和氰基的取代基取代的1,2,3-三唑基；

(75)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、c3-7环烷基、c1-4亚烷基-r³⁰、卤基、oh、c1-3烷氧基、氧代和氰基的取代基取代的杂环基；

(76)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、卤基、oh和氧代的取代基取代的杂环基；

(77)r¹¹是任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、c1-3卤代烷基、卤基、oh和氧代的取代基取代的二氢异噁唑基或二氢吡啶基；

(78)r²⁹选自c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-3卤代烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基和c1-3卤代烷基的取代基取代；

(79)r²⁹是甲基、乙基或环丙基；

(80)r³⁰选自羟基、c1-3烷氧基、c3-7环烷基和氰基；

(81)r³⁰选自羟基、甲氧基、环丙基和氰基；

(82)r⁴⁰选自氢和甲基；

(83)r⁴¹选自氢、甲基、环丙基、甲氧基和苯基；

(84)r⁴⁰和r⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基、oh、c1-3烷氧基、c3-7环烷基和氰基的取代基取代；

(85)r⁴⁰和r⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自c1-4烷基、卤基和oh的取代基取代；

(86)r⁴⁰和r⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和oh的取代基取代。

合适地，r¹是如上文第(1)至(18)段中的任一段所定义的。在一个实施例中，r¹是如上文第(2)段所定义的。在另一个实施例中，r¹是如上文第(7)至(9)段所定义的。在另一个实施例中，r¹是如上文第(13)至(18)段中任一段所定义的。在另一个实施例中，r¹是如上文第(16)至(18)段所定义的。

合适地，r²是如上文第(19)至(20)段中的任一段所定义的。在一个实施例中，r²是如上文第(20)段所定义的。

合适地，r³是如上文第(21)至(24)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r³是如上文第(23)至(24)段所定义的。

合适地，r⁴是如上文第(25)段所定义的。

合适地，r⁵是如上文第(26)段所定义的。

合适地，r⁴和r⁵是如上文第(27)至(29)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r⁴和r⁵是如上文第(29)段所定义的。在一个实施例中，r⁴和r⁵是如上文第(30)至(40)段所定义的。在另一个实施例中，r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段所定义的。在另一个实施例中，r⁴和r⁵是如上文第(34)段所定义的。在另一个实施例中，r⁴和r⁵是如上文第(40)段所定义的。

合适地，l¹和l²是如上文第(41)至(44)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，l¹和l²是如上文第(44)段所定义的。

合适地，r⁶和r⁷是如上文第(45)至(47)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r⁶和r⁷是如上文第(46)段所定义的。

合适地，r⁸是如上文第(48)至(51)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r⁸是如上文第(50)至(51)段所定义的。在一个实施例中，r⁸是如上文第(51)段所定义的。

合适地，r⁹是如上文第(52)至(58)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r⁹是如上文第(57)至(58)段所定义的。在一个实施例中，r⁹是如上文第(58)段所定义的。

合适地，r¹⁰是如上文第(59)段所定义的。

合适地，r⁹和r¹⁰是如上文第(60)段所定义的。

合适地，l²、r⁷和r¹⁰是如上文第(61)至(64)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，l²、r⁷和r¹⁰是如上文第(64)段所定义的。

合适地，r¹¹是如上文第(65)至(77)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r¹¹是如上文第(72)至(74)段所定义的。在另一个实施例中，r¹¹是如上文第(73)至(74)段所定义的。在另一个实施例中，r¹是如上文第(2)段所定义的，并且r¹¹是如上文第(72)至(74)段所定义的。

合适地，r²⁹是如上文第(78)至(79)段所定义的。在一个实施例中，r²⁹是如上文第(79)段所定义的。

合适地，r³⁰是如上文第(80)至(81)段所定义的。在一个实施例中，r³⁰是如上文第(81)段所定义的。

合适地，r⁴⁰是如上文第(82)段所定义的。

合适地，r⁴¹是如上文第(83)段所定义的。

合适地，r⁴⁰和r⁴¹是如上文第(84)至(86)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，r⁴⁰和r⁴¹是如上文第(86)段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式ia：

其中l¹和l²以及r¹至r¹⁰如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ia，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；l¹和l²是如上文第(41)至(44)段中的任一段所定义的；r⁶和r⁷是如上文第(45)至(47)段中的任一段所定义的；r⁸是如上文第(48)至(51)段中的任一段所定义的；r⁹是如上文第(52)至(58)段中的任一段所定义的；并且r¹⁰是如上文第(59)段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式ib：

其中r¹至r⁶，r⁸和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ib，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；r⁸是如上文第(48)至(51)段中的任一段所定义的；并且r⁹是如上文第(52)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ib，其中r¹是如上文第(13)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；r⁸是如上文第(50)至(51)段中的任一段所定义的；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式ic：

其中r¹至r⁶和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ic，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式id：

其中r¹至r³，r⁶和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式id，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式id，其中r¹是如上文第(9)和(13)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁶是氢；并且r⁹是如上文第(58)段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式ie：

其中r¹至r⁶，r⁸和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ie，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(21)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；r⁸是如上文第(48)至(51)段中的任一段所定义的；并且r⁹是如上文第(52)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ie，其中r¹是如上文第(13)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；r⁸是如上文第(50)至(51)段中的任一段所定义的；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式if：

其中r¹至r⁶和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式if，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁴和r⁵是如上文第(37)至(40)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式ig：

其中r¹至r³，r⁶和r⁹如上文所定义。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ig，其中r¹是如上文第(7)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(21)至(24)段中的任一段所定义的；r⁶是氢或甲基；并且r⁹是如上文第(57)至(58)段中的任一段所定义的。

在另一组化合物中，这些化合物具有上述结构式ig，其中r¹是如上文第(9)和(13)至(18)段中的任一段所定义的；r²是如上文第(20)段所定义的；r³是如上文第(23)至(24)段中的任一段所定义的；r⁶是氢；并且r⁹是如上文第(58)段所定义的。

本发明的具体化合物包括以下各项中任一项：

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((2-乙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代-1,3,3a,4,5,6-六氢-2h-异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-(环丙基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-(1-(1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氰基-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(异噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(r)-4-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸；

1-(((s)-2-((1r,2s)-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；

(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；

3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢呋喃-2-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-氟代环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((2,5-双(二氟甲基)-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-3-甲酸；

(r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1r,2s)-2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-(((s)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1,5-双(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；

5-(((s)-2-((1r,2s)-2-(1h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,5-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,5s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(2s,3r)-3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-2-甲酸；

(1r,2r,6s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,2r,6r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2s,3r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；和

(1s,2s,3s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，具有式i的化合物选自以下化合物：

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-(环丙基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氰基-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-8-((1,5-双(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,5-d2；

(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；和

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，具有式i的化合物选自以下化合物：

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；

(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,5-d2；

(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；和

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，具有式i的化合物选自以下化合物：

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；

(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；和

(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d；

或其药学上可接受的盐。

通常选择构成本发明化合物的各种官能团和取代基，这样使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于750，例如小于700，或小于650。

本发明任何化合物的合适或优选特征也可以是任何其他方面的合适特征。

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如为足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，具有例如无机酸或有机酸的酸加成盐，该酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。

具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，该不对称中心键合到四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体可以其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过cahn和prelog的r-和s-测序规则、或通过分子旋转偏振光平面的方式被描述并指定为右旋或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物通常具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或其混合物生成。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法在本领域中是熟知的(参见“advancedorganicchemistry[高等有机化学]”中第4章的讨论，第4版，j.march，约翰·威利父子出版公司(johnwileyandsons)，纽约(newyork)，2001)，例如通过从光学活性原材料合成或通过拆分外消旋形式。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(e-和z-异构体)。应当理解，本发明涵盖具有nrf2激活活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。

本发明还涵盖如本文定义的包括一个或多个同位素取代的本发明化合物。例如，h可以是任何同位素形式，包括¹h、²h(d)和³h(t)；c可以是任何同位素形式，包括¹²c、¹³c和¹⁴c；o可以是任何同位素形式，包括¹⁶o和¹⁸o；等等。

还应当理解，本发明的某些化合物能以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖具有nrf2激活活性的所有此类溶剂化形式。

还应当理解，本发明的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明涵盖具有nrf2激活活性的所有此类形式。

本发明的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及本发明的化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，当化合物能以若干种互变异构体形式之一存在，并且只有一种被具体描述或显示时，本发明的化合物仍然包含所有其他形式。互变异构体形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如，在以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(在下文中示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。

包含胺官能团的本发明化合物还可以形成n-氧化物。本文提及的包含胺官能团的具有式i的化合物还包括n-氧化物。当化合物包含若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的具体实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的n-氧化物。n-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如advancedorganicchemistry[高等有机化学]，jerrymarch编辑，第4版，威利国际科学公司(wileyinterscience)，页。更具体地，n-氧化物可以通过l.w.deady的程序(syn.comm.[合成通讯]1977,7,509-514)来制备，其中例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，将胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mcpba)反应。

本发明的化合物能以前药的形式来施用，该前药在人或动物体中分解以释放本发明化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含改性基团(property-modifyinggroup)可以附着的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在本发明的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的可体内切割的酯衍生物和可以在本发明的化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的可体内切割的酰胺衍生物。

因此，本发明包括当可通过有机合成获得时以及当可通过裂解其前药的方式在人或动物体内获得时如上文定义的具有式i的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段生产的那些具有式i的化合物，以及还有通过代谢前体化合物的方式在人或动物体中产生的这些化合物，即可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物的具有式i的化合物。

具有式i的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断作为适合于向人或动物体施用而没有不希望的药理学活性并且没有异常毒性的药学上可接受的前药。

例如，在下列文献中，已经描述了各种形式的前药：

a)methodsinenzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由k.widder等人编辑，(学术出版社(academicpress)，1985)；

b)designofpro-drugs[前药设计],由h.bundgaard编辑(爱思唯尔公司(elsevier),1985)；

c)atextbookofdrugdesignanddevelopment[药物设计与开发教科书]，krogsgaard-larsen和h.bundgaard编辑,第5章“designandapplicationofprodrugs[前药的设计与应用]”,第113-191页(1991)；

d)h.bundgaard,advanceddrugdeliveryreviews[高级药物递送评论],8,1-38(1992)；

e)h.bundgaard等人,journalofpharmaceuticalsciences[药学科学杂志],77,285(1988)；

f)n.kakeya等人，chem.pharm.bull.[化学与药学通报],32,692(1984)；

g)t.higuchi和v.stella，“pro-drugsasnoveldeliverysystems[前药作为新颖递送系统]”，a.c.s.symposiumseries[a.c.s.研讨会系列]，第14卷；和

h)e.roche(编辑)，“bioreversiblecarriersindrugdesign[药物设计中的生物可逆性载体]”，培格曼出版社(pergamonpress)，1987。

具有式i的化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有羧基基团)是例如其可体内裂解的酯。包含羧基基团的具有式i的化合物的可体内裂解的酯是例如在人或动物体中切割以产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括c1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基c1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，c1-6烷酰基氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯，3-酞基酯，c3-8环烷基羰基氧基-c1-6烷基酯如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1,3-二氧戊环烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环烯-4-基甲基酯和c1-6烷氧基羰基氧基-c1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。

具有式i的化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有羟基基团)是例如其可体内裂解的酯或醚。包含羟基基团的具有式i的化合物的可体内裂解的酯或醚是例如在人或动物体中切割以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。羟基基团的其他合适的药学上可接受的酯形成基团包括：c1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和经取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团、c1-10烷氧基羰基基团如乙氧基羰基、n,n-(c1-6)2氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括：氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团诸如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基基团。

具有化学式i化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有羧基基团)是例如，其可体内切割的酰胺，例如由胺(如氨、c1-4烷基胺如甲胺、(c1-4烷基)2胺如二甲胺、n-乙基-n-甲胺或二乙胺、c1-4烷氧基-c2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-c1-4烷基胺如苄基胺和氨基酸如甘氨酸)或其酯形成的酰胺。

具有式i的化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有氨基基团)是例如其可体内裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如用c1-10烷酰基基团形成的酰胺，如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及经取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括：氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。

具有式i的化合物的体内作用可以部分地通过一种或多种代谢产物来施加，这些代谢产物在施用具有式i的化合物后在人或动物体内形成。如上文所述，具有式i的化合物的体内作用还可以通过代谢前体化合物(前药)的方式来施加。

还应当理解，还可以将具有式i的化合物共价连接(在任何合适的位置)至其他基团，例如像，增溶部分(例如，peg聚合物)，使得它们能够结合到固体支持物的部分(例如像，含生物素的部分)和靶向配体(如抗体或抗体片段)。

合成

在下文描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的参考合成方法中，应当理解，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择。

有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分上的官能度必须与所用试剂和反应条件相容。

可以通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。结合以下代表性过程变型和在所附实例中描述了这类起始材料的制备。可替代地，通过与有机化学家的普通技术中说明的那些程序类似的程序可获得必要的起始材料。

应当理解，在以下定义的过程中合成本发明化合物期间，或在某些原材料的合成期间，可能需要保护某些取代基基团以防止其不希望的反应。熟练的化学家将会理解，何时需要这种保护，以及怎样才能将这些保护基团置于合适的位置并且随后移除。

关于保护基团的实例，参见关于所述主题的许多一般文本之一，例如“protectinggroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团]”(第3版),johnwiley&sons,ny[纽约约翰·威利父子出版公司](1999)”,t.greene和p.wuts。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的任何方便的、适合于去除所讨论的保护基团的方法除去，选择这些方法以便在分子中其他地方的基团的最小扰动的情况下来实现保护基团的去除。

因此，如果反应物包括例如基团，如氨基、羧基或羟基，则可能需要在本文提及的一些反应中保护该基团。

举例来说，氨基或烷基氨基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。上述保护基团的去保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过用适合的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠等进行水解来除去酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。替代性地，可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除酰基基团如叔丁氧基羰基基团，并且可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢，或通过用路易斯酸例如bf3.oet2处理来去除芳基甲氧基羰基基团如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的合适的可替代保护基团是例如邻苯二甲酰基基团，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理而除去。

本领域技术人员将认识到，本发明的化合物能以已知的方式以各种方式来制备。可以通过以下给出的方法、通过实验中给出的方法或通过相似的方法来制备具有式i的化合物。所描述的途径仅仅说明了用于合成具有式i的化合物的一些方法，并且本领域技术人员将理解，反应步骤的顺序不限于所描述的那些。还将理解，亲核体和亲电体的分配不限于本文所述的那种分配，并且在一些情况下可能适合于待逆转的分配。在“organicsynthesis：thedisconnectionapproach[有机合成：拆分法]”，第2版，s.warren和p.wyatt(2008)中描述了合成化学策略的不同方法。

通用方法a

在典型的合成程序中，将邻苯二甲酰亚胺用作保护基时，使用典型的试剂(例如肼)将其除去，并使胺与适当的试剂反应以安装所需的取代基nr⁴r⁵。第三步涉及通过常规方法安装所需的醚，例如用卤代烷或活化的醇(如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行烷基化)或使用试剂(如dbad或dead和适当的膦)进行光延(mitsunobu)反应。然后通常通过用hcl处理除去boc保护基。l¹c(r⁶)(r⁷)l²c(r⁸)(r⁹)r¹⁰基团可以从适当取代和保护的双酸衍生物中引入；理想情况下，其中一个酸基团被激活以与四氢异喹啉(thiq)支架的胺反应，而另一个酸基团被适当保护，例如苄基或二甲氧基苄基酯，或通过适当环酐的开环来保护，或通过与酰氯反应。典型的酰胺偶联剂(例如hatu)用于实现酸激活。在最后的步骤中，通过适当的方法(例如水解、氢解、强酸(例如hcl或tfa或路易斯酸(例如bbr3)))从羧酸除去保护基。

通用方法b

在另一个典型的程序中，与常规方法a相比，可以更改步骤的顺序。按照常规方法a的描述进行前两个步骤。在第三步中，然后通常用hcl处理将boc保护基(co2^tbu)除去。然后可以如一般方法a中所述在第四步骤中引入l¹c(r⁶)(r⁷)l²c(r⁸)(r⁹)r¹⁰基团，然后通过常规方法安装所需的醚，例如用卤代烷或活化的醇(如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行烷基化，或使用试剂(如dbad或dead和适当的膦)进行光延反应。在最后的步骤中，通过适当的方法(例如水解、氢解、强酸(例如hcl或tfa或路易斯酸(例如bbr3)))从羧酸除去保护基。

通用方法c

在另一个典型的程序中，与常规方法a和b相比，可以更改步骤的顺序。第一步，再次通过上述通用方法a和b中所述的常规方法安装所需的醚。在第二步中除去邻苯二甲酰亚胺保护基，并使胺与适当的试剂反应以安装所需的取代基nr⁴r⁵。然后除去boc保护基，然后可在第五步骤中引入l¹c(r⁶)(r⁷)l²c(r⁸)(r⁹)r¹⁰基团。最后步骤包括如上述通用方法中所述除去甲酸保护基。

可以根据方案1中概述的路线来构建其中r³是溴的thiq支架

方案1：a)socl2,etoac；b)2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺，et3n，dcm；c)nbs,dmf；d)p2o5,mecn；e)氯化苯钌(ii)二聚体，(1s,2s)-(+)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙烯-二胺，et3n，hco2h，mecn；f)hcl,thf；g)bbr3,dcm；h)boc2o,dcm。

r⁸为-cooh的化合物可通过众所周知的方法，通过适当的腈与叠氮化物的反应，转化为式1中r⁸定义的其他基团(如四唑)，如方案2所示。

方案2：a)hatu,dipea,nh4cl,dmf；b)pocl3，咪唑，吡啶；c)ⁿbu3snn3，二甲苯。

r³位置的变化可以方便地由本发明的化合物或其中间体制备，其中r³是溴，是根据本领域众所周知的化学方法制备的，如方案3和4所示。r³为h或cl的本发明化合物可以根据方案3中概述的方法由其中r³为br的中间体制备。

方案3：a)h2,10％pd/c,thf,etoh；b)bbr3,dcm；c)boc2o,dcm；d)ncs,dmf。

如方案4所示，将溴r³取代基转化为合适的硼酸酯或硼酸，可以制备氟代和三氟代衍生物。溴可通过与合适的硼酸烷基酯与合适的钯催化剂反应而转化为烷基基团；例如，当烷基是甲基时，合适的硼酸酯是2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷，并且合适的钯催化剂是pd(dppf)cl2。r³为氰基的化合物可以由溴衍生物通过用氰化剂如zn(cn)2和钯催化剂如pd(pph3)4处理来制备。

方案4：a)二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦，x-phospd，次硼酸；b)cf3so3ag，c)双(频哪醇)二硼，pd(dppf)cl2；d)三甲氧基(三氟甲基)硼酸钾，cu(oac)2；e)pd(dppf)cl2，烷基硼烷；f)zn(cn)2,pd(pph3)4。

根据方案5，可以通过依次用硼氢化钠然后用三乙基硅烷还原相应的邻苯二甲酰亚胺来制备其中-nr⁴r⁵代表吲哚啉酮的本发明化合物。

方案5：a)nabh4,meoh；b)tfa,et3sih。

根据方案6中概述的路线，本发明化合物(其中基团-nr⁴r⁵代表吡咯烷酮)可以通过以下方式制备：由中间体(其中-nr⁴r⁵代表邻苯二甲酰亚胺基团)通过用肼除去邻苯二甲酰亚胺基团，然后通过与适当的内酯或ω-卤代酯反应，将生成的伯胺转化为吡咯烷酮或转化为吲哚啉酮。

方案6：a)n2h4,etoh；b)4-溴丁酸甲酯，et3n，phme。

其中r²为卤素取代基的本发明化合物可以由中间体或其中r²为氢的本发明实例通过用合适的卤化剂(如n-氯代琥珀酰亚胺)处理来制备，如方案7所示。

方案7：a)ncs,dcm/dmf。

药物组合物

在向患者施用之前，通常但并非必须将本发明的化合物配制成药物组合物。因此，根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全有效量的本发明化合物，然后例如与粉末或糖浆一起给予患者。另外，本发明的药物组合物可以单位剂量形式制备和包装，其中每个物理上离散的单位都含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含1mg至1000mg。

本发明的组合物可以为适于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、胶囊剂、囊片、药丸、锭剂、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂，药袋和扁囊剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、乳液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶)，经皮施用(例如通过透皮贴剂)，通过吸入施用(例如作为干粉、气雾剂、悬浮液和溶液)，通过吹入施用(例如作为细粉)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免了相互作用，这种相互作用在施用于患者时会大大降低本发明化合物的功效，并且避免了会导致药物组合物不被药学上可接受的相互作用。另外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。另外，可以针对它们可以在组合物中使用的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们一旦施用于患者从一个器官或身体的一部分到另一器官或身体的另一部分，便易于携带或运输本发明的一种或多种化合物。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、风味掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。如本领域技术人员将理解的是，取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其他成分，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种功能并且可以起到替代的功能。

本领域技术人员具有使他们能够选择合适量的合适药学上可接受的赋形剂用于本发明的知识和技能。另外，技术人员可获得许多描述药学上可接受的赋形剂的资源，这些资源可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](马克出版公司(mackpublishingcompany))、thehandbookofpharmaceuticaladditives[药物添加剂手册](高尔出版公司(gowerpublishinglimited))和thehandbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册](美国药学会和制药出版社(americanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress))。

使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](马克出版公司(mackpublishingcompany))中描述了本领域中常用的一些方法。

与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用途径而变化。例如，旨在向人类口服施用的配制品将通常包含，例如，与适量的和便利量的赋形剂(该赋形剂的量按总组合物的重量计可以从5％到98％不等)复合的从0.5mg至0.5g(更合适地从0.5至100mg，例如从1至30mg)的活性剂。

根据熟知的医学原理，针对治疗或预防目的，具有式i的化合物的剂量大小将自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。

在使用本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用，这样使得如果需要分剂量，则接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。一般来讲，当采用肠胃外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g本发明化合物。

施用途径

可以将本发明的化合物或包括活性化合物的药物组合物通过任何方便的施用途径施用至受试者，无论是全身/外周还是局部(即在所希望作用的部位)。

施用途径包括但不限于口服(例如，通过咽下)；颊部；舌下；经皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；经粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻腔喷雾)；眼部(例如，通过眼药水)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用，例如，经由气溶胶，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下、和胸骨内；通过植入存器或储器，例如，经皮下或经肌内。

在一个优选实施例中，经口或经由吸入施用如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物。

治疗性用途及应用

本发明的化合物是nrf2的激活剂。因此，它们对于治疗由nrf2激活介导的疾病或病症是潜在有用的治疗剂。

因此，在一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在由nrf2激活介导的疾病或障碍的治疗中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于在由nrf2激活介导的疾病或障碍的治疗中使用。

在另一方面，本发明涉及治疗由nrf2激活介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。

可以使用具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐来治疗的具体疾病或病症的实例包括但不限于以下中的任一项：慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，肺纤维化(包括特发性肺纤维化)，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎。

特别地，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，肺纤维化(包括特发性肺纤维化)，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎。

在另一方面，本发明提供了本文定义的化合物，或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，肺纤维化(包括特发性肺纤维化)，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎。

在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，肺纤维化(包括特发性肺纤维化)，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德里希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文定义的化合物，或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种体外激活nrf2的方法，所述方法包括施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种体内激活nrf2的方法，所述方法包括施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种体外和/或体内激活nrf2的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。

联合疗法

本发明的化合物可以单独作为单一疗法来施用，或者可以与一种或多种另外的治疗剂组合给予。一种或多种另外的治疗剂的选择当然应取决于待治疗的疾病或病症及其严重性。

普遍使用联合疗法来治疗某些医疗病症。

根据本发明的具体方面，提供了适用于治疗涉及nrf2激活的疾病或病症的组合，该组合包含上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂。

根据本发明的这一方面，提供了适用于预防或治疗慢性阻塞性肺疾病，急性、慢性和重度哮喘，伴有或不伴有多器官功能障碍综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，肺纤维化(包括特发性肺纤维化)，囊性纤维化，糖尿病，动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭，心肌梗塞和修复，心脏重塑，心脏心律不齐，心脏肥大，射血分数保留的心力衰竭，糖尿病性心肌病，肥胖症，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抵抗，肺动脉高压，蛛网膜下腔出血，脑出血，缺血性中风，β地中海贫血，镰状细胞病，类风湿性关节炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，放射线诱发的皮炎，特应性皮炎，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，毒素诱发的肝病，病毒性肝炎和肝硬化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，常染色体显性多囊肾病，与1型糖尿病(t1d)相关的ckd，iga肾病(igan)，奥尔波特综合征，局灶性节段性肾小球硬化，亨廷顿病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，多发性硬化症，弗里德赖希共济失调，肺癌，乳腺癌，结肠癌，年龄相关性黄斑变性(amd)，fuchs角膜内皮营养不良或葡萄膜炎的组合，该组合包含上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗剂。

在本发明的另一方面，提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

本文中，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时、单独或顺序施用。在本发明的一方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序施用。在施用是顺序或单独时，延迟施用第二个组分不应导致该组合的有益作用的丧失。

根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、组合了一种或多种另外的治疗剂的、本发明化合物或其药学上可接受的盐。

一种或多种另外的治疗剂可以包含本发明的另外的化合物。因此，在一个实施例中，提供了药物组合物，其包含两种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据本发明的一个特定方面，提供了适用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病(例如哮喘或copd)；心血管或代谢疾病(例如糖尿病)；神经退行性疾病；慢性肾脏或肝脏疾病；镰状细胞性贫血症；肺动脉高压；癌症；或用于辅助移植的组合。

根据本发明的一个特定方面，提供了适用于预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏疾病、弗里德赖希共济失调、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎的组合。

可以用作用本发明化合物联合疗法的一部分的其他治疗剂的实例(例如，作为两种或多种活性剂中的一种，作为双重或三重组合中的一部分)包括但不限于以下各项：

(i)β2-肾上腺素受体激动剂(可能是外消旋体或单一对映异构体)，包括沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依替丁尔、南特罗尔、克仑特罗、比拉特罗尔、氟那丁醇、间苯三酚、班布特罗、茚达特罗尔、特布他林、维兰特罗、奥洛他特罗及其盐；

(ii)在毒蕈碱受体上充当拮抗剂的抗胆碱能药，包括异丙托溴铵(例如，溴化物，cas22254-24-6，以商品名atrovent出售)、氧托铵和噻托溴铵(例如，溴化物，cas136310-93-5，以商品名spiriva出售)、瑞伐托酯(revatropate)、las-34273、阿地溴铵(aclidinium)、格隆溴铵(glycopyrronium)、芜地溴铵(umeclidinium)及其盐；

(iii)皮质类固醇消炎药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼松酯、莫米松酮酯(例如莫米松酮糠酸酯)、三氨甲冬酰胺、罗氟哌啶、环索奈德、丁酸丁酯、rpr-106541和st-126；

(iv)抗炎药，包括非甾体抗炎药(nsaid)。nsaid的实例包括色甘酸钠、奈多克隆米酸钠、磷酸二酯酶(pde)抑制剂(例如，茶碱、pde4抑制剂或pde3/pde4混合抑制剂)、白三烯拮抗剂、jak抑制剂、pi3k抑制剂、白三烯合成抑制剂(例如孟鲁司特)、inos抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，如ccr3拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂；

(v)血管扩张药和抗增殖药(例如前列腺素和pde5抑制剂)，包括依普舒替尼(flolan)、曲前列尼(remodulin)、伊洛前列素(ventavis)、曲前列尼(tyvaso)、波生坦(tracleer)、ambrisentan(letairis)、西地那非(revatio)、他达拉非(adcirca)；(vi)抗糖尿病药物，包括胰岛素、双胍类药物(如二甲双胍)、磺酰脲类药物(如格列美脲)、美格替尼类药物(如瑞格列奈)、噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮)、二肽基肽酶iv抑制剂(如西他列汀)、肠降血糖素类药物/glp-1类似物(例如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽)、葡萄糖共转运蛋白2钠抑制剂(sglt2)(例如卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))和α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；

(vii)羟基脲和其他可用于治疗镰状细胞病的药物，例如l-谷氨酰胺、ncx1443、gbt440(voxelotor)，泛选择素拮抗剂(gmi-1070，rivipansel)、人源化抗p-选择素抗体(selg1，crinalizumab)、p-选择蛋白适体、sevuparin、regadenoson、ticagrelor、n-乙酰基-半胱氨酸(nac)、磷酸二酯酶9抑制剂(例如pf-04447943、imr-687、bay73-6691、bay41-2271)；和

(viii)ask1抑制剂，如selonsertib，fxr激动剂，如奥贝胆酸、gs-9674、px-102，acc抑制剂，如gs-0976和pparα/δ激动剂，如elafibranor。

以上提及的组合可以方便地以药物配制品的形式存在，并且因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物配制品表示本发明的另外的方面。

这种结合/联合治疗可以通过同时、顺序或单独的给药治疗的各个组分的方式来实现。在一个实施例中，单个化合物将以组合的药物配制品同时地施用。

这些联合疗法使用在本文所述的剂量范围内的本发明的化合物，和在批准的剂量范围和/或剂量(如出版物参考文献中所述的)内的其他药物活性剂。

实例

一般程序：

用于制备本发明的化合物的方法展示于以下实例中。起始材料根据本领域已知的或如本文所示的程序来制备，或可商购。商业试剂不经进一步纯化即可使用。在不包括反应温度时，反应在通常18℃-27℃的环境温度下进行。

在本发明中描述的化合物通过¹hnmr光谱表征的情况下，在500mhz布鲁克公司(bruker)、400mhz布鲁克公司、250mhz布鲁克公司、300mhz日本电子株式会社(jeol)或400mhz日本电子株式会社仪器上记录光谱。在不包括温度时，在环境温度下记录光谱。化学位移值以百万分之率(ppm)表示。在由于互变异构体的存在而使nmr光谱复杂的情况下，报告了信号的近似部分积分，或者仅报告了主要异构体的特征。以下缩写用于nmr信号的多重性：s＝单峰，b＝宽，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，d＝双峰。

分析型lcms

当通过lcms数据表征本发明中描述的化合物时，使用下表中列出的方法确定保留时间和分子量。在本发明化合物呈现缓慢相互转化的立体异构体时，报告多个保留时间。

制备型hplc

使用多种制备型系统进行制备型hplc，这些系统具有可变波长的uv检测或下表中列出的massdirectedautoprep(mdap)系统。收集是通过uv、ms或两者的组合触发的。uv检测通常是在选定波长为210nm、230nm或280nm处进行的。使用交替扫描的正负电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。

制备型手性sfc

使用下面概述的方法之一进行制备型手性sfc。

方法1：

waterstharprep100制备型sfc系统(p200co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，带堆叠注入模块(stackedinjectionmodule)的2767液体处理器)。柱：diacelchiralpakia/ib/ic，ymc直链淀粉/纤维素c(5μm,20-21.2x250mm)，保持在40℃。条件：超临界流体co2和洗脱液，选自meoh、etoh、ipa、mecn、etoac、thf、改性剂选自me2nh，甲酸(如指定的)。指定的梯度/等度。

方法2：

waterstharprep100制备型sfc系统(p200co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，带堆叠注入模块(stackedinjectionmodule)的2767液体处理器)。柱：phenomenexluxcellulose-4(5μm,20-21.2x250mm)，保持在40℃。条件：超临界流体co2和洗脱液，选自meoh、etoh、ipa、mecn、etoac、thf、改性剂选自me2nh，甲酸(如指定的)。指定的梯度/等度。

方法3：

waterstharprep100制备型sfc系统(p200co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，带堆叠注入模块(stackedinjectionmodule)的2767液体处理器)。柱：ymc直链淀粉-c/直链淀粉-sa/纤维素-c/纤维素-sb/纤维素-sc(5μm，20x250mm)，保持在40℃。条件：超临界流体co2和洗脱液，选自meoh、etoh、ipa、mecn、etoac、thf与甲酸。指定的梯度/等度。

方法3a：

waterstharprep100制备型sfc系统(p200co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，带堆叠注入模块(stackedinjectionmodule)的2767液体处理器)。柱：ymc直链淀粉-c/直链淀粉-sa/纤维素-c/纤维素-sb/纤维素-sc(5μm，20x250mm)，保持在40℃。条件：超临界流体co2和洗脱液，选自meoh、etoh、ipa、mecn、etoac、thf与me2nh。指定的梯度/等度。

方法4：

waterstharprep100制备型sfc系统(p200co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，带堆叠注入模块(stackedinjectionmodule)的2767液体处理器)。柱：phenomenexluxcellulose-3(5μm,20-21.2x250mm)，保持在40℃。条件：超临界流体co2和洗脱液，选自meoh、etoh、ipa、mecn、etoac、thf、改性剂选自me2nh，甲酸(如指定的)。指定的梯度/等度。

缩写：

中间体的合成

中间体1：2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯

在室温下，向搅拌的2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(555g，2.71mol；cas：4702-13-0)在etoac(958ml)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(1039ml，14.24mol)。将混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(605g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.96-7.87(m,2h),7.85-7.74(m,2h),4.81(d,2h)。

中间体2：2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-n-(3-甲氧基苯乙基)乙酰胺

在5℃下，向2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺(160g，1.06mol，cas：2039-67-0)和三乙胺(248ml，2.04mol)在dcm(2.4l)中的搅拌溶液中添加中间体1(232g，1.04mol)在dcm(1.2l)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后添加盐酸(2m；2.4l)，并将混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并将沉淀物用水洗涤，然后在真空中干燥。将残余物溶解于dcm(10.0l)中，并用饱和nahco3水溶液洗涤，并将有机物经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体(267g)。将第一次分离的有机层用水、饱和nahco3水溶液洗涤，并将有机物用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到另一部分白色固体(61.4g)。合并分离的固体，得到呈白色固体的标题化合物(328g，82％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法7):1.68min,339.1[m+h]⁺。

中间体3：n-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺

在0.5小时内，向中间体2(328g，970mmol)在dmf(3.2l)中的搅拌溶液中分批添加nbs(173g，970mmol)。将反应混合物在40℃下加热，然后冷却至室温，并使其在室温下静置18小时。将反应混合物倒入水(5.0l)中，并通过过滤收集所得沉淀物，并用水洗涤。将残余物用dcm稀释，分离水相，并将合并的有机物在真空中浓缩，得到标题化合物(314g，76％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.90-7.73(m,4h),7.37(dd,1h),6.78(d,1h),6.64(td,1h),5.80(s,1h),4.31(d,2h),3.79-3.75(m,3h),3.59-3.54(m,2h),2.94(dd,2h)。

中间体4：2-((5-溴-8-甲氧基-3,4-二氧代异吲哚啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向中间体3(312g，748mmol)在mecn(5.0l)中的悬浮液中添加五氧化二磷(630g，4.44mol)。将反应混合物在60℃下加热4小时，冷却至室温，并使其在室温下静置18小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩至500ml的体积。将过滤的固体溶解在水(4.0l)中，并与有机层合并。将合并的混合物在40℃加热1小时，冷却至室温，并向搅拌的混合物中添加饱和nahco3水溶液以调节至ph8。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(1.0l)洗涤。将残余物在40℃下真空干燥，得到标题化合物(293g，92％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法7):2.34min,401.1[m+h]⁺。

中间体5：(s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲醛

在氩气下，将氯化苯钌(ii)二聚体(3.78g，7.6mmol，cas：37366-09-9)和(1s,2s)-(+)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(6.78g，18.5mmol，cas：167316-27-0)于mecn(300ml)中的溶液在室温搅拌1小时。向其中添加mecn(2.1l)和dcm(300ml)，然后添加中间体4(205g，457mmol)和mecn(1.4l)。向该反应混合物中添加甲酸和三乙胺的溶液(1:1；760ml)，并将该反应混合物在室温在氩气下搅拌72小时。用水(2.0l)稀释反应混合物，并向其中添加nahco3调节至ph8.0。将混合物用dcm(3.0l)稀释，并将有机物用水洗涤，经mgso4干燥并过滤。使有机物通过硅胶塞，用在dcm中的66％etoac洗脱，并将合并的有机物在真空中浓缩，得到标题化合物(215g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.91min,431.1[m+h]⁺。

中间体6：(s)-2-((5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向中间体5(215g，451mmol)在thf(1.5l)中的悬浮液中添加hcl(2m水溶液；2.14l，4.33mol)，并将混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢添加饱和nahco3水溶液以调节至ph8。将混合物用dcm(2x2.0l)萃取，并且将合并的有机物经mgso4干燥并过滤。将溶液在真空中浓缩，并且将残余物从mecn(1.0l+250ml)中重结晶两次。将所得沉淀过滤并且在真空中干燥以给出标题化合物(113g，59％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法7a):2.30min,401.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.86(dt,2h),7.76-7.69(m,2h),7.43(d,1h),6.64(d,1h),4.53(dd,1h),4.12-3.92(m,2h),3.91-3.81(m,3h),3.64(s,0h),3.43-3.32(m,1h),3.06(qd,1h),2.56-2.82(m,2h)。

中间体7：(s)-2-((5-溴-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃下经1小时向中间体6(141g，351mmol)在dcm(2.5l)中的溶液中滴加三溴化硼(1m在dcm中；1.34l，1.44mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢添加meoh(150ml)，并将混合物搅拌1.5小时。通过过滤分离得到的沉淀物，用dcm洗涤，并在50℃下真空干燥，得到标题化合物(中间体7-hbr)(129g，71％)。向合并的有机物中添加盐酸(2m水溶液；3.0l)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤分离得到的沉淀物，并在50℃下真空干燥，得到标题化合物(中间体7-hcl)(44.1g，27％)。分离酸性水相，并通过添加na2co3将其调节至ph8，并用dcm萃取。将有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.67g，2％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):1.87min,389.1[m+h]⁺。

中间体8：叔丁基(s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体7-hbr(129g，251mmol)在dcm(1l)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(89ml，636mmol)和二碳酸二叔丁酯(41.5g，190mmol)。添加另外的二碳酸二叔丁酯(7.3g，33.5mmol)，并将混合物搅拌2小时。添加二碳酸二叔丁酯的最终部分(3.37g，15.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并且用dcm萃取混合物。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(145g，假设为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.54min,487.1[m-h]^-。

中间体9：(s)-2-((8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向中间体6(250mg，0.62mmol)在thf(6ml)和etoh(6ml)中的溶液中添加pd/c(10％；25mg)。将混合物在室温下在氢气氛下于大气压下搅拌48小时。添加另一部分pd/c(10％；10mg)，并将混合物在氢气氛下搅拌72小时。然后将混合物通过垫过滤，用etoh(10ml)和meoh(10ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱(19％etoac在dcm中，与1％的7mnh3在meoh中，至16％etoac在dcm中，与4％的7mnh3在meoh中)纯化，得到标题化合物(153mg，76％)。lcms(方法4):0.76min,323.23[m+h]⁺。

中间体10：(s)-2-((8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在氩气下于-10℃向中间体9(200mg，0.62mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加三溴化硼(1m，在dcm中；3.1ml，3.1mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并添加meoh(1ml)。将混合物升温至室温，在真空中浓缩，并将残余物在饱和nahco3水溶液(10ml)和etoac(10ml)中搅拌15分钟。分离各层，并将水相用etoac(15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(130mg，68％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.66min,309.19[m+h]⁺。

中间体11：叔丁基(s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体10(3.4g，11.03mmol)在dcm(400ml)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和nahco3水溶液(150ml)，并将混合物搅拌15分钟。分离各层，并将有机层用水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用ipa和庚烷的1:1混合物(50ml)稀释，并将混合物搅拌1小时。过滤固体，并用戊烷(50ml)洗涤，得到标题化合物(3.8g，85％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.82min,407.4[m-h]^-。

中间体12：叔丁基(s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

方法1：向中间体11(77.72g，188mmol)在dmf(1.50l)中的溶液中添加n-氯代琥珀酰亚胺(27.5g，206mmol)。将混合物在50℃加热72小时，然后在真空中浓缩。将残余物在etoac和水之间分配。将有机相用水(x2)、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物与另一批粗物质(70.97mmol)合并，将其溶于dcm(750ml)中并使其结晶。将所得沉淀通过过滤收集，用dcm洗涤并且在真空中干燥以给出标题化合物(80g，65％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.57min,441.2[m-h]^-。

方法2：向中间体55-hbr(57.3g，135.2mmol)在dcm(1000ml)中的悬浮液中添加dipea(59.7ml，343mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(22.1g，101mmol；cas：24424-99-5)。将反应混合物在室温下搅拌66小时。添加另外部分的二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.31mmol)，并将混合物搅拌2小时，随后再添加二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.33mmol)，并将混合物另外搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤，并将有机物分离，干燥(mgso4)并过滤。将有机物在真空中浓缩(至约500ml)，并将混合物在室温静置18小时。通过过滤分离沉淀物，用et2o洗涤，并在真空中(50℃)干燥，得到标题化合物(43.3g，72％)。lcms(方法9a):2.33min,441.1[m-h]^-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)d7.91-7.85(m,2h),7.74(dq,2h),7.23-7.18(m,1h),6.80-6.76(m,1h),5.49-5.78(1h),4.08(dd,1h),3.83-4.00(1h),3.22-3.54(1h),2.87-3.04(1h),2.61-2.84(1h),1.20(s,4h),1.03(d,5h)。将有机物在真空中浓缩，并与来自以下实验(方法3)的粗物质合并以进一步纯化。

方法3：向中间体55-hcl(49.3g，130mmol)在dcm(1.0l)中的悬浮液中添加dipea(57.36ml，329mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(22.49g，103.05mmol；cas：24424-99-5)。允许将反应混合物在室温搅拌66小时。添加另外部分的二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.12mmol)，并将混合物搅拌2小时，随后再添加二碳酸二叔丁酯(0.5g，2.29mmol)，并将混合物另外搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤，并将有机物分离，干燥(mgso4)并过滤。将有机物在真空中浓缩(至约500ml)，并将混合物在室温静置18小时。通过过滤分离沉淀物，用et2o洗涤，并在真空中(50℃)干燥，得到标题化合物(26.95g，46％)。lcms(方法9a):2.38min,441.1[m-h]^-。将有机物在真空中浓缩，并与来自方法2的浓缩有机物合并，通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷中40％etoac)进一步纯化，得到另一批标题化合物(32.4g，72.7mmol)。lcms(方法9):2.56min,441.1[m-h]-。

中间体13：叔丁基(1s)-8-羟基-1-((1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

在室温下在氩气下向中间体11(400mg，0.98mmol)在meoh(8ml)中的搅拌悬浮液中添加nabh4(148mg，3.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌72h，然后用饱和nh4cl水溶液(约15ml)淬灭，并通过添加10％柠檬酸水溶液酸化。通过过滤收集产物，用水洗涤并真空干燥。将残余物与mecn共沸，得到标题化合物(343mg，85％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法5):1.86,1.99min,409.1[m-h]⁺。

中间体14：(s)-2-((8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1-酮

向中间体13(50mg，0.122mmol)在tfa(1ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.03ml，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物在dcm(2ml)和饱和nahco3水溶液(5ml)之间分配。将各层分离并将水层用dcm(10ml)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(30mg，84％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(m,1h),7.61-7.41(m,3h),7.06(t,1h),6.77(d,1h),6.62(d,1h),4.83(d,1h),4.52(d,1h),4.41(d,1h),3.90(d,1h),3.58(dd,1h),3.22-3.03(m,2h),2.83-2.61(m,2h)。

中间体15：叔丁基(1s)-5-溴-8-羟基-1-((1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

在氮气气氛下，向在冰/盐水浴中冷却的中间体8(4.58g，9.4mmol)在无水thf(130ml)中的搅拌溶液中，添加nabh4(0.53g，14.1mmol)和meoh(15ml)。将溶液升温至室温并搅拌30分钟。添加第二部分nabh4(0.53g，14.1mmol)，并继续搅拌45分钟。添加另一部分nabh4(0.36g，9.4mmol)，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，用10％柠檬酸酸化至ph3-4，并用etoac萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(4.4g，97％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.46min,511.2/513.2[m+na]⁺。

中间体16：(s)-2-((5-溴-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1-酮

向中间体15(4.44g，9.07mmol)在tfa(50ml，652mmol)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(2.5ml，15.65mmol)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后用dcm(200ml)稀释。小心地添加饱和nahco3水溶液，然后添加氨(30-33wt％的水溶液；100ml)。将水层用dcm萃取，并且将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将mecn(40ml)和dcm(10ml)添加至残余物中，并将生成的悬浮液超声处理5分钟。过滤收集固体，用mecn/dcm(4:1；10ml)冲洗，并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.92g，56％)。lcms(方法2):0.86min,373.1/375.1[m+h]⁺。

中间体17：叔丁基(1s)-5-氯-8-羟基-1-((1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

在氩气下于0℃下向中间体12(2.18g，4.92mmol)在无水thf(72ml)中的搅拌溶液中，添加nabh4(0.28g，7.38mmol)，随后添加无水meoh(8ml)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，升温至室温，并搅拌75分钟。添加另外部分的nabh4(0.28g，7.38mmol)，并将混合物在室温再搅拌2小时。添加另外的nabh4(0.19g，4.92mmol)，并将混合物在室温下再搅拌19小时。将混合物用饱和nahco3水溶液(120ml)淬灭，然后用10％柠檬酸水溶液(220ml)酸化至ph5。将混合物萃取到etoac(3×100ml)中。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.18g，假设为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.44min,467.2/469.2[m+na]⁺。

中间体18：(s)-2-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1-酮

在氩气下向中间体17(1.98g，4.45mmol)在tfa(33.6ml，436.2mmol)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(1.07ml，6.68mmol)，并将所得溶液在室温搅拌2小时。将混合物用dcm(300ml)稀释，并在搅拌下小心地添加饱和nahco3水溶液(440ml)以使ph达到8-9。将水层进一步用dcm(2×300ml)萃取，并将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用二乙醚(30ml)研磨，并通过过滤收集固体，用二乙醚(×3)洗涤，并在40℃下真空干燥。通过快速柱色谱法(puriflash40g，0-5％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(420mg，35％)。lcms(方法1):0.79min,m/z329.1[m+h]⁺。

中间体19：叔丁基(s)-1-(氨甲基)-5-溴-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体8(3.41g，7mmol)在etoh(100ml)中的搅拌悬浮液中添加水合肼(1.7ml，34.95mmol)，并将所得红色混合物在65℃加热7小时，形成无色沉淀。将混合物冷却至室温，并通过过滤除去沉淀的固体，并将固体用etoh(20ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(3.24g，假设为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.01min,357.1[m+h]⁺。

中间体20：叔丁基(s)-5-溴-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

加热4-溴丁酸甲酯(1.52g，8.4mmol；cas：4897-84-1)、中间体19(3.24g，7mmol)和三乙胺(1.47ml，10.55mmol)在甲苯(70ml)中的搅拌溶液回流18小时。添加第二部分4-溴丁酸甲酯(250mg，1.38mmol)，并将混合物在回流下再加热5小时。将混合物冷却至室温，用etoac稀释并用10％柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(100g硅胶柱，biotagesnap，0-100％etoac在dcm中，然后0-100％meoh在dcm中)得到标题化合物(1.41g，47％)。lcms(方法2):1.48min,447.2[m+na]⁺。

中间体21：(s)-1-((5-溴-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮

用tfa(3ml，39.2mmol)处理中间体20(826mg，1.94mmol)在dcm(60ml)中的搅拌溶液，并将所得溶液在室温搅拌2小时。将混合物用dcm(50ml)和水(50ml)稀释，并通过添加饱和nahco3水溶液碱化至ph8。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(593mg，94％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.74min,325.1[m+h]⁺用溴同位素。

中间体22：叔丁基(s)-1-(氨甲基)-5-氯-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

方法1：向中间体12(2.35g，5.31mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加水合肼(1.29ml，26.5mmol)，并将混合物加热回流24小时。使反应冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(120g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-30％etoac在meoh中)，得到标题化合物(1.49g，90％)。lcms(方法2):1.01min,313.0[m+h]⁺。

方法2：向搅拌的中间体12(40.0g，90.3mmol)在etoh(150ml)中的悬浮液中添加一水合肼(16.9ml，226mmol；cas：7803-57-8)，并将所得混合物加热至75℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用另外的ims稀释并过滤。将滤饼用冷的etoh洗涤，并且将合并的滤液在真空中浓缩至约400ml。将溶液静置18小时，然后过滤以除去沉淀物，并用冷的etoh洗涤沉淀物。将滤液在真空中浓缩，并向残余物中添加etoh(100ml)和mecn(100ml)。将悬浮液过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(24.5g，82％产率)。

中间体23：叔丁基(s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体22(1.65g，5.28mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中添加4-溴丁酸甲酯(1.24g，6.86mmol；cas：4897-84-1)和三乙胺(1.1ml，7.93mmol)。将反应加热回流24小时，然后，添加另外部分的在甲苯(1ml)中的4-溴丁酸甲酯(1.24g，6.86mmol)和三乙胺(1.1ml，7.93mmol)，并将反应加热至回流持续额外的6.5小时。将混合物在真空中浓缩，将残余物溶于etoac中，并依次用盐水(20ml)、水(20ml)洗涤，用mgso4干燥并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(200g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-100％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(1.29g，64％)。lcms(方法2):1.43min,403[m+na]⁺。

中间体24：(s)-1-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮

在氩气下向中间体23(203mg，0.530mmol)在无水dcm(8ml)中的搅拌的混合物中滴加tfa(0.82ml，10.66mmol)，并将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，并通过添加饱和nahco3水溶液(约8ml)将ph调节至8-9。将水层用dcm(3x10ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(173mg，假设为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.75min,281.1[m+h]⁺。

中间体25：(1r,2s)-2-((苄氧基)羰基)环己烷-1-甲酸

在氩气下于30分钟内于-10℃，向顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(10g，65.0mmol，cas：13149-00-3)和奎尼丁(23g，71.4mmol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中滴加苄醇(21g，195mmol)。然后将反应混合物在0℃的冰箱中储存5天。升温至室温后，将混合物用etoac(150ml)和甲苯(150ml)稀释。将溶液先后用hcl水溶液(1m；2x200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩至约350ml，并添加(r)-α甲基苄胺(7.86g，65mmol)在甲苯(75ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后用小晶体的纯铵盐进行晶种接种(通过取少量等分溶液并浓缩至干制备)，并再搅拌18小时。然后通过过滤收集固体，并用甲苯(50ml)洗涤，然后真空干燥。然后将固体在etoac(250ml)和1mhcl水溶液(200ml)之间分配。收集etoac层，用盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(10g，58％，>99％ee)。手性hplc(chiralpakia4.6x250mm，90:10hep/ipa+0.1％tfa，流速1ml/min)；rt＝6.2min。lcms(方法4):0.51min,236.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.26(m,5h),5.20-5.04(m,2h),2.92-2.85(m,2h),2.09-1.99(m,2h),1.85-1.75(m,2h),1.61-1.35(m,4h)。

中间体26：(1s,2r)-2-(氯羰基)环己烷-1-甲酸苄酯

向中间体25(0.50g，1.90mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(0.82ml，9.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物与甲苯(2×20ml)真空共沸，得到标题化合物(0.57g，100％)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.20(m,5h),5.19-5.08(m,2h),3.22-3.00(m,2h),2.17-2.01(m,2h),1.92-1.77(2h,m),1.60-1.37(m,4h)。

中间体27：(1r,2s)-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基羰基]环己烷-甲酸；(1r)-1-苯基乙胺

在-5℃于1小时内，将(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(32.7g，195mmol，cas：7314-44-5)在甲苯(50ml)中的溶液滴加到顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(10.0g，64.9mmol，cas：13149-00-3)和(s)-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2r,4s,5r)-5-乙烯基奎宁环-2-基]甲醇(23.2g，71.4mmol，cas：56-54-2)在甲苯(150ml)中的悬浮液。然后将溶液转移到冰箱中并放置12天。将反应混合物用1mhcl水溶液(200ml)、盐水(100ml)洗涤，并且将有机层经mgso4干燥并过滤。将一部分滤液(约2ml)在真空中浓缩，并将乙醚(2ml)添加到残余物中，然后添加(1r)-1-苯基乙胺(1滴；cas3886-69-9)。将所得的固体通过研磨收集。在搅拌下将(1r)-1-苯基乙胺(8.4ml，64.9mmol)添加到剩余的滤液中。将从先前研磨中收集的固体添加到该溶液中，并在室温下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚(200ml)洗涤并干燥，得到标题化合物(16.4g，57％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,meod)δ7.42-7.20(m,6h),6.49-6.44(m,2h),5.11-4.90(m,2h),4.32(q,1h),3.78(s,3h),3.76(s,3h),2.76-2.65(m,2h),2.13-1.33(m,11h)。用10g的顺式-1,2-环己烷二羧酸酐重复上述反应，得到20.6g的标题化合物(68％)。

中间体28：(1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)环己烷-1-甲酸

将中间体27(16.4g，36.98mmol)在柠檬酸(10％水溶液；80ml)和etoac(400ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(11.5g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,meod)δ7.17(d,1h),6.51-6.44(m,2h),5.02(dd,2h),3.78(s,3h),3.76(s,3h),2.81-2.79(m,2h),2.01-1.99(m,2h),1.75-1.71(m,2h),1.47-1.41(m,4h)。

中间体29：(1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸

在氩气下于-25℃经2小时，向中间体28(11.5g，35.68mmol)在无水thf(92ml)中的搅拌溶液中滴加lda(2m在thf/庚烷/乙苯中；44.6ml，89.19mmol)。将混合物在-25℃搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(6.66ml，107.03mmol)，并将反应在-25℃搅拌1小时。用饱和nh4cl水溶液使反应淬灭，且用etoac萃取。将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤，将水层进一步用etoac萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱2％-5％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(2.1g，13％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.20-7.16(m,1h),6.51-6.44(m,2h),5.07-4.94(m,2h),3.82-3.74(m,6h),2.57-2.49(m,1h),2.14-1.79(m,3h),1.57-1.21(m,8h)。

中间体30：(1r,2s)-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基羰基]环戊烷-甲酸；(1r)-1-苯基乙胺

在-5℃在1小时内，向(3ar,6as)-4,5,6,6a-四氢-3ah-环戊二烯并-[c]呋喃-1,3-二酮(10.g，71.36mmol，cas：35878-28-5)和(s)-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2r,4s,5r)-5-乙烯基奎宁环-2-基]甲醇(25.46g，78.49mmol，cas：56-54-2)在甲苯(150ml)的搅拌悬浮液中滴加在甲苯(50ml)中的(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(37.82ml，214.07mmol)中的溶液。然后将溶液转移到冰箱中，静置5天。将溶液用1mhcl水溶液(400ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并过滤。将一部分滤液(约2ml)在真空中浓缩，并将乙醚(2ml)添加到残余物中，然后添加(1r)-1-苯基乙胺(1滴；cas3886-69-9)。将所得的固体通过研磨收集。然后在搅拌下将(1r)-1-苯基乙胺(9.2ml，71.36mmol)添加到大部分滤液中。将从先前研磨中收集的固体添加到该溶液中，并在室温下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚(200ml)洗涤并干燥，得到标题化合物(18.6g，58％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.37-7.10(m,6h),6.53-6.45(m,2h),5.02-4.77(m,2h),4.81-4.59(m,2h),4.04-3.97(m,1h),3.73(d,6h),2.94-2.70(m,2h),1.85-1.19(m,9h)。

中间体31：(1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)环戊烷-1-甲酸

将中间体30(18.6g，43.4mmol)在10％柠檬酸水溶液(72ml)和etoac(300ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(13.2g，95％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,meod)δ7.18(d,1h),6.56-6.44(m,2h),5.07-4.91(m,2h),3.82-3.77(m,6h),3.09-3.00(m,2h),2.01-1.55(m,6h)。

中间体32：(1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-甲基环戊烷-1-甲酸

在氩气下于-25℃经45分钟，向中间体31(13.2g，42.8mmol)在无水thf(120ml)中的搅拌溶液中滴加lda(2m在thf/庚烷/乙苯中；53.5ml，107mmol)。将混合物在-25℃搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(2.67ml，42.81mmol)。将反应搅拌30分钟，然后用饱和nh4cl水溶液淬灭。添加etoac并用etoac萃取水层。将合并的有机物用10％柠檬酸溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(2％-5％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(1.9g，14％)。¹hnmr(300mhz,meod)δ7.21-7.16(m,1h),6.51-6.44(m,2h),4.98(s,2h),3.78(d,6h),2.69-2.59(m,1h),2.21-1.29(m,9h)。

中间体33：2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-(2,4-二甲氧基苄基)(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯

在氩气下于室温，向搅拌的粗制中间体29(13.5g，40.0mmol)在dmf(72ml)中的溶液中添加hatu(19.8g，52.0mmol；cas：148893-10-1)，并将反应混合物搅拌5分钟。向混合物中添加dipea(7.67ml，44.0mmol)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。将反应用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上进行纯化(330g硅胶柱puriflashhc，0-75％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(14.4g，79％)。lcms(方法16):1.59min,477.3[m+na]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.70(dd,1h),8.40(dd,1h),7.41(dd,1h),7.25-7.22(m,1h),6.43-6.40(m,2h),5.16(dd,2h),3.78(d,6h),3.11(dd,1h),2.32-2.13(m,3h),1.73-1.52(m,5h),1.47(s,3h)。

中间体34：2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-(2,4-二甲氧基苄基)(1s,2r)-1-甲基环戊烷-1,2-二甲酸酯

向中间体32(1.5g，4.65mmol)在dmf(8ml)中的搅拌溶液中添加hatu(2.3g，6.05mmol)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌5分钟。添加dipea(0.89ml，5.12mmol)，并将所得混合物搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(771mg，38％)。lcms(方法16):1.49min,463.3[m+na]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.71(dd,1h),8.40(dd,1h),7.42(dd,1h),7.27-7.24(m,1h),6.42(d,2h),5.24(s,2h),3.78(d,6h),3.15(dd,1h),2.44-2.28(m,3h),1.93-1.71(m,3h),1.58(d,3h)。

中间体35：叔丁基(s)-5-氯-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体22(2.70g，8.63mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液中添加2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(2.14g，10.4mmol；cas：855473-50-6)和在甲苯(30ml)中的三乙胺(1.8ml，13.0mmol)，并且将反应混合物加热回流30小时。允许将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。向其中添加盐水，并且将混合物用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(80g硅胶柱puriflashhc，5％-80％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(2.89g，82％)。lcms(方法17):1.66min,407.1[m+h]⁺。用24.0g的中间体22重复上述反应，得到24.8g(79％)。

中间体36：(s)-5-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐

将中间体35(2.35g，5.78mmol)在hcl(4m在二噁烷中，29ml，116mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并与甲苯共沸(x2)，得到标题化合物(1.98g，假定为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法17):0.79min,307.1[m+h]⁺。

中间体37：2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯

向中间体36(4.50mg，13.1mmol)在dmf(39ml)中的搅拌溶液中添加中间体33(5.96g，13.1mmol)和dipea(4.57ml，26.22mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌5天。将反应用盐水稀释，用etoac萃取并在真空中浓缩。将残余物重新溶解在etoac(75ml)中，并冷却至0℃，而且形成沉淀。通过过滤除去固体，得到标题化合物(5.05g，62％)。lcms(方法16):1.52min,647.4[m+na]⁺。

中间体38：(r)-4-碘-3-甲基丁酸乙酯

在-20℃，向(r)-4-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(13.4g，134mmol，cas：65284-00-6)在etoh(250ml)中的搅拌溶液中滴加三甲基甲硅烷基碘化物(38.1ml，268mmol)。将溶液在-20℃搅拌30分钟。然后添加原甲酸三乙酯(22.3ml，134mmol)，并将反应在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，5％etoac在庚烷中)，得到标题化合物(24.3g，71％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:4.15(q,2h),3.32-3.23(m,2h),2.46(dd,1h),2.24(dd,1h),2.07-1.99(m,1h),1.30-1.25(t,3h),1.06(d,3h)。

中间体39：(1r,6s)-6-(甲氧基羰基)-6-甲基环己-3-烯-1-甲酸

在氩气下冷却至-25℃，向(1r,6s)-6-甲氧基羰基环己-3-烯-1-甲酸(10.5g，57.01mmol；cas：88335-93-7)在无水thf(150ml)中的搅拌溶液中滴加二异丙基氨基化锂溶液(1.0m在thf/己烷中；143ml，143mmol)，并将所得溶液在-25℃搅拌30分钟。向其中滴加碘甲烷(10.65ml，171.0mmol)，并在4小时内将溶液缓慢升温至室温。将混合物用饱和nh4cl水溶液(200ml)淬灭，然后在etoac(200ml)和10％柠檬酸水溶液(200ml)之间分配。用etoac(2×200ml)进一步萃取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(11.4g，定量)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.67-5.59(m,2h),3.71(s,3h),3.02-2.98(m,1h),2.78-2.72(m,1h),2.61-2.55(m,1h),2.48-2.36(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.26(s,3h)。

中间体40：2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己-4-烯-1,2-二甲酸酯

在氩气下于室温，向中间体39(2.15g，10.9mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加hatu(4.54g，11.9mmol；cas：148893-10-1)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。添加dipea(2.08ml，11.9mmol)，并将反应混合物再搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(80g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap,0-10％meoh在dcm中)，得到标题化合物(2.30mg，67％)。lcms(方法16):1.29min,339.0[m+na]⁺。

中间体41：(e)-1-氟-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯

将4-氟-3-甲氧基苯甲醛(57g，370mmol；cas：128495-46-5)、乙酸铵(14.25g，185mmol)和硝基甲烷(100.14ml，1850mmol)在乙酸(150ml)中的溶液在100℃加热5小时。使反应混合物冷却至室温过夜。通过过滤收集所得固体，用二乙醚洗涤，并将固体真空干燥。将固体悬浮在dcm(1l)中，并用水洗涤。将有机层过滤以除去沉淀，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(42g，200mmol，54％)。将沉淀物溶解于2-methf中，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到呈黄色固体的另一产物(11g，55.2mmol，15％产率)。将乙酸母液蒸发，并用ims稀释。通过过滤收集所得固体，并用ims洗涤以提供另一批产物(1.5g)。合并这些批次，得到标题化合物(54.5g，74％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz；cdcl3)δ:7.95(d,1h),7.52(d,1h),7.16-7.08(m,3h),3.95(s,3h)。

中间体42：2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙-1-胺

在氮气下将硫酸(8.92ml，167.38mmol)滴加至在冰盐浴中预冷的氢化铝锂在thf(2m；12.7g，335mmol)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌15分钟，直到所有气体逸出已消除。滴加中间体41(22g，111.6mmol)在2-甲基四氢呋喃(660ml)中的溶液，确保温度保持<20℃。除去冷却浴，并将混合物加热回流5分钟，然后在冰盐浴中冷却。滴加ipa(57ml)，然后添加氢氧化钠(2m，39ml)。添加硫酸镁，并且将混合物搅拌30分钟，然后通过过滤。将滤饼先后用2-methf/ipa约98:2(约1.5l)和在dcm中的10％meoh(约1.5l)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(18.8g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.02-6.97(m,1h),6.80(dd,1h),6.74-6.68(m,1h),3.89-3.88(s,3h),2.96(t,2h),2.71(t,2h),1.24-1.18(m,2h)。

中间体43：2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-n-(4-氟-3-甲氧基苯乙基)乙酰胺

在冰盐浴中冷却的氮气下，向中间体42(49.3g，291mmol)和dipea(101.5ml，583mmol)在dcm(250ml)中的溶液中滴加中间体1(65.2g，291mmol)在dcm(1.25l)中的溶液。将混合物搅拌2小时，从0℃升温至室温。通过过滤分离所得沉淀物，并用dcm充分洗涤。将固体真空干燥，得到标题化合物(83g，80％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)d7.89-7.86(m,2h),7.77-7.74(m,2h),6.90(dd,1h),6.78(dd,1h),6.66(ddd,1h),5.75(s,1h),4.29(s,2h),3.88(s,3h),3.52(q,2h),2.79(t,2h)。

中间体44：n-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺

将中间体43(82.6g，232mmol)和ncs(34.05g，254.97mmol)在dmf(780ml)中的混合物加热至50℃，并在50℃搅拌1小时，然后冷却并在真空中浓缩。向所得残余物中添加水(约2l)，并将所得沉淀物搅拌1小时。通过过滤分离固体，用水、et2o洗涤，风干并真空干燥，得到标题化合物(85.8g，94％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法15):1.43min,391.3[m+h]⁺。

中间体45：2-((5-氯-7-氟-8-甲氧基-3,4-二氧代异吲哚啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将中间体44(5g，12.79mmol)在硝基甲烷(200ml)中的溶液在氮气下于108℃搅拌，然后倒入同样在108℃的五氧化二磷(10.9g，76.77mmol)在硝基甲烷中的悬浮液中，并且将所得混合物在108℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并将溶剂倒入烧瓶中并在真空中浓缩。将合并的残余物用约500ml水稀释，并将所得混合物在40℃下加热30分钟。将混合物冷却，并用固体碳酸钠分批中和，然后用dcm(3×200ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并在真空中浓缩。将残余物悬浮在二乙醚中，并向其中添加etoac。将所得沉淀通过过滤分离并且在真空中干燥以给出标题化合物(4.1g，86％产率)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法15):1.64min,373.2[m+h]⁺。

中间体46：2-((5-氯-7-氟-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在冰浴中冷却中间体45(37.1g，99.5mmol)在dcm(450ml)中的搅拌的悬浮液。在30分钟内向其中添加乙酸(6.27ml，109mmol)，并分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.2g，199mmol)。将混合物搅拌过夜，升温至室温。将混合物用水稀释并用固体碳酸钠中和。将混合物用dcm萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并在真空中浓缩。将残余物在etoac中研磨，得到标题化合物(16.8g，43％产率)。将母液在真空中浓缩，并将残余物在et2o和etoac的混合物中研磨，得到另外的标题化合物(12.3g，30％)，其无需进一步纯化即可使用。总计(29.1g，73％)。lcms(方法15):1.60min,374.2[m+h]⁺。

中间体47：2-((5-氯-7-氟-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮氢溴酸盐

在1.5小时内向在氩气下在冰浴中冷却的中间体46(12.3g，32.8mmol)在dcm(246ml)中的搅拌溶液中滴加三溴化硼在dcm中的溶液(1m；131ml，131mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌20小时。通过在1小时内滴加到冰水(130ml)中来淬灭反应，并将所得混合物搅拌1小时。通过过滤收集固体，用水洗涤，并在50℃真空干燥18小时，得到标题化合物(8.6g，60％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.96min,361.0[m+h]⁺。

中间体48：叔丁基(s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-7-氟-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向在dcm(280ml)中的中间体47(16g，36.2mmol)的悬浮液中添加dipea(15.69ml，90.56mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(7.12g，32.6mmol)，并且将所得混合物于室温在氩气下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并将有机层分离。将水层用dcm萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在真空中浓缩。将残余物在10％meoh/dcm中研磨，并通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(8.50g)。将滤液通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(120g硅胶柱puriflashhc，0-10％etoac在dcm中)，得到另一批标题化合物(2.5g)；合并产率(11g，66％；外消旋混合物)通过手性sfc纯化2.0g部分(方法1；ymcamylose-c20/80etoh(0.1％二乙胺)/co2，100ml/min，120巴，40℃)得到标题化合物(第一洗脱对映异构体；0.99g，47％)。通过对映异构体2产生的羧酸最终化合物的小分子x射线晶体学证实了绝对立体化学。lcms(方法15):1.41min,483.1[m+na]⁺。¹hnmr(400mhz；dmso-d6)δ7.95-7.80(m,4h),7.42-7.37(m,1h),5.60-5.45(m,1h),4.19-3.75(m,3h),3.45-3.35(m,1h),2.83-2.79(m,1h),2.63-2.53(m,1h),1.03-0.95(m,9h)。

中间体49：叔丁基(s)-1-(氨甲基)-5-氯-7-氟-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向搅拌的中间体48(970mg，2.1mmol)在etoh(10.7ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.39ml，5.26mmol；cas：7803-57-8)，并将反应混合物在75℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温，用冷的mecn稀释，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物吸收在ims(5ml)中，并在室温搅拌18小时。将溶液过滤，将固体用冷ims洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(700mg，96％产率)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法15):1.34min,331.2[m+h]⁺。

中间体50：叔丁基(s)-5-氯-7-氟-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

将中间体49(500mg，1.51mmol)、2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(344mg，1.66mmol；cas：855473-50-6)和三乙胺(0.32ml，2.27mmol)在甲苯(7ml)中的搅拌溶液加热回流18小时。添加另一部分2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(156mg，0.75mmol)和三乙胺(0.16ml，1.14mmol)，并将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物分配，用盐水稀释，用dcm萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(426mg，66％)。lcms(方法2):1.64min,447.1[m+na]⁺。

中间体51：n-(2-氯-5-甲氧基苯乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺

向在4个烧瓶之间分配的中间体2(870g，2.573mol)在dmf(13.0l)中的搅拌溶液中，添加n-氯代琥珀酰亚胺(361g，2.701mol；128-09-6)，在每个反应之间均分。将反应混合物加热至80℃持续2小时，冷却至室温，并分成两批。将每批在真空中浓缩至约1l。将混合物静置18小时，并通过过滤收集所得沉淀物。将有机物各自用dcm(2.5l)稀释，并用水(2l)洗涤。将有机物在真空中浓缩，将所得浆液与先前分离的固体合并并过滤(两批分别处理)。将固体用et2o洗涤并在真空中浓缩，分两批得到标题化合物(435.5g和419.2g，79％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.02min,373.4[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.85-7.90(m,2h),7.73-7.78(m,2h),7.19(d,1h),6.76-6.80(m,1h),6.70(dd,1h),5.78(s,1h),4.29(d,2h),3.75-3.80(m,3h),3.56(q,2h),2.94(d,2h)。

中间体52：2-((5-氯-8-甲氧基-3,4-二氧代异吲哚啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向在3个烧瓶之间分配的mecn(7.5l)中的中间体51(419g，965mmol)的悬浮液中，添加五氧化二磷(813g，5.73mol；cas：1314-56-3)。将混合物加热至60℃持续20小时。将有机相(约1.5l)从沉淀物中倒出并在真空中浓缩。将水(2.5l)添加到剩余的固体中。用水(500ml)将乙腈浓缩液洗涤到该溶液中，并将混合物加热至40℃持续1小时。使所得溶液冷却至室温，并在两个烧瓶之间分配。在搅拌下向其中添加饱和碳酸钠水溶液，直到ph约为ph9。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(500ml)洗涤。将合并物在40℃下真空干燥，得到标题化合物(353g，93％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.42min,355.0[m+h]⁺。

中间体53：(s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲醛

在氩气下，将氯化苯钌(ii)二聚体(4.67g，9.35mmol；cas：37366-09-9)和(1s,2s)-(+)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(8.38g，22.88mmol；cas：167316-27-0)于mecn(300ml)中的溶液在室温搅拌1小时。将混合物分为两个烧瓶，并且添加到每个含有mecn(520ml)的烧瓶中。向各混合物中添加mecn(520ml)和dcm(150ml)。向每个烧瓶中添加中间体52(201g，565mmol)，然后添加mecn(520ml)。将甲酸(470ml，12.6mol；cas：64-18-6)和三乙胺(470ml，3.370mol)的1:1混合物分成两份，并添加到两个反应烧瓶中。将混合物在室温在氩气下搅拌3天。向各烧瓶中添加水(1l)，并添加固体碳酸氢钠直至混合物的ph为8-9。将dcm(1.5l)添加每个反应中，并分离水层。将有机物进一步用水洗涤并合并。过滤有机相并使其通过二氧化硅塞，用etoac在dcm中的2:1混合物(约4l)洗脱。将有机物在真空中浓缩，得到标题化合物(192.3g，约76％；与中间体54的混合物)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.28min,385.4[m+h]⁺。

中间体54：(s)-2-((5-氯-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向盐酸(2m；0.11l，221mmol)在thf(1.4l)中的悬浮液中添加中间体53(192g，500mmol)，并将混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温，并逐渐添加饱和碳酸氢钠溶液直至达到ph8-9。将混合物用dcm(5l)萃取，并将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。用乙腈重结晶，得到固体，将其真空干燥(50℃)，得到标题化合物(100.5g，55％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9a):2.36min,357.4[m+h]+。

中间体55：(s)-2-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

经1小时于0℃向中间体54(95.5g，268mmol)在dcm(2l)中的溶液中滴加三溴化硼(1m在dcm中；1.02l，1.02mol；cas：10294-33-4)。允许反应混合物升温至室温并搅拌48小时。将反应冷却至0℃并用meoh(200ml)淬灭。将混合物放置2小时，并通过过滤分离沉淀物。将沉淀物用dcm洗涤，并在真空中(50℃)干燥，得到(s)-2-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮氢溴酸盐(57.3g，51％)。向搅拌的dcm滤液溶液中添加盐酸水溶液(2m；2l)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤分离出沉淀物，并在真空中(50℃)干燥，得到(s)-2-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(49.3g，约45％)为氢溴酸盐和盐酸盐的混合物。分离酸性水相，并通过添加固体碳酸氢钠将其调节至ph8-9，并用dcm萃取。将有机物干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.53g，2％)。2-[[(1s)-5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮氢溴酸盐：lcms(方法10):0.99min,343.0[m+h]⁺。2-[[(1s)-5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐：(方法9a)：1.84min,343.3[m+h]⁺。2-[[(1s)-5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮：lcms(方法9a):1.93min,343.3[m+h]⁺。

中间体56：叔丁基(s)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体54(5.0g，14.01mmol)在dcm(100ml)中的悬浮液中添加三乙胺(2.93ml，21.02mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(3.06g，14.0mmol；cas：24424-99-5)。将反应混合物在室温搅拌72小时，在真空中浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅；庚烷中0-60％etoac)，得到标题化合物(6.37g，99％)。lcms(方法9a):3.04min,357.4[m+h-co2^tbu]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.88-7.82(m,2h),7.70(dq,2h),7.29(d,1h),6.73(dd,1h),5.43-5.90(1h),4.18-4.13(m,2h),3.95-3.86(m,4h),3.30-3.62(1h),3.12-2.77(m,2h),1.08(d,9h)。

中间体57：叔丁基(s)-1-(氨甲基)-5-氯-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯

向中间体56(6.3g，13.8mmol)在etoh(200ml)中的搅拌溶液中添加水合肼(3.35ml，68.9mmol)，并将反应混合物在65℃加热32小时。将混合物冷却至室温，过滤，并将滤饼用etoh洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物用et2o研磨。将混合物过滤并将滤饼用et2o洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(4.5g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9):0.95min,327.1[m+h]⁺。

r¹方法a：3-(氯甲基)-5-甲基异噻唑

在氩气下，向搅拌的(5-甲基异噻唑-3-基)甲醇(203mg，1.57mmol，cas：1803598-19-7)在氯仿(2ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.23ml，3.14mmol)，并于室温将所得溶液搅拌75分钟。将反应混合物在真空中浓缩，得到3-(氯甲基)-5-甲基异噻唑(224mg，97％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz；dmso-d6)δ7.21(d,1h),4.76(s,2h),2.56(d,3h)。

r¹方法b：4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑

步骤a.将5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑-4-甲酸(8.0g，45.2mmol；cas：1423028-04-9)悬浮在etoh(200ml)中，并添加硫酸(4.8ml，90.3mmol)。将所得溶液在80℃加热12小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节至ph8。将混合物用etoac(2x100ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并在真空中浓缩，得到5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑-4-甲酸乙酯(7.3g，79％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法16):1.20min,206.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(t,1h),4.47(q,2h),4.29-4.28(m,3h),1.45(t,3h)。

步骤b.将5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑-4-甲酸乙酯(7.2g，35.1mmol)溶解在thf(50ml)中，并将所得溶液在氩气气氛下冷却至0℃。向其中滴加氢化铝锂(1m在thf中；17.6ml，17.6mmol)，并将反应混合物从0℃搅拌至室温1小时。添加另外的氢化铝锂(1m在thf中；3ml，3mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物在冰水中冷却，滴加水(0.7ml)，然后依次添加naoh(3m，0.7ml)和水(2ml)，并将所得悬浮液搅拌30分钟。将混合物通过过滤并在真空中浓缩滤液，得到(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(5.7g，100％)。lcms(方法15):0.68min,164.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz；dmso-d6,)δ7.45(t,1h),5.42(t,1h),4.62(d,2h),4.13(s,3h)。

步骤c.将上述中间体(6.16g，37.8mmol)溶解在dcm(76ml)中，并将混合物超声处理。将溶液在冰水中冷却，并在氮气下向其中滴加亚硫酰氯(5.5ml，75.5mmol)。将反应混合物从0℃搅拌至室温2小时，并在真空中浓缩。将残余物在氯仿中稀释并在真空中浓缩，得到标题化合物(7.08g，39.0mmol，定量)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2)0.90min,181.9[m+h]⁺。

r¹方法c：4-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑盐酸盐

r¹步骤a.在氩气下于0℃在5分钟内，向4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(0.78ml，6mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(1.59g，6.6mmol，cas：2158-14-7)在干燥的乙腈(80ml)中的搅拌溶液中滴加干燥的三乙胺(2.51ml，18mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物通过过滤，用dcm洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物吸收在dcm中，通过过滤，并将滤液用水洗涤。将水层用dcm萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速二氧化硅色谱法纯化(50g二氧化硅，25％-60％etoac在庚烷中)，得到2-重氮-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(0.96g，91％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:4.53(s,2h),3.84(s,3h),3.47(s,3h)。

r¹步骤b.将甲胺(2m在thf中；5.2ml，11.6mmol)滴加到乙酸(5ml)中，并在氩气下添加上述中间体(0.5g，2.9mmol)在thf(2.5ml)中的溶液。将混合物在95℃下加热3天。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释并将粗产物萃取到etoac中。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(20g二氧化硅，40％至100％etoac在庚烷中)，得到5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(218mg，40％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:4.90(s,2h),4.12(s,3h),3.96(s,3h),3.38(s,3h)。

r¹步骤c.在氩气下，向上述中间体(218mg，1.18mmol)在thf(1.5ml)和etoh(6ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(134mg，3.54mmol)，然后添加氯化锂(0.5m在thf中；5.9ml,2.94mmol)，并且将混合物在40℃加热18小时。使混合物冷却并用10％柠檬酸水解，然后真空除去挥发物。将残余物用水稀释，并用2:1ipa/氯仿萃取。将合并的有机层用1:1盐水/饱和碳酸氢钠洗涤，然后盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(89mg，51％)。¹hnmr(300mhz；cdcl3)δ:4.73(s,2h),4.56(s,2h),4.02(s,3h),3.35(s,3h)。

r¹步骤d.向上述中间体(360mg，0.38mmol)在氯仿(18ml)中的搅拌悬浮液中添加亚硫酰氯(0.33ml，0.760mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑盐酸盐(420mg，84％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:4.74(s,2h),4.58(s,2h),4.07(s,3h),3.39(s,3h)。

r¹方法d：3-(氯甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑

r¹步骤a.向5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(500mg，3.54mmol，cas：19788-35-3)在tfa(8.0ml，105mmol)中的搅拌溶液中添加n-碘代琥珀酰亚胺(956mg，4.25mmol)并将反应混合物在室温搅拌72小时。添加水并且将混合物用etoac萃取。用水、饱和nahco3水溶液，水和na2s2o3洗涤合并的有机物，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用ipa研磨，得到4-碘-3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑(542mg，57％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:3.99(s,3h),2.56(s,3h)。

r¹步骤b.将碘化亚铜(i)(71mg，0.37mmol)添加至上述中间体(500mg，1.9mmol)和hmpa(1.0ml，5.8mmol)在dmf(8ml)中的溶液中。滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.95ml，7.5mmol，cas：680-15-9)，并将反应混合物在微波辐射下于85℃加热1小时。将反应混合物在etoac和饱和氯化铵水溶液之间分配，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(80％dcm在庚烷中)，得到5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酸甲酯(240mg，55％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:4.01(s,3h),2.64(s,3h)。¹⁹f-nmr(283mhz,cdcl3)δ:-56.72(s,3f)。

r¹步骤c、d.使用r¹方法b由上述中间体制备标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:5.49(dd,2h),2.61(q,3h)。

r¹方法e：3-(氯甲基)-4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑盐酸盐

r¹步骤a.向4-碘-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(700mg，2.62mmol，实例154，r¹步骤a)、乙烯基三氟硼酸钾(1.053g，7.86mmol，cas：13682-77-4)和三乙胺(1.1ml，7.86mmol)在用氮气脱气的ipa(28ml)和thf(28ml)的搅拌溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(ii)与dcm(214mg，0.26mmol)的复合物，并且将反应混合物在90℃加热16小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物在水和dcm之间分配，并将水层用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，33％etoac在庚烷中)，得到5-甲基-4-乙烯基异噁唑-3-甲酸甲酯(321mg，66％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.80(dd,1h),5.52-5.44(m,2h),3.98(s,3h),2.55(s,3h)。

r¹步骤b.在室温向上述中间体(321mg，1.92mmol)在thf(27ml)中的溶液中添加四氧化锇(49mg，0.19mmol，cas：20816-12-0)，并将反应混合物搅拌5分钟。向其中添加高碘酸钠(二氧化硅上的10％，12.5g，5.84mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将二氧化硅用thf洗涤。将滤液在真空中浓缩，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，100％dcm)纯化，得到4-甲酰基-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(286mg，79％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:10.32(s,1h),4.06(s,3h),2.78(s,3h)。

r¹步骤c.向上述中间体(286mg，1.69mmol)和乙醇(0.1ml，1.69mmol)在dcm(15ml)中的搅拌溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫溶液(50％在thf中；1.44ml，3.38mmol，cas：202289-38-1)，并且将反应混合物在室温搅拌16小时。向其中添加dcm，并且将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用dcm萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，100％dcm)，得到4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(214mg，59％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.09(t,1h),4.07-3.95(m,3h),2.70-2.60(m,3h)。

r¹步骤d-e.使用r¹方法b由上述中间体制备标题化合物(283mg)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.89-6.53(m,1h),4.81-4.61(m,2h),2.54-2.52(m,3h)。

根据类似于r¹方法a-e的方法制备表1中的中间体，用于合成所涉及的实例。

表1

(r)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯

步骤a.3-氯-5-甲基-哒嗪(206mg，1.61mmol，cas：89283-31-8)和(3r)-吡咯烷-3-醇(0.16ml，1.93mmol，cas：2799-21-5)在无水1,4-二噁烷(3ml)中的混合物在氩气下在120℃加热21小时。将混合物用nahco3水溶液/盐水(1:1；50ml)稀释，并用乙酸乙酯(5×50ml)、dcm(50ml)和ipa/dcm(1:10；8×50ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，在dcm中洗脱0至10％meoh)进行纯化，得到(r)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸盐(123mg，43％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,1h),6.43-6.41(m,1h),4.69-4.64(m,1h),3.72-3.60(m,4h),2.24(d,3h),2.20-2.12(m,2h)。

步骤b.在氩气下于0℃，向上述中间体(121mg，0.67mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.14ml，1.01mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0.06ml，0.810mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温搅拌1.75小时。将混合物用水(10ml)稀释，并用dcm(5x10ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(r)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(154mg，88％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),6.47(s,1h),5.48-5.44(m,1h),4.00(d,1h),3.84(dd,1h),3.75-3.63(m,2h),3.05(s,3h),2.54-2.47(m,1h),2.39-2.30(m,1h),2.28(s,3h)。

5-(氯甲基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶

步骤a.向3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(200mg，1.23mmol，cas：1019108-05-4)在meoh(5ml)中的搅拌溶液中添加硫酸(0.5ml，8.9mmol)，并且将反应混合物加热回流16小时。缓慢添加nahco3溶液，并且将所得沉淀物过滤并用水洗涤。将残余物真空干燥，得到3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(234mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.84(s,1h),8.2(bs,1h),7.97(d,1h),3.95(s,3h)。

步骤b.向上述中间体(287mg，1.6mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(448mg，3.2mmol)和碘甲烷(0.20ml，3.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水(20ml)稀释，并用2-甲基四氢呋喃(3×10ml)和dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物经mgso4干燥并在真空中浓缩，得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(305mg，假定为定量；与位置异构体1-甲基-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯2:1的混合物)。lcms(方法2):0.77和0.78min,192.1[m+h]⁺。

步骤c.在0℃，向上述中间体(305mg，1.6mmol；与1-甲基-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯2:1的混合物)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加lialh4(0.8ml，1.6mmol，2m在thf中)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后用etoac稀释并用几滴饱和nh4cl水溶液淬灭。将混合物在室温搅拌10分钟，并将有机物经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化(40g柱，0-100％10％2m甲醇氨(2m；10％)在dcm中在dcm中)得到(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲醇(60mg，23％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2)0.17min,164.1[m+h]⁺

步骤d.在氩气下，向上述中间体(60mg，0.37mmol)在氯仿(1ml)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(0.054ml，0.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并与甲苯共沸(3x5ml)，得到标题化合物(67mg，假定为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2)0.93min,182.1[m+h]⁺

5-(氯甲基)-4-(二氟甲基)嘧啶

步骤a.向4-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，4.95mmol；cas：1600338-90-6)在thf(8ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.23g，5.44mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物用hcl水溶液(6m)稀释至ph4。通过过滤收集沉淀物，并真空干燥，得到白色固体(88mg)。将滤液进一步用2-甲基四氢呋喃萃取，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到产物(105mg)。将滤液用正丁醇进一步萃取，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到另外的产物(219mg)。两批均得到4-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.50g，58％)。lcms(方法10c):0.50min,174.9[m+h]⁺。

步骤b.在氩气下于-5℃，向上述中间体(219mg，1.26mmol)在thf(11ml)中的搅拌溶液中滴加4-甲基吗啉(0.19ml，1.76mmol)和氯甲酸异丁酯(0.22ml，1.70mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌1.5小时，在室温搅拌1.5小时。将混合物冷却至-5℃。并向其中滴加硼氢化钠(71mg，1.89mmol)在水(0.5ml)中的溶液，并将反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物用水稀释，并用dcm萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(3％meoh在dcm中)纯化，得到(4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(11mg，4％)。lcms(方法10c):0.40min,161.0[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(11mg，0.070mmol)在1,4-二噁烷(0.15ml)中的溶液中添加三氯氧化磷(0.07ml，0.70mmol)，并将反应在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用dcm萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，得到5-(氯甲基)-4-(二氟甲基)嘧啶(31mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cd3oh)δ9.21(s,1h),9.05(s,1h),6.90(t,1h),4.89(s,2h)。

3-(氯甲基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑

步骤a.将2-甲基丙-1-烯(15％wt在thf中；2.0g，35.6mmol；cas：115-11-7)、2-硝基乙酸乙酯(7.9ml，71.3mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.4g，3.56mmol；cas：280-57-9)在etoh(145ml)中的溶液在高压釜中在80℃加热7天。将反应混合物在真空中浓缩，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，15％etoac在庚烷中)纯化，然后在isolera上通过自动反相柱色谱法(biotagec18snap30g；5％-80％mecn在水中+0.1％氨)纯化，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(174mg，3％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.37-4.34(m,2h),2.95(s,2h),1.47(s,6h),1.38(t,3h)。

步骤b.在0℃，向搅拌的硼氢化钠(100mg，2.64mmol)在etoh(1ml)中的悬浮液中滴加上述中间体(174mg，1.02mmol)在etoh(2ml)中的溶液。将反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释，并使用乙酸将其酸化至ph6。将水层用etoac萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲醇(100mg，53％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.41(s,2h),2.76-2.79(m,3h),1.45(s,6h)。

步骤c.在0℃，向上述中间体(92mg，0.71mmol)在无水dcm(1.5ml)中的搅拌溶液中缓慢添加亚硫酰氯(0.1ml，1.42mmol)。将反应升温至室温并在室温搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，并与甲苯共蒸发几次，得到标题化合物(72mg，48％)，其无需纯化即可用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.29(s,2h),2.84(s,2h),1.42(s,6h)。

4-(氯甲基)-1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑

步骤a.向1,5-二甲基三唑-4-甲酸(5.0g，35.4mmol；cas：329064-07-5)在etoh(21ml，354mmol)中的搅拌溶液中添加硫酸(1.89ml，35.4mmol)并且将溶液在70℃加热24小时。添加另外的硫酸(1.89ml，35.4mmol)，并将溶液在70℃加热4小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph8，并用etoac萃取。将有机物分离，干燥(mgso4)并在真空中浓缩，得到1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(4.66g，78％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.46-4.39(q,2h),4.00(s,3h),2.58(s,3h),1.44-1.39(t,3h)。

步骤b.在氩气气氛下于0℃，在上述中间体(4.66g，27.6mmol)在thf(41ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝溶液(1m在thf中；27.56ml，27.56mmol)，并且将反应混合物从0℃搅拌至室温1小时。将混合物在冰水中冷却，滴加水(1.0ml)，然后依次添加naoh(3m，1.0ml)和水(2ml)，并将所得悬浮液搅拌30分钟。将混合物通过过滤并且在真空中浓缩滤液，得到(1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(3.35g，96％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.33(s,1h),4.64(s,2h),3.90(s,3h),2.30(s,3h)。

步骤c.在氮气下，向上述中间体(3.35g，26.4mmol)在冰水中冷却的dcm(40ml)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(3.84ml，52.7mmol)。将反应混合物从0℃搅拌至室温1小时，并在真空中浓缩。将残余物用氯仿稀释并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.32g，87％)。lcms(方法2)1.14min,146.2[m+h]⁺。

3-(氯甲基)-7-氟苯并[d]异噁唑

步骤a.向2-(2,3-二氟苯基)乙酸甲酯(1.67g，8.97mmol，cas：1036273-31-0)在二乙醚(18ml)中的搅拌溶液中添加在二乙醚(10ml)中的亚硝酸异戊酯(2.65ml，19.7mmol)的溶液，然后添加在甲醇(11.7ml)中的甲醇钠(0.78g，14.35mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。添加水，并且将混合物用盐酸(1m水溶液)酸化。将混合物用二乙醚(×3)萃取，将合并的有机物用硫酸钠na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(120g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)，得到(e)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(1.05g，54％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:9.08(br.s,1h),7.31-7.04(m,2h),3.90(s,3h)。

步骤b.向上述中间体(950mg，4.42mmol)在dmso(9.5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(854mg，6.18mmol)，并将所得混合物在75℃加热0.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并粗萃取的etoac。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到7-氟苯并[d]异噁唑-3-甲酸甲酯(683mg，79％)。lcms(方法2):1.17min,194.0[m-h]^-。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.92(dd,1h),7.43-7.33(m,2h),4.11(s,3h)。

步骤c-d.使用r¹方法b由上述中间体制备标题化合物(502mg)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64-7.62(m,1h),7.34-7.30(m,2h),4.92(s,2h)。

3-(氯甲基)-6,7-二氟苯并[d]异噁唑

使用类似于3-(氯甲基)-7-氟苯并[d]异噁唑的方法(实例164)，由2-(2,3,4-三氟苯基)乙酸甲酯(cas：1443340-20-2)制备标题化合物(894mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.57(ddd,1h),7.28-7.21(m,1h),4.89(s,2h)。

3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶

步骤a.向2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.0g，33.1mmol，cas：1658-42-0)在mecn(83ml)中的搅拌溶液中添加4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(7.95g，33.1mmol，cas：2158-14-7)，并将反应混合物在氩气下冷却至0℃。在10分钟内向其中滴加dbu(3.97ml，33.1mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌3小时。向其中添加饱和氯化铵溶液，并将混合物用etoac萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在interchim4125上的快速柱色谱法纯化(120g硅胶柱puriflashhp，0-15％etoac在dcm中)，得到[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(5.48g，89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86-8.83(m,1h),8.31-8.28(m,1h),7.56(ddd,1h),7.19-7.15(m,1h),4.06(s,3h)。

步骤b.向上述中间体(2.0g，11.3mmol)在etoh(455ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(10％；1.20g，11.3mmol)，并且将反应混合物脱气并用氢气回填(x3)。将反应混合物在氢气气氛下在大气压下搅拌3小时。将混合物通过过滤，并在真空中浓缩，得到4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.98g，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.41(t,2h),3.94(s,3h),3.11(t,2h),2.13-2.06(m,2h),1.98-1.91(m,2h)。

步骤c.在10分钟内向搅拌的上述中间体(1.96g，11.1mmol)在thf(88ml)中的悬浮液中滴加硼氢化锂(2m在thf中；10.0ml，19.9mmol)。将反应在室温在氩气下搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，并用10％柠檬酸(33ml)稀释，然后用dcm萃取。将合并的有机物用水洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法(80g硅胶柱puriflashhp，0-30％etoac在dcm中)纯化，得到(4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(620mg，35％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.76(s,2h),4.38(t,2h),2.92-2.88(m,3h),2.17-2.10(m,2h),2.05-1.95(m,2h)。

步骤d.将亚硫酰氯(0.59ml，8.1mmol)添加至中间体170-c(620mg，4.1mmol)。添加氯仿(6.5ml)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，与甲苯(x2)共沸，并在真空中浓缩，得到标题化合物(702mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.90min,171.9[m+h]⁺。

5-(溴甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶

步骤a.在氩气下于-5℃，向搅拌的4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(2.5g，13.0mmol，cas：220880-12-6)在thf(124ml)中的悬浮液中滴加4-甲基吗啉(1.65ml，15.0mmol，cas：109-02-4)，然后滴加氯甲酸异丁酯(1.86ml，14.32mmol，cas：543-27-1)。将反应混合物在-5℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌1.5小时。将混合物冷却至-5℃，并向其中添加另外的4-甲基吗啉(0.43ml，3.90mmol)和氯甲酸异丁酯(0.42ml，3.25mmol)。将反应混合物在-5℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌45分钟，并再次冷却至-5℃。在25分钟内向其中滴加硼氢化钠(738mg，19.5mmol)在水(6ml)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。添加水，将混合物用dcm萃取，并将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法(120g硅胶柱hp，0-50％etoac在环己烷中)纯化，得到(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(334mg，17％)。lcms(方法2):0.74min,178.9[m+h]⁺。

步骤b.向上述中间体(334mg，1.88mmol)在dcm(9ml)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(492mg，1.88mmol)，并将反应混合物在氩气下冷却至0°。向其中添加四溴化碳(622mg，1.88mmol)在dcm(2ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌18小时并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashhp，0-30％etoac在dcm中)纯化，得到标题化合物(273mg，60％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:9.29(1h,s),9.06(1h,s),4.60(2h,s)。

3-(溴甲基)-6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪

步骤a.在氩气下于0℃，向6,7-二氢-4h-三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸甲酯(28mg，0.15mmol，cas：2115637-63-1)在thf(1ml)中的悬浮液滴加氢化锂铝(1m在thf中；0.15ml，0.15mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。用水(7μl)、3mnaoh(7μl)和水(14μl)滴加来处理反应混合物。将所得混合物搅拌1h。将反应混合物用thf稀释，并通过垫过滤。将用thf和dcm洗涤，并将滤液在真空中浓缩，提供(6,7-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲醇(22mg，88％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.18min,156.0[m+h]⁺

步骤b.在氩气下于0℃，向上述中间体(120mg，0.73mmol)在dcm(4.8ml)中的溶液中添加三苯基膦(206mg，0.79mmol)，然后滴加四溴化碳(261mg，0.79mmol)在dcm(3.2ml)中的溶液。将反应混合物在1小时内升温至室温，然后在室温搅拌16小时。添加另外的三苯膦(96mg，0.37mmol)，然后滴加四溴化碳(122mg，0.37mmol)在dcm(3.2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。通过在interchim4100上的快速柱色谱法(40g硅胶柱interchimhp，0-30％etoac在dcm中)纯化，得到标题化合物(89mg，55％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.93(s,2h),4.55(s,2h),4.44(t,2h),4.11(t,2h)。

(5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲磺酸甲酯

步骤a.在氩气下于0℃，向无水氯仿(50ml)中的4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(4.0g，24.1mmol，cas：352-24-9)和acoh(1.4ml，24.1mmol)的搅拌溶液中滴加氧杂环丁烷-3-胺(1.8mg，24.1mmol，cas：21635-88-1)，保持温度低于10℃。将所得溶液加热回流48小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液中，用水稀释并萃取至dcm中。将合并的有机物用饱和nahco3水溶液、水洗涤，并使用相分离器筒分离各层。将合并的有机物在真空中浓缩，得到4,4-二氟-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丁-2-烯酸乙酯(5.3g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法18):1.24min,222.1[m+h]⁺

步骤b.在-20℃，向上述中间体(2.0g，9.0mmol)在mecn(75ml)中的搅拌溶液中添加dbu(3.38ml，22.6mmol)，然后滴加在mecn(25ml)中的甲磺酰叠氮化物(2.74g，22.6mmol，cas：1516-70-7)，保持温度低于-19℃。允许将混合物升温至室温并且搅拌72小时。将反应混合物在etoac与饱和nahso4水溶液之间分配。用etoac萃取水层，并将合并的有机物用饱和nahso4水溶液(×2)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在interchim4100上的快速柱色谱法(80g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)纯化，得到5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.52g，68％)。lcms(方法17):1.10min,248.1[m+h]⁺

步骤c.在-5℃，向上述中间体(1.3g，5.3mmol)在thf(18ml)中的溶液中滴加氢化锂铝(2m在thf中；2.6ml，5.3mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭，并萃取到dcm(2×100ml)中。将合并的有机物经mgso4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(882mg，82％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法16):0.60min,206.1[m+h]⁺

步骤d.向上述中间体(400mg，1.95mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.54ml，3.9mmol)。将反应冷却至0℃，并滴加甲烷磺酰氯(0.15ml，1.9mmol)。使反应升温至室温，并搅拌18小时。使反应在蒸馏水(50ml)与dcm(3x50ml)之间分配。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(462mg，与4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑的1:1混合物)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.89-7.15(t,1h),5.73-5.80(m,1h),5.28-5.31(m,2h),5.05-5.09(m,2h),4.77-4.78(m,2h),3.15(s,1.5h)。

4-(氯甲基)-1,5-双(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑

步骤a.向4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(1.ml，7.64mmol，cas：352-24-9)和新戊叠氮基甲基酯(1.17ml，7.64mmol，cas：872700-68-0)在dmso(13ml)中的溶液中添加三乙胺(3.2ml，22.9mmol)，并将反应混合物在70℃加热4小时，然后在室温加热18小时。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(75g硅胶柱，30％-40％etoac在庚烷中)纯化，得到5-(二氟甲基)-1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)三唑-4-甲酸乙酯(1.15g，48％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.53(t,1h),6.45(s,2h),4.49(q,2h),1.45(t,3h),1.20(s,9h)。

步骤b.向上述中间体(0.87g，2.85mmol)在甲醇(40ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.4ml，2.87mmol)，并将溶液在70℃搅拌8天。将反应混合物在真空中浓缩，然后与甲苯共沸。将其在盐酸(2m)和etoac之间分配。将合并的有机物用水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱，60％-100％etoac在庚烷中)，得到5-(二氟甲基)-1h-三唑-4-甲酸甲酯(345mg，59％)。将混合的级分通过快速柱色谱法(10g硅胶柱，20％-100％etoac在庚烷中)再次纯化，得到另一批(145mg，19％)。lcms(方法10b):0.48min,175.9[m-h]^-。

步骤c.将5-(二氟甲基)-1h-三唑-4-甲酸甲酯(360mg，1.83mmol)、氯二氟乙酸钠(700mg，4.6mmol)和碳酸铯(894mg，2.74mmol)在dmf(15ml)中的混合物在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到1,5-双(二氟甲基)三唑-4-甲酸甲酯(417mg，定量)，为与1,4-双(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯的7:3混合物。¹hnmr(300mhz；cdcl3,298k)δ:7.68(t,0.3h),7.55(t,0.3h),7.40(t,0.7h),7.17(t,0.7h),4.09(m,2h),4.04(s,3h),1.45(m,3h)。

步骤d.在氮气下，向硼氢化钠(106mg，2.8mmol)在etoh(13ml)中的搅拌溶液中添加氯化锂(0.5m在thf中；4.59ml，2.3mmol)和上述中间体(417mg，1.84mmol)。将反应混合物在60℃加热5小时，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，并将粗产物萃取至ipa/氯仿(2:1)中。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(25g硅胶柱，40％-60％etoac在庚烷中)纯化，得到[2,5-双(二氟甲基)三唑-4-基]甲醇(158mg，42％)，以及所需的化合物[1,5-双(二氟甲基)三唑-4-基]甲醇(47mg，11％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.63(t,1h),7.19(t,1h),4.98(s,2h),1.96(brs,oh)。

步骤e.向[1,5-双(二氟甲基)三唑-4-基]甲醇(60mg，0.300mmol)在氯仿(3ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.07ml，0.900mmol)，并将混合物在室温搅拌21小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(76mg，89％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.64(t,1h),7.11(t,1h),4.81(s,2h)。

4-(氯甲基)-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑

步骤a.在20分钟内向叠氮基甲基(三甲基)硅烷(1.0g，7.7mmol，cas：87576-94-1)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(1449.6mg，8.5mmol，cas：76782-82-6)在2-甲基-2-丙醇(20ml)中的悬浮液中添加在水(10ml)中的(+)-l-抗坏血酸钠(1.5g，7.7mmol)，然后滴加在水(10ml)中的硫酸铜(386.4mg，1.55mmol)，并将反应混合物在室温剧烈搅拌过夜。将反应用etoac和水稀释，并萃取到etoac中。将有机相用氨水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在interchim4100上的快速柱色谱(80g硅胶柱interchimhp，0-50％etoac在异己烷中)纯化，得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1h-1,2,3-三唑(2.23g，95％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,1h),4.85(s,2h),3.91(s,2h),0.92(s,9h),0.15(s,9h),0.10(s,6h)。

步骤b.在-78℃在氩气下，向上述中间体(200mg，0.67mmol)在thf(2.6ml)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5m在己烷中；0.32ml，0.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.25小时，然后升温至-60℃，并搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。滴加氧杂环丁-3-酮(241mg，3.34mmol，cas：6704-31-0)，并将混合物在-78℃搅拌1小时，然后升温至室温并再搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过滴加饱和nh4cl淬灭。将反应混合物用etoac稀释，并萃取到etoac中。将有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在interchim4100上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashinterchimhp，0-50％etoac在环己烷中)纯化，得到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氧杂环丁烷-3-醇(116mg，44％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.06(d,2h),4.94(dd,2h),4.85(s,2h),4.41-4.39(m,1h),3.81(s,2h),0.89(s,9h),0.23(s,9h),0.11(s,6h)。

步骤c.在氩气下于0℃，向上述中间体(94mg，0.250mmol)在thf(3.8ml)中的溶液中添加氢化钠(25mg，0.63mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加二硫化碳(0.13ml，0.63mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌1小时。添加饱和nh4cl水溶液，并将混合物用etoac稀释，并分离各层。将有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在interchim4100上的快速柱色谱(12g硅胶柱interchimhp，0-50％etoac在环己烷中)纯化，得到o-(3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氧杂环丁烷-3-基)s-二硫代甲基碳酸酯(92mg，89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.37(d,2h),5.22(dd,2h),4.92-4.91(m,2h),3.96(s,3h),2.52(s,3h),0.90(m,9h),0.11(m,6h)。

步骤d.向上述中间体(92mg，0.24mmol)在甲苯(1.3ml)中的溶液中添加aibn(7.8mg，0.05mmol)，然后添加氢化三丁基锡(0.08ml，0.28mmol)，并将反应混合物在密封瓶中加热至120℃并搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过使用interchim4100的快速柱色谱(25g硅胶柱puriflashinterchim,0-30％etoac在环己烷中)纯化，得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑(55mg，76％)。lcms(方法15):1.51min,284.2[m+h]⁺

步骤e.在氩气下，向上述中间体(50mg，0.18mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加三乙胺三氟化氢(0.14ml，0.88mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用etoac和水稀释，并将粗产物萃取至etoac中。将有机层再用水、盐水洗涤，并经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用interchim4100的快速柱色谱(12g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)纯化，得到(1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(16mg，51％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.11(dd,2h),4.95-4.87(m,4h),4.49-4.40(m,1h),4.03(s,3h),2.20(s,1h)。

步骤f.向上述中间体(16mg，0.09mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加三乙胺(26.4μl，0.19mmol)。将混合物冷却至0℃，并滴加甲磺酰氯(7.3μl，0.09mmol)。将反应升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物在蒸馏水和dcm之间分配。将有机层分离，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，以给出标题化合物(11mg，59％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.14(dd,2h),4.92(t,2h),4.85(s,2h),4.49-4.41(m,1h),4.06(s,3h)。

(s)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基甲磺酸酯

步骤a.将四氟硼酸三甲基氧鎓(0.69g，4.64mmol；cas：420-37-1)添加到(3s)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基吡咯烷-2-酮(1g，4.64mmol；cas：130403-91-7)在dcm(10ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌16小时。向反应混合物中添加甲酰肼(0.28g，4.64mmol；cas：624-84-0)，并将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在meoh(10ml)中，转移至微波小瓶中，并在微波辐射下于100℃加热4小时。在真空中浓缩反应混合物，并且通过快速柱色谱法(二氧化硅，10％meoh在dcm中)纯化，得到(s)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(75mg，6％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),5.20(q,1h),4.27-4.18(m,1h),4.03-3.95(m,1h),3.03-2.91(m,1h),2.66-2.57(m,1h),0.92-0.89(s,9h),0.24(s,3h),0.16(s,3h)。

步骤b.向在冰浴中冷却的上述中间体(75mg，0.31mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵溶液(1m在thf中；82mg，0.31mmol；cas：429-41-4)。将反应混合物在室温搅拌3小时并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，10％meoh在dcm中)纯化，得到(s)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-醇(35mg，71％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),5.87(br,1h),5.54-5.29(m,1h),4.31-4.22(m,1h),4.03-3.95(m,1h),3.10-2.98(m,1h),2.81-2.71(m,1h)。

步骤c.向在冰浴中冷却的上述中间体(35mg，0.28mmol)和三乙胺(0.06ml，0.420mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.03ml，0.340mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用水稀释并用dcm萃取。将有机物经mgso4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(19mg，23％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),6.02(dd,1h),4.34-4.15(m,2h),3.35-3.27(m,2h),3.24(s,3h)。

1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基甲磺酸酯

步骤a.向1,4-二氧杂螺并[4.4]壬-7-酮(760.mg，5.35mmol；cas：109459-59-8)在dmf(15ml)中的搅拌溶液中添加1-叠氮基-4-硝基-苯(1.22g，7.5mmol；cas：1516-60-5)和甲胺(2m在thf中；13.5ml，26.6mmol)。将反应在80℃搅拌5天。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，1:2etoac:庚烷)纯化，然后(5％meoh在dcm中)纯化，得到1-甲基-4,6-二氢-1h-螺环[环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5,2'-[1,3]二氧戊环](760mg，60％)。lcms(方法9):0.42min,182.1[m+h]⁺。

步骤b.向上述中间体(468mg，2.58mmol)在丙酮(10ml)中的搅拌溶液中添加15氢形式(1000mg，2.58mmol，cas：39389-20-3)，并将反应在室温搅拌18小时。将反应通过过滤，并将滤饼先后用丙酮和meoh洗涤。在真空中浓缩滤液，得到1-甲基-4,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5(1h)-酮(104mg，26％)，其无需纯化即可用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3-d)δ4.17(s,3h),3.05-3.18(m,4h),3.74(s,1h)。

步骤c.在0℃，向上述中间体(169mg，1.98mmol)在无水thf(6.5ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝溶液(1m在thf中；1.85ml，1.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，冷却至0℃，并向其中添加硫酸钠十水合物。将反应升温至室温并搅拌30分钟，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-醇(158mg，93％)，无需进一步纯化即可用于下一步。lcms(方法9-2-20％b与a和5％c在1.0分钟内，至95％b与5％c1.8分钟)：0.38min,140.0[m+h]⁺。

步骤d.向在冰浴中冷却的上述中间体(50mg，0.36mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.07ml，0.470mmol)和甲烷磺酰氯(0.03ml，0.400mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用dcm稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合物用dcm萃取，并将合并的有机物经mgso4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(50mg，48％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.40-5.24(m,1h),4.07(s,3h),3.82-2.12(m,7h)。

四氢-2h-呋喃并[3,4-b]吡喃-5,7-二酮

步骤a.将煤油中的金属钠(6.89g，300mmol；cas：7440-23-5)添加到meoh(4滴)在et2o(75ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。滴加四氢吡喃-2-酮(30.0g，300mmol；cas：542-28-9)和草酸二甲酯(35.4g，300mmol；cas：553-90-2)在et2o(100ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物倒入冰水中并用et2o萃取。将水相用10％硫酸溶液酸化至ph3，并用et2o萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩，得到2-氧代-2-(2-氧代四氢-2h-吡喃-3-基)乙酸甲酯(13.3g，24％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.42-4.39(t,2h),3.90(s,3h),2.86-2.83(t,2h),1.96-1.92(m,2h)。

步骤b.将上述中间体(13.3g，71.4mmol)在盐酸在meoh(1.25m；103ml，129mmol)中的溶液在回流搅拌20小时，冷却至室温，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用et2o萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，并在真空中浓缩，得到2-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,3-二甲酸二甲酯(11.5g，55％)，为非对映异构体的混合物。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.00(td,1h),3.88(s,3h),3.70-3.63(m,6h),3.14-3.08(m,1h),2.37(t,1h),2.10-1.99(m,2h)。

步骤c.将3滴硫酸添加在球管(kugelrohr)中的上述中间体(9.6g，41.34mmol)中，并将混合物进行缓慢的球泡蒸馏，在2.2mbar下加热至160℃。使用isolera(biotagesilicazipsphere45g,0-50％etoac在庚烷中)纯化收集第二级分(5.1g)，得到3,4-二氢-2h-吡喃-5,6-二甲酸二甲酯(289mg，3％)。使用isolera(silicyclesiliaprepsilica120g,0-50％etoac在庚烷中)纯化收集第三级分(1.07g)，得到3,4-二氢-2h-吡喃-5,6-二甲酸二甲酯(2.18g，9.801mmol，24％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.16(t,2h),3.86(s,3h),3.73(s,3h),2.37(t,2h),1.96-1.90(m,2h)。

步骤d.将上述中间体(2.47g，12.34mmol)和pd/c(10％；131mg，1.23mmol)在etoh(200ml)中的溶液在氢气氛下于室温在环境压力下搅拌3天。通过过滤反应混合物并浓缩，得到二甲基四氢-2h-吡喃-2,3-二甲酸酯(2.04g，70％)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.23(d,1h),4.08-4.04(m,1h),3.81(s,3h),3.71(s,3h),3.58(td,1h),3.12(q,1h),2.32(m,1h),1.87-1.73(m,3h)。

步骤e.将氢氧化钾(1.13g，20.2mmol)添加上述中间体(2.04g，10.1mmol)在水(15ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌18小时。用浓盐酸将反应混合物酸化至ph约2，并用氯仿:ipa(7:3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩。使用biotageisolera(silicyclesiliaprep25g，0-10％meoh在dcm中)纯化残余物，得到四氢-2h-吡喃-2,3-二甲酸(1.01g，46％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(brs,2h),4.17-4.08(m,2h),3.65-3.57(m,1h),3.24(m,1h),2.41-2.34(m,1h),1.91-1.54(m,3h)。

步骤f.将dmf(1滴)添加上述中间体(1.0g，5.74mmol)和草酰氯(0.58ml，6.89mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中。将反应在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在室温静置18小时。从烧瓶中的残余物中倾析出液体，并将液体在真空中浓缩，得到油状物(815mg)。使用biotageisolera(biotagesilicazipsphere10g，0-100％etoac在庚烷中)纯化其中一半，得到四氢-2h-呋喃[3,4-b]吡喃-5,7-二酮(249mg，23％)，无需进一步纯化即可用于下一步。¹hnmr(400mhz,cdcl3)复合物混合物，包括标题化合物的特征峰：δ4.73(d,1h),3.11(q,1h)。

2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯-4,4-d2

步骤a.向2-苄基1-甲基(1s,2r,4r)-4-羟基-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(325mg，1.06mmol，实例219步骤d)在dcm(10ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane)(585mg，1.38mmol；cas：87413-09-0)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌1小时。将反应混合物用硫代硫酸钠溶液淬灭，并将粗产物用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)，得到2-苄基1-甲基(1s,2r)-1-甲基-4-氧代环己烷-1,2-二甲酸酯(284mg，88％)。¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ7.37-7.32(m,5h),5.12(s,2h),3.60(s,3h),2.98-2.84(m,2h),2.68-2.50(m,2h),2.44-2.30(m,2h),1.88-1.80(m,1h),1.48(s,3h)。

步骤b.向上述中间体(50mg，0.160mmol)在甲醇-d4(2.ml)中的溶液中添加对甲苯磺酰肼(31mg，0.16mmol，cas：1576-35-8)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌1.5小时。将反应混合物用硼氘化钠(21mg，0.49mmol；cas：15681-89-7)处理，并将所得混合物再搅拌1.5小时。将混合物在60℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并且用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-20％etoac在环己烷中)，得到2-苄基1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯-4,4-d2(32mg，66％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.29(m,5h),5.11(s,2h),3.57(s,3h),2.66-2.61(m,1h),2.15-2.06(m,1h),1.97(dd,1h),1.84(dd,1h),1.53-1.40(m,3h),1.30(s,3h)。

步骤c.向上述中间体(154mg，0.53mmol)在etoh(4ml)中的溶液中添加pd/c(10％；50mg，0.47mmol)，并将所得混合物在氢气氛下在大气压力下搅拌7小时。将反应混合物用ims稀释，并通过过滤。将滤液在真空中浓缩，得到(1r,2s)-2-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸-5,5-d2(101mg，95％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.70(s,3h),2.58(dd,1h),2.18-2.05(m,1h),1.95-1.88(m,2h),1.57-1.41(m,3h),1.33(s,3h)。

步骤d.向上述中间体(101mg，0.50mmol)在dmf(1.1ml)中的搅拌溶液中添加hatu(209mg，0.55mmol，cas：148893-10-1)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌5分钟。添加dipea(0.1ml，0.55mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)，得到标题化合物(130mg，81％)。lcms(方法2):1.34min,321.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.74-8.71(m,1h),8.41(dd,1h),7.43(dd,1h),3.76(s,3h),3.16-3.10(m,1h),2.30-2.12(m,3h),1.66-1.54(m,3h),1.48(s,3h)。

实例化合物的合成

实例1：(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷甲酸

步骤a.在室温，向中间体11(0.45g，1.1mmol)和碳酸铯(1.44g，4.4mmol)在dmf(6ml)中的搅拌悬浮液中添加n-(2-氯乙基)-二苄胺盐酸盐(0.46g，1.5mmol，cas：55-43-6)，并将反应在100℃加热18小时。将反应混合物在真空中浓缩，用水(25ml)稀释，并用dcm(25ml)萃取。将有机层进一步用水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到叔丁基(s)-8-(2-(二苄氨基)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(1.10g，假定为定量的)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6,观察到的旋转异构体，均已报告)δ7.98-7.75(m,4h),7.44-7.03(m,11h),6.83-6.72(m,2h),5.54(dd,0.3h),5.45(dd,0.7h),4.42-3.90(m,4h),3.81-3.64(m,5h),3.63-3.45(m,2h),3.15-2.95(m,2h),2.85-2.70(m,1h),1.03(s,2.7h),0.84(s,6.3h)。

步骤b.向上述中间体(1g，1.6mmol)在ims(20ml)中的溶液中添加1-甲基-1,4-环己二烯(1.8g，15.8mmol)和pd/c(20％；0.11g，0.16mmol)，并且将反应混合物在60℃加热18小时。添加另外的1-甲基-1,4-环己二烯(3.6g，31.6mmol)，并将混合物在60℃再加热36小时。将混合物通过垫过滤，并用ims(20ml)和thf(20ml)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(10％meoh在dcm中)纯化，得到叔丁基(s)-8-(2-氨基乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(352mg，49％)。lcms(方法4):0.81min,452.4[m+h]⁺。

步骤c.向5-甲基异噁唑-3-甲酸(19mg，0.15mmol，cas：3405-77-4)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(24mg，0.15mmol，cas：530-62-1)。5分钟后，添加上述中间体(60mg，0.13mmol)在dmf(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，用水(10ml)稀释，并用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机物用水(20ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(etoac)纯化，得到叔丁基(s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(67mg，80％)。lcms(方法4):0.93min,561.3[m+h]⁺。

步骤d.将上述中间体(67mg，0.12mmol)在hcl(4m在二噁烷中；2ml)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(s)-n-(2-((1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(59mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.76min,461.3[m+h]⁺。

步骤e.在0℃，向上述中间体(59mg，0.12mmol)和三乙胺(82μl，0.59mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加中间体26(50mg，0.18mmol)在dcm(1ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15min。添加dcm(6ml)和饱和nahco3水溶液(12ml)。通过使各层经过相分离柱来分离，并将有机层在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(40％-80％etoac在庚烷中)纯化，得到苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(78mg，92％)。lcms(方法4):0.98min,705.4[m+h]⁺。

步骤f.向上述中间体(78mg，0.11mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加pd/c(10％；50mg)。将反应混合物在氢气氛下于室温在大气压下搅拌18小时。将混合物通过垫过滤，用thf(15ml)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱法(12g球形珠c18柱，15％-80％mecn在ph10碳酸氢铵缓冲水溶液中)纯化，得到标题化合物(15mg，22％)。lcms(方法4a):1.7min,615.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.68(bs,1h),8.76(t,1h),7.91-7.78(m,4h),7.19(t,1h),6.89(d,1h),6.80(d,1h),6.54(m,1h),6.04(dd,1h),4.28-4.03(m,3h),4.01-3.73(m,4h),3.66(m,1h),3.27(m,1h),2.94-2.72(m,2h),2.35(m,3h),2.21(m,1h),1.83(m,1h),1.60-1.42(m,2h),1.41-1.18(m,2h),0.94(m,1h),0.82(m,1h),0.15(m,1h)。

实例2：(1s,2r)-2-((s)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例1步骤e中所述类似的方法，由中间体10(350mg，1.14mmol)和中间体26(351mg，1.25mmol)制备苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(370mg，59％)。lcms(方法4a)：2.86min,553.4[m+h]⁺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)9.86(brs,1h),7.86-7.79(m,4h),7.19-7.00(m,5h),6.73(d,1h),6.60(d,1h),5.98(dd,1h),4.77(q,2h),4.22(dd,1h),3.80(d,1h),3.75-3.60(m,2h),3.29-3.24(m,1h),2.73-2.69(m,1h),2.40(dt,1h),1.84(q,1h),1.68-1.60(m,1h),1.50(d,1h),1.36-1.23(m,3h),1.00-0.76(m,3h),0.15(q,1h)。

步骤b.使用与实例1步骤a中所述类似的方法，由上述中间体和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯，制备苄基(1s,2r)-2-((s)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(380mg，43％)。lcms(方法4)：1.05min,713.6[m+nh4]⁺。

步骤c.使用与实例1步骤d中所述相似的方法，由上述中间体制备苄基(1s,2r)-2-((s)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯。lcms(方法4)：0.93min,596.5[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(105mg，0.16mmol)和三乙胺(0.11ml，0.80mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加苯并[d]噁唑-2-羰基氯(43mg，0.26mmol，cas：408538-63-6)在dcm(0.5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后用饱和nahco3水溶液(2ml)淬灭，并使混合物通过相分离器。将dcm层在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(30％-60％etoac在庚烷中)纯化，得到苄基(1s,2r)-2-((s)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(104mg，88％)。lcms(方法4):1.02min,741.6[m+h]⁺。

步骤e.向上述中间体(104mg，0.14mmol)在冷却至-10℃的dcm(2ml)中的溶液中添加三溴化硼(1m在dcm中；1ml)，并使反应混合物升温至室温。2小时后，添加饱和nahco3水溶液(2ml)，并将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型hplc(方法6；25％-50％mecn在nh4co3h水溶液中(ph10))纯化，得到标题化合物(42mg，53％)。lcms(方法4a):1.80min,651.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(bs,1h),9.31(t,1h),7.88-7.77(m,4h),7.72(m,1h),7.44(m,1h),7.35-7.27(m,2h),7.20(t,1h),6.91(d,1h),6.80(d,1h),6.09(dd,1h),4.30-4.10(m,3h),4.02(m,1h),3.95-3.75(m,3h),3.63(m,1h),3.27(m,1h),2.94-2.71(m,2h),2.20(m,1h),1.80(m,1h),1.59-1.41(m,2h),1.40-1.16(m,2h),0.93(m,1h),0.79(m,1h),0.14(m,1h)。

实例3：(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在室温在10分钟内，将dbad(120mg，0.52mmol，cas：870-50-8)在thf(2.0ml)中的溶液缓慢添加至中间体11(180mg，0.40mmol)、(r)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(67.0mg，0.52mmol，cas：916733-17-0)和三苯基膦(136mg，0.52mmol)在thf(3.0ml)中的搅拌溶液中。搅拌2小时后，将反应在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到叔丁基(s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(171mg，63％)。lcms(方法4a):2.38min,520.4[m+h]⁺。

步骤b-d.使用与实例1步骤d、e、f所述相似的方法，由上述中间体合成标题化合物。lcms(方法4a):1.47和1.57min(旋转异构体),574.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.67(bs,1h),7.89-7.76(m,4h),7.21(m,1h),6.88(d,1h),6.80(d,1h),5.98-5.89(m,1h),5.15(m,0.5h),5.11(m,0.5h),4.11(m,1h),3.98-3.71(m,4h),3.71-3.52(m,3h),3.25(m,1h),2.94-2.71(m,2h),2.54-2.09(m,3h),2.03(s,1.5h),2.01(s,1.5h),1.82(m,1h),1.59-1.40(m,2h),1.40-1.19(m,2h),0.93(m,1h),0.76(m,1h),0.10(m,1h)。

实例4：(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例3步骤a中所述类似的方法，由(r)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯(1.78g，9.50mmol，cas：103057-44-9)和苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例2步骤a，3.56g，6.40mmol)制备叔丁基(s)-3-(((s)-2-((1r,2s)-2-((苄氧基)羰基)-环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(4.3g，93％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(50％-100％etoac在庚烷中)。lcms(方法4):1.07min,722.6[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体制备苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(1.8g，48％)。lcms(方法4a)：2.85min,622.4[m+h]⁺。

步骤c.向5-甲基异噁唑-3-甲酸(130mg，0.89mmol，cas：3405-77-4)在dcm(5ml)中的悬浮液中添加草酰氯(0.5ml)和thf(0.1ml)。30分钟后，向反应混合物中添加草酰氯(0.5ml)和dmf(0.05ml)。再过30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，与甲苯共沸两次，得到5-甲基异噁唑-3-羰基氯(150mg，100％)。向苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(92mg，0.14mmol)和三乙胺(0.10ml，0.70mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中分批添加5-甲基异噁唑-3-羰基氯(150mg，0.91mmol)在dcm(2ml)中的溶液。30分钟后，添加饱和nahco3水溶液(2ml)，并将有机层分离，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过scx-2柱(1g，甲醇氨)并在真空中浓缩，得到(1s,2r)-苄基2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷甲酸酯(34mg，33％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4a):3.07min,748.6[m+nh4]⁺。

步骤d.使用与实例1步骤f所述相似的方法，由上述中间体(34mg，0.05mmol)制备标题化合物(5mg，17％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法6；20％-45％mecn在nh4co3h水溶液中(ph10))。lcms(方法4a):1.62和1.76min,641.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.50(bs,1h),7.88-7.76(m,4h),7.26-7.16(m,1h),6.93(d,0.5h),6.88(d,0.5h),6.81(m,1h),6.54(m,0.5h),6.53(m,0.5h),5.92(m,1h),5.19(m,1h),4.20-4.00(m,3h),3.99-3.73(m,4h),3.65(m,1h),3.25(m,1h),2.95-2.71(m,2h),2.60-2.24(m,5h),2.19(m,1h),1.82(m,1h),1.60-1.40(m,2h),1.39-1.16(m,2h),0.93(m,1h),0.77(m,1h),0.12(m,1h)。

实例5和6：(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸和(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.向苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(实例4步骤b；320mg，0.51mmol)和三乙胺(0.27ml，2.06mmol)在dcm(6ml)中的溶液中添加噻唑-5-甲酸(75mg，0.61mmolcas：14527-41-4])和hatu(194mg，0.53mmol；cas：148893-10-1)。将混合物在室温搅拌8小时，然后用水(10ml)稀释。将产物用dcm(3x15ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(4ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(5％-10％meoh在etoac中)纯化，得到苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(120mg，32％)。lcms(方法4):0.92min,733.5[m+h]⁺。

步骤b.用与实例2步骤e所述相似的方法，从上述中间体(120mg，0.16mmol)制备标题化合物实例5(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(6.1mg，5％)和实例6(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(20mg，19％)。将粗产物通过制备型hplc分离(方法6；20％-40％mecn在nh4co3h水溶液中(ph10))。

实例5：lcms(方法4a):1.70min,721.3和723.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(bs,1h),9.27(s,0.6h),9.23(s,0.4h),8.45(s,0.6h),8.40(s,0.4h),7.90-7.71(m,4h),7.54(m,1h),6.99(m,1h),5.94(m,1h),5.23(bm,1h),4.44-3.54(m,7h),3.53-3.11(m,2h),2.90-2.61(bm,2h),2.61-2.10(m,3h),1.78(bm,1h),1.59-1.38(bm,2h),1.38-1.17(bm,2h),1.00-0.65(bm,2h),0.11(bm,1h)。

实例6：lcms(方法4a):1.52min,643.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.51(bs,1h),9.27(s,0.5h),9.24(s,0.5h),8.45(s,0.5h),8.40(s,0.5h),7.87-7.75(m,4h),7.26-7.16(m,1h),6.98-6.88(m,1h),6.85-6.75(m,1h),5.96(dd,0.5h),5.91(dd,0.5h),5.21(m,1h),4.33(dd,0.5h),4.26-3.55(m,7.5h),3.24(m,1h),2.97-2.69(m,2h),2.56-2.34(m,1h),2.17(m,1h),1.80(m,1h),1.58-1.39(m,2h),1.38-1.17(m,2h),0.91(m,1h),0.76(m,1h),0.11(m,1h)。

实例8：(1s,2r)-2-((s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例3步骤a所述相似的方法，由中间体11(200mg，0.45mmol)和1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(104mg，0.64mmol，cas：120321-72-4)制备叔丁基(s)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(264mg，97％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(0-100％etoac在环己烷中)。lcms(方法2)：1.61min,576.3[m+na]⁺。

步骤b.使用与实例1步骤d中所述类似的方法，由上述中间体(264mg，0.48mmol)制备(s)-2-((8-((1-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(234mg，假定为定量的)。粗产物无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.90min,454.0[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(233mg，0.48mmol)和顺式环己烷二甲酸酐(81mg，0.52mmol；cas：85-42-7)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.17ml，1.19mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩，并通过制备型hplc(方法1)纯化，得到标题化合物(31mg，11％)。lcms(方法3)4.65min,608.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.62(bs,1h),8.27(m,1h),7.92(d,2h),7.88-7.77(m,4h),7.20(t,1h),7.07(d,1h),6.81(d,1h),6.15(dd,1h),5.45(d,1h),5.40(d,1h),4.33(s,3h),4.20(dd,1h),3.90-3.75(m,2h),3.69(m,1h),3.50-3.14(m,1h),2.99-2.72(m,2h),2.19(m,1h),1.87(m,1h),1.59(m,1h),1.48-1.19(m,3h),0.92(m,1h),0.67(m,1h),0.12(m,1h)。

实例11：(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在室温，向(r)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.40g，26.3mmol，cas：916733-17-0)在dcm(100ml)中的溶液中添加三乙胺(7.34ml，52.7mmol)。将反应冷却至0℃，并滴加甲烷磺酰氯(4.23ml，52.7mmol)。使反应升温至室温，并搅拌18小时。将反应用水(50ml)稀释，并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机层分离、经na2so4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。通过在biotagecompanion^tm(puriflash柱220g，80-100％meoh在etoac中)上的快速柱色谱纯化，得到(r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲磺酸酯(4.09g，75％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.38-5.28(m,1h),3.96-3.52(m,4h),3.05(m,3h),2.50-2.13(m,2h),2.10(m,3h)。

步骤b.在氩气下，向中间体8(6.41g，13.2mmol)和(r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲磺酸酯(4.09g，19.7mmol)在无水dmf(100ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(21.4g，65.8mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时，然后在40℃搅拌7.5小时。将反应混合物用水(400ml)稀释，并将粗产物萃取到乙酸乙酯[400+(2x300ml)]中。将合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法(220g硅胶柱puriflashhc，0-20％meoh在etoac中)纯化，得到叔丁基(s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(7.33g，93％)。lcms(方法2):1.62min,620.2[m+na]⁺。

步骤c.在氩气下，向上述中间体(7.32g，12.23mmol)在dcm(33ml)中的溶液中添加tfa(33ml，428mmol)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，溶解在dcm(100ml)中并快速搅拌。然后分批添加饱和的nahco3溶液(48ml)直到水层的ph为9。分离各相并将水层用dcm(4x100ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm(300ml)中，并用水/饱和nahco3溶液(10:1，55ml)洗涤，并将水层(ph9)进一步用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-(((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.94g，81％)。lcms(方法2):0.97min,498.2[m+h]⁺

步骤d.在氩气下，向中间体28(4.15g，12.9mmol)在无水dmf(66ml)中的溶液中添加hatu(4.9g，12.9mmol；cas：148893-10-1)，然后添加dipea(2.24ml，12.9mmol)，并且将所得溶液搅拌10分钟。然后在氩气下，通过滴液漏斗在10分钟内将溶液滴加到上述中间体(4.94g，9.91mmol)在无水dmf(33ml)中的溶液中，并且在室温搅拌48小时，然后在40℃搅拌48小时。将混合物在水/盐水(400ml/50ml)和etoac(400ml)之间分配。用另外的etoac(2×200ml)萃取水层，并将合并的有机萃取物用饱和nahco3溶液(250ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(300g硅胶柱puriflashhc，0至20％meoh在etoac中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(4.71g，59％)。lcms(方法2):1.74min,802.3[m+h]⁺。

步骤e.在氩气下，向上述中间体(4.56g，5.68mmol)在无水dcm(100ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(4.54ml，28.4mmol)，然后添加tfa(4.38ml，56.8mmol)，并将所得溶液在室温搅拌0.5小时。将混合物倒入ph5.2缓冲液(100ml)中，并将粗产物萃取至dcm(250ml)中。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化(以下方法)，得到标题化合物(2.09g，55％)。[独特的mdap方法：pmig1-auv-quick40-60，收集阈值为250mau。在xselect5umphenylhexyl色谱柱上经12分钟，用0.1％甲酸缓冲液将acn在h2o中的40％-60％梯度。化合物溶于甲酸中]。lcms(方法3):4.61min,652.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.65(bs,1h),7.90-7.77(m,4h),7.53(m,1h),6.92(d,1h),5.94(m,1h),5.17(m,0.5h),5.12(m,0.5h),4.09(m,1h),4.03-3.80(m,3.5h),3.79-3.46(m,3.5h),3.43-3.20(m,1h),2.82(dt,1h),2.69(m,1h),2.57-2.42(m,0.5h),2.41-2.27(m,1h),2.27-2.12(m,1.5h),2.03(s,1.5h),2.01(s,1.5h),1.82(m,1h),1.54(m,1h),1.45(m,1h),1.39-1.20(m,2h),0.94(m,1h),0.75(m,1h),0.13(m,1h)。

实例12：(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

向实例3(182mg，0.32mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加n-氯琥珀酰亚胺(45mg，0.34mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4天。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，并用水(2×5ml)、盐水(5ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型hplc(方法1)纯化一部分残余物(94mg)，得到标题化合物(46mg，24％)。lcms(方法3):4.57min,608.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.65(bs,1h),7.90-7.77(m,4h),7.37(m,1h),6.97(m,1h),5.94(m,1h),5.17(m,0.5h),5.12(m,0.5h),4.16-4.04(m,1h),4.03-3.50(m,7h),3.42-3.19(m,1h),2.86(dt,1h),2.73(m,1h),2.54-2.09(m,3h),2.03(s,1.5h),2.01(s,1.5h),1.82(m,1h),1.54(m,1h),1.45(m,1h),1.38-1.20(m,2h),0.94(m,1h),0.75(m,1h),0.13(m,1h)。

实例13：(1s,2r)-2-((s)-8-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

向实例3(40mg，0.07mmol)在dcm(3ml)和dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加n-氯代琥珀酰亚胺(19mg，0.14mmol)，并将反应混合物加热回流24小时。添加另外部分的n-氯琥珀酰亚胺(19mg，0.14mmol)，并将混合物加热回流8小时。添加另外的n-氯琥珀酰亚胺(19mg，0.14mmol)，并将混合物加热回流16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并通过制备型hplc(方法1)纯化，得到标题化合物(8mg，18％)。lcms(方法3):5.21min,642.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.60(bs,1h),7.91-7.79(m,4h),7.69(s,0.5h),7.65(s,0.5h),6.11(m,1h),5.24(m,0.5h),4.99(m,0.5h),4.10-3.50(m,8h),3.50-3.12(m,1h),2.91(m,1h),2.75(m,1h),2.60-2.43(m,0.5h),2.37-2.08(m,2.5h),1.94(s,3h),1.88(m,1h),1.57(m,1h),1.46-1.18(m,3h),0.94(m,1h),0.65(m,1h),0.19(m,1h)。

实例15：(1s,2r)-2-((s)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例1步骤e中所述类似的方法，由中间体14(173mg，0.59mmol)和中间体26(250mg，0.88mmol)制备苄基(1s,2r)-2-((s)-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(269mg，72％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(75％etoac在庚烷中，然后10％meoh在etoac中)。lcms(方法5):2.18min,539.1[m+h]⁺

步骤b.使用与实例3步骤a所述类似的方法，由上述中间体(265mg，0.49mmol)和叔丁基(r)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯(111mg，0.59mmol，cas：103057-44-9)制备叔丁基(s)-3-(((s)-2-((1r,2s)-2-((苄氧基)羰基)-环己烷-1-羰基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(344mg，99％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(20％-75％etoac在庚烷中)。lcms(方法5):2.49min,708.2[m+h]⁺

步骤c.将上述中间体(344mg，0.486mmol)在hcl(4m在二噁烷中；5ml)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((s)-吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯盐酸盐(313mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法5):2.19min,608.2[m+h]⁺

步骤d.使用与实例5步骤a所述相似的方法，由上述中间体(313mg，0.48mmol)和噻唑-5-甲酸(75mg，0.58mmol，cas：14527-41-4)制备苄基(1s,2r)-2-((s)-1-((1-氧代异吲哚-2-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(210mg，60％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(0-10％meoh在etoac中)。lcms(方法5):2.13min,719.1[m+h]⁺。

步骤e.使用与实例2步骤e所述相似的方法，由上述中间体(210mg，0.29mmol)制备标题化合物(30mg，16％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(0-20％meoh在etoac中)。lcms(方法4a):1.34min,629.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.61(bs,1h),9.33(s,0.5h),9.23(s,0.5h),8.51(s,1h),7.64-7.34(m,4h),7.22(m,1h),6.95(m,1h),6.82(m,1h),5.93(m,1h),5.23(d,0.5h),5.16(d,0.5h),4.66(d,0.5h),4.57(d,0.5h),4.29(dd,0.5h),4.24-3.99(m,3.5h),3.98-3.82(m,2h),3.82-3.62(m,2h),3.52-3.20(m,2h),2.92-2.72(m,2h),2.43(m,1h),2.31(m,1h),2.17(m,1h),1.83(m,1h),1.60-1.37(m,2h),1.33-1.15(m,2h),0.88(m,1h),0.60(m,1h),0.04(m,1h)。

实例16：(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.摇动中间体27(2.51g，5.66mmol)在etoac(70ml)和柠檬酸(10wt％水溶液；25ml，5.14mmol)中的混合物，直到获得所有澄清的两相混合物。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在dmf(50ml)中，并向其中添加中间体16(1.92g，5.14mmol)，随后添加dipea(2.64ml，15.43mmol)和hatu(2.15g，5.66mmol；cas:148893-10-1)。将所得溶液在室温搅拌17小时，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层用水、盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(100g硅胶柱biotagesnap,0-100％etoac在dcm中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(1.34g，1.98mmol，38％产率)。lcms(方法2):1.64min,699.3[m+na]⁺。

步骤b.向1h-吡啶-2-酮腙(1.0g，9.2mmol，cas：4930-98-7)在乙醇(15ml)中的溶液中添加2-氯-1,1,1-三甲氧基-乙烷(2.47ml，18.3mmol，cas：74974-54-2)，并且将反应加热回流4小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，并通过在biotagecompanion^tm上的快速柱色谱法(puriflash柱80g，0-30％ipa在etoac中)纯化，得到3-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(128mg，8％)。lcms(方法2):0.77min,168.1[m+h]⁺。

步骤c.于0℃，向2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-环己烷-1-甲酸酯(80mg，0.12mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(5.2mg，0.13mmol；于矿物油中的60％分散体)，并将反应混合物搅拌5分钟。向其中添加3-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(22mg，0.13mmol)，并将反应在0℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌1小时。添加水(10ml)，并将混合物在真空中浓缩，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(95mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.56min,808.4[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(95mg，0.12mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加tfa(200μl，2.7mmol)和苯甲醚(13μl，0.12mmol)。将粗产物与甲苯在真空中共沸并通过制备型hplc(方法1)纯化，得到标题化合物(35mg，44％)。lcms(方法3):3.92min,658.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.65(bs,1h),8.81(dt,1h),7.93(dt,1h),7.61(d,1h),7.58-7.49(m,3h),7.42(t,1h),7.37(d,1h),7.26(d,1h),7.15(td,1h),5.94-5.79(m,3h),4.19(d,1h),4.13(dd,1h),3.99(dd,1h),3.70(m,1h),3.54(d,1h),3.40-3.25(m,2h),2.83(dd,1h),2.67(m,1h),2.18(m,1h),1.83(m,1h),1.54(m,1h),1.41(m,1h),1.31-1.17(m,2h),0.89(m,1h),0.60(m,1h),0.06(m,1h)。

实例17：(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例11步骤d中所述类似的方法，由中间体28(216mg，0.62mmol)和中间体14(174mg，0.59mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(331mg，94％)。将粗产物通过在combiflashrf200^tm上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱，20％-100％etoac在环己烷中，然后0-10％meoh在dcm中)。lcms(方法2):1.56min,621.4[m+na]⁺。

步骤b.使用与实例1步骤a中所述类似的方法，由上述中间体(100mg，0.17mmol)和4-(溴甲基)-1-异丙基-三唑(64mg，0.32mmol，cas：1248068-91-8)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-环己烷-1-甲酸酯(74mg，61％)。将粗产物通过在combiflashrf200^tm上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱，0-100％etoac在dcm中)。lcms(方法2):1.63min,722.5[m+h]⁺

步骤c.使用与实例16步骤d所述相似的方法，由上述中间体(70mg，0.10mmol)制备标题化合物(47mg，81％)。将粗产物通过在combiflashrf200^tm上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)，得到无色固体。将残余物溶解于mecn-h2o(3:2，5ml)中并冷冻干燥以提供标题化合物。lcms(方法3):4.11min,572.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(bs,1h),8.48(s,1h),7.60(m,1h),7.56(td,1h),7.50(m,1h),7.44(m,1h),7.23(t,1h),7.09(d,1h),6.83(d,1h),5.96(dd,1h),5.29-5.17(m,2h),4.91(m,1h),4.56(d,1h),4.16-4.05(m,2h),3.90(m,1h),3.70(m,1h),3.53(dd,1h),3.42-3.21(m,1h),2.93-2.76(m,2h),2.17(m,1h),1.85(m,1h),1.59-1.41(m,8h),1.33-1.18(m,2h),0.89(m,1h),0.61(m,1h),0.07(m,1h)。

实例22：(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.摇动中间体27(2.51g，5.66mmol)在etoac(70ml)和柠檬酸(10wt％水溶液；25ml，5.14mmol)中的混合物，直到获得所有澄清的两相混合物。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在dmf(50ml)中，并向其中添加中间体16(1.92g，5.14mmol)，随后添加dipea(2.64ml，15.43mmol)和hatu(2.15g，5.66mmol)。将所得溶液在室温搅拌17小时，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层用水、盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(100g硅胶柱biotagesnap，0-100％etoac在dcm中)，得到标题化合物(1.339g，38％)。lcms(方法2):1.64min,699.3[m+na]⁺。步骤b.在氩气下，向上述中间体(81mg，0.12mmol)和(r)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯(46mg，0.18mmol)在无水dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(194mg，0.59mmol)，并将混合物在室温搅拌72小时，然后在40℃搅拌24小时。进一步添加(r)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(15mg，0.06mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌24小时。将混合物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-20％meoh在etoac中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-(((s)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(68mg，68％)。lcms(方法2):1.30min,838.5/840.2[m+h]⁺,860.4[m+na]⁺。

步骤c.在氩气下，向上述中间体(66mg，0.080mmol)在无水dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.06ml，0.390mmol)，然后添加tfa(0.06ml，0.780mmol)，并将所得溶液在室温搅拌30分钟。将混合物用ph5.2缓冲液(5ml)稀释，并将粗产物萃取至dcm(3×10ml)中。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过mdap(方法1)纯化，得到标题化合物(32mg，59％)。lcms(方法3):3.50min,688.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(d,1h),7.59-7.51(m,3h),7.41(t,1h),7.24(d,1h),7.01(d,1h),6.86(m,1h),5.89(dd,1h),5.28(bm,1h),4.38(d,1h),4.16(dd,1h),4.04-3.90(m,2h),3.82(dd,1h),3.78-3.60(m,4h),3.57-3.10(m,2h),2.83(dd,1h),2.72-2.57(m,1h),2.46-2.31(m,2h),2.21(s,3h),2.18(m,1h),1.79(m,1h),1.58-1.40(m,2h),1.32-1.13(m,2h),0.88(m,1h),0.63(m,1h),0.05(m,1h)。

实例29：(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下于0℃，向(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(16mg，0.14mmol，cas：91616-36-3)在无水dmf(1ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.02ml，0.14mmol)和甲磺酸酐(0.01ml，0.14mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在氩气下于0℃，将该溶液滴加到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(80mg，0.12mmol)和碳酸铯(96mg，0.29mmol)在无水dmf(1ml)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物搅拌0.5小时，然后在室温搅拌18小时。在氩气下于0℃，向(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(16mg，0.14mmol)在无水dmf(1ml)中的另外部分中添加三乙胺(0.02ml，0.14mmol)和甲磺酰氯(0.01ml，0.12mmol)，并且将混合物在0℃搅拌0.5小时。将其添加到本体反应混合物中，并将混合物在室温再搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，用水(10ml)稀释，并用dcm(30ml)萃取。将有机物用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(88mg，96％)。lcms(方法2):1.59min,772.4[m+h]⁺。

步骤b.使用与实例22步骤d所述相似的方法，由上述中间体合成标题化合物。lcms(方法3):4.01min,622.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.65(bs,1h),8.03(s,1h),7.64-7.53(m,4h),7.44(m,1h),7.12(d,1h),6.01(dd,1h),5.50-5.40(m,2h),4.54(d,1h),4.23-4.12(m,2h),4.06-3.93(m,4h),3.75(m,1h),3.52(dd,1h),3.44-3.22(m,1h),2.85(dd,1h),2.75-2.61(m,1h),2.20(m,1h),1.86(m,1h),1.55(m,1h),1.42(m,1h),1.33-1.19(m,2h),0.90(m,1h),0.59(m,1h),0.09(m,1h)。

实例45：(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在0℃，在5分钟内向1-甲基三唑-4-甲醛(1.0g，9mmol，cas：16681-69-9)在thf(20ml)中的搅拌溶液中滴加溴(甲基)镁(1.4m甲苯/thf3:1；7.72ml，10.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，使其升温至室温，并在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(15ml)稀释，并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在biotagecompanion^tm(puriflash柱40g，0-10％meoh在etoac中)上的快速柱色谱纯化，得到1-(1-甲基三唑-4-基)乙醇(467mg，41％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),5.12-5.06(m,1h),4.09(s,3h),2.63(d,1h),1.59(d,3h)。

步骤b.在室温向上述中间体(140mg，1.1mmol)在氯仿(2ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.16ml，2.2mmol)，并将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用二乙醚(3ml)研磨。将所得固体通过过滤收集，并真空干燥，得到4-(1-氯乙基)-1-甲基-三唑盐酸盐(142mg，71％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),5.45(q,1h),4.03(s,3h),1.83(d,3h)。

步骤c-d.使用类似于实例22步骤c、d所述的方法制备标题化合物。lcms(方法3):4.18min,636.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(bs,1h),8.25(s,1h),7.67-7.60(m,2h),7.58(m,1h),7.49-7.41(m,2h),6.99(d,1h),6.05(dd,1h),5.76(m,1h),4.72(d,1h),4.37(d,1h),4.11(dd,1h),4.04-3.94(m,4h),3.71(m,1h),3.57(dd,1h),3.51-3.11(m,1h),2.79(dd,1h),2.73-2.58(m,1h),2.18(m,1h),1.87(m,1h),1.79(d,3h),1.56(m,1h),1.45(m,1h),1.34-1.19(m,2h),0.90(m,1h),0.62(m,1h),0.10(m,1h)。

实例49：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例16步骤a中所述类似的方法，由中间体27(2.11g，4.76mmol)和中间体18(1.49g，4.53mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(1.4g，50％)。lcms(方法2):1.70min,655.4[m+na]⁺

步骤b-c.使用与实例22步骤c和d中所述类似的方法，由上述中间体(80mg，0.126mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基-异噁唑(25mg，0.19mmol，cas：35166-37-1)制备标题化合物(23mg，31％)。lcms(方法3):4.62min,578.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(bs,1h),7.64-7.53(m,3h),7.45(m,1h),7.40(d,1h),7.09(d,1h),6.54(m,1h),6.02(dd,1h),5.31(d,1h),5.23(d,1h),4.62(d,1h),4.27(d,1h),4.19(dd,1h),4.01(dd,1h),3.76(m,1h),3.54(dd,1h),3.36-3.26(m,3h),2.89(dd,1h),2.69(m,1h),2.52-2.47(m,1h),2.20(m,1h),1.87(m,1h),1.56(m,1h),1.42(m,1h),1.33-1.18(m,2h),0.90(m,1h),0.58(m,1h),0.08(m,1h)。

实例56：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.向快速搅拌的1-甲基咪唑-4-甲酸甲酯(500mg，3.57mmol，cas：17289-19-9)和二氟甲烷亚磺酸锌(1475mg，4.99mmol)在dmso(65ml)中的溶液中一次性添加叔丁基过氧化氢(70％在水中；1.62ml，11.8mmol)，并将所得溶液在室温搅拌21小时。添加另一部分二氟甲烷亚磺酸锌(1476mg，4.99mmol)，然后添加叔丁基过氧化氢(70％在水中；1.62ml，11.8mmol)，并将混合物在室温再搅拌72小时。将混合物小心地倒入饱和nahco3-edta溶液(200ml)中，并将粗产物萃取到etoac(3×300ml)中。将合并的有机物用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法(25g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在etoac中)纯化，得到5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(137mg，20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(t,1h),7.50(s,1h),3.94(s,3h),3.87(s,3h)。

步骤b.在氩气下，向上述中间体(130mg，0.68mmol)在etoh(2ml)和thf(1ml)中的搅拌溶液中添加氯化锂(64mg，1.5mmol)和nabh4(57mg，1.5mmol)并将所得混合物在室温搅拌18小时。将混合物用10％柠檬酸水溶液(5ml)稀释，并用dcm(3×10ml)萃取。通过添加饱和nahco3溶液(5ml)将水层调节至ph8，并进一步用dcm(9×10ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲醇(96.6mg，87％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(s,1h),6.96(t,1h),4.69(t,2h),3.78(s,3h),2.59(brs,1h)。

步骤c.在氩气下，向上述中间体(96.4mg，0.59mmol)在氯仿(2ml)中的搅拌混合物中滴加亚硫酰氯(0.08ml，1.05mmol)，并将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-咪唑盐酸盐(135mg，假定为定量)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.42(t,1h),4.81(s,2h),3.76(s,3h)。

步骤d-e.使用与实例22步骤c和d中所述类似的方法，由2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(实例45步骤a；80mg，0.13mmol)和上述中间体(41mg，0.19mmol)制备标题化合物(47mg，71％)。lcms(方法3)：4.15min,627.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(bs,1h),7.91(s,1h),7.63-7.52(m,3h),7.47(t,1h),7.44(m,1h),7.38(d,1h),7.17(d,1h),5.92(dd,1h),5.20(d,1h),5.14(d,1h),4.50(d,1h),4.14(dd,1h),4.06-3.94(m,2h),3.79(s,3h),3.71(m,1h),3.51(dd,1h),3.44-3.18(m,1h),2.87(dd,1h),2.67(m,1h),2.19(m,1h),1.84(m,1h),1.55(m,1h),1.42(m,1h),1.32-1.18(m,2h),0.89(m,1h),0.61(m,1h),0.09(m,1h)。

实例58：(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在微波管形瓶中装入2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例35；200mg，0.25mmol)、乙酸钾(0.05ml，0.75mmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)-苯基]膦(5mg，0.010mmol)、x-phospdg2(4mg，0.005mmol)和次硼酸(67mg，0.750mmol)。将管密封，并添加etoh(2.5ml)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，在60℃加热4小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于etoac(5ml)中，并通过塞过滤。将滤液用水(10ml)洗涤，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到((s)-2-((1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-环己烷-1-羰基)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)硼酸和2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(170mg)的1:1混合物，无需进一步纯化即可用于下一步。lcms(方法2)1.45min,766.5[m+h]⁺。

步骤b.将上述中间体(85mg，0.06mmol)和氢氧化钠(2.2mg，0.06mmol)在meoh(1ml)中的混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并且以单份添加三氟甲磺酸银(43mg，0.17mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加丙酮(2ml)，并将反应混合物在0℃在真空中浓缩。将残余物在真空中于0℃与丙酮(2x1ml)共沸。将残余物溶于丙酮(0.5ml)中，并添加粉末状筛(50mg)，然后添加(20.65mg，0.06mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用水稀释并萃取至dcm中。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯和2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(67mg)的混合物，无需进一步纯化即可用于下一步。lcms(方法2):1.62min,740.5[m+h]⁺。

步骤c.使用实例22步骤d中所述的方法，由上述粗反应混合物(与脱卤代物质的1:1混合物)(67mg，0.045mmol)制备标题化合物(10mg，37％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法1)。lcms(方法3),4.18min,590.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(bs,1h),8.48(s,1h),7.61(m,1h),7.56(td,1h),7.50(m,1h),7.44(m,1h),7.17-7.07(m,2h),5.96(dd,1h),5.28-5.18(m,2h),4.91(m,1h),4.54(d,1h),4.20-4.05(m,2h),3.98(dd,1h),3.69(m,1h),3.53(dd,1h),3.48-3.15(m,1h),2.84(m,1h),2.69(m,1h),2.17(m,1h),1.85(m,1h),1.65-1.48(m,7h),1.43(m,1h),1.34-1.17(m,2h),0.89(m,1h),0.60(m,1h),0.09(m,1h)。

实例59：(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在微波小瓶中装入2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例35；80mg，0.1mmol)、三甲基环硼氧烷(0.02ml，0.15mmol)、碳酸铯(65.1mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2·dcm(4.1mg，0.005mmol)并用氩气冲洗。将管密封，并添加1,4-二噁烷(0.7ml)和水(0.1ml)。将混合物在80℃加热18小时，然后冷却至室温，用水稀释并萃取到etoac中。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(67mg，91％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.67min,736.5[m+h]⁺。

步骤b.使用实例22步骤d所述的方法，由上述中间体(67mg，0.091mmol)制备标题化合物(15mg，26％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法1)。lcms(方法3):4.24min,586.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.59(bs,1h),8.47(s,1h),7.60(m,1h),7.55(td,1h),7.49(m,1h),7.44(m,1h),7.10(d,1h),7.00(d,1h),5.95(dd,1h),5.25-5.13(m,2h),4.90(m,1h),4.55(d,1h),4.13(dd,1h),4.07(d,1h),3.97(dd,1h),3.71(m,1h),3.51(dd,1h),3.46-3.23(m,1h),2.78-2.56(m,2h),2.21-2.10(m,4h),1.84(m,1h),1.59-1.50(m,7h),1.45(m,1h),1.32-1.17(m,2h),0.88(m,1h),0.60(m,1h),0.08(m,1h)。

实例60：(1s,2r)-2-((s)-5-氰基-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在微波小瓶中装入2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例35；80mg，0.1mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和氰化锌(0.02ml，0.3mmol)并用氩气冲洗。添加dmf(0.75ml)，将管密封，并将混合物在100℃加热18小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用水稀释，并萃取到etoac中。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在companion^tm上的快速柱色谱法(4g硅胶柱，0-100％dcm在etoac中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氰基-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(35mg，46％)。lcms(方法2):1.59min,747.5[m+h]⁺。

步骤b.使用实例22步骤d所述的方法，由上述中间体(35mg，0.05mmol)制备标题化合物(12mg，97％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法1)。lcms(方法3):4.02min,597.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(bs,1h),8.52(s,1h),7.82(d,1h),7.66-7.53(m,2h),7.50(m,1h),7.44(m,1h),7.32(d,1h),5.94(dd,1h),5.45-5.29(m,2h),4.91(m,1h),4.50(d,1h),4.16(dd,1h),4.11-3.98(m,2h),3.77(m,1h),3.50(dd,1h),3.39-3.27(m,1h),3.06-2.81(m,2h),2.20(m,1h),1.84(m,1h),1.62-1.48(m,7h),1.43(m,1h),1.33-1.16(m,2h),0.90(m,1h),0.62(m,1h),0.09(m,1h)。

实例61和62：(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(61)和(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(62)

步骤a.在微波管形瓶中装入2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例35；400mg，0.5mmol)、乙酸钾(147mg，1.5mmol)、双(频哪醇)二硼(165mg，0.65mmol)和pd(dppf)cl2(21mg，0.02mmol)，并将管密封，抽空然后用氩气回填。添加无水1,4-二噁烷(4ml)，并将混合物在80℃加热14小时。将混合物冷却至室温，然后在氮气下添加另外部分的双(频哪醇)二硼(127mg，0.5mmol)和pd(dppf)cl2(21mg，0.02mmol)。将烧瓶密封并在冷却至室温之前于100℃加热另外8小时。通过垫过滤反应混合物，用dcm(50ml)洗涤。将滤液用水(50ml)分配，并分离各相。将水层用dcm(25ml)洗涤，并将有机相合并并通过相分离器，然后在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(24g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在异己烷中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(397mg，94％)。lcms(方法2):1.10min,848.5[m+h]⁺。

步骤b.在微波小瓶中装入上述中间体(150mg，0.180mmol)、乙酸铜(ii)(32mg，0.18mmol)和三甲氧基(三氟甲基)硼酸钾(75mg，0.35mmol)。将烧瓶密封并用氧气吹扫。添加无水dmso，并将反应混合物在60℃加热18小时。将反应冷却至室温，用水稀释并萃取至etoac/二乙醚(1:1)中。将合并的有机物通过垫过滤，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在biotagecompanion^tm上的快速柱色谱法(12g硅胶柱，0-100％dcm在etoac中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯和2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(16mg，11％)的混合物，其无需进一步纯化即可使用。2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯：lcms(方法2):1.67min,774.5[m+na]⁺。2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯：lcms(方法2):1.73min,812.4[m+na]⁺。

步骤c.使用实例22步骤d中所述的方法，由上述混合物(52mg，0.035mmol)制备标题化合物实例61(12mg，59％)和实例62(10mg，46％)。将粗产物纯化，并通过制备型hplc分离(方法1)。

实例61：(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸。lcms(方法3):4.19min,602.13[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.30(s,1h),7.69(m,1h),7.58(td,1h),7.51-7.42(m,2h),6.99(d,1h),6.84(d,1h),6.06(dd,1h),5.24(d,1h),5.19(d,1h),4.94(m,1h),4.72(d,1h),4.27(dd,1h),4.15(d,1h),4.03(dd,1h),3.88-3.75(m,4h),3.67(dd,1h),3.41(m,1h),2.90(dd,1h),2.74(m,1h),2.33(m,1h),1.97(m,1h),1.83-1.56(m,8h),1.47-1.30(m,2h),1.02(m,1h),0.80(m,1h),0.23(m,1h)。

实例62：(1s,2r)-2-((s)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸。lcms(方法3):4.52min,640.11[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.36(s,1h),7.70(m,1h),7.66(d,1h),7.59(m,1h),7.51-7.42(m,2h),7.21(d,1h),6.13(dd,1h),5.39(d,1h),5.34(d,1h),4.96(m,1h),4.69(d,1h),4.31(dd,1h),4.13(d,1h),4.08(m,1h),3.90(m,1h),3.67(dd,1h),3.41(m,1h),3.15-3.05(m,2h),2.34(m,1h),1.96(m,1h),1.78-1.57(m,8h),1.48-1.32(m,2h),1.02(m,1h),0.82(m,1h),0.23(m,1h)。

实例63：(1s,2r)-2-((s)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体11(3.30g，8.10mmol)和水合肼(5.4ml，110.2mmol)在ims(45ml)中的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤并用ims(10ml)冲洗。将滤液在真空中浓缩，得到(s)-叔丁基1-(氨基甲基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(2.25g，定量)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.92min,301.2[m+na]⁺。

步骤b.在70℃加热上述中间体(2.25g，8.10mmol)、et3n(2.80ml，20.2mmol)和4-溴丁酸甲酯(cas：4897-84-1；1.61g，8.90mmol)在dmf(35ml)中的溶液持续18小时。将反应混合物在etoac(25ml)和水(25ml)之间分配，并将水层进一步用etoac(2×25ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(25％-85％etoac在庚烷中)纯化，得到(s)-叔丁基8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(1.30g，46％)。lcms(方法4a):1.84min,347.2[m-h]^-。

步骤c.将上述中间体(600mg，1.70mmol)在hcl(4m在二噁烷中；5ml)中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(s)-1-((8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.49g，定量)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.49min,247.1[m+h]⁺。

步骤d.在氩气气氛下于0℃向上述中间体(490mg，1.70mmol)和et3n(1.20ml，8.70mmol)在dcm(6ml)中的溶液中滴加中间体26(490mg，1.70mmol)在dcm(2ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌0.5小时，并用饱和nahco3水溶液(6ml)稀释。使用相分离器筒分离有机层，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(50％-100％etoac在庚烷中)纯化，得到(1s,2r)-苄基2-((s)-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷甲酸酯(579mg，69％)。lcms(方法4):0.77min,491.3[m+h]⁺。

步骤e.使用与实例3步骤a所述类似的方法，由上述中间体(504mg，0.91mmol)和(r)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯(cas：103057-44-9；331mg，1.33mmol)合成(s)-叔丁基3-(((s)-2-((1r,2s)-2-((苄氧基)羰基)环己烷羰基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-吡咯烷-1-甲酸酯(436mg，56％)。lcms(方法4)：0.93min,660.5[m+h]⁺。

步骤f.使用与实例4步骤b所述相似的方法，由上述中间体(436mg，0.66mmol)合成(1s,2r)-苄基2-((s)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((s)-吡咯烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷甲酸酯盐酸盐(390mg，定量)。lcms(方法4a)：0.80min,560.3[m+h]⁺。

步骤g.使用与实例5步骤a所述相似的方法，由上述中间体(390mg，0.65mmol)和2-甲基噻唑-5-甲酸(cas：20485-41-0；100mg，0.78mmol)合成(1s,2r)-苄基2-((s)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷甲酸酯(316mg，72％)。lcms(方法4a)：0.78min,671.2[m+h]⁺

步骤h.使用与实例2步骤e所述相似的方法，由上述中间体(316mg，0.47mmol)合成(1s,2r)-2-((s)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((s)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-甲酸(83mg，30％)。lcms(方法4a)：1.10min,581.3[m+h]⁺。

步骤i.向上述中间体(35mg，0.060mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加nbs(11mg，0.064mmol，cas：128-08-5)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。添加另外部分的nbs(6mg，0.03mmol)，并继续搅拌另外24小时。添加盐水并用dcm萃取。将有机物分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过mdap(方法3)纯化，得到标题化合物(22mg，55％)。lcms(方法3)3.69min,661.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ11.70(bs,1h),9.26(m,1h),8.46(s,0.5h),8.42(s,0.5h),7.51(m,1h),6.95(d,1h),5.80(m,1h),5.19(m,0.5h),5.13(m,0.5h),4.25(dd,0.5h),4.08-3.80(m,4.5h),3.75(m,0.5h),3.68-3.50(m,2h),3.50-3.14(m,1.5h),3.04(m,1h),2.95(dd,0.5h),2.88(dd,0.5h),2.83-2.57(m,2h),2.44-1.94(m,6h),1.94-1.59(m,5h),1.58-1.33(m,2h),1.28-0.94(m,2h)。

实例64：(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用与实例11步骤d中所述类似的方法，由中间体21(730mg，2.24mmol)和中间体28(872mg，2.71mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-溴-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(1.097g，78％)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在dcm中)。lcms(方法2):1.62min,651.3[m+na]⁺。

步骤b.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由上述中间体(100mg，0.16mmol)和(3-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(来自实例16步骤b；40mg，0.24mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(121mg，假定为定量的)。lcms(方法2):1.45min,759[m+h]⁺。

步骤c.使用与实例11步骤e所述相似的方法，由上述中间体(121mg，0.16mmol)制备标题化合物(14mg，14％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法1)。lcms(方法3):3.42min,610.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(bs,1h),8.71(dt,1h),7.87(dt,1h),7.58(d,1h),7.48(m,1h),7.20(d,1h),7.12(td,1h),5.91-5.69(m,3h),3.94(dd,1h),3.81(dd,1h),3.57(m,1h),3.41-3.23(m,1h),3.05(m,1h),2.87-2.73(m,2h),2.73-2.61(m,1h),2.42-2.27(m,2h),2.21-2.01(m,2h),1.99-1.87(m,1h),1.76-1.54(m,5h),1.53-1.42(m,1h),1.38(m,1h),1.28-0.95(m,2h)。

实例68：(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用实例11步骤d所述的方法，由中间体28(180mg，0.56mmol)和中间体24(150mg，0.53mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(169mg，54％)。将粗产物通过在teledyneiscocombiflashrf200^tm上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)，然后用mecn-二乙醚研磨。lcms(方法2):1.57min,607.4[m+na]⁺。

步骤b.使用与实例11步骤b中所述类似的方法，由上述中间体(81mg，0.14mmol)和3-(溴甲基)-1,2-苯并噻唑(47mg，0.21mmol，cas：59057-83-9)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-环己烷-1-甲酸酯(100mg，100％)。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，20％-100％etoac在环己烷中)。lcms(方法2):1.79min,754.3[m+na]⁺。

步骤c.使用与实例11步骤e所述相似的方法，由上述中间体(98mg，0.13mmol)制备标题化合物(48mg，62％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法1)。lcms(方法3):4.71min,582.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(bs,1h),8.33(m,1h),8.28(m,1h),7.67(m,1h),7.58(m,1h),7.40(d,1h),7.19(d,1h),5.83(dd,1h),5.68(d,1h),5.61(d,1h),3.94(dd,1h),3.84(dd,1h),3.60(m,1h),3.40-3.21(m,1h),3.16(m,1h),2.98(dd,1h),2.83(dd,1h),2.69(m,1h),2.54-2.44(m,1h),2.33(m,1h),2.20-2.01(m,2h),1.94(m,1h),1.80-1.56(m,5h),1.49(m,1h),1.39(m,1h),1.27-0.97(m,2h)。

实例73：(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和实例74：(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(异构体2)

步骤a.使用与实例3步骤a中所述类似的方法，由中间体8(1.0g，2.05mmol)和(1-异丙基三唑-4-基)甲醇(377mg，2.67mmol)制备叔丁基(s)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(1.02g，81％)。lcms(方法2)：1.74min,610.2[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于中间体19所述的方法，由上述中间体合成叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(462mg，51％)。lcms(方法2):1.15min,480.3[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(20mg，0.420mmol)在甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加4-溴-2-甲基丁酸甲酯(106mg，0.540mmol；cas：58029-83-7)和三乙胺(0.087ml，0.62mmol)。将反应混合物加热回流24小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，分离，并将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(24g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(176mg，76％)(为非对映异构体的混合物)。lcms(方法2):1.61min,562.3[m+h]⁺。

步骤d.使用与实例11步骤c中所述类似的方法，由上述中间体合成1-(((s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(非对映异构体的混合物；1.02g，81％)。lcms(方法2)：0.92和0.94min,462.3[m+h]⁺。

步骤e.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(145mg，0.31mmol)和中间体28(121mg，0.38mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(非对映异构体的混合物；237mg，98％)。lcms(方法2)：1.64和1.67min,766[m+h]⁺。

步骤f.使用类似于实例11步骤e所述的方法，由上述中间体(237mg，0.31mmol)制备(1s,2r)-2-((1s)-5-溴-8-((1-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物；64mg，33％)。将粗产物通过mdap纯化(方法1)。lcms(方法3):4.20min,616.1[m+h]⁺。

通过sfc分离异构体混合物(ymccellulose-sc35/65meoh(0.1％dea)/co2，15ml/min，120巴，40℃，系统185巴，dad215nm。prep.:147mg在1.5mlmeoh中，1小瓶，约31mg/ml，进样量300ulx6；ct3.75/0.5分钟。postprep:sfc4ymccellulose-sc35/65meoh(0.1％dea)/co2，0.95ml/min，120巴，40℃。在运行后2.4和3.1分钟观察到异构体。纯化得到实例73(异构体1；13mg，20％)和实例74(异构体2；15mg，23％)。

实例73：lcms(方法3):4.19min,616.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),7.52(d,1h),7.08(d,1h),5.77(dd,1h),5.25-5.11(m,2h),4.87(m,1h),3.94(dd,1h),3.86(dd,1h),3.58(m,1h),3.47-3.19(m,2h),3.02(dd,1h),2.83-2.60(m,3h),2.33(m,1h),2.20-1.97(m,3h),1.77-1.61(m,3h),1.57-1.30(m,9h),1.25-1.09(m,2h),0.99(d,3h)。

实例74：lcms(方法3):4.20min,616.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),7.52(d,1h),7.07(d,1h),5.82(dd,1h),5.23-5.12(m,2h),4.86(m,1h),3.97(m,1h),3.80(dd,1h),3.59(m,1h),3.50-3.14(m,2h),3.01(dd,1h),2.87-2.63(m,3h),2.36(m,1h),2.26(m,1h),2.14-1.99(m,2h),1.76-1.61(m,3h),1.59-1.44(m,7h),1.42-1.10(m,4h),0.97(d,3h)。

实例79：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下于0℃，向无水氯仿(50ml)中的4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(4.01g，24.1mmol，cas：352-24-9)和acoh(1.38ml，24.1mmol)的搅拌溶液中滴加乙胺(2.0m在thf中；12.1ml，24.1mmol)，保持温度<10℃。然后将所得溶液加热回流21小时。使混合物冷却至室温，然后小心地倒入饱和nahco3水溶液(80ml)中。将混合物用水稀释，萃取到etoac中。将有机层用5％nahco3水溶液(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供(z)-3-(乙氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(4.42g，95％)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3；亚胺和烯胺互变异构体的混合物)δ7.96(s,0.6h),7.50(t,0.4h),5.99(t,0.6h),4.75(s,1.2h),4.17-4.10(m,2h),3.41-3.33(m,1.2h),3.06(m,0.8h),1.30-1.22(m,6h)。

步骤b.在氩气下于-20℃，向上述中间体(0.44g，2.27mmol)在无水mecn(95ml)中的搅拌溶液中添加dbu(1ml，6.8mmol)，然后在15分钟内滴加甲磺酰叠氮化物(0.82g，6.8mmol，cas：1516-70-7)在无水mecn(2ml)中的溶液，保持温度<-19℃。使所得溶液在2小时内缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物在etoac(15ml)和饱和khso4水溶液(10ml)之间分配。将水层用etoac(15ml)萃取，并将合并的有机物用饱和khso4水溶液(4×10ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashhc，0--100％etoac在异己烷中)纯化，得到5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(0.26g，53％)。¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ7.53(t,1h),4.64(q,2h),4.47(q,2h),1.62(t,3h),1.45(t,3h)。

步骤c.在氩气下，向上述中间体(257mg，1.17mmol)在etoh(3ml)和thf(1.5ml)中的搅拌溶液中添加氯化锂(110mg，2.58mmol)和硼氢化钠(98mg，2.58mmol)并将所得混合物在室温搅拌22小时。将混合物用柠檬酸(10％水溶液；5ml)稀释，并用dcm(5×10ml)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(205mg，98％)，其无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ7.10(t,1h),4.92(s,2h),4.55(q,2h),2.20(brs,1h),1.59(t,3h)。

步骤d.在氩气下，向上述中间体(204mg，1.15mmol)在氯仿(5ml)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(0.17ml，2.31mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑(235mg，假定为定量)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ7.00(t,1h),4.76(s,2h),4.53(q,2h),1.60(t,3h)。

步骤e，f.使用类似于实例68步骤b、c所述的方法，由上述中间体(69mg，0.35mmol)和2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(来自实例68步骤a；81mg，0.14mmol)制备标题化合物(29mg，35％)。lcms(方法3):4.13min,594.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(bs,1h),7.63(t,1h),7.38(d,1h),7.15(d,1h),5.76(dd,1h),5.38-5.22(m,2h),4.56(m,2h),3.95(dd,1h),3.84(dd,1h),3.59(m,1h),3.45-3.20(m,2h),2.93(dd,1h),2.88-2.61(m,3h),2.33(m,1h),2.21-2.04(m,2h),1.99(m,1h),1.89-1.61(m,5h),1.56-1.34(m,5h),1.15(m,2h)。

实例80：(r)-4-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸

步骤a.使用类似于实例68步骤b所述的方法，由中间体23(1.85g，4.86mmol)和3-(溴甲基)-1,2-苯并噁唑(1.24g，5.83mmol，cas：37924-85-9)制备叔丁基(s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(1.58g，64％)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(80g硅胶柱puriflashhc，10％-90％etoac在异己烷中)纯化。lcms(方法2):1.62min,534.3[m+na]⁺。

步骤b.用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(1.58g，3.09mmol)制备(s)-1-((8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.41g，假设为定量的)，且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.93min,412.2[m-h]^-。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(144mg，0.32mmol)和(r)-4-(叔丁氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸(79mg，0.42mmol，cas：185836-75-3)制备叔丁基(r)-4-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸酯(153mg，82％)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(24g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)。lcms(方法2):1.56min,582.4[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(153mg，0.26mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml，6.53mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，并将残余物与甲苯真空共沸。通过制备型hplc纯化(方法1)，得到标题化合物(79mg，56％)。lcms(方法3):4.04min,526.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.97(bs,1h),8.04(dt,1h),7.83(dt,1h),7.72(m,1h),7.47(m,1h),7.43(d,1h),7.20(d,1h),5.87(dd,1h),5.71(d,1h),5.62(d,1h),4.05(dd,1h),3.89(dd,1h),3.64(m,1h),3.42-3.21(m,1h),3.16(m,1h),3.01(dd,1h),2.91-2.71(m,2h),2.62-2.45(m,2h),2.22(dd,1h),2.07(m,1h),1.93(m,1h),1.64(m,2h),0.93(d,3h)。

实例81：1-(((s)-2-((1r,2s)-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮

步骤a.向实例72(372mg，0.66mmol)在dmf(9ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.57ml，3.29mmol)和hatu(275mg，0.72mmol；cas：148893-10-1)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。向其中添加氯化铵(105mg，1.97mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌18小时。将反应混合物在饱和nahco3水溶液(40ml)和etoac(40ml)，水(20ml)和盐水(20ml)之间分配。将水层进一步用etoac(2×40ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)，得到(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺(356mg，0.63mmol)。lcms(方法2):1.23min,587.3[m+na]⁺。

步骤b.在冷却至-20℃的氩气下，向上述中间体(295mg，0.52mmol)和咪唑(39mg，0.57mmol)在吡啶(2ml)中的搅拌溶液中滴加三氯氧化磷(0.12ml，1.31mmol)，并将所得混合物在-20℃搅拌35分钟。将混合物在真空中浓缩，并将残余物在10％柠檬酸(20ml)和dcm(50ml)之间分配。将水层进一步用dcm(30ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(4g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)，得到(1s,2r)-2-((s)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-腈(193mg，68％)。lcms(方法2):1.38min,547.3[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(61mg，0.11mmol)在间二甲苯(3ml)在反应管中的溶液中添加三正丁基叠氮化锡(iv)(0.15ml，0.56mmol；cas：17846-68-3)。将管密封并将混合物在140℃加热19小时。添加另外的三正丁基叠氮化锡(iv)(0.09ml，0.33mmol)，并将混合物在140℃加热另外23小时。将反应混合物倒入水(15ml)中，并将粗产物萃取至dcm(2×20ml)中。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法(4g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在dcm中)进行纯化，然后通过制备型hplc纯化(方法3)，得到标题化合物(43mg，65％)。lcms(方法12):2.96min,590.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(m,1h),7.81(m,1h),7.70(m,1h),7.44-7.38(m,2h),7.16(d,1h),5.77-5.62(m,2h),5.57(d,1h),4.01(dd,1h),3.83(dd,1h),3.61(m,1h),3.53(m,1h),3.15(m,2h),2.97-2.70(m,3h),2.60-2.42(m,1h),2.26(m,1h),2.09(m,1h),2.02-1.76(m,4h),1.69-1.54(m,3h),1.48(m,1h),1.43-1.32(m,2h)。

实例84：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.在室温，向2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺(5.0g，33.1mmol，cas：2039-67-0)在乙酸(50ml)中的搅拌溶液中滴加硫酰氯(4.0ml，49.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩，将残余物用nahco3(100ml)稀释，并用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤并干燥(na2so4)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-100％甲醇氨在dcm(2m；20:1)中在dcm中)，得到2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(3.83g，62％)。lcms(方法2):0.74min,168.9[m+h]⁺。

步骤b.在0℃向上述中间体(3.79g，20.4mmol)在dcm(30ml)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(5.7ml，40.8mmol)和2-氯乙酰氯(1.63ml，20.4mmolcas：79-04-9)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(200ml)稀释，用dcm(100ml)萃取，并将有机物经mgso4干燥并在真空中浓缩。通过在biotagecompanion(puriflash柱220g，0-70％etoac在环己烷中)上的快速柱色谱纯化，得到2-氯-n-(2-氯-5-甲氧基苯乙基)乙酰胺(2.66g，50％)。lcms(方法2):1.26min,261.9[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(2.66g，10.2mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加4-甲基-1h-吡唑(0.78ml，10.2mmol，cas：7554-65-6)和碳酸铯(16.5g，50.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(50ml)稀释，并用etoac(3×50ml)萃取，并将合并的有机物经mgso4干燥，并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(120g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-80％etoac在异己烷中)，得到n-(2-氯-5-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(1.59g，51％)。lcms(方法2):1.39min,307.9[m+h]⁺。

步骤d.使用类似于中间体4所述的步骤，由上述中间体(1.55g,5.04mmol)制备5-氯-8-甲氧基-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-异喹啉(1.37g，94％)。使用粗产物而无需进一步纯化。lcms(方法2):0.87min,289.9[m+h]⁺

步骤e.使用类似于中间体5所述的方法，由上述中间体(1.37g，4.73mmol)制备5-氯-8-甲氧基-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.03g，74％；与5-氯-8-甲氧基-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲醛的混合物)。使粗产物通过快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱，0-100％甲醇氨在dcm中(2m；20:1)在dcm中)。lcms(方法2):0.92min,291.9[m+h]⁺。

步骤f.使用类似于中间体10所述的方法，由上述中间体(1.03g，3.52mmol)制备5-氯-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇(1.01g，假设为定量的)。使用粗产物而无需进一步纯化。lcms(方法2):0.83min,277.9[m-h]^-

步骤g.使用类似于中间体8所述的方法，由上述中间体(627mg，2.26mmol)和二碳酸二叔丁酯(493mg，2.26mmol)制备5-氯-8-羟基-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(316mg，37％)。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-100％etoac在dcm中)。lcms(方法2):1.53min,376.1[m-h]^-。

步骤h-j.使用类似于实例11步骤b、c、d所述的方法，由上述中间体(316mg，0.84mmol)、4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑(190mg，1.05mmol，cas：2138555-23-2)和中间体27(221mg，0.50mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-(5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(276mg，非对映异构体的混合物)。将粗产物通过在biotagecompanion^tm上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱，0-60％etoac在dcm中)。lcms(方法2):1.64and1.68min,727.2[m+h]⁺。

步骤k.使用与实例11步骤e所述相似的方法，由上述中间体(276mg，0.38mmol)制备标题化合物(30mg，13％)。将粗产物先用制备型hplc(方法1)纯化，然后用sfc(方法1)纯化。lcms(方法3):4.65min,577.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(t,1h),7.40(d,1h),7.18(d,1h),7.08(m,2h),5.91(dd,1h),5.36(s,2h),4.37(dd,1h),4.23(dd,1h),4.19(s,3h),3.97(m,1h),3.58(m,1h),3.52-3.18(m,1h),2.80-2.63(m,2h),2.23(m,1h),2.06-1.87(m,4h),1.70-1.51(m,3h),1.40(m,1h),1.23(m,1h),1.09(m,1h),0.77(m,1h)。

实例86：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸

步骤a.向中间体23(2.6g，6.83mmol)在dmf(59ml)中的搅拌溶液中添加4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑(1.29g，7.09mmol，cas：2138555-23-2)和碳酸铯(8.01g，24.6mmol)，并且将反应混合物在氩气下于室温搅拌19小时。将反应过滤，并将固体用etoac(20ml)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物在etoac和水之间分配，将有机物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在dcm中)，得到标题化合物(0.63g)。将碳酸铯残余物在dcm/h2o之间分配，并将水层用dcm萃取，将合并的有机物经mg2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到另一批标题化合物(2.35g)。合并批料，得到(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(2.98g，83％)。lcms(方法2):1.42min,548.3[m+na]⁺。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(2.35g，4.47mmol)制备(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(2.46g，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.80min,426.2[m+h]⁺。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(100mg，0.22mmol)和中间体31(67mg，0.22mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸酯(155mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.46min,738.3[m+na]⁺。

步骤d.使用类似于实例22步骤d所述的方法，由上述中间体(155mg，0.22mmol)制备(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-环戊烷-1-甲酸(33mg，27％)。将粗产物通过制备型手性sfc纯化(方法3)。lcms(方法3):3.73min,566.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ7.75-7.43(m,1h),7.39(d,0.8h),7.31(d,0.2h),7.15(d,0.8h),7.08(d,0.2h),5.72(dd,0.8h),5.39-5.20(m,2h),5.15(dd,0.2h),4.38(m,0.2h),4.21-4.14(m,3h),4.12-3.95(m,1h),3.84(dd,0.8h),3.77-2.40(m,8h),2.36-1.36(m,10h)。

实例87：(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸

向(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(来自实例86步骤b；0.10g，0.22mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和(3ar,6as)-四氢-1h-环戊二烯并[c]呋喃-1,3(3ah)-二酮(0.03g，0.24mmol，cas：35878-28-5)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在水和dcm之间分配，并将水层用稀hcl酸化并用dcm萃取。将合并的有机物干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(方法3)纯化部分粗化合物(40mg)，得到标题化合物(6mg，5％)和实例86(3mg，2％)。lcms：(方法1)4.09min,566.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6；观察到的旋转异构体，均已报告)δ7.69(t,0.3h),7.57(t,0.7h),7.37(d,0.7h),7.32(d,0.3h),7.18-7.08(m,1h),5.74(dd,0.7h),5.40-5.20(m,2.3h),4.44(dd,0.3h),4.17(s,2.1h),4.16(s,0.9h),4.02(m,0.7h),3.88-3.54(m,2h),3.50-2.40(m,7h),2.37-1.38(m,10h)。

实例91：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；131mg，0.31mmol)和中间体29(117mg，0.34mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(136mg，60％)。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在etoac中)。lcms(方法2):1.54min,744.4/746.3[m+h]⁺。

步骤b.使用与实例22步骤d所述相似的方法，由上述中间体(130mg，0.17mmol)制备标题化合物(19mg，54％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法3)。lcms(方法3):4.34min,594.2[m+h]+,616.2[m+na]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(bs,1h),7.58(t,1h),7.37(d,1h),7.14(d,1h),5.77(dd,1h),5.29(s,2h),4.18(s,3h),3.93(dd,1h),3.83(dd,1h),3.57(m,1h),3.47-3.15(m,1h),3.00-2.93(m,2h),2.91-2.65(m,3h),2.28-2.10(m,2h),1.97(m,1h),1.90-1.69(m,2h),1.68-1.46(m,3h),1.44-1.26(m,3h),1.19(bm,1h),1.08(s,3h)。

实例96：3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸

将(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；100mg，0.22mmol)和(3ar,4s,7r,7as)-六氢-4,7-甲桥异苯并呋喃-1,3-二酮(35.9mg，0.22mmol，cas：14166-28-0)在dipea(0.08ml，0.43mmol)和thf(2ml)中的溶液在室温搅拌20小时。将混合物用水稀释并用dcm(x2)萃取。将合并的有机物经mgso4干燥，并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(方法3)纯化，然后通过在puriflash上的快速柱色谱(4g，0-75％甲醇氨在dcm中)进行纯化，并通过制备型hplc(方法7；5％-20％mecn在水中(0.1％nh4oh))纯化，得到标题化合物(5mg，3％，非对映异构体的混合物)。lcms(方法3)4.06min,592.3[m+h]⁺。

实例101：2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟环戊烷-1-甲酸

步骤a.向4-氧代-环戊烷-顺式-1,2-二甲酸二甲酯(0.5g，2.31mmol，cas：28269-02-5)在无水dcm(20ml)中的溶液中添加dast(0.76ml，5.78mmol，cas：38078-09-0)，并将反应混合物在40℃搅拌24小时。添加另一部分dast(0.76ml，5.78mmol)，并将混合物在40℃再搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用dcm萃取。将有机层经(mgso4)干燥并在真空中浓缩，得到4,4-二氟环戊烷-顺式-1,2-二甲酸二甲酯(450mg，88％)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(cdcl3)3.70(s,6h),3.28(m,2h),2.60(m,2h),2.44(m,2h)。

步骤b.在0℃向上述中间体(200mg，0.9mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加naoh(108mg，2.7mmol)和水(5ml)，并将混合物在0℃搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩以除去挥发性溶剂，并将残余物冷却至0℃，用hcl酸化并在真空中浓缩。向残余物中添加在氯仿中的5％meoh，然后将其过滤并在真空中浓缩，得到4,4-二氟环戊烷-顺式-1,2-二甲酸(180mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.13min,217.1[m+na]⁺。

步骤c.将上述中间体(0.64ml，8.96mmol)在乙酰氯(0.6ml)中的溶液加热回流3小时。在真空中浓缩溶剂，并将残余物与甲苯真空共沸两次，并在高真空下干燥，得到顺式-5,5-二氟四氢-1h-环戊二烯并[c]呋喃-1,3(3ah)-二酮(150mg，95％)，无需进一步纯化即可使用。¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ:3.12-3.33(m,2h),2.22-2.62(m,4h)。

步骤d.在0℃，向(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；150mg，0.35mmol)在dcm(3.5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.25ml，1.76mmol)和上述中间体(124mg，0.7mmol)，并且将混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物在水(50ml)和dcm(15ml)之间分配，并分离各层。将水层用稀hcl酸化，并用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗物质(155mg)。将一部分粗物质(55mg)通过制备型hplc纯化(方法3)，得到标题化合物(4.1mg，2％)和另一种非对映异构体(4.3mg，2％)。lcms(方法3):4.22min,602.21[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(t,1h),7.39(d,1h),7.16(d,1h),5.79(dd,1h),5.30(s,2h),4.17(s,3h),4.14(m,1h),3.82(dd,1h),3.68-3.54(m,2h),3.53-3.15(m,1h),3.07(m,1h),3.01(dd,1h),2.94-2.78(m,2h),2.78-2.63(m,1h),2.60-1.95(m,6h),1.88-1.64(m,2h)。

实例102：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；141mg，0.31mmol)和中间体32(98mg，0.31mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸酯(136.4mg，61％)。将粗产物通过在teledyneiscorf200上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)。lcms(方法2):1.51min,730.3[m+h]⁺

步骤b.使用与实例11步骤e所述相似的方法，由上述中间体(200mg，0.27mmol)制备标题化合物(12mg，7％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法9)。lcms(方法3):2.69min,580.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(bs,1h),7.58(t,1h),7.38(d,1h),7.15(d,1h),5.72(dd,1h),5.29(s,2h),4.18(s,3h),3.98(dd,1h),3.84(dd,1h),3.56(m,1h),3.40(m,1h),3.03(m,1h),2.93(dd,1h),2.89-2.76(m,2h),2.69(m,1h),2.30(m,1h),2.16(m,1h),2.10-1.51(m,7h),1.39(m,1h),1.13(s,3h)。

实例104：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由中间体23(220mg，0.58mmol)和4-(氯甲基)-1-甲基-三唑盐酸盐(58mg，0.35mmol，cas:327985-63-7)制备叔丁基(s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(240mg，87％)。添加另一部分碳酸铯(355mg，1.09mmol)和4-(氯甲基)-1-甲基-三唑盐酸盐(58mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5天。粗产物无需进一步纯化即可使用。lcms(方法1a)：2.84min,476[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(240mg，0.5mmol)制备(s)-1-((5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(210mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):0.71min,376.2[m+h]⁺。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(110.mg，0.270mmol)和中间体31(100mg，0.32mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(40mg，77％)。将粗产物通过在interchimpuriflash4100上的快速柱色谱法纯化(25g柱，0-2.5％meoh在dcm中)。lcms(方法2):1.42min,680[m+h]⁺。

步骤d.使用与实例29步骤d所述相似的方法，由上述中间体(140mg，0.21mmol)制备标题化合物(30mg，27％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法7；10-70％mecn在0.1％甲酸水溶液中(具有0.1％hco2h))。lcms(方法1):3.55min,528.3[m-h]^-。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(bs,1h),8.24(s,1h),7.35(d,1h),7.12(d,1h),5.81(dd,1h),5.26-5.15(m,2h),4.07(s,3h),3.95(dd,1h),3.83(dd,1h),3.60(m,1h),3.48-3.13(m,2h),3.03(dd,1h),2.97(m,1h),2.82(dd,1h),2.69(m,1h),2.34(m,1h),2.27-1.95(m,3h),1.95-1.62(m,5h),1.50(m,1h),1.42(m,1h),1.28-1.05(m,2h)。

实例105：(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-氟代环己烷-1-甲酸

步骤a.向在氩气下冷却至-55℃，在5分钟内，中间体28(193.4mg，0.6mmol)在无水thf(0.5ml)中的搅拌溶液中滴加二异丙基酰胺锂溶液(1.0m在thf/己烷中；1.5ml，1.5mmol)。将溶液在-45至-25℃搅拌30分钟，然后用n-氟苯磺酰亚胺(567.6mg，1.8mmol)在无水thf(2ml)中的溶液逐滴处理。使反应混合物在2小时内缓慢升温至5℃，然后用饱和nahco3水溶液淬灭，然后用etoac萃取。用10％柠檬酸水溶液(20ml)酸化水层，并用etoac萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到(1s,2r)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-氟代环己烷-1-甲酸(204mg，假定为定量的)，其无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.34,363.2[m+na]⁺。

步骤b.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；70mg，0.16mmol)和上述中间体(84mg，0.25mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1r,2s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基)-1-氟代环己烷-1-甲酸酯(130mg，假定为定量的)，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法2):1.52m/z748.3[m+h]⁺。

步骤c.使用与实例29步骤d所述相似的方法，由上述中间体(176mg，0.24mmol)制备标题化合物。通过制备型hplc(方法6)纯化粗产物，然后通过sfc(方法3)进一步纯化，并冷冻干燥，得到标题化合物(3mg，8％)。lcms(方法1):4.00min,m/z598.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(t,1h),7.37(d,1h),7.15(d,1h),5.75(dd,1h),5.36-5.22(m,2h),4.18(s,3h),3.96(m,1h),3.82(dd,1h),3.55(m,1h),3.47-3.13(m,2h),2.95(dd,1h),2.90-2.72(m,3h),2.15(m,2h),1.98(m,1h),1.88-1.70(bm,3h),1.69-1.50(bm,3h),1.49-1.30(bm,3h)。

实例108：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由中间体23(100mg，0.26mmol)和4-(氯甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)三唑(63mg，0.32mmol，cas：2169203-94-3)制备叔丁基(s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(157mg，99％)。将粗产物通过快速柱色谱纯化(4％meoh在dcm中)。lcms(方法4):0.99min,444.2[m-co2^tbu+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.23-7.26(m,1h),6.95(d,1h),5.49-5.53(m,1h),5.26-5.32(m,2h),4.22(s,3h),3.98-4.16(m,2h),3.77-3.85(m,1h),3.37-3.55(m,1h),3.04-3.18(m,2h),2.71-2.88(m,2h),2.17-2.35(m,2h),1.93-2.06(m,2h),1.43(s,9h)。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(157mg，0.26mmol)制备(s)-1-((5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(143mg，97％)，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.73min,444.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.73(d,1h),7.50(d,1h),7.24(d,1h),5.35(dd,2h),4.60(d,1h),4.10-4.22(m,4h),3.93(dd,1h),3.53-3.63(m,1h),3.48-3.35(m,1h),2.82-3.12(m,4h),2.12-2.33(m,2h),1.80-1.97(m,2h)。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(86mg，0.15mmol)和中间体29(56mg，0.17mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(42mg，30％)。将粗产物通过在biotageisolera上的反相柱色谱纯化(60g色谱柱，c18，ph10的碳酸铵缓冲液中的30％-90％mecn)。lcms(方法4):1.06min,762.4[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.99(d,1h),6.86-6.91(m,1h),6.45(q,1h),6.31(d,1h),6.22(dd,1h),5.94(dd,1h),5.22-5.32(m,2h),5.03-5.10(m,2h),4.69(d,1h),4.22(s,3h),3.93-4.01(m,1h),3.81(t,2h),3.78(s,3h),3.70(s,3h),3.04-3.14(m,2h),2.82-2.86(m,2h),2.58(s,1h),2.17-2.36(m,4h),1.91(t,2h),1.63-1.70(m,2h),1.23-1.34(m,4h),1.18(s,3h)。

步骤c方法2.使用类似于实例143步骤c所述的方法，由上述中间体(4.69g，10.6mmol)和中间体33(4.80g，10.6mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(5.3g，66％)。

步骤d.使用与实例29步骤b中所述类似的方法，由上述中间体(42mg，0.05mmol)制备标题化合物(24mg，84％)。将粗产物通过快速柱色谱纯化两次(4％meoh在dcm中)。lcms(方法8):1.35min,612.4[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.30(d,1h),7.02(d,1h),5.97(m,1h),5.29(m,2h),4.22(s,3h),4.11-3.61(m,4h),3.24-2.98(m,3h),2.74(m,1h),2.56(d,1h),2.46-2.08(m,3h),2.04-1.18(m,8h),1.17-0.87(m,4h)。用4.5g的上述中间体重复上述反应，得到1.25g(35％)。

实例109：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸

步骤a.将(4r)-4-甲基四氢呋喃-2-酮(875mg，8.74mmol，cas：65284-00-6)在溴化氢(33％在乙酸中；6.1ml，35mmol)中的溶液在80℃加热16小时。将混合物冷却至室温，并添加meoh(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并在真空中浓缩。将残余物在etoac和饱和nahco3水溶液之间分配。用乙酸乙酯(x2)萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(r)-4-溴-3-甲基丁酸甲酯(790mg，44％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.64-3.72(m,3h),3.36-3.50(m,2h),2.45-2.69(m,1h),2.19-2.42(m,2h),1.02-1.12(m,3h)。

步骤b.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由中间体12(2.2g，4.97mmol)和4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑(1.07g，5.51mmol，cas：2138555-23-2)制备叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(2.95g，97％)，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法4):1.08min,488.2[m-co2^tbu+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(2.9g，4.74mmol)在etoh(98ml)中的溶液中添加水合肼(1.61ml，33.15mmol)。将反应混合物在65℃加热18小时。将悬浮液过滤并将固体用冰冷的etoac冲洗。将滤液在真空中浓缩。将残余物用二乙醚洗涤并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(2.2g，93％)。lcms(方法4):0.90min,458.2[m+h]⁺。

步骤d.将叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(步骤c；520mg，1.14mmol)、(r)-4-溴-3-甲基丁酸甲酯(步骤a；300mg，1.48mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)在mecn(10.6ml)中的混合物加热回流16小时。添加另外部分的(r)-4-溴-3-甲基丁酸甲酯(100mg，0.5mmol)和三乙胺(0.08ml，0.57mmol)，并将反应在室温搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶于etoac。将溶液用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化(66％etoac在己烷中)，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(252mg，41％)。lcms(方法6a):0.98min；537.75[m-h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(t,1h),7.34-7.42(m,1h),7.12(d,1h),5.18-5.33(m,3h),3.70-4.15(m,5h),3.19-3.37(m,2h),2.46-3.06(m,4h),2.21-2.33(m,2h),1.63-1.70(m,1h),0.93-1.39(m,12h)。

步骤e.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(252mg，0.47mmol)制备(r)-1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(237mg，假定为定量的)。将粗产物与二乙醚一起研磨，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法6a):0.44min；439.87[m+h]⁺。

步骤f.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(119mg，0.24mmol)和中间体32(132mg，0.29mmol，70％纯度)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸酯(14mg，7％)。添加另一部分中间体32(60mg，0.13mmol，70％纯度)和hatu(50mg，0.13mmol；cas：148893-10-1)，并将混合物在室温再搅拌4小时。将粗产物通过反相柱色谱法纯化(30gc18柱，e20-100％mecn在ph100.1mnh4hco3缓冲溶液)，然后通过快速柱色谱法进一步纯化(40％-66％etoac在庚烷中)。lcms(方法9):1.01min,744.4[m+h]⁺。

步骤g.使用与实例11步骤e所述相似的方法，由上述中间体(14mg，0.02mmol)制备标题化合物(2.5mg，21％)。将粗产物通过反相色谱法纯化(10-45％mecn在0.1％甲酸水溶液中)，然后用二乙醚研磨。lcms(方法10a):2.74min,594.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(bs,1h),7.59(t,1h),7.38(d,1h),7.14(d,1h),5.69(m,1h),5.29(s,2h),4.18(s,3h),3.97(dd,1h),3.86(dd,1h),3.57(m,1h),3.37-3.19(m,1h),3.09-2.96(m,2h),2.91-2.79(m,3h),2.75-2.17(m,4h),2.12-1.97(m,1h),1.68-1.59(m,3h),1.40(m,1h),1.14(s,3h),1.01-0.94(d,3h)。

实例110：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸

步骤a.将叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(实例109步骤c；320mg，0.7mmol)、三乙胺(0.15ml，1.05mmol)和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(376mg，0.91mmol，cas：855473-50-6)在mecn(6.5ml)中的混合物加热回流72小时。将混合物在真空中浓缩。通过反相柱色谱法纯化(30gc18柱，10％-80％mecn在ph100.1mnh4hco3缓冲溶液)，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(223mg，58％)。lcms(方法4):0.97min,452.2[m-co2^tbu+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(223mg，0.4mmol)制备(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(198mg，99％)，并且不经进一步纯化即可使用。lcms(方法4):0.73min,452.2[m+h]⁺。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(198mg，0.4mmol)和中间体32(220mg，0.48mmol，70％纯度)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸酯(94mg，23％产率)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(40gzip球柱，0-80％etoac在庚烷中)。lcms(方法9):1.02min,756.4[m+h]⁺。

步骤d.使用与实例29步骤b所述相似的方法，由上述中间体(94mg，0.12mmol)制备标题化合物(16mg，21％)。将粗产物通过反相柱色谱法纯化(30％-60％mecn在0.1％甲酸水溶液中)。lcms(方法9a):0.99min,606.3[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.42(bs,1h),7.57(t,1h),7.38(d,1h),7.14(d,1h),5.70(m,1h),5.28(s,2h),4.17(s,3h),4.09-3.88(m,2h),3.56(m,1h),3.36(d,1h),3.06(m,1h),2.98-2.77(m,2h),2.67(m,1h),2.58-2.43(m,1h),2.42-2.23(m,1h),2.23-1.96(m,3h),1.64(m,3h),1.40(m,1h),1.14(s,3h),0.63-0.37(m,4h)。

实例111：(1s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由(r)-1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例109步骤e，119mg，0.24mmol)和中间体29(120.5mg，0.29mmol，80％纯度)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(84mg，18％)。添加另外部分的中间体29(60mg，0.14mmol，80％纯度)和hatu(50mg，0.13mmol；cas：148893-10-1)，并将混合物在室温再搅拌16小时。将粗产物通过反相柱色谱法纯化(30gc18柱，20-75％mecn在ph100.1mnh4hco3缓冲溶液)，然后通过快速柱色谱法进一步纯化(10gzip球柱，0-80％etoac在庚烷中)。lcms(方法9):1.06-1.09min,758.4[m+h]⁺。

步骤b.使用与实例11步骤d所述相似的方法，由上述中间体(82mg，0.04mmol)制备标题化合物(4.9mg，18％)。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法5；60％meoh在0.1％甲酸水溶液中)。将分离的级分在真空中浓缩，并在dcm(5ml)和hcl(2m水溶液，5ml)之间分配，并且使混合物通过相分离器(再重复两次)，并将有机层在真空中浓缩。lcms(方法9a):1.04min,608.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(bs,1h),7.58(t,1h),7.37(d,1h),7.14(d,1h),5.75(m,1h),5.30(s,2h),4.16(s,3h),3.94(dd,1h),3.86(dd,1h),3.60(m,1h),3.03-2.86(m,4h),2.85-2.63(m,2h),2.38-2.13(m,3h),1.75-1.17(m,8h),1.14-1.08(m,3h),0.97(d,3h)。

步骤b方法2.使用与实例135步骤b所述相似的方法，由上述中间体(1.65mg，1.06mmol)制备标题化合物(641mg，48％)。将反应混合物在真空中浓缩，用meoh研磨，并将上清液在真空中浓缩。然后将粗产物在isolera上纯化(biotagec18snap120g，5-30％mecn在水中，0.1％氨水)。合并包含产物的级分，冷冻干燥并在isolera上重新纯化(silicyclesilicasiliaprep120g，0-4％meoh在dcm中)，得到标题化合物(391mg，30％)。lcms(方法13):2.48min,608.1[m+h]⁺。

实例112：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(实例109步骤c；1.04g，2.27mmol)和4-溴-2-甲基丁酸甲酯(0.71g，3.63mmol，cas：58029-83-7)在mecn(45ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.6ml，4.32mmol)。将溶液加热回流并搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶于etoac。将溶液用水洗涤，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(66％etoac在庚烷中)纯化，然后通过手性快速柱色谱法(chiralpakic，15％etoh在庚烷中和0.1％二乙胺)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(200mg，16％)和叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(218mg，18％)。

叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.15(m,1h),7.02-6.89(m,2h),5.49-5.22(m,3h),4.19-4.08(m,4h),3.91(dd,1h),3.63-3.35(m,3h),3.21-2.68(m,4h),2.40(q,1h),2.18-2.10(m,1h),1.43(s,9h),1.18-1.14(m,3h)。

叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.15(m,1h),7.02-6.89(m,2h),5.49-5.22(m,3h),4.19-3.91(m,5h),3.70-3.45(m,3h),3.14-3.01(m,2h),2.86-2.71(m,2h),2.36-2.16(m,2h),1.42(s,9h),1.20-1.14(m,3h)。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(218mg，0.4mmol)制备(r)-1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(188mg，92％)，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法6):0.63min,439.8[m+h]⁺。

步骤c.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由上述中间体(94mg，0.2mmol)和中间体29(122mg，0.25mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸酯(91mg，23％)。将粗产物通过快速柱色谱纯化(2％-4％meoh在dcm中)。lcms(方法6b):2.86min,757.7[m-h]^-。

步骤d.使用与实例29步骤b所述相似的方法，由上述中间体(91mg，0.04mmol)制备标题化合物(15.4mg，56％)。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(2％meoh在dcm中)。lcms(方法10):2.50min,608.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.94(t,1h),5.94(m,1h),5.31(d,1h),5.26(d,1h),4.20(s,3h),4.10-3.92(m,2h),3.90-3.80(m,1h),3.60(m,1h),3.17(dd,1h),3.11-2.98(m,2h),2.81-2.69(m,1h),2.55(m,1h),2.40(m,1h),2.28-2.10(m,2h),1.82(m,2h),1.68-1.19(m,5h),1.13-1.08(m,6h),1.01(m,1h)。

实例117：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下于-30℃在5分钟内，向中间体28(400mg，1.24mmol)在thf(10ml)中的搅拌溶液中添加lda(2m在thf中，庚烷，乙苯)(1.61ml，3.23mmol)。将所得溶液搅拌0.5小时，并使其升温至-20℃。向溶液中添加碘乙烷(0.3ml，3.72mmol)，并将所得溶液搅拌2小时，同时将内部温度保持在10℃。将溶液再搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液稀释。将混合物在etoac和水之间分配，并进一步用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，得到(1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-乙基环己烷-1-甲酸(300mg，69％，约70％纯度)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法15):1.65min,m/z373.1[m+na]⁺。

步骤b-c.使用与实例91步骤a、b所述相似的方法，由上述中间体(148mg，0.42mmol)制备标题化合物(25mg，13％)。lcms(方法3):4.52min,606.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(bs,1h),7.59(t,1h),7.38(d,1h),7.15(d,1h),5.78(dd,1h),5.29(s,2h),4.17(s,3h),3.95(dd,1h),3.85(dd,1h),3.59(m,1h),3.41-3.26(m,1h),3.03(m,1h),2.98(dd,1h),2.92-2.77(m,2h),2.76-2.62(m,1h),2.33-2.10(m,2h),2.04-1.93(m,1h),1.92-1.60(m,4h),1.55-1.35(m,5h),1.33-1.05(m,2h),0.72(t,3h)。

实例123：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤d所述的方法，由(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(1.92g，3.26mmol；实例110步骤b)和中间体29(1.65g，5.00mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(501mg，20％)。将粗产物通过在biotageisolera上的快速柱色谱法纯化(45g柱，0-4％meoh在dcm中)，随后进一步纯化(60g柱，20％-80％0.1％甲酸在mecn中)。lcms(方法9a):2.85min,770.3[m+h]⁺。该纯化也直接得到实例123(155mg，7％)。

步骤a方法2.将(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(12.4g，25.4mmol；实例110步骤b)、中间体33(17.3g，38.1mmol)和dipea(8.85ml，50.8mmol)在dmf(30ml)中的混合物在室温在氮气下搅拌6天。将混合物用水(120ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(330g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)，然后通过在teledyneiscorf+上(330g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)进行另一次纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(14.7g，75％)。lcms(方法15):1.71min,770.5[m+h]⁺。

步骤b.将上述中间体(500mg，0.65mmol)在氯化氢(4m在二噁烷中；25ml，100mmol)中的溶液在室温搅拌10分钟并在真空中浓缩，得到标题化合物(160mg，39％)。lcms(方法10):2.52min,620.3[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.84(bs,1h),7.57(t,1h),7.38(d,1h),7.14(d,1h),5.77(m,1h),5.28(s,2h),4.16(s,3h),4.04-3.86(m,2h),3.59(m,1h),3.38-3.24(m,1h),3.06-2.90(m,2h),2.84(m,1h),2.77-2.65(m,1h),2.61(d,1h),2.37-2.15(m,2h),2.10(d,1h),1.75-1.16(m,7h),1.10(s,3h),0.67-0.32(m,4h)。

步骤b方法2.向上述中间体(14.7g，19.1mmol)在dcm(92ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(3.05ml，19.1mmol)，然后滴加tfa(1.76ml，22.9mmol)。将所得溶液搅拌1.5小时。通过过滤除去沉淀物，并将滤液在真空中浓缩至约5ml。将残余物通过在teledyneiscorf⁺上的快速柱色谱法纯化(220g硅胶柱puriflashhc，0-3％meoh在dcm中)。然后将产物溶于10ml温热的etoh中，并冷却至室温，并通过过滤收集所得沉淀物，并将沉淀物用冷etoh洗涤。然后将该物质在mecn(30ml)中制成浆液，并通过过滤收集以提供标题化合物(9.45g，15.0mmol，78％)。lcms(方法3):4.57min,620.4[m+h]⁺。

实例123a：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；钾盐。

将实例123(1.2g，1.94mmol)溶解在1,4-二噁烷(100ml)中，并添加氢氧化钾(3.84ml，1.94mmol)，得到澄清溶液。将水(100ml)添加到溶液中，并将所得溶液通过砂芯过滤。将溶液冷冻干燥过夜，悬浮在水中，然后再次冷冻干燥过夜以除去残留的二噁烷，得到标题化合物(1.2g，94％)。lcms(方法3):4.56min,620.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(t,1h),7.34(d,1h),7.11(d,1h),5.75(dd,1h),5.25(m,2h),4.16(s,3h),4.00-3.81(m,2h),3.53-3.23(m,2h),3.03(m,1h),2.96-2.86(m,2h),2.69(m,1h),2.56-2.45(m,1h),2.36-2.20(m,1h),2.11(m,2h),1.63-1.06(m,7h),0.93(s,3h),0.61-0.45(m,3h),0.41(m,1h)。

实例135：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由5-(氯甲基)-4-(二氟甲基)嘧啶(31mg，0.17mmol)和中间体37(71mg，0.11mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(17mg，6％)，未经进一步纯化而使用。lcms(方法9c):1.54min,767.4[m+h]⁺。

步骤b.将2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(17.4mg，0.020mmol)在hcl在二噁烷(4m；0.46ml，1.83mmol)中的溶液在室温搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过mdap(在0.1％氢氧化铵中的方法10-35％乙腈)纯化，并将选定的级分冷冻干燥，得到标题化合物(1.4mg，10％)。lcms(方法9b):1.51min,617.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),9.09(s,1h),7.33(d,1h),6.82(d,1h),6.66(t,1h),6.10(dd,1h),5.43(m,1h),5.32(m,1h),4.20(dd,1h),4.11-3.84(m,2h),3.49(d,1h),3.19-3.05(m,2h),3.01(d,1h),2.79(m,1h),2.62(m,1h),2.48-2.36(m,2h),2.12(d,1h),1.90-1.76(m,2h),1.71-1.22(m,4h),1.15(s,3h),1.04(m,1h),0.73-0.47(m,4h)。

实例140：(2r,3s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-3-甲酸

向(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(389mg，0.80mmol；实例110步骤b)和dipea(0.69ml，3.98mmol)在mecn(8.943ml)中的搅拌溶液中添加在dcm中的四氢-2h-呋喃[3,4-b]吡喃-5,7-二酮(实例140中间体；249mg，0.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在真空中浓缩，并使用isolera(biotagec18snap30g，5-30％mecn在水中，0.1％氨)纯化，随后通过制备型hplc(方法6)纯化，得到标题化合物(23mg，5％)。lcms(方法13):2.19min,608.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3；观察到的旋转异构体，均已报告)δ7.40-6.82(m,3h),5.83(dd,0.7h),5.74(dd,0.3h),5.37-5.16(m,2h),4.78(m,0.3h),4.72-4.61(m,1h),4.33(dd,0.7h),4.18(s,0.9h),4.14(s,2.1h),4.08(dd,0.7h),3.84-3.09(m,5.3h),3.06(d,0.3h),3.01(d,0.7h),2.97-2.83(m,1h),2.82-2.65(m,2h),2.45-2.33(m,1h),2.32-2.10(m,2h),2.01-1.40(m,3h),0.68-0.42(m,4h)。

实例141：(r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸

步骤a.向三苯膦(749mg，2.85mmol)在甲苯(4ml)中的溶液中滴加(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁酯(631mg，2.85mmol，cas：86606-04-4)并将所得混合物在室温搅拌66小时。过滤收集所得沉淀，用甲苯洗涤，并在50℃真空干燥5小时，得到(e)-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)三苯基溴化鏻(874mg，63％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.92-7.77(m,9h),7.74-7.65(m,6h),6.70-6.44(m,2h),5.30-5.21(m,2h),1.42(s,9h)。

步骤b.向3,3-二乙氧基丙-1-烯(0.28ml，1.81mmol，cas：3054-95-3)在水(0.40ml)中的搅拌溶液中添加(+)-樟脑-10-磺酸(14mg，0.06mmol，cas：3144-16-9)，并且将所得混合物搅拌0.5小时以产生丙烯醛。向上述中间体(873mg，1.81mmol)在dcm(14ml)中的溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(11ml，1.81mmol)，然后添加上述含丙烯醛的溶液，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌48小时。将有机相分离并且将水层用dcm萃取。将合并的有机物经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱，100％dcm)，得到环己-1,3-二烯-1-甲酸叔丁酯(191mg，59％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.91(dd,1h),6.13-6.01(m,2h),2.44-2.37(m,2h),2.28-2.21(m,2h),1.50(s,9h)。

步骤c.在氩气下，将含有丙-2-烯酸叔丁酯(0.35ml，2.39mmol，cas：2495-35-4)和上述中间体(220mg，1.59mmol)的密封小瓶在140℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释，并通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％etoac在环己烷中)纯化，得到2-苄基1-(叔丁基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-1,2-二甲酸酯(146mg，53％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.29(m,5h),6.63-6.47(m,1h),6.29-6.14(m,1h),5.14-4.99(m,2h),3.14-3.00(m,1h),2.78-2.61(m,1h),2.06-1.99(m,1h),1.90-1.23(m,14h)。

步骤d.将上述中间体(146mg，0.43mmol)和pd/c(10％；12mg，0.11mmol)在etoac(4ml)中的溶液在氢气中在大气压下在室温搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(101mg，93％)，其为1-(叔丁氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸和4-(叔丁氧基羰基)-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸的混合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.99(m,0.6h),2.71-2.65(m,0.4h),2.16-1.49(m,11h),1.42(s,3.6h),1.41(s,5.4h)。

步骤e.向上述中间体(101mg，0.40mmol)和hatu(166mg，0.44mmol；cas：148893-10-1)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.08ml，0.48mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(25g硅胶柱，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-(叔丁基)双环[2.2.2]辛烷-1,2,-二甲酸酯(69mg，47％)。lcms(方法16):1.54min,373.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.71(dd,1h),8.40(dd,1h),7.42(dd,1h),3.49(ddd,1h),2.33-2.20(m,2h),2.11-2.05(m,1h),1.93-1.80(m,4h),1.73-1.61(m,4h),1.46(s,9h)。

步骤f.向(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(实例86步骤b；94mg，0.20mmol)和上述中间体(69mg，0.19mmol)在dmf(1.3ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.04ml，0.22mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱，0-100％etoac在环己烷中)上纯化，得到叔丁基2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯(为非对映异构体的混合物)(101mg，82％)。lcms(方法16):1.50min,684.5[m+na]⁺以及1.56min,684.5[m+na]⁺。

步骤g.向上述中间体(101mg，0.15mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.01ml，0.15mmol)，并将所得混合物在室温搅拌18小时。添加另一等分的tfa(0.01ml，0.15mmol)，并将所得混合物在室温再搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱，0-5％meoh在dcm中)进行纯化，然后通过反相制备型hplc(x-selectcsh5umc1819x250mm,10-98％mecn在0.1％甲酸水溶液中)进行纯化，得到标题化合物(13mg，14％)。lcms(方法3):4.16min,606.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(t,1h),7.38(d,1h),7.15(d,1h),5.75(dd,1h),5.29(s,2h),4.18(s,3h),4.03(dd,1h),3.84(dd,1h),3.54(m,1h),3.46-3.26(m,1h),3.10(m,1h),2.94(dd,1h),2.89-2.77(m,2h),2.68(m,1h),2.58-2.36(m,1h),2.18(m,1h),2.05-1.43(m,11h),1.37(m,1h),1.21(m,1h)。

实例142：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,4-d2

步骤a.向(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(165mg，0.340mmol；实例110步骤b)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯-4,4-d2(130mg，0.41mmol)在dmf(1.4ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.12ml，0.680mmol)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌2天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯-4,4-d2(112mg，52％)。lcms(方法2):1.45min,636.3[m+h]⁺。

步骤b.向上述中间体(105mg，0.17mmol)在meoh(2.4ml)中的溶液中添加氢氧化钠(3m；0.55ml，1.65mmol)溶液，并将所得混合物加热至100℃在微波照射下15小时。将溶液冷却并在真空中浓缩。将残余物用水稀释，用5％柠檬酸溶液酸化至ph4，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的反相快速柱色谱(80gc18interchimhp，5％-70％mecn在水中+0.1％hcooh缓冲液)纯化，得到标题化合物(50mg，47％)。lcms(方法3):4.56min,622.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.23(bs,1h),7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.95(dd,1h),5.36-5.20(m,2h),4.17(m,3h),4.11(dd,1h),4.00(m,1h),3.88(m,1h),3.44(d,1h),3.15(m,1h),3.11-3.01(m,2h),2.75(m,1h),2.59(dd,1h),2.46-2.35(m,2h),2.12(d,1h),1.82(m,1h),1.70-1.40(m,3h),1.13(s,3h),1.02(m,1h),0.74-0.45(m,4h)。

实例143：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体50(142mg，0.33mmol)、4-(氯甲基)-1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑(63mg，0.430mmol)和碳酸铯(327mg，1mmol)在dmf(1ml)中的混合物在氮气下在室温搅拌18小时。添加另外量的4-(氯甲基)-1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑(32mg，0.22mmol)和碳酸铯(163mg，0.5mmol)，并且将混合物再搅拌5小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(150mg，84％)。lcms(方法2):1.64min,534.2[m+h]⁺。

步骤b.将盐酸(4m在二噁烷中；1.4ml，5.62mmol)添加上述中间体(150mg，0.28mmol)中，并将所得反应混合物在室温搅拌0.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到(s)-5-((5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(146mg，假定为定量的)。lcms(方法2):0.97min,434.1[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(132mg，0.280mmol)和中间体33(113mg，0.250mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.1ml，0.560mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌4天。将反应混合物用etoac和饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0至100％etoac在环己烷中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺-[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(119mg，56％)。lcms(方法2):1.77min,752.4[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(119mg，0.16mmol)在dcm(1.5ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.03ml，0.160mmol)，然后添加tfa(0.01ml，0.160mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)纯化。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于mecn/水(1:1)中，并冷冻干燥，得到标题化合物(72mg，73％)。lcms(方法3a):3.01min,602.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(bs,1h),7.52(d,1h),5.46(dd,1h),5.27(d,1h),5.08(dd,1h),4.00-3.82(m,5h),3.53(m,1h),3.06(d,1h),2.97(t,1h),2.92(dd,1h),2.83-2.71(m,2h),2.62(m,1h),2.38-2.16(m,2h),2.13(s,3h),2.05(d,1h),1.71-1.49(m,3h),1.48-1.14(m,4h),1.11(s,3h),0.65-0.40(m,4h)。

实例144：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体50(142mg，0.33mmol)、3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(75mg，0.430mmol)和碳酸铯(327mg，1mmol)在dmf(1ml)中的混合物在氮气下在室温搅拌18小时。添加另外量的3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(38mg，0.22mmol)和碳酸铯(163mg，0.5mmol)，并且将混合物再搅拌5小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(139mg，74％)。lcms(方法2):1.71min,560.3[m+h]⁺。

步骤b.将盐酸(4m在二噁烷中；1.2ml，4.96mmol)添加上述中间体(139mg，0.25mmol)中，并将所得反应混合物在室温搅拌0.5小时。真空中浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到(s)-5-((5-氯-7-氟-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(136mg，假设为定量的)。lcms(方法2):1.02min,460.2[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(123mg，0.250mmol)和中间体33(169mg，0.37mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.09ml，0.50mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌4天。将反应混合物用etoac和饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，0至100％etoac在环己烷中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(103mg，53％)。lcms(方法2):1.81min,778.4[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(103mg，0.13mmol)在dcm(1.2ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.02ml，0.13mmol)，然后添加tfa(0.01ml，0.13mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)纯化。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于mecn/水(1:1)中，并冷冻干燥，得到标题化合物(56mg，73％)。lcms(方法3a):3.25min,628.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(bs,1h),7.51(d,1h),5.58(dd,1h),5.26(dd,1h),5.09(dd,1h),4.28(m,2h),4.00-3.84(m,2h),3.55(m,1h),3.13(d,1h),3.06-2.56(m,7h),2.35-2.16(m,2h),2.08(d,1h),2.03-1.92(m,2h),1.88-1.72(m,2h),1.70-1.48(m,3h),1.47-1.19(m,4h),1.10(s,3h),0.65-0.42(m,4h)。

实例146：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体50(133mg，0.31mmol)、3-(氯甲基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c]三唑(64mg，0.41mmol)和碳酸铯(306mg，0.94mmol)在dmf(1ml)中的混合物在氮气下在室温搅拌3.5小时。添加另外量的3-(氯甲基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c]三唑(47mg，0.30mmol)和碳酸铯(153mg，0.47mmol)，并且将混合物再搅拌66小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(128mg，75％)。lcms(方法2):1.65min,546.2[m+h]⁺。

步骤b.将盐酸(4m在二噁烷中；1.2ml，4.69mmol)添加上述中间体(128mg，0.23mmol)中，并将所得反应混合物在室温搅拌0.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到(s)-5-((5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(128mg，假定为定量的)。lcms(方法2):0.97min,446.2[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(113mg，0.23mmol)和中间体33(160mg，0.35mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.08ml，0.47mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌4天。将反应混合物用etoac和饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0至100％etoac在环己烷中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-环己烷-1-甲酸酯(109mg，61％)。lcms(方法2):1.81min,764.4[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(109mg，0.14mmol)在dcm(1.2ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.02ml，0.14mmol)，然后添加tfa(0.01ml，0.14mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)纯化。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于mecn/水(1:1)中，并冷冻干燥，得到标题化合物(65mg，71％)。lcms(方法3):4.45min,614.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(bs,1h),7.51(d,1h),5.52(dd,1h),5.27(m,1h),5.10(dd,1h),4.36-4.20(m,2h),4.00-3.85(m,2h),3.54(m,1h),3.14(d,1h),2.97(m,2h),2.90-2.55(m,7h),2.35-2.15(m,2h),2.08(d,1h),1.71-1.49(m,3h),1.48-1.18(m,4h),1.10(s,3h),0.64-0.42(m,4h)。

实例147：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体49(240mg，0.73mmol)、4-溴丁酸甲酯(0.11ml，0.80mmol，cas：4897-84-1)和三乙胺(0.15ml，1.09mmol)在甲苯(3.4ml)中的溶液在回流下加热24小时。允许将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用盐水稀释，并用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(25g硅胶柱puriflashhc，洗脱0至100％乙酸乙酯在环己烷中)纯化，以提供叔丁基(s)-5-氯-7-氟-8-羟基-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(162mg，56％)。lcms(方法2):1.59min,421.1[m+na]⁺。

步骤b.将上述中间体(162mg，0.41mmol)、4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑(96mg，0.53mmol)和碳酸铯(397mg，1.22mmol)在dmf(1.2ml)中的混合物在氮气下在室温搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(130mg，59％)。lcms(方法2):1.68min,566.2[m+na]⁺。

步骤c.将盐酸(4m在二噁烷中；1.19ml，4.78mmol)添加上述中间体(130mg，0.24mmol)中，并将所得反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到(s)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(128mg，假定为定量的)。lcms(方法2):1.00min,444.1[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(115mg，0.24mmol)和中间体33(163mg，0.36mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.08ml，0.48mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌5天。将反应混合物用etoac和饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(90mg，49％)。lcms(方法2):1.82min,762.3[m+h]⁺。

步骤e.向上述中间体(90mg，0.12mmol)在dcm(1.1ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.02ml，0.12mmol)，然后添加tfa(0.01ml，0.12mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)纯化。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于mecn/水(1:1)中，并冷冻干燥，得到标题化合物(53mg，71％)。lcms(方法3):4.51min,612.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(bs,1h),7.53(d,1h),7.36(t,1h),5.47(dd,1h),5.41(d,1h),5.24(d,1h),4.14(s,3h),3.97-3.78(m,2h),3.54(m,1h),3.42-3.20(m,1h),3.06-2.86(m,3h),2.78(dd,1h),2.62(m,1h),2.25-2.09(m,2h),1.98(m,1h),1.92-1.68(m,2h),1.67-1.49(m,3h),1.48-1.29(m,3h),1.28-1.13(m,1h),1.08(s,3h)。

实例151：1-(((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1r,2s)-2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)

吡咯烷-2-酮

步骤a.使用类似于实例81步骤a所述的方法，由实例91(160mg，0.27mmol)制备(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(60mg，0.10mmol)。lcms(方法10b)：0.74min,593.2[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例81步骤b所述的方法，由上述中间体(60mg，0.10mmol)制备(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-腈(65mg，假定为定量的)。lcms(方法9)：0.92min,575.2[m+h]⁺。

步骤c.使用与实例81步骤c所述相似的方法，由上述中间体(58mg，0.10mmol)制备标题化合物(2.2mg，0.004mmol，3.507％产率)。¹hnmr(400mhz，甲醇-d3)δ：7.05-7.36(m,3h),5.74(d,j＝9.2hz,1h),5.25(d,j＝12.4hz,2h),4.09-4.25(m,4h),3.90-4.00(dd,1h),3.66-3.77(m,1h),3.48(td,j＝8.9,5.0hz,1h),3.10(dd,j＝14.0,2.5hz,1h),2.99(q,j＝8.1hz,3h),2.46-2.54(m,1h),2.16-2.33(m,2h),1.72-1.95(m,6h),1.57-1.65(m,3h),1.39(s,3h)。lcms(方法14):1.24min,618.1[m+h]⁺。

实例152：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

向实例123(100mg，0.160mmol)在乙酸(10ml)中的搅拌溶液中添加乙酸钠(40mg，0.48mmol)和氧化铂(iv)(13mg，0.05mmol)，并将混合物在氢气氛下于室温在大气压下搅拌2小时。添加另一部分氧化铂(iv)(13mg，0.05mmol，cas：1314-15-4)，并且再搅拌2小时后，添加另一部分的氧化铂(iv)(13mg，0.05mmol)被添加，并且将反应再搅拌1小时。静置18小时后，再添加氧化铂(iv)(13mg，0.05mmol)，并将反应在氢气下搅拌3小时，然后再添加氧化铂(iv)(25mg，0.10mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过过滤，用etoac(50ml)洗涤。用水(50ml)洗涤有机层，并用etoac(50ml)再次萃取水层。将合并的有机物用饱和na2co3和盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩。在biotageisolera上进行纯化(30gc18snap，5-95％mecn在0.1％甲酸水溶液中)，然后通过mdap(方法5，20％mecn在0.1％氢氧化铵中)纯化，得到标题化合物(4mg，4％)。lcms(方法12):1.34min,622.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.95(t,1h),5.91(dd,1h),5.36-5.22(m,2h),4.19(s,3h),4.13-3.80(m,3h),3.43(d,1h),3.13-2.98(m,2h),2.83-2.65(m,2h),2.56(m,1h),2.40(m,1h),2.17-1.98(m,2h),1.91-1.76(m,2h),1.69-1.20(m,4h),1.12(s,3h),1.10(s,3h),1.08(s,3h),1.01(m,1h)。

实例156：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向中间体35(500mg，1.23mmol)和4-(氯甲基)-1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑(268mg，1.47mmol)在dmf(8ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.44g，4.42mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌5小时，然后搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且在水和etoac之间分配。将水层用etoac萃取，并将合并的有机物用水(×3)、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4％meoh在dcm中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(640mg，79％)。lcms(方法9):0.94min,516.2[m+h]⁺。用5.0g的中间体35重复上述反应，并且得到5.4g(85％)的叔丁基(s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯。

步骤b.使用实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(640mg，1.2mmol)制备(s)-5-((5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(560mg，86％)，并且无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9):0.68min,416.2[m+h]⁺。用上述中间体(5.4g，10.5mmol)重复反应，并且得到4.8g(定量)的(s)-5-((5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐。

步骤c.向上述中间体(560mg，1.24mmol)、中间体29(541mg，1.61mmol)和dipea(1.29ml，7.43mmol)在dmf(1.8ml)中的搅拌溶液中添加hatu(706mg，1.86mmol；cas：148893-10-1)，并将反应混合物在室温搅拌5天。将混合物在水和etoac之间分配，并将水层进一步用etoac萃取。将合并的有机物用水(x3)、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(530mg，50％)。lcms(方法9a):1.66min,735.0[m+h]⁺。

步骤c方法2：向上述中间体(5.36g，11.84mmol)在dmf(28ml)中的搅拌溶液中添加中间体33(9.69g，21.32mmol)和dipea(5.16ml，29.61mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌4天。将混合物用水(120ml)稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物在真空中浓缩，并将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(220g硅胶柱puriflashhc，0-4％meoh在dcm中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(6.5g，75％)。lcms(方法2):1.74min,734.4[m+h]⁺。

步骤d.在室温，向包含上述中间体(530mg，0.72mmol)的烧瓶中添加氯化氢(4m在二噁烷中；3.0ml，12mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5分钟。将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过在biotageisolera上的反相柱色谱法纯化(60gc18柱，5％-40％mecn在0.1％氨水中)。lcms(方法12，2％b与5％c和93％a至50％b与5％c和45％a经3.00分钟，斜升至95％b与5％c至4.50分钟。保持在95％b至5.00分钟)1.39分钟，584.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.29(d,1h),7.00(d,1h),5.95(dd,1h),5.28-5.02(m,2h),4.11(dd,1h),4.05-3.82(m,5h),3.39(d,1h),3.18(dd,1h),3.12-2.94(m,2h),2.73(m,1h),2.59(m,1h),2.49-2.26(m,5h),2.12(d,1h),1.92-1.74(m,2h),1.73-1.45(m,3h),1.44-1.21(m,1h),1.12(s,3h),1.02(m,1h),0.71-0.43(m,4h)。

步骤d方法2.向上述中间体(6.5g，8.88mmol)在dcm(40ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(1.42ml，8.88mmol)，然后滴加2,2,2-三氟乙酸(0.82ml，10.7mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并通过ptfe砂芯过滤除去沉淀物。将滤液用甲苯稀释并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(220g硅胶柱puriflashhc，0-3％meoh在dcm中)，随后通过在interchim4125上的反相快速柱色谱法(320gc18interchimhp，20％-80％ch3cn在水中，含0.1％hcooh)纯化。合并含有产物的级分，在真空中浓缩至一半体积，并冷冻干燥。将产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进一步纯化(330g硅胶柱puriflashhc，5％-90％乙酸甲酯在dcm中)，以提供标题化合物(1.91g，37％产率)。lcms(方法3)4.15min,584.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.33(bs,1h),7.29(d,1h),7.00(d,1h),5.95(dd,1h),5.19(d,1h),5.11(d,1h),4.11(dd,1h),4.04-3.93(m,4h),3.89(m,1h),3.39(d,1h),3.18(dd,1h),3.07(m,1h),3.01(d,1h),2.74(m,1h),2.59(dd,1h),2.46-2.34(m,2h),2.33(s,3h),2.12(d,1h),1.90-1.77(m,2h),1.71-1.44(m,3h),1.42-1.21(m,1h),1.12(s,3h),1.02(m,1h),0.67-0.47(m,4h)。

实例170：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向中间体35(400mg，0.98mmol)在dmf(4ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸铯(1.28g，3.93mmol)，并将混合物在室温搅拌3分钟。向其中添加3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶(253mg，1.47mmol)在dmf(4ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向其中添加另外部分的中间体35(253mg，1.47mmol)，并将反应混合物在45℃搅拌26小时。用水稀释反应混合物并且用dcm萃取。将合并的有机物经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法纯化(120g硅胶柱，0-100％etoac在dcm中，然后10％meoh在dcm中)，然后进一步通过在interchim4100上的快速柱色谱法纯化(120g硅胶柱，0-10％meoh在dcm中)，然后进一步通过在interchim4100上的反相柱色谱法纯化(80gc18，5-95％mecn在水中0.1％nh4oh缓冲液)，得到叔丁基(s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]-三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(250mg，47％)。lcms(方法2):1.46min,541.7[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(250mg，0.46mmol)制备(s)-5-((5-氯-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(225mg，假定为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法17):1.49min,442.2[m+h]⁺。

步骤c.在室温，向中间体29(186mg，0.55mmol)在dmf(1.5ml)中的搅拌溶液中添加hatu(262mg，0.69mmol；cas：148893-10-1)、上述中间体(220mg，0.46mmol)和dipea(0.4ml，2.3mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌16小时。添加另外的中间体29(186mg，0.55mmol)、hatu(262mg，0.69mmol)和dipea(0.4ml，2.3mmol)，并将反应混合物再搅拌24小时。向其中添加饱和nahco3水溶液和etoac。用etoac(x2)进一步萃取水层。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法(120g硅胶柱，0-100％etoac在环己烷中，然后5％meoh在dcm中)纯化，然后进一步通过在interchim4100上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱，0-5％meoh在dcm中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(273mg，78％)。lcms(方法2):1.59min,759.7[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(283mg，0.37mmol)在dcm(2.7ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.06ml，0.37mmol)，然后添加tfa(0.03ml，0.37mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。向其中添加另外的三乙基硅烷(0.01ml，0.07mmol)和tfa(0.01ml，0.07mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟，在真空中浓缩，并将残余物与甲苯(x2)共沸并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法(40g硅胶柱，0-5％meoh在dcm中)纯化，并进一步通过在interchim4125上的快速柱色谱法(40g硅胶柱，0-10％meoh在甲苯中)纯化，得到标题化合物(28mg，12％)。lcms(方法3):4.37min,610.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.32(bs,1h),7.29(d,1h),6.99(d,1h),5.98(dd,1h),5.20(d,1h),5.12(d,1h),4.35(t,2h),4.12(dd,1h),4.00(m,1h),3.89(m,1h),3.41(d,1h),3.18(dd,1h),3.07(m,1h),3.02(d,1h),2.93-2.67(m,3h),2.59(dd,1h),2.46-2.33(m,2h),2.13(d,1h),2.09-2.00(m,2h),1.97-1.77(m,4h),1.67-1.47(m,3h),1.42-1.21(m,1h),1.12(s,3h),1.02(m,1h),0.65-0.47(m,4h)。

实例174：(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

向实例108(44mg，0.072mmol)在1,4-二噁烷(1ml)和水(0.2ml)中的搅拌溶液中添加xphospdg2(0.79mg，0.001mmol，cas：1310584-14-5)、xphos(1.43mg，0.003mmol，cas：564483-18-7)、碳酸钾(30mg，0.22mmol)和三甲基环硼氧烷(50％在thf中，0.02ml，0.072mmol，cas：823-96-1)，并且将反应在微波辐射下于90℃加热1小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflash15μm，0-8％meoh在dcm中)纯化，然后在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(4g硅胶柱puriflash15μm，0-4％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(10mg，22％)。lcms(方法3)4.42min,592.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.53(bs,1h),7.09(d,1h),6.95(d,1h),5.97(dd,1h),5.28(m,2h),4.21(m,3h),4.10-3.92(m,2h),3.84(m,1h),3.71(m,1h),3.22-3.09(m,2h),2.83(m,1h),2.68(m,1h),2.56(dd,1h),2.40(m,1h),2.28(m,1h),2.20-2.10(m,4h),1.98-1.77(m,4h),1.68-1.44(m,3h),1.41-1.17(m,1h),1.12(s,3h),1.00(m,1h)。

实例178：(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(100mg，0.13mmol，实例108步骤c)、乙酸钾(39mg，0.39mmol)、xphospdg2(2mg，0.003mmol，cas：1310584-14-5)、xphos(2.5mg，0.05mmol，cas：564483-18-7)和四羟基二硼(35mg，0.39mmol)在etoh(1.3ml)中的搅拌溶液用氩气脱气10分钟，然后在80℃加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到((s)-2-((1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)硼酸(105mg，52％)。lcms(方法15):1.49min,772.4[m+h]⁺。

步骤b.在氩气下，向上述中间体(105.mg，0.090mmol)在meoh(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(3.7mg，0.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，冷却至0℃，并向其中添加三氟甲磺酸银(70mg，0.27mmol，cas：2923-28-6)。将反应混合物搅拌0.5小时，并在0℃在真空中浓缩。添加丙酮(1ml)，并将反应混合物再次在0℃在真空中浓缩(重复两次)。将残余物溶于丙酮(0.5ml)中，并向其中添加粉末状分子筛(50mg)，然后添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(34mg，0.10mmol，cas：140681-55-6)，将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤，用水稀释并用dcm萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4100上的快速柱色谱法(40g硅胶柱interchimhp，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(25mg，24％)。lcms(方法15):1.68min,746.4[m+h]⁺。

步骤c.使用与实例29步骤b所述相似的方法，由上述中间体(25mg，0.034mmol)制备标题化合物。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物通过在interchim4125上的快速柱色谱(25g15μm硅胶柱puriflashhp，0-5％meoh在dcm中)进行纯化，然后通过在interchim4125上的快速柱色谱(80g15μmc18puriflashhp，10％-80％mecn在0.1％甲酸水溶液中)进行纯化，提供呈白色固体的标题化合物(6.7mg，33％)。lcms(方法3):4.39min,596.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.28(bs,1h),7.03-6.91(m,2h),5.94(dd,1h),5.28(m,2h),4.21(m,3h),4.03(dd,1h),3.94(m,1h),3.84(m,1h),3.70(m,1h),3.24-3.11(m,2h),3.00(m,1h),2.72(m,1h),2.55(m,1h),2.40(m,1h),2.29(m,1h),2.16(m,1h),1.99-1.87(m,2h),1.87-1.77(m,2h),1.68-1.44(m,3h),1.35(m,1h),1.12(s,3h),1.01(m,1h)。

实例180：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸

步骤a.向中间体36(299mg，0.87mmol)和中间体34(767mg，1.74mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.3ml，1.74mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌18小时。将反应混合物用etoac稀释，并通过过滤除去固体。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将粗产物用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-环戊烷-1-甲酸酯(190mg，36％)。lcms(方法16):1.46min,633.4[m+na]⁺。

步骤b.用类似于实例156步骤b所述的方法，由上述中间体(190mg，0.31mmol)和3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶(71mg，1.3mmol，实例170)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸酯(196mg，84％)。将粗产物通过在teledyneiscorf⁺上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱，0-5％meoh在dcm中)。lcms(方法16):1.53min,746.6[m+h]⁺。

步骤c.使用与实例29步骤b所述相似的方法，由上述中间体(196mg，0.26mmol)制备标题化合物(48mg，29％)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱，0-2.5％meoh在dcm中)纯化，然后通过反相制备型hplc(x-selectcsh5umc1819x250mm，10％-98％mecn在0.1％甲酸水溶液中。lcms(lcms方法3):4.02min,596.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(bs,1h),7.37(d,1h),7.14(d,1h),5.72(dd,1h),5.21-5.09(m,2h),4.30(t,2h),4.02(dd,1h),3.94(dd,1h),3.57(m,1h),3.42-3.28(m,1h),3.06(m,1h),2.95(dd,1h),2.87-2.77(m,3h),2.75-2.60(m,2h),2.35(m,1h),2.22-1.92(m,5h),1.82(m,2h),1.72-1.59(m,3h),1.40(m,1h),1.15(s,3h),0.63-0.40(m,4h)。

实例190：(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.将碳酸钾(82mg，0.59mmol)、xphospdg3(6.7mg，0.01mmol，cas：1445085-55-1)、xphos(7.5mg，0.02mmol，cas：564483-18-7)和2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(150mg，0.20mmol，实例108步骤c)在etoh(2ml)中的悬浮液在氩气下在90℃搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并将粗产物萃取到etoac中。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物与另一批(0.13mmol)合并，并通过在interchim4100上的快速柱色谱法(40g硅胶柱，0-5％meoh在dcm中)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-1-甲基-2-((s)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸酯(101mg)。lcms(方法2):1.53min,728.5[m+h]⁺。

步骤b.使用与实例29步骤b所述相似的方法，由上述中间体制备标题化合物(62mg，77％)。lcms(方法3):4.22min,578.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.49(bs,1h),7.22(t,1h),7.02(d,1h),6.82(d,1h),5.99(dd,1h),5.30(m,2h),4.22(m,3h),4.03(dd,1h),3.96(m,1h),3.82-3.67(m,2h),3.22-3.10(m,2h),3.00-2.84(m,2h),2.55(dd,1h),2.40(m,1h),2.28(m,1h),2.16(m,1h),1.99-1.77(m,4h),1.67-1.45(m,3h),1.34(m,1h),1.11(s,3h),1.00(m,1h)。

实例194：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向叔丁基(s)-1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(50mg，0.11mmol；实例109步骤c)和4-氧代戊酸(13mg，0.11mmol，cas：123-76-2)在dmso(0.5ml)中的搅拌溶液中添加甲酸(0.02ml，0.55mmol)和三乙胺(0.02ml，0.11mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加naoh(2m水溶液)，并将混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化(100％etoac)，得到叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(12mg，19％)，lcms(方法9)：1.00min，540.6[m+h]⁺和叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(10mg，7％)，lcms(方法9)：0.98min，440.5[m+h-co2^tbu]⁺。

步骤b.使用与实例123所述相似的方法，由叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯和中间体29制备标题化合物(12mg，32％)。将粗产物通过mdap纯化(方法5，40％-55％mecn在0.1％甲酸水溶液中)，并通过快速柱色谱法(2-4％meoh在dcm中)进一步纯化。lcms(方法9b):1.52min,608.3[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.29(d,1h),6.98(d,1h),6.93(t,1h),5.89(dd,1h),5.36-5.22(m,2h),4.26-4.10(m,4h),3.92-3.77(m,2h),3.45(m,1h),3.21(dd,1h),3.05(m,1h),2.72(m,1h),2.58(m,1h),2.40(m,1h),2.25-2.13(m,2h),2.04(m,1h),1.91-1.74(m,2h),1.69-1.27(m,5h),1.18-0.94(m,7h)。

实例195：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

使用与实例123所述相似的方法，由叔丁基(s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯和中间体29制备标题化合物(5mg，28％)。将粗产物通过mdap纯化(方法5，40％-55％mecn在0.1％甲酸水溶液中)，并通过快速柱色谱法(3％meoh在dcm中)进一步纯化。lcms(方法9b):1.53min,608.3[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.88(dd,1h),5.36(d,1h),5.24(d,1h),4.19(s,3h),4.10-2.96(m,6h),2.73(m,1h),2.56(m,1h),2.47-2.22(m,2h),2.21-1.98(m,2h),1.90-1.72(m,2h),1.72-0.69(m,12h)。

实例196：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.将中间体22(500mg，1.6mmol)、2-(2-碘乙氧基)乙酸甲酯(507.11mg，2.08mmol，cas：84424-42-0)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)在甲苯(6ml)中的溶液在回流下加热18小时。允许将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物在dcm和5％柠檬酸之间分配。分离有机相，并将水层进一步用dcm(x2)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，得到叔丁基(s)-5-氯-8-羟基-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(503mg，79％)。lcms(方法16):1.28min,419.3[m+na]⁺

步骤b.用类似于实例1步骤d所述的方法，由上述中间体(503mg，1.27mmol)制备(s)-4-((5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-吗啉-3-酮盐酸盐(422mg，假设为定量的)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法16):0.68min,297.1[m+h]⁺

步骤c.向上述中间体(422mg，1.27mmol)和中间体33(691mg，1.52mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.44ml，2.53mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌5天。将反应混合物用etoac稀释，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-羟基-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(387mg，50％)。lcms(方法16):1.45min,637.3[m+na]⁺。

步骤d.用类似于实例22步骤c所述的方法，由上述中间体(190mg，0.31mmol)和3-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶(71mg，0.41mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)-甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(252mg，假设为定量的)。粗产物无需进一步纯化即可使用。lcms(方法16):1.49min,750.4[m+h]⁺。

步骤e.使用与实例156所述相似的方法，由上述中间体(232mg，0.31mmol)制备标题化合物(126mg，63％)。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)。lcms(方法3):4.21min,600.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(bs,1h),7.37(d,1h),7.15(d,1h),5.85(dd,1h),5.22-5.13(m,2h),4.39-4.26(m,3h),4.04-3.89(m,2h),3.85-3.55(m,4h),3.43(m,1h),2.98(m,1h),2.93-2.77(m,5h),2.69(m,1h),2.26(m,1h),2.02-1.92(m,2h),1.87-1.77(m,2h),1.70-1.47(m,3h),1.44-1.20(m,4h),1.10(s,3h)。

实例201：(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸

步骤a.在氮气下于室温，将中间体36(2.16g，6.29mmol)、中间体40(1.99g，6.29mmol)和dipea(2.19ml，12.59mmol)在dmf(39ml)中的混合物搅拌28小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并将合并的有机物在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在dcm中)，得到甲基(1s,6r)-6-[(1s)-5-氯-8-羟基-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]-1-甲基-环己基-3-烯-1-甲酸酯(1.64g，53％)和o2-[(1s)-5-氯-2-[(1r,6s)-6-甲氧基羰基-6-甲基-环己-3-烯-1-羰基]-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-8-基]o1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己-4-烯-1,2-二甲酸酯(1.22g，29％)。甲基(1s,6r)-6-[(1s)-5-氯-8-羟基-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]-1-甲基-环己-3-烯-1-甲酸酯：lcms(方法18):1.43min,487.3[m+h]⁺。o2-[(1s)-5-氯-2-[(1r,6s)-6-甲氧基羰基-6-甲基-环己-3-烯-1-羰基]-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-8-基]o1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己-4-烯-1,2-二甲酸酯：lcms(方法16):1.66min,667.3[m+h]⁺。

步骤b.向氢氧化锂一水合物(305mg，7.26mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加在水(5ml)中的o2-[(1s)-5-氯-2-[(1r,6s)-6-甲氧基羰基环己-3-烯-1-羰基]-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-8-基]o1-甲基1-甲基环己-4-烯-1,2-二甲酸酯(1.210g，0.92mmol)，并且将反应在室温搅拌3天，然后在真空中浓缩。将残余物用柠檬酸(10％水溶液)稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩，并将粗物质通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-8％meoh在dcm中)纯化，提供甲基(1s,6r)-6-[(1s)-5-氯-8-羟基-1-[(6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基]-1-甲基-环己-3-烯-1-甲酸酯(655mg，79％)。lcms(方法16):1.32min,487.2[m+h]⁺。

步骤c.使用类似于实例22步骤c所述的方法，由上述中间体(1.64g，3.37mmol)制备甲基(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸酯(2.03g，95％)。将粗产物通过在teledyneisco上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-4％meoh在dcm中)。lcms(方法16):1.42min,632.3[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(503mg，0.800mmol)在甲醇(8ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(334mg，7.96mmol)在水(2ml)中的溶液，并将反应瓶密封并在微波辐照下在100℃加热4小时。将残余物用柠檬酸(10％水溶液)稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱(15μm)puriflashhc/biotagesnap，0-2％meoh在dcm中)并冷冻干燥，得到标题化合物(362mg，69％)。lcms(方法3)4.48min,618.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.93(bs,1h),7.30(d,1h),6.99(d,1h),6.93(t,1h),5.98(dd,1h),5.77-5.69(m,1h),5.68-5.59(m,1h),5.38-5.15(m,2h),4.22-3.91(m,6h),3.44(d,1h),3.16(dd,1h),3.11-2.99(m,3h),2.93(dd,1h),2.76(m,1h),2.42(d,1h),2.37-2.23(m,2h),2.13(d,1h),1.83(m,1h),1.21(s,3h),0.74-0.46(m,4h)。

实例203：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向中间体48(外消旋；700mg，1.52mmol)和碳酸铯(1.78g，5.47mmol)在dmf(25ml)中的搅拌溶液中添加4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑盐酸盐(380mg，1.74mmol)。将反应在室温搅拌18小时过夜，然后在50℃加热24小时，然后冷却至室温。将混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(silicycle25g硅胶柱，0-2％meoh在dcm中)纯化，得到叔丁基5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(0.91g，96％)。lcms(方法9a):2.99min,506.1[m+h-co2^tbu]⁺。

步骤b.向上述中间体(0.91g，1.5mmol)在etoh(25ml)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.37ml，7.51mmol；cas：10217-52-4)，并将反应混合物在65℃搅拌18小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，将滤饼用etoh洗涤，并将滤液在真空中浓缩。向其中添加et2o，并通过过滤除去沉淀，用et2o洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到叔丁基1-(氨基甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(581mg，71％)。lcms(方法9a):2.41min,476.2[m+h]⁺。

步骤c.向上述中间体(575mg，1.21mmol)和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(325mg，1.57mmol，cas：855473-50-6)在mecn(42ml)中的溶液中添加三乙胺(0.25ml，1.81mmol)，并将反应混合物在90℃加热48小时，然后将温度再升高至95℃再加热7小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并用水、盐水洗涤，干燥(mg2so4)并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法(biotagezip球柱80g，0-3％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到叔丁基5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(541mg，77％)。lcms(方法9a):2.67min,470.2[m-co2^tbu+h]⁺。

步骤d.将上述中间体(540mg，0.950mmol)在氯化氢溶液(4m在二噁烷中；5.0ml，20mmol)中的溶液在室温搅拌1.5小时并在真空中浓缩，得到5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(454mg，92％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9):0.81min,470.2[m+h]⁺。

步骤e.向上述中间体(454mg，0.90mmol)、中间体29(392mg，1.17mmol)和dipea(0.94ml，5.38mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(409mg，1.08mmol；cas：148893-10-1)，并将反应混合物在室温搅拌6天。将混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在biotageisoleraone^tm上的快速柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器；45g硅胶柱，0-4％meoh在dcm中)纯化，然后通过在biotageisoleraone^tm上的反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，60gc18色谱柱，30-80％mecn在0.1％氨水中)纯化，得到两种产物。还收集混合级分，冷冻干燥，并通过在biotageisoleraone^tm上的反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，30gc18柱，30％-80％mecn在0.1％氨溶液中)再次纯化。将干净的级分与第一次纯化得到的相应产物合并，然后将其冷冻干燥过夜，得到两种产物：第一洗脱异构体(异构体1，105mg)和第二洗脱异构体(异构体2，156mg)。异构体1：2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(105mg，13％)，lcms(方法9a)：2.95min,788.3[m+h]⁺。异构体2：2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((r)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(156mg，21％)，lcms(方法9a)：3.02min,788.3[m+h]⁺。通过异构体2产生的甲酸的小分子x射线晶体学分析证实了非对映异构体的绝对立体化学。

步骤f.将上述中间体(异构体1，120mg，0.13mmol)和氯化氢(4m在二噁烷中；15ml，60mmol)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过反相色谱法纯化(biotagec18snap60g，5-50％mecn在0.1％氨水中)，得到标题化合物(29mg，33％)。lcms(方法14-特定梯度：mecn与5％d2和93％水至50％mecn与5％d2和45％水经3.00分钟。斜升至95％mecn与5％d2至4.50分钟)：1.76min,638.22[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(d,1h),6.82(t,1h),5.48(dd,1h),5.40(d,1h),5.23(d,1h),4.16(s,3h),4.06(dd,1h),4.00-3.89(m,1h),3.83(m,1h),3.24(d,1h),3.13(d,1h),3.08(dd,1h),2.99(m,1h),2.67(m,1h),2.57(dd,1h),2.47-2.36(m,2h),2.07(d,1h),1.85-1.72(m,2h),1.70-1.43(m,3h),1.41-1.23(m,1h),1.12(s,3h),1.03(m,1h),0.69-0.50(m,4h)。

实例207：(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸

步骤a.将中间体39(1.5g，7.57mmol)溶于dmf(15ml)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)中，添加溴甲基苯(1.35ml，11.35mmol；cas：100-39-0)和碘化钾(37mg，1.51mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。将反应在etoac和盐水之间分配，将有机层分离，干燥(mgso4)并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(120g硅胶柱puriflashhc，0-2％meoh在dcm中)，得到2-苄基1-甲基(1s,2r)-1-甲基环己-4-烯-1,2-二甲酸酯(1.7g，74％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.29(m,5h),5.67-5.58(m,2h),5.10-5.04(m,2h),3.58-3.57(m,3h),3.03(dd,1h),2.81-2.73(m,1h),2.62-2.55(m,1h),2.43-2.34(m,1h),2.08-2.02(m,1h),1.24(s,3h)。

步骤b.在氩气下于-5℃，经10分钟向二乙基锌(13.87ml，13.87mmol)在dcm(30ml)中的溶液中滴加tfa(0.85ml，11.1mmol)，随后经15分钟滴加二碘甲烷(1.12ml，13.87mmol)。然后将溶液在-5℃搅拌15分钟。在-15℃于15分钟内，向其中滴加上述中间体(800mg，2.77mmol)在dcm(3ml)中的溶液，并将溶液缓慢升温至室温并搅拌16小时。用水稀释反应混合物并且用dcm萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。然后将粗残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(120g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，干负载，0-20％thf在环己烷中)纯化，得到无色油状物(725mg)。将混合物在dcm中稀释并用3-氯过苯甲酸(430mg，1.92mmol)处理，并将所得溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物用dcm稀释，用水、饱和nahco3和盐水洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法(120g硅胶柱puriflashinterchim，0-30％thf在环己烷中)纯化，以提供4-苄基3-甲基(3s,4r)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸酯(310mg，70％)(为非对映异构体的混合物)。lcms(方法2)：1.33min，未观察到质量离子。

步骤c.向上述中间体(242mg，0.80mmol)在etoh(4ml)中的溶液中添加pd/c(10％；26mg，0.24mmol)，并将所得混合物在氢气氛下在环境压力下搅拌16小时。将反应混合物用ims稀释，并通过过滤。在真空中浓缩滤液，得到(3r,4s)-4-(甲氧基羰基)-4-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(263mg，假定为定量的)，为非对映异构体的混合物。lcms(方法2):1.23min,213.1[m+h]⁺。

步骤d.向上述中间体(262mg，1.23mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加hatu(516mg，1.36mmol，cas：148893-10-1)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌5分钟。添加dipea(0.24ml，1.36mmol)，并将所得混合物搅拌2小时，用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhp,0-50％etoac在环己烷中)，得到4-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)3-甲基(3s,4r)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸酯(353mg，87％)(为非对映异构体的混合物)。lcms(方法2):1.51及1.52min,331.0[m+h]⁺。

步骤e.向(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(200mg，0.41mmol，实例110步骤b)和上述中间体(162mg，0.49mmol)添加在dmf(1.6ml)中的溶液中添加dipea(0.14ml，0.820mmol)，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌18小时。添加另外的4-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)3-甲基(3s,4r)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸酯(80mg，0.24mmol)和dipea(0.08ml，0.47mmol)，并将反应混合物进一步搅拌24小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用水以及盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到甲基(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯(173mg，65％)和甲基(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯(43mg，16％)。甲基(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯：lcms(方法15):1.62min,646.4[m+h]⁺。甲基(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯：lcms(方法15):1.61min,646.4[m+h]⁺。

步骤f.向甲基(1r,3s,4r,6s)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯(173mg，0.27mmol)在meoh(3ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(3m；0.89ml，2.68mmol)溶液，并将所得混合物在100℃微波辐射下加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，使用5％柠檬酸溶液酸化至ph4，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的反相快速柱色谱(80gc18interchimhp,5％-70％mecn在水中与0.1％hcooh缓冲液)纯化。合并含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到标题化合物(116mg，66％)。lcms(方法11):4.72min,632.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.03(bs,1h),7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.91(t,1h),5.93(dd,1h),5.43-5.13(m,2h),4.20-3.98(m,6h),3.43(d,1h),3.19-3.01(m,3h),2.90(d,1h),2.75(m,1h),2.62(dd,1h),2.42(d,1h),2.25(m,1h),2.17(d,1h),1.67-1.42(m,2h),1.08(s,3h),1.03(m,1h),0.86(m,1h),0.70-0.49(m,5h),0.26(dd,1h)。

实例208：(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸

向甲基(1s,3s,4r,6r)-4-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸酯(43mg，0.03mmol；实例207步骤e)在meoh(0.8ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(3m；0.22ml，0.33mmol)的溶液，并且将所得混合物在微波辐射下于100℃加热15小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，使用5％柠檬酸溶液酸化至ph4，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的反相快速柱色谱(40gc18interchimhp，5％-70％mecn在水中与0.1％hcooh缓冲液)纯化。合并含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到标题化合物(7mg，33％)。lcms(方法11):4.92min,632.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(m,1h),6.91(t,1h),6.86(d,1h),5.85(m,1h),5.23(d,1h),5.17(d,1h),4.31(bm,1h),4.16(m,3h),4.04(m,1h),3.71-3.50(m,2h),2.97(m,1h),2.92-2.70(m,3h),2.69-2.50(m,2h),2.20(d,1h),2.08(m,1h),1.93(m,1h),1.82-1.51(m,2h),1.39(s,3h),1.06-0.95(m,1h),0.94-0.77(m,1h),0.73-0.63(m,2h),0.62-0.47(m,2h),0.47-0.37(m,1h),0.03-0.04(m,1h)。

实例210：(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4,5-d2

向实例201(300mg，0.49mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(10％；5.2mg，0.05mmol)。经由气球将氘气鼓泡通过反应混合物，并将反应在室温搅拌16小时。在这段时间内，添加另外两部分pd/c(5.2mg)并将氘气连续鼓泡通过混合物。此时间之后，将反应混合物通过过滤并在真空中浓缩。将残余物吸收在meoh(10ml)中，并添加另外部分的pd/c(10％；5.17mg，0.050mmol)，并将氘气经由气球鼓泡通过反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应通过过滤和在真空中浓缩，然后通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(12g硅胶柱puriflashhc/biotagesnap，0-1.5％meoh在dcm中)纯化，然后通过在interchim4100上的快速柱色谱法(80gc18puriflashhp，5％-70％mecn在水中，含0.1％甲酸)纯化，制得标题化合物(82mg，26％)。lcms(方法3):4.57min,622.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.27(bs,1h),7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.95(dd,1h),5.50-5.13(m,2h),4.18(m,3h),4.11(dd,1h),4.00(m,1h),3.88(m,1h),3.44(d,1h),3.21-3.02(m,3h),2.76(m,1h),2.59(m,1h),2.46-2.35(m,2h),2.12(d,1h),1.88-1.74(m,2h),1.64-1.47(m,2h),1.13(s,3h),1.01(t,1h),0.74-0.47(m,4h)。

实例212：(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)

步骤a.将乙基(e)-4,4,4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酸酯(2.0g，11.0mmol；cas：24490-03-7)、nbs(2.15g，12.08mmol)和aibn(0.09g，0.50mmol)在四氯化碳(16ml)中的混合物用卤素灯在回流加热4小时，然后在不使用卤素灯的条件下加热16小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用et2o萃取混合物。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩，得到乙基(z)-3-(溴甲基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸酯(2.58g，81％)。¹hnmr(301mhz,cdcl3)δ6.45(d,1h),4.52(s,2h),4.33-4.22(m,2h),1.36-1.29(m,3h)。

步骤b.向中间体58(1.88g，5.75mmol)在mecn(35ml)中的搅拌溶液中添加上述中间体(1.58g，6.04mmol)和三乙胺(0.96ml，6.9mmol)，并将混合物在80℃加热25分钟。将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过在biotageisoleraone^tm上的自动化反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，10gc18柱，20％-65％mecn在水中，始终0.1％氨)纯化，以提供叔丁基(s)-5-氯-8-甲氧基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(940mg，30％)。lcms(方法9a):2.96min,361.1[m+h-co2^tbu]⁺。

步骤c.向上述中间体(940mg，2.04mmol)在ipa(70ml)中的溶液中添加pd/c(10％；98mg，0.92mmol)。将混合物在氢气气氛下在环境压力下搅拌7小时。将混合物通过过滤，并用ipa洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩，并将粗产物通过在biotageisoleraone上的自动柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，45gzip球柱，0-40％etoac在庚烷中)纯化，以提供叔丁基(1s)-5-氯-8-甲氧基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(为两种独立的非对映异构体)。非对映异构体1(256mg,26％),lcms(方法9a):2.86min,363.1[m+h-co2^tbu]⁺。非对映异构体2(348mg,35％),lcms(方法9a):2.82min,363.1[m+h-co2^tbu]⁺。

步骤d.向上述中间体(非对映异构体1；256mg，0.55mmol)在dcm(34ml)中的溶液中添加三溴化硼(1m在dcm中；11.1ml，11.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用冰浴(0-5℃)冷却，并缓慢添加meoh(约10ml)。将混合物在真空中浓缩，添加另外的meoh，并将混合物再次在真空中浓缩，得到1-(((s)-5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮氢溴酸盐(异构体1；237mg，82％)，无需进一步纯化即可使用。lcms(方法9):0.65min,349.1[m+h]⁺。

步骤e.向上述中间体(异构体1；217mg，0.51mmol)在dmf(2.5ml)中的搅拌溶液中添加中间体33(230mg，0.51mmol)和dipea(0.18ml，1.01mmol)，并将反应混合物在室温搅拌96小时。将混合物与较小规模的试验(相同条件，来自20mg的上述中间体)合并，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在biotageisoleraonetm上的自动化反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，30gc18柱，20％-80％mecn在水中，始终0.1％氨)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(异构体2；120mg，26％)。lcms(方法9):1.02min,665.2[m-h]^-。

步骤f.使用与实例1步骤d所述相似的方法，由上述中间体(22mg，0.027mmol)制备标题化合物(22mg，44％)。lcms(方法4a)：1.29min,662.6[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,1h),6.98(d,1h),6.95(t,1h),5.92(dd,1h),5.33-5.22(m,2h),4.18(s,3h),4.05(dd,1h),3.96-3.76(m,3h),3.15(dd,1h),3.11-3.02(m,2h),2.96(m,1h),2.75(m,1h),2.56(dd,1h),2.51-2.32(m,3h),1.88-1.75(m,2h),1.73-1.42(m,3h),1.35(m,1h),1.12(s,3h),1.03(m,1h)。

实例213：(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)

步骤a.向叔丁基(1s)-5-氯-8-甲氧基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(实例212步骤c，非对映异构体2；333mg，0.72mmol)在dcm(44ml)中的溶液中添加三溴化硼(1m在dcm中；14.4ml，14.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用冰浴(0-5℃)冷却，并缓慢添加meoh(约3ml)。将混合物在真空中浓缩，添加另外的meoh，并将混合物再次在真空中浓缩。将粗产物溶解在dmso中，并添加33％氨水溶液(0.1ml)。将混合物静置5分钟，然后通过滤垫过滤。将粗残余物通过在biotageisoleraone上的自动化反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，30gc18色谱柱，10％-40％mecn在水中，始终含0.1％氨)纯化，得到1-(((s)-5-氯-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(异构体2；250mg，定量)。

步骤b.向上述中间体(异构体2；250mg，0.72mmol)在dmf(2.5ml)中的搅拌溶液中添加中间体33(326mg，0.72mmol)和dipea(0.25ml，1.43mmol)，并将反应混合物在室温搅拌96小时。将反应混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在biotageisoleraone^tm上的自动反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，30gc18柱，20％-80％mecn中水中；始终0.1％氨)纯化，得到两种产物。2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(异构体2；51mg，9％产率)，lcms(方法9)：1.17,667.3[m+h]+。2-((1s)-5-氯-2-((1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)1-(2,4-二甲氧基苄基)(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(63mg，7％产率)，lcms(方法9)：1.36min,986.5[m+h]⁺。

步骤c.向2-((1s)-5-氯-2-((1r,2s)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)氧基)羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)1-(2,4-二甲氧基苄基)(1s,2r)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(63mg，0.064mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(15mg，0.64mmol)在水(0.5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用etoac萃取，并将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在biotageisoleraone上的自动化反相柱色谱法(200-400nm二极管阵列检测器，12gc18色谱柱，20％-70％mecn在水中，始终0.1％氨)纯化，得到2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-羟基-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(异构体2；25mg，52％)lcms(方法9a)：2.67min,665.2[m-h]-。

步骤d.使用与实例143步骤c中所述类似的方法，由上述中间体(异构体2；25mg，0.037mmol)制备2,4-二甲氧基苄基(1s,2r)-2-((1s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(异构体2，22mg，64％)。(lcms(方法9a)：2.96min,812.3[m+h]⁺。

步骤e.使用与实例1步骤d所述相似的方法，由上述中间体(22mg，0.027mmol)制备标题化合物(8mg，44％)。lcms(方法4a)：1.28min,662.56[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,1h),7.10-6.81(m,2h),5.93(dd,1h),5.30(m,1h),5.23(m,1h),4.18(s,3h),4.08(dd,1h),3.95-3.83(m,2h),3.76(dd,1h),3.22-3.11(m,2h),3.10-2.95(m,2h),2.83-2.68(m,1h),2.55(dd,1h),2.49(dd,1h),2.41(dt,1h),2.34(dd,1h),1.88-1.75(m,2h),1.71-1.40(m,3h),1.33(m,1h),1.11(s,3h),1.01(m,1h)。

实例217：(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下于0℃，将甲基(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸酯(实例219步骤j；199mg，0.31mmol)在dcm(4ml)中的溶液滴加到dast(0.11ml，0.80mmol；cas：38078-09-0)在dcm(4ml)中的搅拌溶液中，将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并通过滴加水(4ml)淬灭，升温至室温，并用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(132mg，64％)。lcms(方法2):1.76min,670.3[m+h]⁺。

步骤b.向上述中间体(132mg，0.20mmol)在meoh(2ml)中的溶液中添加氢氧化钠(79mg，1.97mmol)在水(0.50ml)中的溶液，并将所得混合物加热至100℃在微波照射下12小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水稀释，并使用10％柠檬酸水溶液酸化至ph4。将所得沉淀物通过过滤收集并且通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于1:1mecn/水中，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(70mg，53％)。lcms(方法3):4.56min,656.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(bs,1h),7.57(t,1h),7.40(d,1h),7.16(d,1h),5.74(dd,1h),5.37-5.22(m,2h),4.15(s,3h),4.03-3.85(m,2h),3.69(m,1h),3.45-3.20(m,1h),3.11(dd,1h),2.94(dd,1h),2.87(dd,1h),2.70(m,1h),2.58-2.29(m,2h),2.26-1.81(m,6h),1.60(m,1h),1.05(s,3h),0.66-0.31(m,4h)。

实例218：(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下于0℃，向甲基(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(实例219步骤i；250mg，0.38mmol)在dcm(7ml)中的搅拌溶液中滴加(50％在thf中；0.37ml，1mmol)的溶液，并且将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并通过滴加水淬灭，升温至室温，并用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法(40g15μm硅胶柱puriflashhp，0-5％meoh在dcm中)纯化，得到标题化合物(132mg，53％)。lcms(方法2):1.42min,674.3[m+na]⁺。

步骤b.在氩气下，向上述中间体(22mg，0.03mmol)在mecn(0.400ml)中的搅拌溶液中添加碘化钠(13mg，0.08mmol)，然后滴加氯三甲基硅烷(11mg，0.10mmol；cas：75-77-4)。将反应混合物在密封管中于60℃加热3小时，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法(40gc18interchimhp，5％-75％mecn在水中，具有0.1％甲酸缓冲液)纯化，然后冷冻干燥，得到标题化合物(5.5mg)。lcms(方法3)4.56min,638.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.28(bs,1h),7.31(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.94(dd,1h),5.35-5.21(m,2h),4.95(m,1h),4.18(m,3h),4.11(dd,1h),4.07-3.88(m,2h),3.43(d,1h),3.20-3.04(m,3h),3.01(d,1h),2.77(m,1h),2.39(d,1h),2.33-2.17(m,2h),2.10(d,1h),2.01-1.63(m,3h),1.44(m,1h),1.19(s,3h),0.73-0.45(m,4h)。

实例219：(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸-4-d

步骤a.向中间体39(250mg，1.26mmol)在dcm(5ml)中的溶液中分批添加n-碘琥珀酰亚胺(295mg，1.31mmol；cas：516-12-1)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌3小时。将反应混合物用dcm稀释，用饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)，得到甲基(1r,2s,4s,5s)-4-碘-2-甲基-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(131mg，32％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.87-4.84(m,1h),4.51-4.47(m,1h),3.75(s,3h),3.01-2.90(m,3h),2.43-2.34(m,1h),2.18(d,1h),1.65(s,3h)。lcms(方法16):1.16min,324.9[m+h]⁺。

步骤b.将上述中间体(1.91g，5.89mmol)在甲苯(17.5ml)中的搅拌溶液用氩气脱气5分钟。向其中添加三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.82ml，5.89mmol；cas：1873-77-4)和aibn(97mg，0.59mmol；cas：78-67-1)在脱气的甲苯(2.9ml中的溶液)，并将反应混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用5％柠檬酸水溶液稀释并用etoac萃取。将合并的有机物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到甲基(1r,2s,5r)-2-甲基-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(787mg，67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.77(t,1h),3.75(s,3h),2.96(d,1h),2.32-2.16(m,2h),2.08(d,1h),2.06-1.99(m,1h),1.74-1.62(m,2h),1.36(s,3h)。

步骤c.向上述中间体(390mg，1.97mmol)在thf(8ml)和水(8ml)中的在冰浴中冷却的溶液中添加氢氧化锂一水合物(91mg，2.16mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物用5％柠檬酸酸化至ph3，并用etoac萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1r,2s,5r)-5-羟基-2-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(241mg，57％)。合并来自萃取的水层，并进一步用etoac萃取，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)纯化，提供第二批的(1r,2s,5r)-5-羟基-2-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(153mg，36％)。合并的产物(394mg，93％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),4.59(s,1h),3.56(s,3h),3.51-3.43(m,1h),2.33(dd,1h),2.00-1.74(m,3h),1.63-1.57(m,1h),1.38-1.26(m,2h),1.25(s,3h)。

步骤d.在氩气下，将苄基溴(0.16ml，1.35mmol；cas：100-39-0)添加到上述中间体(265mg，1.23mmol)和碳酸钾(186mg，1.35mmol)在dmf(3ml)中的混合物中，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用etoac乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到2-苄基1-甲基(1s,2r,4r)-4-羟基-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(339mg，90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.36-7.30(m,5h),5.13(s,2h),3.77-3.68(m,1h),3.58(s,3h),2.51(dd,1h),2.25-2.15(m,2h),2.10-2.01(m,1h),1.84-1.75(m,1h),1.59-1.56(m,1h),1.46-1.39(m,1h),1.35(s,3h)。

步骤e.在氩气下，向上述中间体(339mg，1.11mmol)在dmf(4.8ml)中的溶液中添加咪唑(226mg，3.32mmol)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(0.63ml，2.43mmol；cas：58479-61-1)，并且将反应混合物在室温在氩气下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-10％etoac在环己烷中)，得到2-苄基1-甲基(1s,2r,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(1.03g，假定为定量的)。lcms(方法2):2.01min,545.3[m+h]⁺。

步骤f.向上述中间体(602mg，1.11mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加pd/c(10％；100mg，0.94mmol)，并将反应混合物在氢气氛下在环境压力下搅拌18小时。添加另外部分的pd/c(10％；100mg，0.94mmol)，并将所得混合物在氢气氛下于40℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用ims稀释，并通过过滤。将滤液在真空中浓缩并且通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法(40g硅胶柱puriflashhc，0-50％etoac在环己烷中)纯化，提供(1r,2s,5r)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(412mg，82％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67-7.63(m,4h),7.44-7.34(m,6h),3.73(s,3h),3.71-3.66(m,1h),2.39-2.36(m,1h),2.22-2.01(m,2h),1.60-1.53(m,1h),1.44-1.34(m,1h),1.26-1.23(m,4h),1.22-1.17(m,1h),1.03(s,9h)。lcms(方法2):1.77min,477.2[m+na]⁺。

步骤g.向上述中间体(412mg，0.91mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加hatu(379mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌5分钟。向其中添加dipea(0.17ml，1mmol)，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc,0-50％etoac在环己烷中)，得到2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-甲基(1s,2r,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(471mg，91％)。lcms(方法2):1.88min,595.2[m+na]⁺。

步骤h.向(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(实例110步骤b；525mg，1.08mmol)和上述中间体(739mg，1.29mmol)在dmf(4.4ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.37ml，2.15mmol)，并将反应混合物在室温在氩气下搅拌4天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-环己烷-1-甲酸甲酯(669mg，70％)。lcms(方法2):1.96min,910.3[m+na]⁺。

步骤i.向上述中间体(669mg，0.75mmol)在thf(12.8ml)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵溶液(1m在thf溶液中；6.5ml，6.5mmol；cas：429-41-4)，并且将反应混合物在60℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，萃取至etoac中，并将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)，得到(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(406mg，83％)。lcms(方法2):1.25min,650.3[m+h]⁺。

步骤j.向上述中间体(400mg，0.62mmol)在dcm(6ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane)(339mg，0.800mmol；cas：87413-09-0)，并将反应混合物在氩气下于室温搅拌1小时。将反应混合物用硫代硫酸钠溶液稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(365mg，92％)。lcms(方法2):1.30min,648.3[m+h]⁺。

步骤k.在0℃，向上述中间体(150mg，0.23mmol)在甲醇-d4(3.0ml)中的溶液中添加硼氘化钠(12mg，0.28mmol；cas：15681-89-7)，并且将反应混合物在氩气下搅拌0.5小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-5％meoh在dcm中)，得到(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯-4-d(131mg，87％)。lcms(方法2):1.27min,651.3[m+h]⁺。

步骤l.在氩气下于0℃，向上述中间体(80mg，0.12mmol)在thf(4ml)中的溶液中添加二硫化碳溶液(5m在thf中；0.06ml，0.310mmol；cas：75-15-0)，然后添加氢化钠(60％分散体在矿物油中；12mg，0.31mmol；cas：75-15-0)，并将反应混合物搅拌0.5小时，使其升温至室温，并再搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至0℃，用碘甲烷(0.02ml，0.310mmol)处理，使其升温至室温并搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵溶液稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基)-1-甲基-4-(((甲硫基)硫羰基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯-4-d(77mg，85％)。lcms(方法2):1.60min,741.3[m+h]⁺。

步骤m.在氩气下，向上述中间体(175mg，0.24mmol)和aibn(7.74mg，0.050mmol；cas：78-67-1)在甲苯(5ml)中的溶液中添加三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.09ml，0.280mmol；cas：1873-77-4)，将反应混合物在密封的小瓶中于100℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％柠檬酸水溶液稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯-4-d(122mg，81％)。lcms(方法2):1.46min,635.3[m+h]⁺。

步骤n.向上述中间体(122mg，0.190mmol)在meoh(2ml)中的溶液中添加氢氧化钠(77mg，1.92mmol)在水(0.5ml)中的溶液，并将反应混合物加热至100℃在微波照射下30小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水稀释，并使用10％柠檬酸水溶液酸化至ph4。将混合物用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(25g硅胶柱puriflashhc，15um，0-100％etoac在环己烷中)。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于1:1mecn/水中，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(55mg，45％)。lcms(方法3):4.56min,621.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.26(bs,1h),7.30(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.95(dd,1h),5.37-5.21(m,2h),4.18(m,3h),4.11(dd,1h),4.00(m,1h),3.88(m,1h),3.44(d,1h),3.20-3.02(m,3h),2.76(m,1h),2.59(dd,1h),2.47-2.35(m,2h),2.12(d,1h),1.83(m,1h),1.69-1.47(m,3h),1.39-1.21(m,1h),1.13(s,3h),1.02(m,1h),0.72-0.48(m,4h)。

实例220：(1s,2r,4s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下，向甲基(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(实例219步骤i；100mg，0.15mmol)、4-硝基苯甲酸(51mg，0.31mmol)和三苯膦(80.79mg，0.31mmol)在thf(2ml)中的溶液中滴加diad(0.06ml，0.310mmol；cas:2446-83-5)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱puriflashhc,0-100％etoac/ims(3:1)在环己烷中)。将粗产物进一步通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac环己烷)，得到(1s,3r,4s)-3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-(甲氧基羰基)-4-甲基环己基-4-硝基苯甲酸酯(95mg，77％)。lcms(方法2):1.58min,799.3[m+h]⁺。

步骤b.向上述中间体(95mg，0.12mmol)在meoh(1.6ml)中的溶液中添加氢氧化钠(48mg，1.19mmol)在水(0.40ml)中的溶液，并将反应混合物加热至100℃在微波照射下18小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水稀释，使用10％柠檬酸水溶液酸化至ph4，并用dcm萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于1:1mecn/水中，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(47mg，59％)。lcms(方法3):3.96min,636.5[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(bs,1h),7.57(t,1h),7.38(d,1h),7.14(d,1h),5.76(dd,1h),5.39-5.22(m,2h),4.35(d,1h),4.16(s,3h),4.02-3.88(m,2h),3.62(m,1h),3.50(m,1h),3.42-3.25(m,1h),3.16(m,1h),2.99(dd,1h),2.83(dd,1h),2.78-2.63(m,2h),2.43-2.19(m,2h),2.14(d,1h),1.78-1.63(m,2h),1.62-1.44(m,2h),1.30(m,1h),1.12(s,3h),0.66-0.35(m,4h)。

实例221：(1r,2r,6s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

实例222：(1r,2r,6r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

实例223：(1s,2r,5s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.在氩气下，向加热至110℃的(1r,6s)-6-甲氧基羰基环己-3-烯-1-甲酸(5.00g，27.2mmol；cas：88335-93-7)在甲苯(70ml)中的搅拌溶液中滴加1,1-二叔丁氧基-n,n-二甲基甲胺(5.52g，27.2mmol；cas：36805-97-7)，并将所得混合物在110℃下在氩气下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并依次用水、饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到1-(叔丁基)2-甲基(1r,2s)-环己-4-烯-1,2-二甲酸酯(4.17g，63％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.67(d,2h),3.69(s,3h),3.03-2.93(m,2h),2.55-2.45(m,2h),2.36-2.24(m,2h),1.43(s,9h)。

步骤b.向上述中间体(4.17g，17.4mmol)在thf(82ml)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(728mg，17.4mmol)在水(82ml)中的溶液，并将所得混合物在室温在氩气下搅拌16小时。使用用etoac萃取的10％柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至约ph3。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩成(1s,6r)-6-(叔丁氧基羰基)环己-3-烯-1-甲酸(3.16g，76％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.11(br.s,1h),5.70-5.67(m,2h),3.05-2.97(m,2h),2.59-2.47(m,2h),2.38-2.28(m,2h),1.43(s,9h)。

步骤c.向上述中间体(3.9g，17.2mmol)在dcm(45ml)中的溶液中分批添加n-碘代琥珀酰亚胺(4.03g，17.9mmol)，并将所得混合物在氩气下于室温搅拌4小时。将反应混合物用dcm稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到叔丁基(1s,2r,4r,5r)-4-碘-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(4.43g，69％)。lcms(方法2):1.38min,374.9[m+na]⁺。

步骤d.向上述中间体(4.43g，12.6mmol)在甲苯(128ml)中的经氩气脱气(持续5分钟)的搅拌溶液中添加三(三甲基甲硅烷基)硅烷(3.88ml，12.6mmol；cas：1873-77-4)和aibn(206mg，1.26mmol；cas：78-67-1)在脱气的甲苯(8ml)中的溶液。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却至室温，用5％柠檬酸水溶液稀释并用etoac萃取。将合并的有机物分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法纯化(120g硅胶柱puriflashhp，0-100％etoac在环己烷中)，得到叔丁基(1s,2r,5s)-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(2.2g，76％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.80(t,1h),3.04(d,1h),2.58-2.46(m,2h),2.14-1.87(m,3h),1.77(d,1h),1.56-1.55(m,1h),1.47(s,9h)。

步骤e.向上述中间体(1.48g，6.54mmol)在thf(26ml)和水(26ml)中的在冰浴中冷却的溶液中添加氢氧化锂一水合物(302mg，7.19mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物用5％柠檬酸水溶液酸化至ph3，用etoac萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1s,2r,5s)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基环己烷-1-甲酸(1.74g，98％)。lcms(方法2):0.88min,243.1[m-h]^-。

步骤f.在氩气下，向上述中间体(1.0g，4.09mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)和碳酸钾(622mg，4.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。添加另外的碳酸钾(622mg，4.5mmol)和碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。添加另外的碳酸钾(622mg，4.5mmol)和碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)，并将反应混合物再搅拌2小时。添加另外的碳酸钾(622mg，4.5mmol)和碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)，并将反应混合物再搅拌14小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法进行纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-100％etoac在环己烷中)，得到1-(叔丁基)2-甲基(1r,2s,4s)-4-羟基环己烷-1,2-二甲酸酯(860mg，77％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.62(d,1h),3.57-3.57(m,3h),3.46-3.36(m,1h),2.87(q,1h),2.58(d,1h),1.99-1.98(m,2h),1.65-1.45(m,3h),1.36(s,9h),1.09(td,1h)。

步骤g.在氩气下，向上述中间体(850mg，3.29mmol)在dmf(11ml)中的溶液中添加咪唑(717mg，10.5mmol)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(1.37ml，5.26mmol；cas：58479-61-1)，并且将反应混合物在室温在氩气下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱interchimhp，0-10％etoac在环己烷中)，得到1-(叔丁基)2-甲基(1r,2s,4s)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷-1,2-二甲酸酯(950mg，56％)。lcms(方法2):1.99min,519.3[m+na]⁺。

步骤h.在氩气下于0℃，向上述中间体(810mg，1.63mmol)在dcm(60.353ml)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(3.61ml，31.0mmol；cas：108-48-5)，然后滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.8ml，15.49mmol；cas：27607-77-8)，并将反应混合物在氩气下从0℃搅拌至室温2小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和nahco3稀释，并用etoac萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸溶液、水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1r,2s,4s)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(695mg，92％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.44-9.47(br.s,1h),7.68-7.64(m,4h),7.44-7.34(m,6h),3.76-3.66(m,1h),3.63(s,3h),2.86(s,1h),2.60(s,1h),2.29-2.10(m,2h),2.05-2.04(m,2h),1.59-1.41(m,2h),1.06-1.05(m,9h)。

步骤i.向上述中间体(690mg，1.57mmol)在无水thf(6ml)中的搅拌溶液中，在氩气下冷却至-25℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(1.0m在thf/己烷中；3.92ml，3.92mmol；cas：4111-54-0)，并将反应混合物在-25℃搅拌30分钟。向其中滴加碘甲烷(0.29ml，4.7mmol)，并在3小时内将溶液缓慢升温至15℃。将反应混合物用饱和nh4cl稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用10％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到(1r,2s,4s)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(720mg，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.66(br.s,1h),7.69-7.65(m,4h),7.44-7.35(m,6h),3.83-3.75(m,1h),3.61(s,3h),2.63(t,1h),2.28-2.13(m,2h),1.78-1.56(m,3h),1.49-1.32(m,2h),1.06(s,11h)。

步骤j.在氩气下于室温，向搅拌的上述中间体(709mg，1.56mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(652mg，1.72mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。向其中添加dipea(0.3ml，1.72mmol)，并将混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhp,0-50％etoac在环己烷中)，得到2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)1-甲基(1s,2r,5s)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环己烷-1,2-二甲酸酯(630mg，67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(dd,1h),8.41(dd,1h),7.70-7.66(m,4h),7.45-7.35(m,7h),3.87-3.81(m,1h),3.73(s,3h),3.13(dd,1h),2.46-2.39(m,1h),2.25(dd,1h),1.96-1.82(m,1h),1.76-1.70(m,1h),1.66-1.56(m,2h),1.18(s,3h),1.05(s,9h)。

步骤k.向(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(实例110，步骤b；310mg，0.63mmol)在dmf(13ml)中的搅拌溶液中添加中间体(436mg，0.76mmol)和dipea(0.27ml，1.52mmol)，并且将反应混合物在室温在氩气下搅拌3.5天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhp，0-100％etoac在环己烷中)，得到(1s,2r,5s)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(880mg，假定为定量的)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.65(m,4h),7.44-7.33(m,6h),7.24(d,1h),6.98-6.92(m,2h),5.84(dd,1h),5.27(dd,2h),4.19(s,3h),4.07(dd,1h),3.82-3.78(m,2h),3.72-3.63(m,1h),3.48(d,1h),3.27(s,3h),3.11-3.04(m,2h),2.92-2.72(m,3h),2.56(t,1h),2.41(d,1h),2.22(d,1h),1.83(dd,1h),1.69-1.52(m,2h),1.46-1.37(m,2h),1.09(s,9h),0.92(s,3h),0.79-0.70(m,2h),0.66-0.55(m,2h)。

步骤l.向上述中间体(60mg，0.07mmol)在meoh(4.2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(32mg，0.81mmol)在水(0.48ml)中的溶液，并将反应混合物加热至100℃在微波照射下15小时，然后在真空中浓缩。将残余物用水稀释，使用5％柠檬酸水溶液酸化至ph4，并通过过滤收集所得沉淀。将粗产物通过在interchim4125上的反相快速柱色谱(40gc18interchimhp,5％-70％mecn在水中，0.1％hcooh缓冲液)纯化。合并含有所需产物的级分，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(16mg，36％)。lcms(方法3):3.70min,636.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,1h),6.99(d,1h),6.93(t,1h),5.96(dd,1h),5.37-5.17(m,2h),4.18(m,3h),4.16-3.96(m,3h),3.85(m,1h),3.42(d,1h),3.16(dd,1h),3.12-3.02(m,2h),2.86-2.67(m,2h),2.60(m,1h),2.41(d,1h),2.14(d,1h),2.06-1.90(m,2h),1.87-1.22(m,3h),1.17(s,3h),0.73-0.49(m,4h)。

实例224：(1s,2r,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

步骤a.向中间体36(2.16g，6.29mmol)在dmf(39ml)中的混合物的搅拌溶液中添加中间体40(1.99g，6.29mmol)、dipea(2.19ml，12.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌，在氮气下搅拌28小时。将反应用盐水稀释，用etoac萃取并在真空中浓缩。通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(80g硅胶柱puriflashhc，0-10％meoh在dcm中)，得到甲基(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸酯(1.64g，53％)。lcms(方法18):1.43min,487.3[m+h]⁺。

步骤b.使用类似于实例11步骤b所述的方法，由上述中间体(1.64g，3.37mmol)制备甲基(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸酯(2.03g，95％)。lcms(方法16):1.42min,632.3[m+h]⁺。

步骤c.于0℃，向甲基(1s,6r)-6-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸酯(实例201步骤c；304mg，0.48mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液中滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.09ml，0.96mmol；cas：13292-87-0)，并将混合物在0℃搅拌1小时。向其中滴加氢氧化钠(0.8ml，2.4mmol)，然后滴加过氧化氢溶液(30wt.％在水中；0.24ml，2.4mmol；cas：7722-84-1)。将混合物搅拌4小时，然后用水稀释，用etoac萃取，并将合并的有机物用亚硫酸氢钠、盐水洗涤，干燥(mgso4)并蒸发。将粗产物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，0-2％meoh在dcm中)，得到(1s,2r,5r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(50mg，12％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,1h),6.99(t,1h),6.95(d,1h),5.89(dd,1h),5.25(q,2h),4.18(s,3h),4.26-4.19(m,1h),4.12-4.04(m,1h),3.90-3.83(m,2h),3.55(s,2h),3.49(d,1h),3.14-3.07(m,1h),3.03-2.89(m,2h),2.81-2.68(m,1h),2.66-2.59(m,1h),2.37(d,1h),2.30-2.22(m,1h),2.23(d,1h),2.09-1.91(m,3h),1.44-1.31(m,2h),1.29-1.24(m,1h),1.21(s,3h),0.67-0.52(m,4h)。

步骤d.向上述中间体(45mg，0.070mmol)在meoh(0.80ml)中的溶液中添加氢氧化钠(28mg，0.69mmol)在水(0.20ml)中的溶液，并将反应混合物加热至100℃在微波照射下15小时。将混合物在真空中浓缩，用水稀释，使用5％柠檬酸水溶液酸化至ph4，并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。将粗产物通过在interchim4125上的反相快速柱色谱(40gc18interchimhp,5％-70％mecn在水中，0.1％hcooh缓冲液)纯化。合并含有所需产物的级分，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(15mg，33％)。lcms(方法3):3.91min,636.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.36(bs,1h),7.31(d,1h),6.98(d,1h),6.92(t,1h),5.95(dd,1h),5.39-5.21(m,2h),4.17(m,3h),4.11(dd,1h),4.07-3.81(m,3h),3.42(d,1h),3.16(dd,1h),3.13-3.02(m,2h),2.76(m,1h),2.64(m,1h),2.56(dd,1h),2.41(d,1h),2.17-2.04(m,2h),1.94(m,1h),1.78-1.44(m,1h),1.33(m,1h),1.18(s,3h),1.05(dd,1h),0.75-0.47(m,4h)。

实例225：(1s,2r,4r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

向甲基(1s,2r,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(实例219步骤h；50mg，0.06mmol)在meoh(3.5ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(23mg，0.56mmol)在水(0.50ml)中的溶液，并且将反应混合物在微波辐射下于100℃加热17小时。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释，使用5％柠檬酸水溶液酸化至ph4，并通过过滤收集所得沉淀。将沉淀物通过在teledyneiscorf+上的快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱puriflashhc，15um，0-5％meoh在dcm中)。合并含有所需产物的级分，并在真空中浓缩。将残余物溶于1:1mecn/水中，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(14mg，38％)。lcms(方法3):4.08min,636.4[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(bs,1h),7.57(t,1h),7.40(d,1h),7.17(d,1h),5.78(dd,1h),5.41-5.23(m,2h),4.62(d,1h),4.15(s,3h),4.05(dd,1h),3.97(dd,1h),3.68(m,1h),3.56(m,1h),3.44-3.19(m,1h),3.05-2.78(m,3h),2.77-2.57(m,2h),2.22-2.09(m,2h),1.93-1.44(m,5h),1.33(m,1h),0.94(s,3h),0.67-0.35(m,4h)。

实例226：(2s,3r)-3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-2-甲酸

步骤a.将苄醇(0.17ml，1.67mmol)添加到四氢-2h-呋喃[3,4-b]吡喃-5,7-二酮(实例140和226的中间体；260mg，1.67mmol)在甲苯(6.5ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃搅拌18小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将粗物质在isolera上纯化(biotagesilicazipsphere10g，0-80％etoac在庚烷中)，得到2-((苄氧基)羰基)四氢-2h-吡喃-3-甲酸(340mg，70％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37-7.32(m,5h),5.29-5.18(q,2h),4.25(d,1h),4.14-4.05(m,1h),3.62-3.55(m,1h),3.17(m,1h),2.34-2.28(m,1h),1.92-1.72(m,2h),1.56-1.50(m,1h)。

步骤b.向hatu(110mg，0.29mmol)和dipea(0.24ml，1.36mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加(s)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮盐酸盐(实例110步骤b；123mg，0.23mmol)和上述中间体(60mg，0.230mmol)。将反应混合物在室温搅拌5天，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法6；0.1％nh4oh63％至44％，在mecn中，经12分钟)，得到苄基3-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2h-吡喃-2-甲酸酯(为两种异构体)。异构体1(34mg，21％产率)：lcms(方法9a):2.32min,698.31[m+h]⁺。异构体2(56mg，35％产率)：lcms(方法9a):2.41min,698.32[m+h]⁺。

步骤c.tjm-003-096向上述中间体(异构体1)(34mg，0.05mmol)在etoh(2ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(10％；3mg，0.02mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛下在大气压下搅拌40分钟。通过过滤反应混合物，并将滤饼用ims进一步洗涤。将合并的有机物减压浓缩，并将粗产物通过制备型hplc纯化(方法6)，得到标题化合物(1.4mg，5％)。uplc(方法13):1.94min,608.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.27-7.20(m,1h),6.94(t,1h),6.91(d,1h),5.88(dd,1h),5.40-5.16(m,2h),4.23-3.70(m,8h),3.66-3.41(m,2h),3.30(m,1h),3.08(dd,1h),2.96(m,1h),2.88(m,1h),2.78(m,1h),2.27(m,2h),2.11-1.14(m,4h),0.78-0.43(m,4h)。

实例227：(1s,2s,3r)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

实例228：(1s,2s,3s)-2-((s)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸

生物学测定

keap1kelch荧光偏振(fp)测定方法

在黑色的384孔微孔板中使用基于荧光偏振的竞争测定法确定了kelch域-nrf2相互作用的抑制作用。以10μm的起始浓度(按1:3连续稀释)测试化合物，以在biomekfx机器人上生成12点剂量响应曲线。每个孔中均含2nmfitc标记的nrf2肽(fitc-ldeetgefl-nh2)和25nm人keap1(n-末端，残基321-609)酶，最终体积为20μl分析缓冲液(50mmtris-hclph8.0)，100mmnacl，5mmmgcl2，0.005％tween-20，0.005％bsa，0.5％dmso)在不同浓度的测试化合物的存在下进行。使用50μm(阴性对照)和0.5％dmso(阳性对照)的未标记肽(ldeetgefl-nh2)来确定测定窗口。

在室温下1小时后，使用envision读板仪测量荧光偏振(激发470nm/发射530nm)。通过使用activitybase中的xlfit或xerunner将数据拟合为四参数逻辑拟合来确定ic50值。该测定限度使得不能区分低于10nm的化合物。表4中示出了实例化合物的ic50值。

表4

nd＝未确定

基于beas2bnqo1mrna细胞的检测

nrf2介导的基因nad(p)h的上调：使用以下测定方法来测量醌受体氧化还原酶1(nqo1)：将beas-2b细胞(atcccrl-9609)以20,000个细胞/孔的量接种在96孔透明板中的75μl细胞培养基中，并过夜孵育(37℃，5％co2)。第2天，将25μl的化合物或对照添加细胞中24小时。第3天，从培养板中吸出培养基，并使用cells-to-ct^tm1-stepkit(ambiona25603)直接从培养的细胞中进行表达分析，而无需按照制造商的说明进行rna纯化。

简而言之，将细胞用冰冷的pbs洗涤，并向细胞中添加22.5μl的室温dna酶/裂解液，并在室温下孵育5分钟。为了终止反应，将2.25μl的终止溶液添加到细胞裂解液中。使用无核酸酶的水以1:5稀释样品，并将2.5μl样品转移到pcr板中。使用人β肌动蛋白作为内部对照，使用c-1000热循环仪(bio-rad)进行实时pcr。使用一步rt-pcr预混液(ambioncells-to-ct^tm1-stepkita25603)，用针对nqo1的特异性引物扩增cdna。从taqman基因表达分析(taqmangeneexpressionassays)(appliedbiosystems)获得用于扩增cdna的引物/探针组。如appliedbiosystemschemistryguide[应用生物系统化学指南]中所述，使用比较ct(δδct)相对定量方法来计算目标基因nqo1的相对mrna水平。数据表示为与媒介物(0.1％dmso)对照相比靶基因mrna的增加，并且通过使用activitybase中的xlfit或xerunner将数据拟合为四参数对数拟合确定ec50值。表5中示出了实例化合物的ec50值。

表5

*在一个测试场合>500nm

pk/pd方法

以指定的剂量浓度口服或静脉内施用至雄性wistarhan大鼠(charlesriverlabs)。通过尾静脉缓慢推注施用静脉内剂量。通过胃管灌胃将口服制剂施用到胃中。记录实际剂量时间。

在指定的时间点，通过尾静脉将2x0.25ml血液样本收集到k2edta采血管中。然后将收集的血样离心分离血浆，或倒入含有650μlrnalater的1.5mlpcrrnalater管中。

收集后立即将血液样本放在湿冰上。尽快将k2edta中的0.25ml血液样本离心(+4℃，1500g，10分钟)，并将所得血浆保存在适当标记的聚丙烯试管中，该试管放在设为保持温度为-80℃的冰箱中直到测定血浆药代动力学。将含有650μlrnalater的1.5mlpcrrnalater管中的另外0.25ml血液样本保存在4℃的冰箱中，直到确定血液药效学为止。

在最后一次采集样品后，在可行的情况下尽快通过ip注射戊巴比妥钠(pentobarbitonena)麻醉过量杀死每只动物，并通过颈椎脱位确认死亡。

取出后，立即从每只动物的肺中取出并分成4等份。将肺的前两部分(标记为左右)放在装有5mlrnalater稳定剂的5mlrnalater组织保护管中，并保存在4℃以便进行rna稳定(pd分析)。称重其余两部分(标为左和右)，并通过浸入聚丙烯管中的液氮中进行速冻(pk分析)。

还从每只动物收集肝脏。收集了来自不同区域(厚度不超过0.5cm)的六个代表性碎片(大小与肺碎片相似)。将四片(厚度不超过0.5cm)放入两个单独的容器中(每管两片)，将5mlrnalater组织保护管放入装有5mlrnalater稳定剂的组织管中(组织切片完全浸入rnalater溶液中)，并在4℃下保存(pd分析)。将其余两块称重，浸入液氮中并分别冷冻在单独的聚丙烯管中(每管最大0.5g，pk分析)进行速冻。

在一些研究中，还从每只动物中收集了心脏、脾脏和大脑。将这些组织切成相等大小的四块，将两块放在一个5mlrnalater的组织保护管中，该管中装有5mlrnalater稳定剂，并保存在4℃。将剩余的两块称重并分别放入聚丙烯管中，并通过浸入液氮中速冻。

含有rnalaterrna稳定剂的研究样品试管保存在大约+4℃，以使rna稳定剂能够浸润组织。将速冻的切片保存在冰箱中，以保持-80℃的温度。

使用基于蛋白质沉淀和lc-ms/ms分析的方法对pk研究样品进行定量。在分析之前，将解冻的组织样品称重，并在4℃使用omni-prepbeadruptor(omniinc.，kennesaw，ga)在添加hplc级水后进行均质化。使用乙腈进行蛋白质沉淀法提取血浆和组织匀浆样品，用含有内标的0.1％甲酸酸化。混合样品，并在4℃以4000rpm的转速离心30分钟以去除沉淀的蛋白质，并将上清液用hplc级水在96孔板中适当稀释。使用watersxevotq-s(waters，elstree，uk)，根据基质匹配的校准曲线和质量控制标准，通过lc-ms/ms测定血浆和组织匀浆的代表性等分试样的检测项目。通过将对照血浆和组织匀浆的等分试样加标样制备标准品，并按照实验样品的描述进行提取。

体内pd研究中的nqo1基因表达的rna提取和实时pcr分析如下所述。

根据制造商的说明，使用rneasyplus微型rna分离试剂盒(凯杰公司(qiagen))或mouseribopure^tm-血液rna分离试剂盒(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific))分离总rna，并使用agilentrna6000nano仪器进行定量。使用大鼠β肌动蛋白作为内部对照，使用c-1000热循环仪(bio-rad)进行实时pcr。使用通用预混液(应用生物系统公司(appliedbiosystems))用针对nqo1/nqo1的特异性引物扩增cdna。从taqman基因表达分析(taqmangeneexpressionassays)(应用生物系统公司(appliedbiosystems))获得用于扩增cdna的引物/探针组。如appliedbiosystemschemistryguide[应用生物系统化学指南]中所述，使用比较ct(δδct)相对定量方法来计算目标基因nqo1的相对mrna水平。数据表示为与每种组织类型治疗的媒介物对照相比靶基因mrna的增加。