一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法与流程

本发明涉及到药学技术领域，特别涉及一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法。

背景技术：

富马酸氯马斯汀是第二代新型h1受体拮抗剂,起效快、抗组胺作用强、效果持续时间长,有良好的抗组胺效应。对过敏原诱发的组胺释放,富马酸氯马斯汀不仅在h1受体水平拮抗组胺,而且还能对肥大细胞发挥抑制组胺释放的功能,可发挥良好的抗组胺效果。临床上主要用于治疗由组胺引发的荨麻疹、湿疹以及过敏性皮肤病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。富马酸氯马斯汀，中文化学名为(r-(r*,r*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷(e)-2-丁烯二酸盐。

由于富马酸氯马斯汀分子结构中存在两个手性中心，其手性纯度成为一个重要质量指标，同时增大了其合成、拆分和提纯的难度。在以往报道的合成工艺路线中，大多数工艺方法（例如专利cn201710374858）都是采用消旋的n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷和消旋的1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，得到含三个手性异构体的氯马斯汀，再经过酒石酸拆分去除三个手性异构体后与富马酸成盐得到富马酸氯马斯汀，该方法收率很低且得到富马酸氯马斯汀手性纯度低，不符合药典标准。另有专利即原研路线cn201710374858采用了拆分后的n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷和拆分后的1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应得到单一构型的富马酸氯马斯汀，但此方法用到昂贵的催化剂和手性助剂，生产成本较高。另有专利cn201710374858采用消旋的n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷和拆分后的1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，在经过酒石酸拆分得到单一构型的富马酸氯马斯汀，该方法既要用到昂贵的催化剂和手性助剂又要涉及酒石酸拆分，并不适合工业化生产。

技术实现要素：

发明的目的在于提供一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法，所制备的富马酸氯马斯汀原料药具有高手性纯度，产品质量符合药典规定得注射剂药品要求，工艺过程简单易控，可操作性强，可实现工业化生产，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法，包括以下五个步骤：

步骤1：以d-精氨酸作为拆分剂对式2化合物n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷进行拆分得到式3化合物；

步骤2：式3化合物与氯化亚砜反应氯化后得到式4化合物；

步骤3：式4化合物在氨基钠为强碱的条件下与式5化合物1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，得到式6化合物；

步骤4：式6化合物采用酒石酸拆分去除其手性异构体杂质，同时得到式7化合物；

步骤5：式7化合物与富马酸成盐得到式1化合物富马酸氯马斯汀。

进一步地，步骤1中所述采用的拆分剂为d-精氨酸，步骤1中所述采用的拆分剂为d-精氨酸。

进一步地，步骤2中所述采用的氯化试剂为氯化亚砜，所采用的氯化反应溶剂为二氯甲烷，反应完后采用的后处理方式为减压浓缩。

进一步地，步骤3中所述采用的强碱为氨基钠，所采用的反应溶剂为甲苯，其中，氨基钠与式3化合物所用当量比是2：1-5：1，最优地，氨基钠与式3化合物所用当量比是3：1。

进一步地，步骤3中所述反应结束后与琥珀酸成盐，成盐反应溶剂为无水乙醇，成盐反应温度为65±5℃，步骤3中所述与琥珀酸成盐完成后采用降温析晶的方法得到式6化合物，降温析晶温度范围是-5±5℃。

进一步地，步骤4中所述采用naoh水溶液作为碱试剂对琥珀酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后进行拆分，拆分剂为酒石酸，游离后溶液ph控制范围是12-14。

进一步地，步骤4中所述得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后，后处理方式采用减压浓缩，步骤4中所述减压浓缩完毕后采用丙酮和水作为拆分溶剂，丙酮和水的体积比为20：1。

进一步地，步骤5中所述采用naoh水溶液作为碱试剂对酒石酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后与富马酸成盐，游离后溶液ph控制范围是12-14。

进一步地，步骤5中所述得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后，后处理方式采用减压浓缩。

进一步地，步骤5中所述减压浓缩完毕后采用甲醇作为成盐溶剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法，首次提出了通过d-精氨酸作为拆分剂对n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷进行拆分，后经过氯化后以氨基钠为强碱与消旋的1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，得到琥珀酸氯马斯汀以及其差向异构体，然后采用酒石酸氯马斯汀进行一次拆分，最后转盐型得到富马酸氯马斯汀。该工艺方法所制备的富马酸氯马斯汀原料药具有高手性纯度，产品质量符合药典规定得注射剂药品要求，工艺过程简单易控，可操作性强，可实现工业化生产。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法，制备流程如图1，包括以下五个步骤：

步骤1：以d-精氨酸作为拆分剂对式2化合物n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷进行拆分得到式3化合物，采用的拆分剂为d-精氨酸，采用的拆分剂为d-精氨酸；

步骤2：式3化合物与氯化亚砜反应氯化后得到式4化合物，采用的氯化试剂为氯化亚砜，所采用的氯化反应溶剂为二氯甲烷，反应完后采用的后处理方式为减压浓缩；

步骤3：式4化合物在氨基钠为强碱的条件下与式5化合物1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，得到式6化合物，采用的强碱为氨基钠，所采用的反应溶剂为甲苯，其中，氨基钠与式3化合物所用当量比是2：1-5：1，最优地，氨基钠与式3化合物所用当量比是3：1，反应结束后与琥珀酸成盐，成盐反应溶剂为无水乙醇，成盐反应温度为65±5℃，步骤3中所述与琥珀酸成盐完成后采用降温析晶的方法得到式6化合物，降温析晶温度范围是-5±5℃；

步骤4：式6化合物采用酒石酸拆分去除其手性异构体杂质，同时得到式7化合物，采用naoh水溶液作为碱试剂对琥珀酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后进行拆分，拆分剂为酒石酸，游离后溶液ph控制范围是12-14，得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后，后处理方式采用减压浓缩，步骤4中所述减压浓缩完毕后采用丙酮和水作为拆分溶剂，丙酮和水的体积比为20：1；

步骤5：式7化合物与富马酸成盐得到式1化合物富马酸氯马斯汀，采用naoh水溶液作为碱试剂对酒石酸氯马斯汀进行游离得到游离态氯马斯汀后与富马酸成盐，游离后溶液ph控制范围是12-14，得到游离态氯马斯汀后采用石油醚作为萃取溶剂萃取游离态氯马斯汀后，后处理方式采用减压浓缩，减压浓缩完毕后采用甲醇作为成盐溶剂。

以下通过5个实施例展示式1化合物、式3化合物、式4化合物、式5化合物、式6化合物的制备过程。

实施例1

式3化合物制备

将n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷2.4kg溶于1.6kg甲醇中，得料液a，依次将甲醇7.9kg，d-精氨酸6.2kg，纯化水335g加入30l反应釜中，搅拌升温至60±5℃将料液a滴入反应体系中，于0.5~1小时加毕，滴加完毕，保持60±5℃搅拌0.5小时，降温至40±5℃拌析晶0.5小时，降温至25±5℃搅拌析晶0.5小时，最后降温至5±5℃搅拌2小时，离心，得到白色晶体粉末，50℃鼓风干燥4小时，得到白色晶体粉末，将所得白色固体粉末加入39.9kg二氯甲烷中，0±5℃搅拌下用20%氢氧化钠调节ph为13到14，保持温度0±5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用4kg二氯甲烷淋洗，滤液静置20分钟，分液，将水相和二氯甲烷4kg加至30l反应釜中，搅拌10分钟，静置20分钟，分液，合并有机相，滤液在40℃减压浓缩至无冷凝液，得浅黄色油状物，即式3化合物。

实施例2

式4化合物的制备

将式3化合物670g，二氯甲烷2.6l加入30l反应釜中，搅拌下降温至0±5℃，滴加氯化亚砜和二氯甲烷800ml的溶液，保持体系温度5±5℃，滴毕，升温至25±5℃，搅拌2小时，tlc监控反应（甲醇：二氯甲烷=1:3，碘显），每隔1小时取样tlc监控反应，至反应完全，反应液在40±5℃减压浓缩至无冷凝液，后加入乙酸乙酯1.5l继续浓缩至无冷凝液，即得到式4化合物。

实施例3

式5化合物的制备

在上述实施例2中所得式4化合物中加入甲苯1l，继续浓缩至无冷凝液。将甲苯3l，1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇，氨基钠加至30l反应釜中，搅拌，升温至40±5℃搅拌1小时，升温至60±5℃，分5次加入所得淡黄色固体和甲苯2l浑悬液，升温至80±5℃，保温搅拌4小时，tlc监控（二氯甲烷：甲醇=5:1），每隔1小时取样tlc监控反应，至反应完全，降温至25±5℃，过滤，滤液60±5℃减压浓缩至无冷凝液，加入无水乙醇1l，继续浓缩至无冷凝液，加入无水乙醇5l，升温至65±5℃，加入琥珀酸，保温65±5℃搅拌30分钟，降温至20±5℃，搅拌2小时，有固体析出后降温至-5±5℃，搅拌2小时，离心，在45±5℃温度下鼓风干燥8小时得到白色固体，即式5化合物。

实施例4

式6化合物的制备

氢氧化钠溶液配制：向物料桶中加入纯化水1870ml和氢氧化钠468g，搅拌，溶解待用。

将纯化水4l，式5化合物琥珀酸氯马斯汀加入100l反应釜中，滴加配制好的氢氧化钠溶液调节ph至12到13。加入石油醚13l萃取，有机相加入无水硫酸钠1kg干燥1小时，过滤，滤液于45±5℃减压浓缩至无冷凝液，停止浓缩，加入丙酮水（20:1）7.3l，升温至50±5℃，加入l-酒石酸，搅拌30分钟，降温至25±5℃，保温25±5℃搅拌2小时，离心，得到白色固体，将所得白色固体，丙酮水（20:1）8.8l加入100l反应釜中，升温至回流，搅拌30分钟，降温至25±5℃，搅拌2小时，离心，50±5℃鼓风干燥4小时得到白色固体，即式6化合物。

实施例5

式1化合物的制备

氢氧化钠溶液配制：向物料桶中加入纯化水432ml和氢氧化钠108g，搅拌，溶解待用。

将式6化合物酒石酸氯马斯汀和纯化水1.6l加入100l反应釜中，缓慢滴加配制好的氢氧化钠溶液调节ph为12到13。加入石油醚，搅拌20分钟，静置20分钟，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥1小时。过滤，滤液于45±5℃减压浓缩至无冷凝液。加入甲醇，升温至60±5℃，加入富马酸，保温60±5℃搅拌30分钟，降温至0±5℃，搅拌2小时。离心，40±5℃鼓风干燥得到白色固体，即式1化合物富马酸氯马斯汀。

综上所述，本发明高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法，首次提出了通过d-精氨酸作为拆分剂对n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷进行拆分，后经过氯化后以氨基钠为强碱与消旋的1-（(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇反应，得到琥珀酸氯马斯汀以及其差向异构体，然后采用酒石酸氯马斯汀进行一次拆分，最后转盐型得到富马酸氯马斯汀。该工艺方法所制备的富马酸氯马斯汀原料药具有高手性纯度，产品质量符合药典规定得注射剂药品要求，工艺过程简单易控，可操作性强，可实现工业化生产。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。