1,1,2-三氟-4-(取代的磺酰基)-丁-1-烯的合成的制作方法

在整个本申请中，引用了各种出版物。这些文件的全部公开内容通过引用整体纳入本申请中，以便更全面地描述本发明所属的技术领域。

本主题涉及一种制备式[i]的化合物的方法

其中r1是任选取代的杂环芳族环。

发明背景

氟噻虫砜(5-氯-2-(3,4,4-三氟丁-3-烯磺酰基)-1,3-噻唑；cas号318290-98-1)是一种非常有效的活性成分，对植物寄生线虫有强大的功效。氟噻虫砜是一种杂环氟代烯基砜杀线虫剂，其对环境的影响明显较低，对非目标昆虫和哺乳动物的毒性低。氟噻虫砜的作用方式不同于目前可用的杀线虫剂，因此，尽管目前尚不知道氟噻虫砜的确切作用方式，但氟噻虫砜仍是用于保护作物的有前景的实体。

式(i)的氟噻虫砜通过式(ii)的化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑的氧化反应来制备。式(ii)的制备描述于国际申请公开号wo01/02378，其内容在此通过引用纳入本文。

已经报道了通过相应的硫化物与氧化剂反应制备氟噻虫砜的方法。

wo01/02378a1公开了通过使相应的硫化物与过氧化氢在冰醋酸中于55-60℃下反应6小时来制备氟噻虫砜的方法。

us8,901,311b2公开了通过使用过硫酸氢钾制剂(oxone)由相应的氟代烯基硫醚制备杂环氟代烯基砜和氟代烯基亚砜的方法。过硫酸氢钾制剂价格昂贵，并且产生盐形式的大量废物，这在大规模生产中尤其成问题。

还已经报道了通过相应的硫化物的催化氧化制备其他砜的方法。

j.org.chem.,28,1140(1963)公开了在钨酸钠存在下，通过2-苯基巯基乙醇与过氧化氢反应制备2-苯基磺酰基乙醇的方法。所公开的反应在60-75℃下进行。

tetrahedoron,57,2469(2001)公开了除钨酸钠之外还使用季铵硫酸氢盐和苯基膦酸的方法。

ep0926143a1公开了在50℃至100℃的温度下，优选在70℃至90℃的温度下，使用催化氧化合成2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法。

ep2441751a1公开了在钨酸盐催化剂的存在下，在0℃至200℃、更优选在10℃至150℃的反应温度下，使用氧化剂制备烷基砜化合物的方法。

ep1334956b1公开了一种制备砜或亚砜化合物的方法，其包括在金属氧化物催化剂的存在下，使硫化物化合物与过氧化氢反应。

这些出版物均未公开如本发明所公开的制备氟噻虫砜的催化氧化。

技术实现要素：

本发明提供了一种制备式(i)的化合物的方法

其中r1是任选取代的杂环芳族环，

所述方法包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应，

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)的化合物的产率的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)的化合物的选择性的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。

具体实施方式

定义

在详细阐述本主题之前，提供将在本文中使用的某些术语的定义是有帮助的。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了清楚起见，提供以下定义。

除非另有明确说明，否则本文所用的术语“一”或“一个”包括单数和复数。因此，术语“一”、“一个”或“至少一”可以在本申请中互换使用。

如本文所用，术语“约”当与数值结合使用时包括相对于指示值的±10％。另外，本文中针对相同组分或性质的所有范围包括端点，可独立组合，并且包括所有中间点和范围。应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供了该范围内的所有整数及其十分之一。

如本文所用，术语“有效的”在使用时是指少于24小时的反应时间。

如本文所用，术语“混合物”或“组合物”是指但不限于任意物理形式的组合，例如共混物、溶液、合金等。

术语“杂环芳环”是指噻吩、噻唑和噻二唑。

术语“任选取代的”是指h和卤素。

本发明基于发明人的出人意料的发现，即在低温下化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]噻唑的催化氧化反应以合成化合物氟噻虫砜，提供了具有高选择性、转化率和产率的有效方法。

本发明的优点在于其为高效的。特别地，本文公开的方法提供了显示出高转化率、更高产率、降低的生产成本和简化的后处理的高选择性反应。本发明的优点还在于其为原子有效的，并且使产生的盐废料的量最少。

在由方案1示出的硫化物生成相应的砜的氧化过程中，容易形成中间体亚砜(ii')，然而，第二次氧化为砜通常较慢，并且需要高温。

方案1

此类氧化过程通常导致氟噻虫砜的高反应性卤代丁烯基的双键发生不希望的氧化并导致其氧化降解，从而导致反应的选择性低并因此导致产率低。

方案2示出了这种氧化降解和随后副产物形成的一些实例。

方案2

如图1-3所示，通过ms鉴定杂质。

鉴于式[i]的化合物的易氧化的双键，本发明的目的是提供一种通过氧化相应的硫化物来制备式[i]的砜的方法，该方法获得了高选择性、转化率和产率，同时使废料量最少。

发明人发现，在低温下式[ii]的化合物的催化氧化提供了高选择性、高转化率，并因此提供了相应砜的高产率。

本发明提供了一种制备式[i]的化合物的方法，该方法包括使式[ii]的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。

其中，r1是任选取代的杂环芳族环。

本发明提供了一种制备式[i]的化合物的方法，该方法包括使式[ii]的化合物与氧化剂和催化剂反应，其中该方法在约-5℃至25℃的温度下进行，

其中，r1是任选取代的杂环芳族环。

本发明提供了一种制备式[i]的化合物的方法，该方法包括使式[ii]的化合物与氧化剂和催化剂反应，其中该方法在约-5℃至25℃的温度下进行。在一些实施方案中，温度为0℃-20℃。在一些实施方案中，温度为5℃-15℃。在一个优选的实施方案中，温度为8℃-10℃。

用于催化氧化的氧化剂可以是有机化学中通常用于此目的并且本领域技术人员已知的试剂，包括例如过氧化氢、间-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧单硫酸钾、双(三甲基硅烷基)过氧化物、甲基硅烷基过氧化物、过氧化镍、三氟过氧乙酸、2,4-二硝基过苯甲酸、过氧硫酸、碳过氧酸、一水合过硼酸钠、氢过氧化叔丁基(tbhp)等。

在一些实施方案中，氧化剂是过氧化物。

在一些实施方案中，氧化剂是过氧化氢。

在一些实施方案中，水中过氧化氢的浓度为至少10％、20％、30％、40％或50％。

在一些实施方案中，水中过氧化氢的浓度为至少30％。在一个优选的实施方案中，水中过氧化氢的浓度为50％。

在一些实施方案中，氧化剂用作溶液。

在一些实施方案中，催化剂可以包括但不限于tacl5、ta(oet)5、nbcl5、nb2o5、tio2/h3po4、ti(oipr)4、v2o3、v2o5、vo(acac)2、na2wo4、wo2、wo3、wo、wf6、锻造钨和两种钨铜假合金、w金属、w金属与al2o3的混合物、wf6、w(vi)的混合氧-氟络合物、wo5·hmpt·h2o(hmpt＝六甲基磷酸三酰胺)、w(iv)的混合氧-氟络合物、wo2f2、wof4，w(iv)的混合氧-氯络合物：wo2cl2、wocl4，w(co)6、h2wo4(水溶液)、moo3、na2moo4、h4pmo11vo40，及其组合。在一个优选的实施方案中，催化剂选自五氯化铌、五氯化钽、钨酸钠和钼酸钠。在一个最优选的实施方案中，催化剂是钨酸钠。

在一些实施方案中，该方法在溶剂中进行。

溶剂包括但不限于极性和非极性溶剂。

在一些实施方案中，溶剂是极性溶剂。在一些实施方案中，溶剂是非极性溶剂。在一些实施方案中，溶剂是至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂的混合物。

极性溶剂可包括但不限于腈、醇、醚、氯化溶剂及其组合。

在一些实施方案中，极性溶剂是醇溶剂。在一些实施方案中，醇溶剂是c1-6醇。在一些实施方案中，醇溶剂是甲醇。在一些实施方案中，醇溶剂是乙醇。在一些实施方案中，醇溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，醇溶剂是丁醇。在一些实施方案中，醇溶剂是戊醇。在一些实施方案中，醇溶剂是己醇。在一些实施方案中，醇溶剂是乙二醇。

在一些实施方案中，醇溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、乙二醇或其组合。

在一些实施方案中，极性溶剂是腈溶剂。在一些实施方案中，腈溶剂是c1-c6腈。在一些实施方案中，腈溶剂可包括但不限于乙腈、异丁腈、丙腈、丙烯腈或其组合。在一些实施方案中，腈溶剂是乙腈。

非极性溶剂可包括但不限于任选取代的脂族、脂环族和芳族溶剂，如己烷、环己烷、石油、醚、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、氯苯，或其组合。

在一些实施方案中，非极性溶剂是芳族非极性溶剂。在一些实施方案中，芳族非极性溶剂是甲苯。

在一些实施方案中，非极性溶剂是脂族烃非极性溶剂。在一些实施方案中，脂族烃非极性溶剂是己烷。

在一些实施方案中，极性或非极性溶剂是氯化溶剂。在一些实施方案中，氯化溶剂可以包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和氯苯。

在一些实施方案中，该方法在选自甲醇、乙腈和甲苯或其组合的溶剂中进行。在一个优选的实施方案中，溶剂是甲醇。

在一些实施方案中，式[ii]的化合物与催化剂的摩尔比为1:1至100:1。在一些实施方案中，式[ii]的化合物与催化剂的摩尔比为10:1至20:1。在一些实施方案中，式[ii]的化合物与催化剂的摩尔比为约15:1。

在一些实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与催化剂的摩尔比为1:1至100:1。在一些实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与催化剂的摩尔比为10:1至20:1。在一些实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与催化剂的摩尔比为约15:1。

在一些实施方案中，式[ii]的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1至1:10。在一些实施方案中，式[ii]的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1至1:5。在一个优选的实施方案中，式[ii]的化合物与氧化剂的摩尔比为约1:4。

在一些实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与氧化剂的摩尔比为1:1至1:10。在一些实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与氧化剂的摩尔比为1:1至1:5。在一个优选的实施方案中，化合物5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑与氧化剂的摩尔比为约1:4。

在一些实施方案中，氧化剂与催化剂的摩尔比为1000:1至10:1。在一些实施方案中，氧化剂和催化剂的摩尔比为100:1至20:1。在一些实施方案中，氧化剂和催化剂的摩尔比为60:1。

在一些实施方案中，该方法进行少于24小时、22小时、20小时、18小时、16小时、12小时、10小时、8小时、6小时，或4小时。

在一些实施方案中，式[ii]的化合物向式[i]的化合物的转化率高于90％、95％、99％，或100％。

在一些实施方案中，5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]-噻唑向氟噻虫砜的转化率高于90％、95％、99％，或100％。

在一些实施方案中，式[i]的化合物的化学产率高于80％、85％、90％，或95％。

在一些实施方案中，氟噻虫砜的化学产率高于80％、85％、90％，或95％。

用甲基环己烷或正庚烷进行相分离和结晶可以提供从杂质中提纯出的优异纯度。

用甲基环己烷或正庚烷进行相分离和结晶可以提供从杂质中提纯出具有优异纯度的氟噻虫砜。

在约0-70℃的温度下，通过冷却非极性溶剂(如甲基环己烷或庚烷或其组合)的热饱和溶液来进行重结晶。

式[i]的化合物以高于80％、85％、90％或95％的产率获得。

纯化的砜产物的产率高于80％。

氟噻虫砜以高于80％的产率获得。

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)化合物的产率的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)化合物的选择性的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)的化合物的产率的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在约-5℃至25℃的温度下反应。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

本发明还提供了一种在式(ii)的化合物的氧化过程中提高式(i)化合物的选择性的方法，其包括使式(ii)的化合物与氧化剂和催化剂在约-5℃至25℃的温度下反应。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

在一些实施方案中，温度为0℃-20℃。在一些实施方案中，温度为5℃-15℃。在一个优选的实施方案中，温度为8℃-10℃。

本发明还提供了一种获得式(i)的化合物的改进方法，其包括使式(ii)化合物与氧化剂和催化剂在低温下反应。

本发明还提供了一种获得式(i)的化合物的改进方法，其包括使式(ii)化合物与氧化剂和催化剂在约-5℃至25℃的温度下反应。

在一些实施方案中，温度为0℃-20℃。在一些实施方案中，温度为5℃-15℃。在一个优选的实施方案中，温度为8℃-10℃。

在一些实施方案中，所述改进包括获得式(ii)的化合物向式(i)的化合物的至少90％、或95％、或99％或100％的转化率。在一些实施方案中，所述改进包括获得大于90％、或95％、或99％、或100％的式(ii)的化合物向式(i)的化合物的转化率。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

在一些实施方案中，所述改进包括获得式(i)的化合物的至少80％、85％、90％或95％的化学产率。在一些实施方案中，式(i)的化合物是氟噻虫砜。

实验部分

实施例1

将20.0g的5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)硫代]噻唑(96.8％，74.55mmol)和100g甲醇加入至1l烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗。将1.7g的na2wo4*2h2o(5.10mmol)在14ml水中的溶液加入到反应混合物中，并将反应混合物冷却至10℃。

在6小时内缓慢加入21.0g的h2o2(50％的水溶液，17.5ml，308.73mmol)，同时在8-10℃下搅拌反应。h2o2完全加入后，将反应在8-10℃下再搅拌1至4小时。在进料结束时采集样品进行分析(lc)，并定期进行分析(lc)，直至通过归一化亚砜(式ii')<1％。

反应完成后，将反应混合物冷却至5℃，并缓慢加入na2s2o5直至过氧化物测试为阴性，将温度保持在5-20℃。通过真空蒸馏除去甲醇，并加入40ml水。

用15％的naoh溶液将ph缓慢调节至6-7，并将反应混合物再搅拌15分钟。

加入120g甲基环己烷并加热至70℃，并且将各相热分离。在70℃下用100g水洗涤有机相，并将各相热分离。

进行从70℃至0℃的逐步结晶，并将反应混合物在0℃下过滤。将滤饼在烧结炉上干燥，然后在真空中(10毫巴，25℃下)干燥。

干燥后，获得氟噻虫砜的产率为85-91％(测定法高于97％)。

讨论

在烯基的存在下，硫化物的氧化具有挑战性，提高选择性会影响产率和效率。发现在低温下的催化氧化是有效的并且提供了高选择性。