一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法与流程

文档序号:21185023发布日期:2020-06-20 18:03阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,包括以下五个步骤:

步骤1:以d-精氨酸作为拆分剂对式2化合物n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷进行拆分得到式3化合物;

步骤2:式3化合物与氯化亚砜反应氯化后得到式4化合物;

步骤3:式4化合物在氨基钠为强碱的条件下与式5化合物1-((4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应,得到式6化合物;

步骤4:式6化合物采用酒石酸拆分去除其手性异构体杂质,同时得到式7化合物;

步骤5:式7化合物与富马酸成盐得到式1化合物富马酸氯马斯汀。

2.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤1中所述采用的拆分剂为d-精氨酸,步骤1中所述采用的拆分剂为d-精氨酸。

3.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤2中所述采用的氯化试剂为氯化亚砜,所采用的氯化反应溶剂为二氯甲烷,反应完后采用的后处理方式为减压浓缩。

4.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤3中所述采用的强碱为氨基钠,所采用的反应溶剂为甲苯,其中,氨基钠与式3化合物所用当量比是2:1-5:1,最优地,氨基钠与式3化合物所用当量比是3:1。

5.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤3中所述反应结束后与琥珀酸成盐,成盐反应溶剂为无水乙醇,成盐反应温度为65±5℃,步骤3中所述与琥珀酸成盐完成后采用降温析晶的方法得到式6化合物,降温析晶温度范围是-5±5℃。

6.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤4中所述采用naoh水溶液作为碱试剂对琥珀酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后进行拆分,拆分剂为酒石酸,游离后溶液ph控制范围是12-14。

7.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤4中所述得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后,后处理方式采用减压浓缩,步骤4中所述减压浓缩完毕后采用丙酮和水作为拆分溶剂,丙酮和水的体积比为20:1。

8.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤5中所述采用naoh水溶液作为碱试剂对酒石酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后与富马酸成盐,游离后溶液ph控制范围是12-14。

9.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤5中所述得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后,后处理方式采用减压浓缩。

10.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,其特征在于,步骤5中所述减压浓缩完毕后采用甲醇作为成盐溶剂。


技术总结
本发明公开了一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法,包括以下五个步骤:步骤1:以D‑精氨酸作为拆分剂对式2化合物N‑甲基‑2‑(2‑羟乙基)吡咯烷进行拆分得到式3化合物;步骤2:式3化合物与氯化亚砜反应氯化后得到式4化合物;步骤3:式4化合物在氨基钠为强碱的条件下与式5化合物1‑((4‑氯苯基)‑1‑苯基)乙醇反应,得到式6化合物;步骤4:式6化合物采用酒石酸拆分去除其手性异构体杂质,同时得到式7化合物;步骤5:式7化合物与富马酸成盐得到式1化合物富马酸氯马斯汀。本发明所制备的富马酸氯马斯汀原料药具有高手性纯度,产品质量符合药典规定得注射剂药品要求,工艺过程简单易控,可操作性强,可实现工业化生产。

技术研发人员:阴启明;杨波勇;吴玉良;陈玉玺;孙光勇;赵阳;王茜;张雪;苏晓勇;郭方刚;张照兴;伦立军;孙雪莲
受保护的技术使用者:山东科源制药股份有限公司
技术研发日:2020.03.19
技术公布日:2020.06.19
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