一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途与流程

文档序号:20913868发布日期:2020-05-29 13:16阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种聚合物,其特征在于:所述聚合物的结构如式i所示:

其中,选自组织蛋白酶敏感的基团、ros敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或ph敏感的基团;

r选自苯基、c1-5烷基、c1-5烷氧基;

a选自15~25,m选自150~180,n选自5~20;

r1、r2、r3各自独立地选自c1-5烷基、c1-5烷氧基。

2.根据权利要求1所述的聚合物,其特征在于:所述聚合物的结构如式ii所示:

其中,

a选自15~25,m选自150~180,n选自5~20;优选地,a为18,m为167,n为11。

3.一种含钆共聚物,其特征在于:所述含钆共聚物的结构如式iii所示:

其中,选自组织蛋白酶敏感的基团、ros敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或ph敏感的基团;

r选自苯基、c1-5烷基、c1-5烷氧基;

r1、r2、r3各自独立地选自c1-5烷基、c1-5烷氧基;

a选自15~25,m选自150~180,n选自5~20;

所述含钆共聚物的mw为50~90kda,含gd的重量百分比为5%~10%。

4.根据权利要求3所述的含钆共聚物,其特征在于:所述含钆共聚物的结构如式iv所示:

其中,

a选自15~25,m选自150~180,n选自5~20;优选地,a为18,m为167,n为11;

更优选地,所述含钆共聚物的mw为76kda,含gd的重量百分比为6.9%。

5.权利要求2所述聚合物的制备方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:

(1)将单体ma-gflg-ome与链转移剂cta-gflgkglfg-cta混合,加入引发剂,反应,得中间产物pgflg-gflg-pgflg;

(2)将中间产物pgflg-gflg-pgflg、单体hpma、单体ma-dota混合,加入引发剂,反应,即得;

其中,所述单体ma-gflg-ome的结构为

所述链转移剂cta-gflgkglfg-cta的结构为

所述中间产物pgflg-gflg-pgflg的结构为

所述单体hpma的结构为

所述单体ma-dota的结构为

6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述单体ma-gflg-ome与链转移剂cta-gflgkglfg-cta、引发剂的摩尔比为94.5:1.1:1,所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐;

所述反应的溶剂为去离子水与甲醇的混合溶剂;

所述反应的温度为0~45℃,反应的时间为5~10小时;所述反应是在惰性气体保护下进行的;

和/或,步骤(2)中,所述中间产物pgflg-gflg-pgflg、单体hpma、单体ma-dota、引发剂的质量比为1:3.5:5:0.02;所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐;

所述反应的溶剂为去离子水与甲醇的混合溶剂;

所述反应的温度为室温,反应的时间为20~30小时;所述反应是在惰性气体保护下进行的。

7.权利要求3或4所述含钆共聚物的制备方法,其特征在于:所述方法为将权利要求1或2所述的聚合物与含gd3+的化合物反应,提纯,即得;

优选地,所述含gd3+的化合物为gdcl3·6h2o;权利要求1或2所述的聚合物与含gd3+的化合物的质量比为2.8:1;所述反应的ph为5.2-5.4,反应的温度为20~25℃,时间为14~24h;

所述提纯的方法为:在去离子水中透析。

8.权利要求3或4所述含钆共聚物在制备磁共振对比剂中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述磁共振对比剂能够在肿瘤部位、血管成像;优选地,所述血管包括肿瘤周围血管、肝脏血管、肾脏血管、腹部血管、头部血管。

10.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述磁共振对比剂能够诊断肿瘤和/或血管病变;优选地,所述血管病变包括管腔狭窄、动脉瘤、动静脉瘘、动静脉畸形、动脉夹层。

11.一种诊治一体的联合用药物,其特征在于:它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的权利要求3或4所述含钆共聚物和化疗药物,以及药学上可接受的载体。


技术总结
本发明涉及一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途。具体公开了一种聚合物,所述聚合物的结构如式I所示。本发明进一步以式I所示聚合物为原料,制得了式III所示的含钆共聚物MpH‑DOTA‑Gd。该含钆共聚物MpH‑DOTA‑Gd弛豫率为10.9mM‑1·s‑1,比临床使用的DTPA‑Gd(3.4mM‑1·s‑1)高约3倍,同时其体内循环时间长,毒性低,具有良好的血液相容性,在肿瘤部位的增强效果和持续时间显著提高,在血管成像方面,特别是在动脉血管解剖形态、解剖细节以及动脉多级分支显示等方面显影效果显著,作为磁共振对比剂和诊治一体大分子聚合物前药具有非常优良的应用前景。

技术研发人员:龚启勇;罗奎;罗强
受保护的技术使用者:四川大学华西医院
技术研发日:2020.02.14
技术公布日:2020.05.29
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