一种薁磺酰胺的合成方法与流程

本发明涉及酰胺合成
技术领域：
，尤其涉及一种薁磺酰胺的合成方法。
背景技术：
：薁磺酸钠(sodiumazulenesulfonate)，分子式是c15h17nao3s，分子量为300.35，其化学结构式为化学名称为1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠，别名又叫呱仑酸钠，深蓝色结晶或结晶性粉末。胃溃疡是一种慢性的胃部炎症，较严重的可导致胃癌，胃癌是人类第二常见的肿瘤。虽然有许多有效的治疗胃溃疡的方法，但是新的胃溃疡病人的数量在不断增加。因此，寻求更有效、更有选择性的药物对治疗胃溃疡至关重要。薁磺酸钠是一种具有良好的抗炎作用的亲水衍生物，是复方谷氨酰胺颗粒治疗胃溃疡的主要成分，能有效应用于胃溃疡等治疗中。同时，临床使用多年的磺胺类药物被发现具有大量的生物活性，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌等活性。文献报道(参见zhangly,yangf,yinsf,etal.synthesisandantigastriculceractivityofnovel5-isoproyl-3,8-dimethylazulenederivatives[j].bioorgmedchemlett，2011,21(19)；5722-5725)中化合物4的生物活性实验显示化合物4(即本发明的目标化合物4)胃癌细胞抑制率较高与溃疡指数较低，生物活性较好，但是该反应存在着副反应多、产率偏低等问题。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供一种新的薁磺酰胺的合成方法。本发明的技术方案是通过以下内容实现的：一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，包括：步骤1，将薁磺酸钠和二氯亚砜加入到装有有机溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下，搅拌反应一段时间后得到含有化合物1的溶液；步骤2，在所述化合物1的溶液中加入化合物2反应一段时间后，得到含有化合物3的溶液，所述化合物2为被氨基保护剂所保护的对苯二胺；步骤3，在所述化合物3的溶液中，加入三氟乙酸反应一段时间后，减压回收所述有机溶剂，柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的结构式为优选的，步骤2所述的氨基保护剂为boc酸酐，所述化合物2的结构为：优选的，所述化合物2是按照以下步骤制备的：步骤a，在反应容器中加入10.39g对苯二胺，62.88gboc酸酐和200ml有机溶剂，25℃下搅拌反应；步骤b，tlc监控反应完毕后，加入50ml浓度为2mol/l的盐酸溶液进行洗涤数次；步骤c，取水层于容器中，并加入100ml有机溶剂，用2mol/l的naoh溶液调节溶液ph为8；步骤d，取有机层，减压浓缩回收有机溶剂，得到纯的优选的，步骤1所述薁磺酸钠与所述二氯亚砜用量的摩尔比为1:1～1:3。优选的，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：1:1～5:1。优选的，步骤1所述薁磺酸钠与所述三氟乙酸用量的摩尔比为1:1～1:10。优选的，步骤1所述有机溶剂的用量为40～60ml。优选的，步骤1所述的反应时间为2～4h；步骤2所述的反应时间为8～12h；步骤3所述的反应时间为1～3h。优选的，步骤3柱层析分离是在体积比为v乙酸乙酯：v石油醚＝3:1的溶剂下进行的。优选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷。通过本发明的合成方法制备的目标薁磺酰胺具有以下优势：1)收率提高了：通过本发明的合成方法制备的目标薁磺酰胺(化合物4)的收率高达64～80％，现有技术(文献：zhangly,yangf,yinsf,etal.synthesisandantigastriculceractivityofnovel5-isoproyl-3,8-dimethylazulenederivatives[j].bioorgmedchemlett，2011,21(19)；5722-5725)的收率为29％，所以本发明相对于现有制备技术大大提高了薁磺酰胺的收率；2)本发明使用boc酸酐先保护对苯二胺对位上的一个氨基得到化合物2；酰氯与化合物2反应得到目标化合物4；3)化合物2分离提纯方法简单快捷，目标化合物4分离提纯副产物减少，收率增加；4)本发明的分离提纯的方法更为高效。附图说明附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。图1是本发明实施例1-3中化合物4的合成路线。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。对比例文献zhangly,yangf,yinsf,etal.synthesisandantigastriculceractivityofnovel5-isoproyl-3,8-dimethylazulenederivatives[j].bioorgmedchemlett，2011,21(19)；5722-5725报道了薁磺酰胺仅为29％。实施例1本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:1；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(2.9ml,0.04mol)加入到装有50ml二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应2h后得到含有化合物1的溶液；步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：1:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.04mol的化合物2反应8h后，得到含有化合物3的溶液；所述化合物2这样制备的：在500ml烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88gboc酸酐和200ml二氯甲烷，25℃搅拌10h，tlc监控反应完毕，加入2mol/l的盐酸50ml洗涤三次，取水层，在水相加入100ml二氯甲烷，用2mol/l的naoh溶液调溶液ph值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:1；在所述化合物3的溶液中，加入0.04mol三氟乙酸反应1h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为v乙酸乙酯：v石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为64％。实施例2本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:2；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(5.7ml,0.08mol)加入到装有50ml二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应3h后得到含有化合物1的溶液；步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：2:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.08mol的化合物2反应10h后，得到含有化合物3的溶液；所述化合物2这样制备的：在500ml烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88gboc酸酐和200ml二氯甲烷，25℃搅拌10h，tlc监控反应完毕，加入2mol/l的盐酸50ml洗涤三次，取水层，在水相加入100ml二氯甲烷，用2mol/l的naoh溶液调溶液ph值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:5；在所述化合物3的溶液中，加入0.2mol三氟乙酸反应2h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为v乙酸乙酯：v石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为71％。实施例3本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:3；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(8.6ml,0.12mol)加入到装有50ml二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应4h后得到含有化合物1的溶液；步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：5:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.2mol的化合物2反应12h后，得到含有化合物3的溶液；所述化合物2这样制备的：在500ml烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88gboc酸酐和200ml二氯甲烷，25℃搅拌10h，tlc监控反应完毕，加入2mol/l的盐酸50ml洗涤三次，取水层，在水相加入100ml二氯甲烷，用2mol/l的naoh溶液调溶液ph值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:10；在所述化合物3的溶液中，加入0.4mol三氟乙酸反应3h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为v乙酸乙酯：v石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为80％。仪器与试剂实施例1-3均是使用以下仪器和试剂：uv-210a型紫外分光光度计；硅胶gf254高效板(烟台江友硅胶开发有限公司),其余试剂均为分析纯试剂。实验验证1)熔点测试使用sgw-4显微熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司)，并采用现有技术的熔点测试方法，对本发明的实施例1-3中的化合物4的熔点进行测试，结果如表1所示：表1化合物4的熔点化合物名称m.p.实施例1-化合物489实施例2-化合物488实施例3-化合物490由表1可看出，本发明所制备的化合物4的熔点为88～90。2)1h-nmr测试使用agilent-400(400mhz)型核磁共振仪，以tms作内标，dmso-d6作溶剂，对本发明的化合物4的1h-nmr进行测试，结果如表2所示：表2化合物4的1h-nmr2)质谱测试本发明的化合物4的质谱是使用lcqadvantagemax进行测定的，其结果如表3所示：表3化合物4的esi-ms化合物名称溶剂esi-ms主峰实施例1-化合物4甲醇(色谱级)369.49[m+h]+实施例2-化合物4甲醇(色谱级)369.49[m+h]+实施例3-化合物4甲醇(色谱级)369.50[m+h]+经过以上实验测试和数据验证，说明本发明所得的化合物4确实为本发明的最终产物薁磺酰胺。当前第1页12