一种(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备方法与流程

文档序号：21087193发布日期：2020-06-12 16:58阅读：817来源：国知局

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法。

背景技术：

(2r,3r)-2,3-环氧丁酸是一种重要的手性药物合成中间体，其经过酰胺化和取代开环等反应可方便合成青霉素类、头孢霉素类、培南类抗生素中的手性β-内酰胺四元环，由于该反应良好的手性合成价值体现在手性环氧开环后能够形成分子特定区域的手性结构，因此，在抗生素药物合成中具有重要意义。

现有(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的主要通过将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液在反应釜中混合搅拌数小时，发生重氮化反应，所得出料液在氢氧化钠的作用下反应数小时，发生环合反应，然后加入盐酸溶液，经有机溶剂萃取、萃取液浓缩制备得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸。然而l-苏氨酸溶液的重氮化反应是一个危化反应，反应时间过长或反应条件控制不当易导致爆炸的发生，且(2r,3r)-2,3-环氧丁酸稳定性较低，长时间的搅拌混合易发生副反应，进而影响(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的收率。微通道反应器的反应体积小，传质传热速率快，现有研究发现在(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备过程中采用微通道反应器可以在一定程度上缩短反应时间，降低l-苏氨酸溶液的重氮化反应发生爆炸的风险。然而微通道反应器的通道尺寸非常小，使得原料的进料量有限，大大影响生产效率，而如果通入过高浓度或过高流速的进料液，原料在通道中不易充分反应，导致(2r,3r)-2,3-环氧丁酸产率降低，同时过高浓度的进料液在通道反应过程中易导致通道阻塞，不利于反应的进行。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备工艺中采用微通道反应器时进料量有限，过高浓度或过高流速的进料液，易导致原料在通道中不易充分反应，同时易导致通道阻塞，不利于反应进行的缺陷，进而提供一种新的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法，包括如下步骤：

1)将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液通入第一微通道反应器中进行反应，得到第一反应液；

2)将第一反应液通入管式反应器中进行反应，得到含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液；

3)将含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液和和无机碱水溶液分别通入第二微通道反应器中进行反应，得到所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸。

优选的，步骤1)中控制所述l-苏氨酸溶液的通入流速为40-50ml/min，所述亚硝酸钠溶液的通入流速为13-20ml/min；

步骤3)中控制所述含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液的通入流速为10-40ml/min，所述无机碱水溶液的通入流速为2-10ml/min。

优选的，所述第一微通道反应器中，所述l-苏氨酸溶液中的l-苏氨酸和亚硝酸钠溶液中的亚硝酸钠的摩尔比为1:1-1.5。

优选的，步骤1)中所述反应温度5-10℃，所述反应时间为10-60s；

步骤2)中所述反应温度为20-40℃，所述反应时间为30-60s；

步骤3)中所述反应温度为30-40℃，所述反应时间为0.5-2min。

优选的，所述l-苏氨酸溶液的制备方法包括如下步骤：将l-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，搅拌后冷却至0-5℃，得到所述l-苏氨酸溶液。

优选的，所述酸性溶剂为盐酸溶液。优选地，所述酸性溶剂为质量分数8-20％盐酸溶液。

优选的，所述l-苏氨酸溶液中l-苏氨酸的浓度为20-30wt％；

所述亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠的浓度为25-43wt％。

优选的，所述无机碱水溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为20-30wt％。

优选的，所述第二微通道反应器中，(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸和氢氧化钠的摩尔比为1：3-5。

优选的，步骤3)中，反应结束后还包括向所得反应液中加入盐酸溶液，调节所得反应液的ph为1-3，然后用有机溶剂萃取，蒸馏的步骤。

优选的，所述微通道反应器为中国专利cn107224950a公开的微反应器。

本发明的有益效果：

1)本发明提供的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法，通过将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液通入第一微通道反应器中进行反应，然后将第一反应液通入管式反应器中进行反应，得到含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液；将含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液和和无机碱水溶液分别通入第二微通道反应器中进行反应，得到所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸。在(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备工艺过程中，本发明创造性的在第一微通道反应器和第二微通道反应器之间加入管式反应器，将第一反应液通过管式反应器反应后再通入第二微通道反应器中反应，可大大提升微通道反应器的进料量，提高了生产效率，同时本发明提供的制备方法可允许更高浓度或更高流速的进料液通过微通道反应器，且可有效提高(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的产率。

本发明采用微通道反应器连续流工艺，反应时间从原有的数小时缩短到了不到几分钟，大大缩短了反应时间，同时，微通道反应器通道内容积小，设备占地面积小，能耗低，反应更安全，经济。经测试，通过本发明的制备方法制备得到的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸纯度在96％以上，产品的总收率达到73％以上，l-苏氨酸转化率大于99％。

2)本发明提供的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法，进一步的，步骤1)中控制所述l-苏氨酸溶液的通入流速为40-50ml/min，所述亚硝酸钠溶液的通入流速为13-20ml/min；步骤3)中控制所述含有(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液的通入流速为10-40ml/min，所述无机碱水溶液的通入流速为2-10ml/min，本发明通过上述设置，在实现高流速进料量的同时大大提高了生产效率，提高了(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的产率。

3)本发明提供的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的制备方法，进一步的，步骤1)中所述反应温度5-10℃，所述反应时间为10-60s；步骤2)中所述反应温度为20-40℃，所述反应时间为30-60s；步骤3)中所述反应温度为30-40℃，所述反应时间为0.5-2min。本发明通过上述条件相互配合，在实现高流速进料量的同时可大大提高生产效率。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1的工艺流程图。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

本发明以下实施例和对比例中所用微通道反应器购自杭州沈氏节能科技股份有限公司，型号为ss-0010wr-h-p-a，管式反应器购自杭州沈氏节能科技股份有限公司，型号为ss-0010wr-h-gs-4。

实施例1