用于分配流的装置的制作方法

本发明涉及流分配装置、流分配歧管、生物处理分离系统，以及用于生物处理系统的一次性使用的流径。

背景技术：

夹紧阀操作的流体输送装置例如在应用于生物处理领域中的一次性使用的液体处置系统中使用。一次性使用的系统典型地采用与处理流体进行流体接触的预灭菌构件。此类构件优选地由可焚化的塑料材料制成，且通常在使用之后弃置以避免在再使用之前的清洁和相关的清洁验证。通过使可弃置的构件进行预灭菌和清洁室制造，处理之前所有的清洁和清洁验证也被消除。灭菌方法通常为伽马辐照、电子束灭菌、高压灭菌，但存在其它方法。由于简单且成本效益合算的原理，夹紧阀通常与此类可弃置的一次性使用的构件使用。在例如生物医药的制造中，此类一次性使用的系统适用于过滤和色谱法中的液体处置。

由于夹紧阀的设计原理，此类装置受到由在夹紧阀布置于流体歧管中时所需要的管最小长度所引起的死体积之害。该问题尤其出现在采用较高流率的生产规模下使用的系统处，因为这需要较大直径的流体线路以及尺寸增大的管和构件。典型地，生产规模设备中的管具有6.25mm或更大的内径。对于此类较大直径的管，存在增大的关于歧管中流体对流混合的风险。在图1中，此类装置示意性地示为具有连接到歧管b的六个流体管道a。泵p从歧管b吸取流体。夹紧阀c设置在流体管道a中的每个中。在图1中，如果左侧上的外部夹紧阀打开，来自该打开的流体管道的流体流过歧管b通过泵p并输送至系统。然而，在它通向泵p的路上，来自打开的流体管道的流体还将到达至在歧管b与相应的关闭的夹紧阀c之间的其它流体管道中的空间d中。由于这些死体积，无法有效地冲洗装置，且在运行馏分(fraction)和顺序的规程(诸如在色谱法中)时存在关于污染和残留(carryover)的风险。

技术实现要素：

本发明的目标在于提供一种其中关于污染和残留的风险降低的流分配布置。

本发明的此外的目标在于提供一种适于一次性使用的系统中的容易安装的流分配装置。

这通过根据独立权利要求的流分配装置、生物处理分离系统、流分配歧管和一次性使用的流径来实现。

根据本发明的一方面，提供一种用于生物处理系统的流分配装置，包括：

-流分配歧管，该流分配歧管包括：

o至少四个流体连接管，其中每个流体连接管包括用于流体连接的第一端以及相反的第二端，且其中流体连接管中的至少三个包括至少一个柔性部分，该至少一个柔性部分可压缩来用于防止在流体连接管的第一端与第二端之间的流体流(即，在压缩时，它防止在流体连接管的第一端与第二端之间的流)；以及

o中心公共隔间，流体连接管中的每个的第二端连接到该中心公共隔间，由此流体连接管中的每个的第一端可与中心公共隔间流体连通(即，在柔性部分不压缩时)，且其中流体连接管从至少三个不同方向进入中心公共隔间；

其中所述流分配装置还包括

-至少三个夹紧部件，该至少三个夹紧部件设置成各自与流分配歧管的一个流体连接管连接，其中所述夹紧部件中的每个可控制到至少第一位置和第二位置中(可在之间移动)，其中在关于夹紧部件中的每个的第一位置中，夹紧部件夹紧流体连接管中的一个，使得防止在该流体连接管的第一端与第二端之间的流体流，且在第二位置中，夹紧部件设在一位置中使得允许在流体连接管的第一端与第二端之间的流体流。

根据本发明的另一方面，提供一种生物处理分离系统，其包括分离装置以及连接到分离装置的入口和/或出口的如上文限定的至少一个流分配装置。

根据本发明的另一方面，提供一种流分配歧管，其包括：

-至少四个流体连接管，其中每个流体连接管包括用于流体连接的第一端以及相反的第二端，且其中流体连接管中的至少三个包括至少一个柔性部分，该至少一个柔性部分可压缩来用于防止在流体连接管的第一端与第二端之间的流体流(即，在压缩时，它防止在流体连接管的第一端与第二端之间的流)；以及

-中心公共隔间，流体连接管中的每个的第二端连接到该中心公共隔间，由此流体连接管中的每个的第一端可与中心公共隔间流体连通(即，在柔性部分不压缩时)，且其中流体连接管从至少三个不同方向进入中心公共隔间，

其中所述流分配歧管构造成用于在如上文限定的流分配装置中使用(或在其中使用)。

根据本发明的另一方面，提供一种一次性使用的流径，该一次性使用的流径构造成在如上文描述的生物处理分离系统中使用(或在其中使用)，且包括如上文描述的构造成在如上文描述的流分配装置中使用的流分配歧管。

由此，提供一种流分配装置，由于该设计包括流体连接件从不同方向进入到其中的中心公共隔间(即，存在公共隔间设在装置的中间)，该流分配装置将降低关于污染和残留的风险。由此，不同连接件之间的“距离”可相同。此外，相比于如相对于图1所描述的传统夹紧阀歧管，该装置的清洁更加容易且更加有效。此外，根据本发明的流分配装置适于在一次性使用的系统中使用，因为流分配歧管可容易更换，而夹紧部件可再使用。流分配歧管可连接到用于生物处理分离系统的一次性使用的流径。

在本发明的一个实施例中，至少五个或至少六个流体连接管设在流分配歧管中。

在本发明的一个实施例中，流体连接管从至少四个或五个不同方向进入中心公共隔间。

在本发明的一个实施例中，流体连接管的第二端连接到中心公共隔间，分配在中心公共隔间的围壁周围，该围壁围住中心公共隔间的内室，其中流体连接管中的每个可与中心公共隔间的内室流体连通，且其中流体连接管从至少三个或四个或五个不同方向进入中心公共隔间的围壁。

在本发明的一个实施例中，流体连接管中的每个的第二端与中心公共隔间的中心点之间的距离将相差不大于流体连接管的内径(id)的3倍或2倍或1倍，或者对于每个流体连接管，流体连接管中的每个的第二端与中心公共隔间的中心点之间的距离基本相同。

在本发明的一个实施例中，从流体连接管中的至少一个的第二端到相邻的流体连接管的第二端的距离小于构造成用于夹紧所述相同的两个流体连接管的两个夹紧部件之间的距离。由此，流体连接管散布在中心公共隔间周围，且不设置成并行的。

在本发明的一个实施例中，流分配装置包括与设在流分配歧管中的流体连接管的数量相同的数量或少一个的夹紧部件，其中一个夹紧部件设置成与每个流体连接管或除了一个之外的每个流体连接管连接，由此所有流体连接管或除了一个之外的所有流体连接管可由夹紧部件夹紧。

在本发明的一个实施例中，所述流分配歧管是一次性使用的构件。

在本发明的一个实施例中，所述夹紧部件构造成用于由连接的控制系统来控制，由此可控制夹紧部件的位置，使得流体连接管中的一个的第一端可与流体连接管中的另一个的第一端流体地连接。

在本发明的一个实施例中，流分配装置还包括用于流分配歧管的保持器，其中所述保持器构造成用于使所述流分配歧管相对于夹紧部件来保持，该夹紧部件可突出到保持器的内部中并夹紧所述流体连接管。

在本发明的一个实施例中，流分配装置连接到分离装置的入口，其中流分配装置的一个流体连接管连接到分离装置的入口，且流分配装置的至少三个流体连接管连接到包括待供给至分离装置的流体的不同流体源。

在本发明的一个实施例中，流分配装置连接到分离装置的出口，其中流分配装置的一个流体连接管连接到分离装置的出口，且流分配装置的至少三个流体连接管连接到从分离装置收集不同馏分的不同馏分收集器。

在本发明的一个实施例中，生物处理分离系统包括：可再使用的部分，其包括流分配装置的夹紧部件和至少一个泵头；以及一次性使用的部分，其包括一次性使用的流径，该一次性使用的流径包括流分配装置的流分配歧管以及分离装置。

在本发明的一个实施例中，所述一次性使用的流径是预灭菌的，例如通过伽马辐照。

附图说明

图1示意性地示出根据现有技术的用于输送流体的装置。

图2a是根据本发明的一个实施例的流分配装置的透视图。

图2b是如图2a中示出的流分配装置的截面。

图2c是如图2a和图2b中示出的流分配装置的但从装置另一侧的透视图。

图2d是如图2a-2c中示出的流分配装置的但其中设置覆盖物的透视图。

图3a示意性地示出根据本发明的一个实施例的流分配歧管。

图3b示意性地示出根据本发明的另一实施例的流分配歧管。

图3c示意性地示出根据本发明的另一实施例的流分配歧管。

图3d示意性地示出根据本发明的另一实施例的流分配歧管。

图4示意性地示出其中可使用根据本发明的流分配装置的生物处理分离系统。

具体实施方式

图2a-2d示出根据本发明的一个实施例的流体分配装置10的不同的透视图和截面图。流体分配装置10包括可为一次性使用部分的一部分。这称为流体分配歧管12，且包括至少四个流体连接管14。在另一实施例中，流体分配歧管包括至少五个或至少六个流体连接管14。在图3a-3d中，示出流体分配歧管12;112;212;312的四个不同实施例。图3a中的流体分配歧管是与图2a-2d中示出的流体分配歧管12相同的实施例。每个流体连接管14包括用于流体连接的第一端18以及相反的第二端20。在该实施例中，示出八个流体连接管14，然而，流体连接管的数量当然可不同。在本发明的一个实施例中，至少除了一个之外的所有流体连接管14包括至少一个柔性部分，其可压缩来用于防止在流体连接管14的第一端18与第二端20之间的流体流。当然，所有流体连接管还可包括至少一个柔性部分。可选地，整个流体连接管14是柔性的。如权利要求书中那样，它还可表示，当存在至少四个流体连接管14时，流体连接管14中的至少三个包括至少一个柔性部分。如下文将进一步描述的，压缩与设在流体分配装置中的夹紧部件相关。在如图2a-2d中和图3a-3d中示出的流体分配歧管的实施例中，示出七个或八个流体连接管14，它们都是柔性管。

根据本发明，流体分配歧管12还包括中心公共隔间30，流体连接管14中的每个的第二端20连接到该中心公共隔间30，由此流体连接管14中的每个的第一端18可与中心公共隔间30流体连通。此外，根据本发明，流体连接管14从至少三个不同方向进入中心公共隔间30。在本发明的另一实施例中，流体连接管14从至少四个或至少五个不同方向进入中心公共隔间30。在图2a-2d中示出的实施例中，所有流体连接管14从不同方向进入中心公共隔间30，且流体分配歧管12具有星形构造，其中流体连接管14在不同方向上远离中心公共隔间30指向。在图2和图3a-3c中示出的实施例中，流体连接管14在进入到中心公共隔间30中时都设在同一个平面中，但它们也可如图3d中示出的那样设在不同的平面中，即，流体连接管14的第二端20可连接到中心公共隔间30，分配在中心公共隔间30的围壁33周围，该围壁33围住中心公共隔间30的内室35，其中流体连接管14中的每个可与中心公共隔间30的内室35流体连通，且其中流体连接管14从至少三个或四个或五个不同方向进入中心公共隔间30的围壁33。在图2和图3中示出的本发明的实施例中，流体连接管从七个或八个不同方向进入中心公共隔间30的围壁33。

流分配装置10还包括至少三个夹紧部件41，其设置成各自与流分配歧管12的一个流体连接管14连接。在如图2a-2d中示出的本发明的实施例中，为每个流体连接管14设置一个夹紧部件41，即，八个夹紧部件41设在流分配装置12中。然而，在另一实施例中，夹紧部件41的数量可改为比流体连接管14的数量少一个或可选地甚至少两个，即，如果其它可夹紧，流体连接管14中的一个或可选的甚至两个不需要夹紧。

所述夹紧部件41中的每个可控制到至少第一位置和第二位置中，其中在关于夹紧部件41中的每个的第一位置中，夹紧部件41夹紧流体连接管14中的一个，使得防止在该流体连接管14的第一端18与第二端20之间的流体流，且在第二位置中，夹紧部件41设在一位置中使得允许在流体连接管14的第一端18与第二端20之间的流体流。

夹紧部件41可由如本领域中众所周知的不同类型的机械布置或加压空气来控制。夹紧部件41还可构造成用于由连接的控制系统来控制，由此可控制夹紧部件41的位置，使得流体连接管14中的一个的第一端18可与流体连接管14中的另一个的第一端18流体地连接。在本发明的一个实施例中，不同的流体连接管14中的任一个的第一端18可与其它流体连接管14中的任一个的第一端18连接。

夹紧部件41适当地设在一位置中使得它们在流体连接管14的第二端20附近夹紧流体连接管14。流体连接管14上的夹紧位置42与流体连接管14的第二端20之间的距离d1可例如小于四个或小于三个或小于两个流体连接管14内径id。

在本发明的一些实施例中，流体连接管14中的每个的第二端20与中心公共隔间30的中心点37之间的距离将相差不大于流体连接管14的内径id的3倍或2倍或1倍。在如图2a-2d中和图3a-3d中示出的实施例中，中心公共隔间30;130;230;330是对称的，且流体连接管14在中心公共隔间30周围对称地定位在离中心公共隔间30的中心点37;137;237基本相同的距离处，即，对于每个流体连接管14，流体连接管14中的每个的第二端20与中心公共隔间20的中心点37之间的距离基本相同。

与具有夹紧阀的现有技术的流体输送歧管的不同在于，在现有技术中，流体连接件设置成并行的，而在该新发明中，流体连接管中的至少一些设在不同方向上，即，流体连接管14中的至少一些从中心公共隔间30向外散布。由此，从流体连接管14中的至少一个的第二端20到相邻的流体连接管14的第二端20的距离小于构造成用于夹紧所述相同的两个流体连接管14的两个夹紧部件41之间的距离。

流分配歧管12;112;212;312可适当地为一次性使用的构件。它可由柔性材料模制成一件或多件。备选地，中心公共隔间30可设置成更刚性的材料，且流体连接管14可设置成柔性材料并模制到中心公共隔间30。流分配歧管12;112;212;312可例如通过伽马辐射或其它灭菌方法来预灭菌，可选地与待在例如生物处理分离系统(诸如色谱系统或过滤器系统，如下文将进一步描述的)中使用的一次性使用的流径的其它部分一起。

流分配装置10的另一部分可为可再使用的部分，且该部分包括夹紧部件41以及适当地还有保持器51。所述保持器51构造成用于使所述流分配歧管12;112;212;312相对于夹紧部件41来保持，该夹紧部件41可突出到保持器51的内部53中并夹紧所述流体连接管14。由此，流体连接管14可定位在保持器51内侧，使得每个夹紧部件41设在保持器51中的位置中，使得它可夹紧流体连接管14中的每一个。此外，覆盖物55适当地设置成从流体连接管14的与其中夹紧部件41所设的侧部相反的侧部覆盖流体连接管14。由此，夹紧部件41可使流体连接管14夹紧抵靠覆盖物55。覆盖物55可具有用于流体连接管14的第一端18的开口57。在图2a-2d中示出的实施例中，一个开口57'设在保持器51的侧部中，且其它开口57设在覆盖物55中。由此，通过保持器51侧部中的开口57'向外突出的流体连接管14可适当地连接到生物处理分离系统71的分离装置73(诸如色谱系统的色谱柱或过滤器系统的过滤器，如图4中示出的)的入口75或出口77。通过覆盖物55中的开口向外突出的流体连接管14然后可连接到不同的流体源以用于将不同的流体供给至分离装置73中，或连接到不同的馏分收集装置以用于接收出自分离装置73的不同馏分。

本发明还涉及如图4中示意性示出的生物处理分离系统71，诸如色谱系统或过滤器系统，其包括如上文描述的一个或多个流体分配装置10。一个流体分配装置10可连接到设在生物处理分离系统71中的分离装置73的入口75，且/或一个流体分配装置10可连接到分离装置73的出口77。分离装置73可例如为色谱柱或过滤器。至少一个泵79也设在生物处理分离系统71中。其它构件(诸如阀和传感器)通常也设在生物处理分离系统71中，但这里将不进一步详细描述。一次性使用的流径81(包括流径、根据本发明的流分配歧管12;112;212;312以及可选的还有分离装置73)也是本发明的部分，即，流分配歧管12;112;212;312可连接到生物处理分离系统的其它流径并预灭菌以用于容易在生物处理分离系统71中连接和调换。生物处理分离系统71的可再使用的部分为例如流分配装置10的夹紧部件41和泵头79。

在图3b、图3c和图3d中，示出根据本发明的流分配歧管112,212;312的三个备选构造。图3b中的流分配歧管112包括中心公共隔间130，其在中间具有开口131。由此，说明书中和权利要求书中所指的中心点137在该实施例中不在中心公共隔间的内室内侧，而是在开口131的中间。中心公共隔间130的内室由此为环形的且环绕开口131。使该开口131在中间可为有利的，因为中心公共隔间130的体积然后可减小。在图3c中，示出将流体连接管14模制到中心公共隔间230的备选方式。图3d中的流分配歧管312包括七个流体连接管14，关于其，它们中的六个在进入流分配歧管312的中心公共隔间330时设在同一个平面中，且流体连接管14中的一个在另一平面中进入中心公共隔间330。由此，流体连接管14的第二端20分配在中心公共隔间330的围壁33的周边周围。

如上文论述的，流分配歧管适于一次性使用的应用。流分配歧管以及可选的它可连接到的一次性使用的流径可通过例如伽马辐射来预灭菌，且可设有用于系统中无菌连接的无菌连接器。

一次性使用技术(sut)在生物处理行业中是重要的，以便降低生产成本，提高生产产量和质量，并提高安全性。利用一次性使用处理技术和设备，在处理期间与过程流体和药物产品接触的沾湿(wetted)部分(诸如例如流体存储容器、管、分离设备等)设为清洁且准备好使用的消耗品，其待安装和用于特定的过程、产品或仅在有限的时间内使用并随后弃置。

sut消耗品典型地在清洁室环境中生产、构造和包装，以避免关于微生物、颗粒等的污染。sut沾湿部分还可设置成清洁且预灭菌的，从而允许无菌和/或灭菌处理，由此降低与产品、操作者或患者安全性相关的上文提到的风险。典型地，sut沾湿部分在用于生物制造过程中之前经受灭菌的伽马辐照处理，且当这样做时，它们部署为在即将使用时‘预灭菌的’。这可涉及在灭菌处理之后为消耗品提供正式且经验证的灭菌声明，然而，它可备选地涉及提供经历了灭菌处理但不设有正式灭菌声明的消耗品。在受控且严格(rigorous)的制造条件下，sut消耗品也可部署成不灭菌的和/或以控制消耗品状态和条件的处理来部署。由此，由微生物(大体上称为‘生物负载’)造成的污染水平或者污染物质或颗粒的存在或污染水平可控制和保持在预先限定的水平内。

使用一次性使用技术(sut)的流体处置设备的优点主要在于，当sut设备仅用于单种药物产品时，消除生产批次和活动中间的交叉污染。sut设备在使用之后弃置，其可在单次运行、批次或包括多次运行和批次的活动之后。当提供预灭菌的或由其它手段控制生物负载的sut设备时，初始的清洁和消毒(例如通过使流径与氢氧化钠溶液接触)或灭菌可避免。这允许lean(精简的)制造方法，因为可省略耗时、昂贵和非增值的步骤。当使用sut仅用于单次运行或批次时，甚至可省略使用后的清洁。清洁程序和所需要的清洁流体的消除进一步降低对于准备清洁溶液(首先)、流体处置和废物处理的清洁水需求，其转变成减小的设施尺寸和复杂性。

一次性使用的设备可设有流体连接器，该流体连接器允许封闭处理，并从而保护过程流体线路和/或操作者和环境免受污染或暴露于有害物质。备选地，流体连接器可提供无菌连接特征，由此提供流体线路的严格且完全的封闭。当使用无菌连接器或隔断器时，只要操作中涉及的流体线路或构件设置成灭菌的，可保持流体线路、两个连接的线路或构件或者两个隔断的线路或构件的无菌性。利用这些特征，sut设备不仅允许更高效的处理，它还可允许降低对设施分类和密闭(containment)的需求，从而降低成本以及关于过程流体和药物产品污染或感染和/或过程环境、设施或操作者污染和感染的风险。

在(重新)构造制造设施并通过设计来使它适于不同过程和产品的方面，sut系统提供更高的灵活性，即，通过相比于传统的处理系统和安装件降低对于固定安装件(installation)的需要，传统的处理系统和安装件例如需要辅助系统来用于cip(在适当位置清洁)和sip(在适当位置灭菌)。现今，sut设备和sut处理方案因此可用或在使之可用于所有类型的设备和/或单元操作中的大多数，在它们之中，用于细胞培养或发酵的生物反应器、用于液体存储的缓冲袋、用于液体转移和填充操作的管和泵、过滤器、色谱柱以及用于分离的相关系统。

利用这些特征，相比于传统的安装件和系统，sut设备确实提供改进的效率、安全性和便利性。用于处理的传统安装件和系统典型地由不锈钢和/或塑料制成，且不在减小生物负载的受控(或清洁室)条件下生产。传统系统典型地在适当位置清洁(cip)，有时还在适当位置灭菌(sip)，其不仅需要辅助安装件、设备和流体，而且还涉及大量的时间来用于cip和sip程序的验证、执行和质量控制。相比于部署sut的生产设施，依赖于传统设备和安装件的设施的尺寸、成本和复杂性显著地较大。相比于传统制造技术，sut设施和过程可以以显著较短的时间来规划、构建和启动，且sut降低与典型地高度动态的药物产品资财相关联的资本投资和财务风险以及与候选药物的测试和批准及它们的产品需求相关的风险和不确定性。