酮洛芬的共晶体、包含其的组合物、其产生方法及其用途与流程

本发明涉及酮洛芬赖氨酸的共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、用于其产生的方法及其医学用途，特别是在治疗疼痛和炎性疾病中的用途。
背景技术：
：下式的酮洛芬((rs)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸，化学式c16h14o3)，是丙酸类非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrug，nsaid)中的一种，其具有镇痛和退热作用：由于其高耐受性，酮洛芬是在临床上广泛使用的非甾体抗炎药中的一种，既用于治疗严重的炎性病症，并且其也用于通过抑制身体产生前列腺素来镇痛和退热。目前使用的包含酮洛芬的药物组合物具有外消旋物作为其活性成分，其中两种对映体s(+)和r(-)以等分子比存在。活性成分在预定用于经口使用的药物组合物中通常作为游离酸使用，实际上其不溶于水，而对于一些替代的施用方式，使用与有机碱和无机碱的合适的酮洛芬盐。酮洛芬盐有效用于治疗需要以高剂量、连续和长时间施用药物的那些类风湿性和慢性类型的病理症状。重要且期望的是，对于治疗急性和非常疼痛的表现，有适合立即和易控制使用的药物组合物，其迅速释放活性成分并且具有高生物利用度。这些组合物的一些典型实例是那些通过肠胃外施用和/或通过经口施用的组合物，其允许活性成分精细分散。药物的溶解度和溶出速率是经口施用之后针对吸收速率和程度的决定性因素。这些因素针对制药工业中有效药物的开发和配制提供了关键挑战。药物溶解度差的问题-这同样对于合成和开发是麻烦的-是已知的并且是生物利用度问题的原因。多种策略已被充分记载以提高难溶性药物的溶解度和溶出，例如盐形成、固体分散体、微乳液、潜溶、与环糊精形成包合物等。还可通过形成活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)本身或api盐的共晶体来实现特定api的期望性质。通过用晶体工程将两种或更多种纯化合物共结晶来产生新的功能材料，药物共结晶已引起了学术界、工业界和治疗界的极大兴趣。特别地，药物共晶体被限定为“其中目标分子或离子是活性药物成分api并且其通过氢键与共晶形成体结合的共晶体。”(almarssonm.和zaworotkoj.，chem.commun.，2004：1889)。共晶体也可限定为在环境条件下是固体的两种或更多种化合物之间通过非共价和非离子相互作用连接而形成的化学计量多组分体系。药物共晶体是非离子超分子复合物，并且可用于在不改变api的化学组成下改善理化性质问题，例如在药物开发中的溶解度、稳定性和生物利用度。包含api的共晶体可用于在治疗上递送api。在某些情况下，包含api与可药用共形成体的共晶体的新药物制剂可相对于现有药物制剂具有优越性质。然而，共晶体形成是不可预测的，并且事实上，不总是可行的。而且，化合物的特定共晶体的性质在其形成之前无法预测。同样地，找到合适的条件来获得具有可药用性质的化合物的特定共晶体可耗费大量的时间、精力和资源。文件gb1497044a和be882889描述了通过其中使用组分的非饱和溶液的方法来制备下式的酮洛芬与赖氨酸的盐：然而，已知的酮洛芬赖氨酸盐显示出低结晶度(可能与不期望的水吸收有关)，以及相当高的粒度，如本文图17和表13中所示。酮洛芬赖氨酸盐的这些性质在粉末的稳定性和流动性或者溶出特性和生物利用度方面可不理想。技术实现要素：申请人已出乎意料地发现，酮洛芬和赖氨酸在某些工艺条件下可形成高度结晶并且特征在于较低粒度的共晶体(本文命名为1型)。因此，本发明的一个目的涉及酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)，其特征在于具有在针对每个峰指定的值的误差幅度为±0.20度(2θ)的情况下具有在16.3、17.5、17.6、17.7、19.6、19.7°2θ处的特征峰的x射线衍射图。本发明的另一个目的涉及药物组合物，其包含本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)以及一种或更多种生理学上可接受的赋形剂。本发明的另一个目的是药物组合物，其包含与一种或更多种药物活性剂组合的本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)。本发明的另一个目的涉及用作药物的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)以及包含所述共晶体的药物组合物。本发明的另一个目的涉及用于治疗疼痛和炎性疾病的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)以及包含所述共晶体的药物组合物。本发明的另一个目的是用于产生本发明的共晶体的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)制备酮洛芬饱和溶液；b)将该饱和溶液与赖氨酸混合；或者a1)制备赖氨酸在水中的饱和溶液；b1)将该饱和溶液与酮洛芬混合。附图说明图1.在二氯甲烷中进行蒸发实验之后收集的1型酮洛芬-赖氨酸共晶体的xrpd。图2.在1，4-二氧六环(dix，a)、丙酮(act，b)、乙腈(acn，c)和n-甲基吡咯烷酮(nmp，d)中进行沉淀实验之后收集的1型酮洛芬-赖氨酸共晶体的xrpd。图3.在二氯甲烷中进行结晶实验之后收集的1型酮洛芬-赖氨酸共晶体的xrpd。图4.用在水中的赖氨酸饱和溶液(sslys)的方法获得的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的xrpd图。图5.根据在实施例2.d中描述的方法获得的比较性酮洛芬赖氨酸盐的xrpd图。图6.1型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐的xrpd图之间的比较。图7.1型酮洛芬赖氨酸共晶体的nmr谱。在室温下以12khz的旋转速度获得的13c(100mhz)cpmas固态nmr谱。图8：8a.在室温下以12khz的旋转速度获得的比较性酮洛芬赖氨酸盐的13c(100mhz)固态cpmas谱。8b.在室温下以12khz的旋转速度获得的与酮洛芬、赖氨酸和1型酮洛芬赖氨酸共晶体相比的酮洛芬赖氨酸盐的13c(100mhz)固态cpmas谱。图9.在室温下以12khz的旋转速度获得的外消旋酮洛芬、酮洛芬钠盐和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的样品在170至210ppm范围内的13c(100mhz)cpmas固态nmr谱。在约177ppm的黑色虚线是指文献中报道的针对在(布洛芬)2(4，4′-联吡啶)共晶体中参与与氮原子的h键相互作用的布洛芬质子化羧基基团的化学位移(chens.；xih.；henryr.f.；marsdeni.；zhangg.g.z.crystengcomm2010，12，1485-1493)。图10.1型酮洛芬赖氨酸共晶体的ft-ir谱。图11.1型酮洛芬赖氨酸共晶体的ft-拉曼谱。图12.比较性酮洛芬赖氨酸盐的ft-ir谱。图13.1型酮洛芬赖氨酸共晶体的dsc热谱图。图14.酮洛芬赖氨酸盐的dsc热谱图。图15.酮洛芬钠盐与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶出之间的比较。图16.1型酮洛芬赖氨酸共晶体(制剂)的溶出速率。图17.1型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐相比的xrpd图。具体实施方式定义除非另有限定，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本公开内容所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或供及时参考，本文限定了具有通常理解含义的术语；因此，本文中包含的这样的定义不应被理解为代表超出本领域中通常理解的显著差异。本文中的术语“生理学上可接受的赋形剂”是指其自身没有任何药理作用并且当向哺乳动物，优选人施用时不产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂是本领域公知的并且公开的，例如公开于handbookofpharmaceuticalexcipients，第六版2009中，其通过引用并入本文。针对本发明的目的，表述“室温”意指18至25℃的温度范围。针对本发明的目的，表述“共晶体”意指化学计量多组分体系，其中组分通过非共价、非离子相互作用连接，并且单独地在室内条件下为固体。针对本发明的目的，表述“疼痛”意指由以下不同性质和起源的干扰引起的疼痛：例如如，头痛或头疼(cephalalgy)：原发性的并且因此与其他因素或疾病无关，以及继发性的并且因此依赖于创伤、损伤和独特的疾病，两种情况皆可；牙痛：在脓肿或龋齿造成在具有众多血管和神经的牙髓中的疼痛的情况下；经痛：由月经期间典型的激素变化引起的腹部和下腹部疼痛和头痛；神经痛，或剧烈神经疼痛：由于劳损(strains)、创伤和感染；在肌肉中的疼痛或肌痛：由于突然收缩或创伤而在使用或触摸肌肉时位于肌肉水平的疼痛；骨关节痛，例如创伤、年老、劳损和损伤之后的关节炎症(骨、软骨、韧带和肌腱)。本文中的术语“约”和“大约”是指在测量中可出现的实验误差的范围。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放式术语(即意指“包括但不限于”)，并被认为也为术语如“基本上由……组成”或“由……组成”提供支持。术语“基本上由……组成”及其变化形式应理解为半封闭式术语，意指不包括对本发明的基本和新特征有实质性影响的其他成分(因此可包含任选的赋形剂)。术语“由……组成”及其变化形式应理解为封闭式术语。术语“饱和溶液”应理解为包含在某个温度下溶解在溶剂中的溶质的最大浓度的化学溶液。在本发明上下文中，如果没有另外说明，是指室温。本发明的第一个目的涉及酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)，其特征在于具有在针对每个峰指定的值的误差幅度为±0.20度(2θ)的情况下具有在16.3、17.5、17.6、17.7、19.6、19.7°2θ处的特征峰的x射线衍射图(xraydiffractionpattern，xrpd)。所述共晶体的典型xrpd图在图4中显示。如表4中所报道，xrpd衍射图显示了从17至25°2θ的区域中的相关信号。特别地，1型酮洛芬赖氨酸共晶体在16.2898、17.4718、17.5514、17.6104、17.6712、19.5987、19.7109°2θ处显示出最具特征的峰。此外，本发明的1型酮洛芬赖氨酸的共结晶性质显示在13css-nmr(固态nmr)谱中，如图7和表6a中所示。优选地，本发明的共晶体中酮洛芬与赖氨酸之间的分子比为1∶1。为了确定所述分子比，使用两个软件包从粉末衍射数据确定结构：bioviamaterialstudioreflex和expo2014，如实验部分所报道的。这些方法可用于通过x射线粉末衍射数据解析晶体结构。收集到的粉末是结晶的，并且图样用单斜晶胞索引。在晶胞中鉴定到了四个酮洛芬和四个赖氨酸分子(1∶1化学计量比)。优选地，本发明的共晶体是(r)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸d-赖氨酸的共晶体。优选地，本发明的共晶体是(r)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸l-赖氨酸的共晶体。优选地，本发明的共晶体是(s)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸d-赖氨酸的共晶体。优选地，本发明的共晶体是(s)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸l-赖氨酸的共晶体。本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)与酮洛芬赖氨酸盐不同，如在图6的xrpd比较中、在图8b的13ccpmas固态nmr比较中以及在图10和12的ft-ir比较中所示的。有利地，本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体显示出高溶出速率，如图15中报道的。因此，本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的高溶出速率允许其用于治疗需要以高剂量、连续和长时间施用药物的那些病理和慢性症状。此外，本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出更低的粒度，如表13中所报道的，并且显示出比先前的酮洛芬赖氨酸盐更大的结晶度，如图17中所示。优选地，根据本发明的1型共晶体具有d90低于300μm，优选低于250μm，更优选低于200μm的粒度分布。优选地，根据本发明的1型共晶体具有d90为100μm至300μm，优选150至250μm，更优选170μm至200μm的粒度分布。这些性质有利于在产生酮洛芬赖氨酸的包衣颗粒期间设置流体动力学过程参数。通过例如基本稳定能、稳定指数、比能和条件堆积密度的测试对粉末的动态流动和剪切性质以及稳定性的评估显示，酮洛芬赖氨酸盐在粉末层中的摩擦现象与共晶体相比更大。这种现象可来源于酮洛芬赖氨酸盐与本发明共晶体相比有更大的无定形度、不规则的形状和更高的吸湿性。本发明的另一个目的涉及包含本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的药物组合物。本发明的药物组合物适合立即和易控制的使用，并且迅速释放api。优选地，本发明的药物组合物还包含生理学上可接受的赋形剂。更优选地，所述赋形剂选自：聚维酮、硅胶、羟丙基甲基纤维素、尤特奇epo、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、甘露醇、木糖醇、滑石、矫味剂。优选地，本发明的药物组合物为固体形式，更优选为固体颗粒形式。如图16中所报道，1型酮洛芬赖氨酸共晶体的固体颗粒形式显示出高溶出速率。本发明的另一个目的是用于医学用途，优选用于治疗疼痛和炎性疾病的1型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物。优选地，1型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物用于治疗疼痛，其中所述疼痛选自：急性疼痛、头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、骨关节痛。优选地，1型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物用于治疗炎性疾病，其中所述炎性疾病选自风湿性疾病。有利地，本发明的共晶体可通过从饱和溶液开始来获得。本发明的另一个目的是药物组合物，其包含与一种或更多种药物活性剂组合的本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(1型)。本发明的另一个目的是用于产生本发明的共晶体的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)制备酮洛芬饱和溶液；b)将该饱和溶液与赖氨酸混合；或者a1)制备赖氨酸在水中的饱和溶液；b1)将该饱和溶液与酮洛芬混合。有利地，用本发明的方法获得了显著高的产率，如表3a中所报道。优选地，饱和酮洛芬与赖氨酸之间或者饱和赖氨酸与酮洛芬之间的当量比为3∶1或更高。优选地，在包括步骤a)和b)的方法(在实验部分中的方法2.c.i)中，在饱和溶液中的酮洛芬与赖氨酸之间的当量比为10∶1至1∶1，更优选3∶1到1∶1。优选地，在包括步骤a)和b)的方法中，按重量计的赖氨酸的量(mg)与酮洛芬饱和溶液的体积(ml)之间的比率为1mg/ml至90mg/ml，优选4mg/ml至70mg/ml，更优选5mg/ml至60mg/ml。优选地，用于酮洛芬饱和溶液的溶剂选自：醇、醚、酯、酰胺、酮、芳香族溶剂、卤化溶剂和非质子偶极溶剂。更优选地，所述醇选自：乙醇、甲醇、1-丁醇、1-丙醇、2-丁醇、2-丙醇、1-戊醇和苯甲醇。更优选地，所述醚选自：1，4-二氧六环和四氢呋喃。更优选地，所述酯选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯。更优选地，所述酰胺选自：n，n，二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮。更优选地，所述酮选自：丙酮、环戊酮、4-甲基-2-戊酮。更优选地，所述芳香族溶剂选自：甲苯、苄腈、对二甲苯。更优选地，所述卤化溶剂选自：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。更优选地，所述非质子偶极溶剂选自：二甲亚砜、乙腈。也可使用上述溶剂中两种或更多种的混合物。优选地，所述混合步骤b)或b1)在5℃至30℃的温度下，更优选在室温下进行。优选地，所述混合步骤b)或b1)优选通过在15℃至30℃的温度下搅拌10至72小时，更优选通过在室温下搅拌24小时来进行。本发明的共晶体还可通过蒸发获得(本发明实验部分的方法2.a)。所述方法包括以下步骤：a’)在卤化溶剂中混合酮洛芬和赖氨酸直至提供溶液，其中所述酮洛芬与赖氨酸相比化学计量过量；b’)蒸发从步骤a’)获得的溶液以提供固体，以及c’)任选地使固体在溶剂中浆化。优选地，步骤a’)中酮洛芬与赖氨酸之间的当量比为8∶1或更高。优选地，所述卤化溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。更优选地，所述溶剂是二氯甲烷。优选地，所述混合通过在室温下搅拌1小时来进行。优选地，步骤b’)中所述蒸发在室温下进行。优选地，步骤a’)的溶液在步骤b’)之前过滤。优选地，步骤c’)的浆化在选自异丙醚、2-甲基-1-丙醇、甲乙酮的溶剂中进行。有利地，用所述替代方法，通过使用二氯甲烷作为卤化溶剂获得高产率，如表1中所报道。本发明的共晶体还可通过包括沉淀技术的方法(实验部分的方法2.b)获得。所述方法包括以下步骤：a”)将赖氨酸的水溶液与酮洛芬溶液混合，b”)添加酮洛芬溶液的溶剂直至形成固体。优选地，所述方法包括以下步骤：a”)将赖氨酸的水溶液与非水性酮洛芬溶液在非水性溶剂中混合，以提供混合物，b”)将酮洛芬溶液的非水性溶剂添加至混合物直至形成固体。术语“非水性溶液”意指包含小于10％，优选小于5％，更优选小于1％，甚至更优选小于0.5％或0.1％ww的水的溶液。优选地，步骤a”)的酮洛芬与赖氨酸为1∶1的当量比。优选地，所述非水性酮洛芬溶液的非水性溶剂选自如上所列的醇、醚、酰胺和酮。优选地，所述步骤a”)和b”)在室温下进行。本发明的共晶体还可通过包括另一沉淀技术的方法(实验部分的方法2.c.ii)获得。所述方法包括以下步骤：a”’)在选自丙酮、氯仿、环戊酮、1，4-二氧六环、dmso、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和四氢呋喃的溶剂中制备酮洛芬的非饱和溶液；b”’)将酮洛芬的非饱和溶液与赖氨酸混合，其中酮洛芬与赖氨酸之间的当量比为3∶1。如在实验部分(表3b)中可看出的，酮洛芬与赖氨酸之间的当量比的变化不能提供期望的产品。优选地，步骤a”’)的非饱和溶液具有400mg/ml至250mg/ml、更优选350mg/ml至250mg/ml的酮洛芬浓度。实验部分在下文中，提供了与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的计算机计算和产生方法、其产率、xrpd分析、nmr分析、ft-ir分析、拉曼分析、溶出速率和粒度分布相关的一些非限制性实例。此外，提供了具有酮洛芬钠盐和酮洛芬赖氨酸盐的比较例、其分析型表征和其性质比较。1.计算机研究两个软件包被用于从粉末衍射数据确定结构：-bioviamaterialstudioreflex；和-expo2014。这些方法可用于通过x射线粉末衍射数据解析晶体结构。在晶胞中鉴定到了四个酮洛芬和四个赖氨酸分子(计算体积)。空间群被分配检查在图样的第一部分中的系统缺失。反射00l(l＝2n+1)、0k0(k＝2n+1)和h0l(l＝2n+1)的强度为零，这显示空间群p21/c只有一对酮洛芬-赖氨酸形成不对称单元。从含有酮洛芬赖氨酸的高质量粉末开始，已经获得了具有实验粉末图样与模拟粉末图样之间的足够相关性的正确解析。已应用从biovia获得的materialstudioreflex(1)和expo2014(2)软件。bioviamaterialstudioreflex允许通过使用以下精确的方法索引实验粉末：treor90(3)、dicvol91(4)和ito(5)，确定晶胞参数和晶系。在此之后，pawley(6)细化有助于细化晶胞参数、峰形和背景值。优化了一些特定设置，例如加权r因子和rwp(加权剖面r因子，weightedprofiler-factor)，以在实验与模拟粉末衍射图之间取得一致。下一步包括粉末解析。materialstudioreflex通过采用蒙特卡罗(montecarlo)模拟退火或平行回火算法的间接方法。然后使用rwp作为相似性量度，将获得的该模拟图样与实验粉末图样进行比较。具有低rwp值的结构自动保存到轨迹文件中。进行多个循环以确定结构从而确认最终解析。用刚体rietveld(7；8)细化对建议的解析进行最终细化。expo2014允许通过“直接方法”和/或通过直接空间方法获得晶体结构解析，并且通过rietveld技术进行结构细化。第一步包括用程序n-treor09(9)进行的索引方法，随后是空间群确定分析。为了求解正确的解析，我们使用了特定的直接空间技术，例如模拟退火(sa)，通过使用实验与计算的剖面之间的拟合来确保直接适应结构模型。sa方法试图通过在单斜晶胞中移动分子模型、调整其方向直到达到合适的成本函数的最小值来解析晶体结构。在从头开始晶体结构解析中最后一步是结构模型的完善和细化。在粉末数据的情况下，rietveld(7)方法是最流行的技术。2.产生方法2.a蒸发进行实验制备外消旋赖氨酸和外消旋酮洛芬的澄清溶液。为了制备溶液，在8ml小瓶中称量29mg赖氨酸和50mg酮洛芬，并添加5ml二氯甲烷。由于赖氨酸在这些条件下不溶，因此分批添加酮洛芬以促进赖氨酸溶解。添加8当量的酮洛芬和在二氯甲烷中的赖氨酸(1当量)溶液，在室温下搅拌1小时，过滤并在25℃下蒸发。实验之后回收粘性固体，如此使其进一步在2ml异丙醚(ipe)中浆化48小时。在此之后，分离具有90％产率的白色固体并通过xrpd分析。观察到存在1型酮洛芬-赖氨酸共晶体，如图1中所报道。在相同条件下进行相同的蒸发实验，但使用氯仿和1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷。如表1中所报道，通过使用二氯甲烷，产率更好。表1蒸发测试的结果2.b沉淀通过制备赖氨酸在水中的溶液和酮洛芬在所选溶剂中的溶液(参见表2)，然后将这些逐滴添加至外消旋赖氨酸的水溶液来进行沉淀实验。将29mg赖氨酸(0.198mmol)溶解在0.1ml水中，同时将50mg(0.198mmol，1当量)酮洛芬溶解在0.5ml所选溶剂(针对沉淀也用作抗溶剂)中(参见表2)。添加酮洛芬之后，将溶液搅拌15分钟，并且如果没有观察到沉淀，则逐滴添加更多溶剂直至形成固体。在此之后，分离白色固体并通过xrpd分析。观察到存在1型酮洛芬-赖氨酸共晶体，如下表2和图2中所报道。表2化学计量比酮洛芬∶赖氨酸为1∶1的沉淀实验结果2.c.i来自酮洛芬饱和溶液的结晶通过将酮洛芬的饱和溶液添加至29mg外消旋赖氨酸进行实验。通过在室温下在配备有磁力搅拌棒的8ml玻璃小瓶中将50mg酮洛芬溶解在所选溶剂(参见表3)中制备饱和溶液。搅拌溶液直至固体完全溶解。然后将更多的酮洛芬手动添加至溶液，直到不再有酮洛芬溶解。将溶液平衡约4小时，并且使用塑料注射器从小瓶中取出最终溶液并使用0.45μm注射器过滤器过滤以去除任何过量的固体。然后将过滤的溶液添加至外消旋赖氨酸(29mg，0.198mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌24小时。在此之后，回收少量形成的固体并通过xrpd分析。当未回收到固体时，蒸发溶液直到观察到固体的形成。在这些实验之后观察到的结果在表3a中报道。表3a来自酮洛芬饱和溶液的结晶实验的结果2.c.ii来自具有当量比ket∶lys为3∶1的酮洛芬溶液的结晶在丙酮、氯仿、环戊酮、1，4-二氧六环、二甲亚砜、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和四氢呋喃的情况下，将150mg酮洛芬(3当量)完全溶解在0.5ml适当的溶剂中，然后将溶液添加至29mg(0.198mmol)赖氨酸。将混合物在室温下如此搅拌24小时，并且分离获得的固体并通过xrpd分析。当24小时之后无固体物质沉淀时，蒸发澄清溶液直到观察到固体的形成。这些实验的结果收集在表3b中：表3b在苯甲醇和二氯甲烷中的结晶实验提供了澄清溶液，因此进行蒸发实验以收集固体。在苯甲醇中的溶液在高温(60℃)下蒸发，而二氯甲烷溶液在室温下蒸发。苯甲醇溶液的蒸发实验提供了具有80％产率的1型酮洛芬-赖氨酸共晶体。二氯甲烷溶液的蒸发导致分离粘性固体，将其在叔丁基甲基醚(tbme)中浆化24小时；获得具有88％产率的所得固体并通过xrpd分析，观察到1型酮洛芬-赖氨酸共晶体的形成。分离出的固体的xrpd图在图3中报道。2.c.iii来自赖氨酸饱和水溶液的结晶通过制备在水中的外消旋赖氨酸的饱和溶液(sslys)进行实验。将650mg外消旋赖氨酸溶解在0.5ml水中，然后将溶液过滤并添加至87mg(0.34mmol)酮洛芬。将混合物在室温下如此搅拌24小时；在此之后，未回收到固体，因此在高温下蒸发溶液直至观察到粘性固体的形成。为了获得适用于xrpd分析的固体，将粘性固体在异丙醚(ipe)中浆化24小时。在此之后，分离并分析形成的固体。通过实验分离1型酮洛芬-赖氨酸共晶体。在这些实验之后观察到的结果在表3c中报道。表3c来自赖氨酸饱和溶液的结晶实验的结果溶剂sslys的体积(ml)xrpd产率水0.5ket-lys802.d酮洛芬赖氨酸盐的制备将0.76g酮洛芬和0.44g外消旋赖氨酸(当量比1∶1)在20ml甲醇中在40℃下搅拌1小时。溶解酮洛芬，同时直接在mettlertoledoeasymax102反应器中滤出(过滤器0.45μm)悬浮的赖氨酸。将溶液在反应器中在搅拌下放置5分钟，然后添加100ml乙酸乙酯并将溶液冷却至-5℃而无固体形成。通过移液管分两等份(10ml和10ml)添加另外的乙酸乙酯(20ml)以触发成核。将体系置于搅拌之下直到悬浮液变成乳状。实施另外30分钟的搅拌。然后过滤沉淀并将收集的样品在室温下储存在密封小瓶中。报道了与1型酮洛芬-赖氨酸共晶体相比的酮洛芬-赖氨酸盐的结构表征xrpd(图4、5和6)、ft-ir(图10和12)和13ccpmas固态nmr(图8a和8b)。3.xrpd分析xrpd分析是通过使用具有以下特征的仪器进行的：与酮洛芬钠盐(cas登记号57495-14-4)的xrpd谱相比，通过xrpd分析了用来自在水中的赖氨酸饱和溶液(sslys)中的酮洛芬的结晶方法获得的1型共晶体样品。根据本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的xrpd谱在图4中报道以及特征峰在表4中报道。酮洛芬钠盐的xrpd特征峰在表5a中报道。表41型酮洛芬赖氨酸共晶体的xrpd峰列表表5a酮洛芬钠盐的xrpd峰列表xrpd衍射图显示了在从17至25°2θ的区域中的相关信号，特别是酮洛芬钠盐在7.2447、10.7910、18.7327、21.7191、22.2315°2θ处显示出最强峰，而根据本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体在16.2898、17.4718、17.5514、17.6104、17.6712、19.5987、19.7109°2θ处。酮洛芬赖氨酸盐的xrpd谱与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的xrpd谱的比较在图6中显示，而酮洛芬赖氨酸盐的特征性xrpd峰在下表5b中报道：表5b：酮洛芬赖氨酸盐的xrpd峰列表xrpd衍射图显示了在从13至27°2θ的区域中的相关信号，特别是酮洛芬赖氨酸盐在13.0204、17.4211、18.8604、19.4898、20.9970、21.4845和26.6005°2θ处显示出最强峰，而根据本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体在16.2898、17.4718、17.5514、17.6104、17.6712、19.5987、19.7109°2θ处。4.固态nmr固态nmr(ss-nmr)谱是用brukeravanceii400ultrashield仪器获得的，针对1h、13c和15n核，分别在400.23、100.63和40.56mhz下运行。将粉末样品装入具有4mm外径(o.d.)和80μl体积的圆柱形氧化锆转子中。收集并使用无需进一步制备的一定量的样品以填充转子。13ccpmas(交叉极化魔角旋转)固态nmr谱如下获得：在12khz的旋转速度下，使用斜坡交叉极化脉冲序列，其中ss-nmr谱通过针对1h、13c和15n核分别在400.23、100.63和40.56mhz下运行的brukeravanceii400ultrashield仪器获得。将粉末样品装入具有4mm外径和80μl体积的圆柱形氧化锆转子中。收集并使用无需进一步制备的一定量的样品以填充转子。13ccpmas固态nmr谱如下获得：在12khz的旋转速度下，使用90°1h脉冲为3.60微秒，接触时间为3毫秒，优化的再循环延迟为1.5至3.5秒，扫描数在430至640的范围内(取决于样品)的斜坡交叉极化脉冲序列。15ncpmas谱如下获得：在9khz的旋转速度下，使用90°1h脉冲为3.60微秒，接触时间为1至4毫秒，优化的再循环延迟为1.1至3.4秒，扫描数在14330至22770的范围内(取决于样品)的斜坡交叉极化脉冲序列。对于每个谱，使用双脉冲相位调制(tppm)去耦方案与69.4khz射频场。13c化学位移标度通过外标甘氨酸的亚甲基信号(在43.7ppm)进行校准。15n化学位移标度通过外标甘氨酸信号(在33.4ppm，参考nh3)进行校准。2d1h-13c共振和非共振(分别为短程和长程)hetcor谱用接触时间分别为0.1和7毫秒以及fslgt1解耦和tppmt2解耦(射频场为82khz)测量。288和384次扫描分别平均为88和128次增量，弛豫延迟为3.4秒。在hetcor谱中的间接1h化学位移标度通过1/3的标度因子进行实验校正，因为在fslg解耦过程中1h化学位移离差(dispersion)被1/3因子标度。根据本发明的1型共晶体的13ccpmas固态nmr谱在图7中报道。比较性酮洛芬赖氨酸盐的13ccpmas固态nmr谱在图8a中报道。与1型酮洛芬赖氨酸共晶体、酮洛芬和赖氨酸相比的酮洛芬赖氨酸盐的13ccpmas固态nmr谱在图8b中报道。如图8b的谱所示，酮洛芬赖氨酸盐和1型酮洛芬赖氨酸共晶体二者的共振与起始物质酮洛芬和赖氨酸二者的特征信号不同。与1型酮洛芬赖氨酸共晶体相比的酮洛芬赖氨酸盐的谱的主要差异主要在于涉及酮洛芬和赖氨酸的羧基基团的相互作用。归因于酮洛芬赖氨酸盐种类中酮洛芬的三个羧基基团信号(182.2、181.1和180.0ppm，图8b)与羧基基团的去质子化性质一致，而在1型酮洛芬赖氨酸共晶体结构中酮洛芬的未解离cooh基团的信号低于180ppm。表6a和表6b。1型酮洛芬赖氨酸共晶体、酮洛芬钠盐和酮洛芬赖氨酸盐的13ccpmas固态nmr中峰的分配在下文中报道：表6a表6b酮洛芬赖氨酸盐的13ccpmas固态nmr峰列表表6b显示了酮洛芬赖氨酸盐的特征信号的峰列表。平均半值全宽值(133hz)与中等结晶相一致。羧基信号推断酮洛芬与赖氨酸之间的比为1∶1。单胞中可能的六个独立的分子可通过13ccpmas固态nmr谱进行评估：羧基信号推断针对酮洛芬和赖氨酸二者都存在3个羧酸部分。5.ft-ir和ft-拉曼ft-ir：使用配备有以下的thermonicoletis50-atr模块分光仪进行分析：-智能执行方块-dtgskbr探测器-ir源-kbr分束器数据收集信息样本扫描数：32背景扫描数：32收集长度：47、29秒分辨率：4,000零填充水平：2扫描点数：16672fft点数：65536激光频率：15798.3cm-1干涉图峰位置：8192变迹：n-b强相位校正：mertz背景扫描数：32背景增益：1.0样品增益：8光圈：100光速：0.6329ft-拉曼谱用nicoletis50ft-ir分光仪记录。激发源是在反向散射(180°)配置中的nd-yag激光器(1064nm)。聚焦激光束直径为约50mm和谱分辨率4cm-1。谱用在样品上约100mw的激光功率记录。根据本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的ft-ir谱和ft-拉曼谱及其峰列表分别在图10、11中以及在表7和8中报道。酮洛芬赖氨酸钠盐的ft-ir和ft-拉曼峰列表分别在表9a和10中报道。酮洛芬赖氨酸盐的ft-ir谱和ft-拉曼谱及峰列表分别在图12和11以及表9b中报道。表71型酮洛芬赖氨酸共晶体的ft-ir谱的峰列表表81型酮洛芬赖氨酸共晶体的ft-拉曼谱的峰列表表9a酮洛芬钠盐的ft-ir谱的峰列表表9b酮洛芬赖氨酸盐的ft-ir谱的峰列表表10酮洛芬钠盐的ft-拉曼谱的峰列表位置(cm-1)强度位置(cm-1)强度1021160.0091196219.581165474.578124659.734224262.371129239.54929180.737131743.22340538.647140754.63543139.619145948.16761565.7661597535.213701114.0021664392.19172246.145287454.58278637.0232910121.05188571.0292932111.6581001574.7042965109.1121026140.789302563.116114077.4923061362.268116089.5456.dsc分析使用dscmettlertoledodsc1进行分析。在用铝盖密封的铝盘中称重1型酮洛芬赖氨酸共晶体和酮洛芬赖氨酸盐的样品。分析是以10k/分钟将样品从25℃加热至320℃进行的。温度数据量热数据传感器类型frs5传感器材料陶瓷热电偶数56信号时间常量1.8秒铟峰(高度与宽度)17tawn分辨率0.12灵敏度11.9分辨率0.04μw数显分辨率16.8百万点1型酮洛芬赖氨酸共晶体的dsc热谱图在图13中报道。1型酮洛芬赖氨酸共晶体的dsc热谱图显示了在起始温度164.14℃处的吸热峰。酮洛芬赖氨酸盐的dsc热谱图在图14中报道。酮洛芬赖氨酸盐的dsc热谱图显示：·第一个吸热峰(54.67j/g)起始于100.53℃，在110.92℃达到峰值，终止于118.35℃。·由于降解步骤，在高于120℃时出现多个部分重叠的吸热峰。7.溶出速率已经分析了酮洛芬钠盐和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶出速率。方法产物(25mg粉末样品)在usp39装置2(distek溶出系统2100b)中在250ml的ph1.2的usp缓冲液中于37℃和100rpm桨转速下进行测试。在每个时间点溶解的固体的量以分光光度法在260nm处测定。根据本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体和酮洛芬钠盐的溶出曲线(平均2次重复)在图15中显示。1型酮洛芬赖氨酸共晶体(制剂)的溶出速率方法根据2018版欧洲药典，在配备有桨式装置的sotaxat7-smart溶出仪器中进行溶出测试。定量测定针对外标通过hplc确定。溶出是在具有以下组成的作为颗粒的1型酮洛芬赖氨酸共晶体上进行的：1型酮洛芬赖氨酸共晶体(活性成分)。赋形剂：甘露醇、聚维酮、无水硅胶、氯化钠、糖精钠、甘草酸铵、薄荷矫味剂。将29.2g的nacl溶解在约3升水中制备溶出介质，然后添加70.6ml的hcl并用水稀释至10升。将ph调至1.2。将约76mg产物放在包含1000ml溶出介质的6个容器中的每一个中。在每个取样时间取出5ml等分试样并通过1.5mmwathman934-ah过滤器过滤。将过滤的溶液注入hplc中。仪器条件：-仪器：溶出仪器sotaxat7-smart-溶出体积：1000ml。-温度：37±0.5℃。-转速：100rpm。-取样时间：5、10、15、20、30、45、60。溶解度1型酮洛芬赖氨酸共晶体在不同ph下的溶解度显示在下表11中。1型酮洛芬赖氨酸共晶体在ph6.8下的溶解度为280mg/ml。表11：1型酮洛芬赖氨酸共晶体在不同ph下的溶解度ph溶解度(mglml)1.00.334.61.826.8280.28.另一些测试干燥失重测定根据2018欧洲药典，已经在长期和加速条件下评估了酮洛芬钠盐和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的干燥失重。结果在下表12a和12b中显示。表12a：长期条件(25℃/60％rh)表12b：加速条件(40℃/75％rh)粒度分布通过mastersizer激光衍射分析1型酮洛芬赖氨酸共晶体和酮洛芬赖氨酸盐。粒度分析与粉末的流变行为和产物的溶出速率有关。观察到1型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐之间粒度的显著变化，如下表13所报道：表131型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐的psd之间的比较结晶度如通过xrpd分析所证明的，1型酮洛芬赖氨酸共晶体的结晶度显著高于其中明显存在无定形相的酮洛芬赖氨酸盐(图17)。与先前的酮洛芬赖氨酸盐相比，本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的更低粒度直径与更高结晶度组合可提供许多优点。事实上，粒度分布在生产方法(质量控制)和开发合适的制造方法中起着重要的作用。较小的最终平均粒度可提高含量均匀度、溶解度、溶出度、吸收率和生物利用度。与先前的酮洛芬赖氨酸盐相比，本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的另一个优点是其可直接从结晶步骤中在较低的粒度下获得，从而最大限度地减少或甚至避免了为了获得期望的粒度直径而进行下游粉末微粉化，这具有减少方法步骤、时间和最终的制造成本的潜力。最后，与酮洛芬盐例如酮洛芬钠或赖氨酸盐相比，本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体的优异结晶度在提高产物稳定性方面是有利的。当前第1页12