立体和大位阻二硫醚化合物及其合成方法和应用与流程

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一类立体和大位阻二硫醚化合物及其合成方法和应用。

背景技术：

二硫醚类化合物是一类非常重要的化合物，它广泛存在于各类天然产物、医药、农药、材料中，并且在抗体药物偶连体(adcs)中是一类重要的可切断的连接子，用于连接抗体和小分子药物。大位阻二硫醚由于结构的特殊性，其作为连接子的稳定性更高，因此在adc药物应用更为广泛，其中mylotargandbesponsa就是使用大位阻二硫醚为连接子开发的临床adc抗癌药物。

现有方法合成大位阻的二硫醚通常需要利用叔硫醇跟活化的巯基化合物反应，然而由于已知的叔硫醇结构十分有限，使得立体的大位阻二硫醚的丰富性以及结构的变化无法顺利实现；另一方面，高度活化的巯基化合物对水，热，光等较为敏感，不易存放，也限制了大位阻二硫醚在生物学和药学领域的应用。因此，从一些结构简单、商业大量可得的原料快速高效构筑立体大位阻二硫醚显得尤为重要。

技术实现要素：

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明创新性地提出了一种在路易斯碱的催化条件下，利用稳定易得的碳亲核试剂的亲核取代反应直接由三级羧酸酯(ii)和亲电试剂n-二硫邻苯二甲酰亚胺(i)高效高选择性地构建立体和大位阻二硫醚化合物的方法。本发明的合成方法简单，原料廉价易得，底物普适性广，产率较好。

本发明提出的立体和大位阻二硫醚化合物的合成方法，在反应溶剂中，以式(ii)三级羧酸酯、式(i)n-二硫邻苯二甲酰亚胺为反应原料，在催化剂的作用下进行亲核取代反应，得到具有季碳中心的式(iii)立体和大位阻二硫醚化合物；所述反应过程如下反应式(a)所示：

以上反应式(a)中，其中，r是芳香基(包括苯基)、取代芳香基(包括取代苯基)、杂环基、取代杂环基、苄基、取代苄基、烷基(支链烷基、环烷基)、取代烷基、取代烷基烯基、炔基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、或吲哚美辛衍生物；r¹，r²分别独立地选自芳香基(包括苯基)、取代芳香基(包括取代苯基)、烷基、茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、或偕二苯基；r³为烷基、取代烷基、氨基酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物。

优选地，r是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羧基取代苯基、4-硼酸取代苯基、2-萘基、1-萘基、2-噻吩基、苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基、环己基、烯丙基、炔丙基、羧基取代烷基、羟基取代的烷基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、吲哚美辛衍生物；r¹，r²分别独立地选自茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、偕二苯基；r³为甲基、异丙基、叔丁基、1-金刚烷基、甘氨酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物；r¹，r²可以相同也可以不同，r¹，r²可以是但不仅仅局限于如上取代基。

进一步优选地，r是对甲基苯基、苄基；r¹，r²分别独立地选自1-茚酮；r³为甲基、1-金刚烷基；

进一步优选地，所述式(iii)立体和大位阻二硫醚化合物包括以下结构：

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝异丙基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝叔丁基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝5-溴-1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝6-甲氧基-1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝6-甲基-1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝环戊酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝四氢萘酮，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝环己基，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝环戊基，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝环丁基，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹＝r²＝甲基，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹＝r²＝甲基，r³＝甲基，r⁴＝苄基；

r¹＝r²＝苯基，r³＝甲基，r⁴＝4-甲基苯基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-三氟甲基苯基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝2-萘基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝2-噻吩基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝苄基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝对甲氧苄基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝环己基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝叔丁基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝烯丙基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝炔丙基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝4-羧基丁基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝3-羧基丙基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝3-羟基丙基；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝甘氨酸衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝苯丙氨酸亮氨酸二肽衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝葡萄糖衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝鬼臼毒素衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝deta-生育酚衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝甲基，r⁴＝荧光素衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝丙氨酸衍生物，r⁴＝苯丙氨酸衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝苯丙氨酸衍生物，r⁴＝香豆素衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝丙氨酸衍生物，r⁴＝半乳糖衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝异亮氨酸衍生物，r⁴＝脲苷衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝吲哚美辛衍生物，r⁴＝青蒿素衍生物；

r¹，r²＝1-茚酮，r³＝吲哚美辛衍生物，r⁴＝鬼臼毒素衍生物。

本发明中，所述式(ii)三级羧酸酯为具有alpha氢的酯。所述式(iii)立体和大位阻二硫醚化合物含季碳中心。

本发明中，所述反应的温度为0-50℃；优选地，反应温度为25℃；

本发明中，所述反应时间为2-24小时；优选地，反应时间为12h；

本发明中，所述反应溶剂包括氯代溶剂或者醚类溶剂，选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙醚等中的一种或多种；优选地，反应溶剂为二氯甲烷。

本发明中，所述催化剂为路易斯碱或者金鸡纳碱，选自4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙烯二胺(dabco)、二氮杂二环(dbu)、三乙胺(et3n)、四甲基胍(tmg)、金鸡纳碱衍生物、氨基醇、三甲胺等中的一种或多种；优选地，反应催化剂为dmap、氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚((dhqd)2phal)。

本发明中，当所述r¹，r²为茚酮或者茚酮衍生物，r³为1-金刚烷基时，使用金鸡纳碱为催化剂，得到邻位含有手性季碳的立体和大位阻二硫醚化合物；优选地，金鸡纳碱催化剂为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚((dhqd)2phal)。

本发明中，采用路易斯碱如4-二甲氨基吡啶为催化剂时，可以制备得到非手性的立体和大位阻二硫醚化合物；采用金鸡纳碱如氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚为催化剂时，可以制备得到手性的立体和大位阻二硫醚化合物。

本发明中，所述式(i)n-二硫邻苯二甲酰亚胺的用量与式(ii)三级羧酸酯的用量摩尔比为(1-10)：1；优选地，为1.2：1。

本发明中，所述反应溶剂的体积与原料式(ii)三级羧酸酯的比例为(1-10)ml:1mmol；优选地，所述溶剂体积与原料式(ii)三级羧酸酯的比例为10ml:1mmol。

本发明中，所述催化剂的摩尔用量为原料式(ii)三级羧酸酯的1-100mol％；优选地，所述催化剂的摩尔用量为式(ii)三级羧酸酯的1-20mol％；进一步优选地，所述催化剂的摩尔用量为式(ii)三级羧酸酯的20mol％。

本发明中，所述反应在空气或者氮气保护下进行；优选地，在氮气保护下进行。

在一具体实施方式中，本发明合成反应包括以下步骤：在反应容器中加入式(i)所示的n-二硫邻苯二甲酰亚胺，式(ii)所示的三级羧酸酯，路易斯碱催化剂，反应溶剂，在指定温度下搅拌反应得到式(iii)所示的立体和大位阻二硫醚化合物。

本发明的反应过程主要涉及原料式(i)三级羧酸酯在路易斯碱的催化作用下，与亲电试剂式(ii)n-二硫邻苯二甲酰亚胺进行亲核取代反应：首先，在路易斯碱的作用下，式(i)三级羧酸酯失去alpha位的质子，形成碳负离子，接着亲核进攻式(ii)n-二硫邻苯二甲酰亚胺的硫，形成c-s键，邻苯二甲酰亚胺离去，即得到最终的含有季碳中心的式(iii)立体和大位阻二硫醚化合物。

本发明还提出了按照本发明上述合成方法制备得到的如式(iii)所示的立体和大位阻二硫醚化合物；所述二硫醚化合物含季碳中心。

本发明还提出了一类新结构的立体和大位阻二硫醚化合物，其结构如式(iii)所示，

其中，苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、苄基、取代苄基、烷基、取代烷基、取代烷基烯基、炔基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、或吲哚美辛衍生物；r¹，r²分别独立地选自苯基、取代苯基、烷基、茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、或偕二苯基；r³为烷基、取代烷基、氨基酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物。

优选地，r是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羧基取代苯基、4-硼酸取代苯基、2-萘基、1-萘基、2-噻吩基、苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基、环己基、烯丙基、炔丙基、羧基取代烷基、羟基取代的烷基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、或吲哚美辛衍生物；r¹，r²为茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、或偕二苯基；r³为甲基、异丙基、叔丁基、1-金刚烷基、甘氨酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物；r¹，r²可以相同也可以不同。

本发明提出了上述新的式(iii)所示的立体和大位阻二硫醚化合物、以及它们的应用，所述化合物可应用于一系列具备生物活性的药物，生物分子，荧光分子的修饰和连接，得到手性二硫醚化合物，为药物化学特别是adc药物的连接提供了一种快速稳定的连接方式，有望在药物化学领域得到广泛应用。

本发明的有益效果包括：本发明合成方法所使用的各原料简单易得，价格低廉，来源广泛；本发明在温和的温度(如室温下)催化反应，绿色环保，操作简单，产率较高；本发明可以通过使用手性催化剂得到手性的大位阻二硫醚化合物；本发明底物普适性广、官能团耐受性强；本发明合成方法成功实现多种药物分子，生物分子，荧光分子等功能分子的后期修饰和连接，为稳定二硫连接子的构建提供了可靠的方法。本发明构建得到的体和大位阻二硫醚化合物可应用于多种物质的合成、修饰和连接，具有广泛的应用前景。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。

在实施例1～44中，反应温度为室温(25℃)。

实施例1

化合物3a的合成

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.65-7.61(m,2h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),3.98(d,j＝18.0hz,1h),3.61(s,3h),3.54(d,j＝18.0hz,1h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.1,168.3,151.4,138.0,135.6,134.5,132.3,129.6,129.5,128.0,126.0,125.2,64.7,53.3,38.4,21.1；ir(kbr)2918,1726,1678,1599,1489,1431,1294,1213,962,804,735cm^-1；hrms(esi)c18h17o3s2[m+h]⁺:calcd345.0614,found345.0626.

实施例2

化合物3b的合成

mg,97％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.61-7.57(m,2h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝7.2hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),5.04-4.97(m,1h),3.90(d,j＝16.0hz,1h),3.51(d,j＝16.0hz,1h),2.29(s,3h),1.21-1.18(m,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.7,167.4,151.6,137.8,135.5,134.7,132.6,129.5,129.4,127.8,125.9,125.0,70.7,65.1,38.3,21.5,21.3,21.0；ir(kbr)2361,1713,1605,1464,1269,1101,920,806,746cm^-1；hrms(esi)c20h20nao3s2[m+na]⁺:calcd395.0746,found395.0765.

实施例3

化合物3c的合成

mg,87％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.60(t,j＝8.0hz,1h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),3.84(d,j＝16.0hz,1h),3.50(d,j＝16.0hz,1h),2.29(s,3h),1.42(s,9h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.3,166.9,151.8,137.7,135.3,134.9,132.8,129.4,129.3,127.7,125.8,124.9,83.9,65.9,38.5,27.8,21.0；ir(kbr)2924,1701,1421,1394,1367,1251,1143,991,810,727,694cm^-1；hrms(esi)c21h23o3s2[m+h]⁺:calcd387.1083,found387.1061.

实施例4

化合物3d的合成

体3c(41.5mg,98％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.59(s,1h),7.49-7.43(m,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),3.95(d,j＝18.4hz,1h),3.63(s,3h),3.51(d,j＝18.4hz,1h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ195.0,167.8,152.8,138.1,133.2,132.1,131.6,131.2,129.6,129.4,129.3,126.2,64.6,53.5,37.9,21.1；ir(kbr)1739,1714,1589,1489,1433,1411,1242,1174,887,806,740cm^-1；hrms(ei)c18h15bro3s2[m]⁺:calcd423.9640,421.9640,found423.9633,421.9649.

实施例5

化合物3e的合成

固体3e(36.3mg,97％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.22-7.18(m,2h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝2.4hz,1h),3.88(d,j＝17.6hz,1h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),3.44(d,j＝17.6hz,1h),2.30(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.2,168.2,159.7,144.4,137.8,135.6,132.3,129.5,129.4,126.6,125.3,105.8,65.3,55.5,53.3,37.7,21.0；ir(kbr)1730,1708,1610,1490,1431,1276,1247,1174,1014,848,817,746cm^-1；hrms(ei)c19h18o4s2[m]⁺:calcd374.0640,found374.0654.

实施例6

化合物3f的合成

色固体3f(31.5mg,88％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),3.91(d,j＝18.0hz,1h),3.61(s,3h),3.47(d,j＝18.0hz,1h),2.36(s,3h),2.30(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.3,168.4,148.8,138.1,137.9,137.0,134.6,132.4,129.5,125.7,125.0,65.1,53.4,38.0,21.1；ir(kbr)1737,1707,1581,1490,1415,1244,1174,1020,806cm^-1；hrms(ei)c19h18o3s2[m]⁺:calcd358.0692,found358.0699.

实施例7

化合物3g的合成

nmr(400mhz；cdcl3):δ7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),4.11-4.01(m,1h),3.90-3.86(m,2h),2.53-2.46(m,1h),2.26-2.23(m,1h),2.20-2.17(m,3h),1.86-1.77(m,2h),1.16-1.09(m,1h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ206.7,168.2,138.0,132.6,129.8,129.6,65.2,62.3,37.2,33.6,21.0,18.8,13.8；ir(kbr)2950,1766,1680,1175,740cm^-1；hrms(esi)c15h18nao3s2[m+na]⁺:calcd333.0590,found333.0575.

实施例8

化合物3h的合成

色液体3h(20.5mg,57％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.98(dd,j＝6.8,1.2hz,1h),7.48(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝8.0hz,2h),3.43(s,3h),3.09-3.01(m,3h),2.35(s,1h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ190.6,168.1,142.9,137.6,134.1,132.9,131.2,129.5,129.4,128.7,128.3,126.9,64.8,52.9,31.3,26.2,21.0；ir(kbr)2924,1730,1681,1598,1454,1296,1236,806cm^-1；hrms(esi)c19h19o3s2[m+h]⁺:calcd359.0770,found359.0757.

实施例9

化合物3i的合成

毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体3i(13.4mg,45％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),3.30(s,3h),2.31(s,3h),2.24(t,j＝7.2hz,2h),1.69-1.61(m,4h),1.36-1.28(m,4h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ172.4,137.0,133.7,129.5,128.7,56.3,51.8,33.1,25.2,23.3,21.0；ir(kbr)2955,2900,1726,1219,1132,806,742cm^-1；hrms(esi)c15h20nao2s2[m+na]⁺:calcd319.0797,found319.0805.

实施例10

化合物3j的合成

液体3j(15.0mg,53％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),3.68(s,3h),2.34(s,3h),2.19-2.11(m,2h),1.94-1.83(m,4h),1.72-1.65(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ174.4,139.3,135.8,129.5,128.9,61.6,52.1,35.9,23.9,21.2；ir(kbr)2958,1728,1438,1265,1166,1062,813,746cm^-1；hrms(ei)c14h18o2s2[m]⁺:calcd282.0743,found282.0753.

实施例11

化合物3k的合成

时，反应完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色液体3k(9.2mg,34％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),3.68(s,3h),2.66-2.60(m,2h),2.33(s,3h),2.25-2.17(m,3h),1.92-1.83(m,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ174.5,138.6,134.2,129.6,129.1,53.2,52.2,31.8,21.2,15.8；ir(kbr)2360,1730,1267,744cm^-1；hrms(ei)c13h16o2s2[m]⁺:calcd268.0590,found268.0594.

实施例12

化合物3l的合成

室温搅拌12小时，反应完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体3l(15.4mg,60％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.41(d,j＝10.8hz,2h),7.11(d,j＝10.4hz,2h),3.32(s,3h),2.31(s,3h),1.53(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ173.6,137.1,136.8,133.5,129.6,129.5,128.6,52.1,25.8,24.7,21.0；ir(kbr)1728,1489,1433,1365,1265,1151,1116,1012,804,736cm^-1；hrms(esi)c12h16o2s2na[m+na]⁺:calcd279.0484,found279.0515.

实施例13

化合物3m的合成

室温搅拌12小时，反应完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体3m(11.3mg,44％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.33-7.29(m,5h),3.91(s,2h),3.76(s,3h),1.56(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ174.4,136.8,129.3,128.6,127.6,52.5,51.7,44.3,24.9；ir(kbr)2918,2848,1728,1631,1462,1261,1014,798,698cm^-1；hrms(esi)c12h16nao2s2[m+na]⁺:calcd279.0484,found279.0515.

实施例14

化合物3n的合成

室温搅拌12小时，反应完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色液体3n(21.7mg,57％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.39-7.35(m,6h),7.27(d,j＝3.6hz,4h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),3.55(s,3h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ171.7,138.8,137.0,132.9,129.9,129.7,129.3,129.2,128.6,128.1,127.9,127.7,71.3,52.8,21.0；ir(kbr)1728,1489,1444,1226,1010,908,804,727,694cm^-1；hrms(ei)c22h20o2s2[m]⁺:calcd380.0900,found380.0909.

实施例15

化合物3o的合成

分离得棕色液体3o(32.3mg,81％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.62(t,j＝8.0hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.40(m,5h),7.33(t,j＝7.2hz,1h),3.97(d,j＝18.0hz,1h),3.67(s,3h),3.49(d,j＝18.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ195.8,168.1,151.0,140.7,135.8,134.2,129.3(q,j＝32.9hz),128.2,127.6,125.9,125.5(q,j＝3.8hz),125.1,124.6(q,j＝272hz),64.3,53.5,38.4；¹⁹fnmr(376,cdcl3):δ-62.6；ir(kbr)2950,1714,1602,1463,1400,1321,1248,1165,1120,1060,1012,829,754cm^-1；hrms(esi)c18h13f3nao3s2[m+h]⁺:cacld421.0150,found421.0127.

实施例16

化合物3p的合成

4.8hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.64-7.62(m,2h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.51-7.45(m,4h),7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),3.99(d,j＝18.0hz,1h),3.57(s,3h),3.57(d,j＝18.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.0,168.2,151.3,135.6,134.4,133.1,132.9,132.6,128.7,128.0,127.74,127.73,127.5,126.7,126.4,126.3,126.0,125.1,64.7,53.4,38.4；ir(kbr)1737,1708,1587,1433,1248,1174,1026,854,812,746,690cm^-1；hrms(ei)c21h16o3s2[m]⁺:cacld380.0545,found380.0536.

实施例17

化合物3q的合成

mg,45％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.59(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.41-7.36(m,3h),7.20(dd,j＝4.0,1.6hz,1h),6.95-6.93(m,1h),3.90(d,j＝18.0hz,1h),3.81(s,3h),3.42(d,j＝18.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.4,169.8,151.0,138.6,135.6,134.2,132.7,128.1,127.9,127.6,126.0,125.3,65.0,53.6,39.1；ir(kbr)3055,1742,1716,1267,742,705cm^-1；hrms(ei)c15h12o3s3[m]⁺:calcd335.9943,found335.9944.

实施例18

化合物3r的合成

离得白色固体3r(30.7mg,89％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.60(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.42-7.36(m,2h),7.20-7.14(m,3h),7.07(dd,j＝8.0,2.0hz,2h),3.88(d,j＝18.0hz,1h),3.85(d,j＝12.0hz,1h),3.74(d,j＝14.0hz,1h),3.75(s,3h),3.42(d,j＝18.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.1,168.9,151.4,136.3,135.7,134.5,129.3,128.5,128.2,127.6,126.2,125.2,64.0,53.5,43.9,39.0；ir(kbr)1735,1600,1464,1273,1246,1051,864,759,696cm^-1；hrms(ei)c18h16o3s2[m]⁺:calcd344.0535,found344.0546.

实施例19

化合物3s的合成

过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体3s(34.8mg,93％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.67(td,j＝7.6,0.8hz,1h),7.49-7.44(m,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),3.95(d,j＝18.0hz,1h),3.87(d,j＝12.0hz,1h),3.82(s,3h),3.76(s,3h),3.75(d,j＝12.0hz,1h),3.50(d,j＝18.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.2,168.9,159.0,151.5,135.7,134.4,134.3,130.5,128.2,128.1,126.2,125.1,123.5,113.9,63.9,55.2,53.5,43.3,38.9；ir(kbr)2835,2260,1710,1606,1510,1463,1433,1246,1172,1031,910,729cm^-1；hrms(esi)c19h18o4s2[m+na]⁺:calcd397.0539,found397.0524.

实施例20

化合物3t的合成

7.65(td,j＝7.2,1.2hz,1h),7.49(d,j＝7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),3.96(d,j＝18.0hz,1h),3.81(s,3h),3.58(d,j＝18.0hz,1h),2.66-2.60(m,1h),2.02-2.00(m,1h),1.74-1.64(m,3h),1.25-1.13(m,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.1,168.9,151.5,135.6,134.5,128.1,126.1,125.1,64.0,53.5,49.6,38.5,32.7,32.4,25.8,25.7,25.5；ir(kbr)2930,2850,1713,1607,1433,1269,1209,1174,995,960,887,752cm^-1；hrms(ei)c17h20o3s2[m]⁺:calcd336.0857,found336.0858.

实施例21

化合物3u的合成

j＝7.6,1.2hz,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.40(t,j＝8.0hz,1h),3.94(d,j＝18.4hz,1h),3.82(s,3h),3.65(d,j＝18.4hz,1h),1.18(s,9h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.8,169.0,151.3,135.7,134.2,128.1,126.2,125.3,63.8,53.6,48.7,37.0,30.1；ir(kbr)2957,1710,1607,1463,1363,1238,1161,960,785,754,692cm^-1.

实施例22

化合物3v的合成

nmr(400mhz；cdcl3):δ7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.65(td,j＝7.2,1.2hz,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),5.71-5.65(m,1h),5.09-5.03(m,2h),3.95(d,j＝18.0hz,1h),3.80(s,3h),3.52(d,j＝18.0hz,1h),3.32-3.22(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.8,168.9,151.2,135.7,134.4,132.3,128.2,126.1,125.2,119.4,63.6,53.5,42.1,38.8,29.7；ir(kbr)2916,2848,1716,1606,1463,1265,1211,1026cm^-1；hrms(esi)c14h14nao3s2[m+na]⁺:calcd317.0277,found317.0278.

实施例23

化合物3w的合成

mg,0.02mmol),ch2cl2(1ml)，室温搅拌12小时，反应完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色液体3w(19.9mg,68％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.65(td,j＝7.2,1.2hz,1h),7.49-7.44(m,2h),3.95(d,j＝18.0hz,1h),3.80(s,3h),3.68-3.58(m,1h),3.55-3.44(m,2h),2.30-2.26(m,1h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.6,168.9,151.0,135.8,134.1,128.3,126.2,126.1,125.4,78.6,73.3,64.0,53.6,38.9,27.7；ir(kbr)3286,2958,1743,1712,1606,1465,1433,1257,1174,1024,786,688cm^-1；hrms(esi)c14h13o3s2[m+h]⁺:calcd293.0301,found293.0316.

实施例24

化合物3x的合成

分离得棕色固体3x(27.2mg,80％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.66(td,j＝7.2,0.8hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),3.94(d,j＝18.0hz,1h),3.79(s,3h),3.52(d,j＝18.0hz,1h),2.74-2.61(m,2h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),1.96-1.87(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.0,178.2,168.9,151.3,135.8,134.3,128.2,126.1,125.2,63.8,53.5,38.9,37.7,32.1,23.7；ir(kbr)2360,2341,1700,1650,1265,746cm^-1；hrms(esi)c15h16nao5s2[m+na]⁺:calcd363.0337,found363.0338.

实施例25

化合物3y的合成

mg,81％),¹hnmr(300mhz；cdcl3):δ7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.66(t,j＝6.0hz,1h),7.50-7.41(m,2h),3.95(d,j＝18.0hz,1h),3.80(s,3h),3.51(d,j＝18.0hz,1h),2.87(t,j＝9.0hz,2h),2.74(t,j＝9.0hz,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.9,176.6,168.9,151.2,135.9,134.2,128.3,126.2,125.3,64.0,53.6,38.9,33.5,33.0；ir(kbr)1739,1713,1695,1153,1041,1247,1007,885,783,759,653cm^-1；hrms(esi)c14h14nao5s2[m+na]⁺:calcd349.0175,found349.0153.

实施例26

化合物3z的合成

完毕后，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得白色固体3z(29.1mg,93％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.66(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),3.94(d,j＝18.0hz,1h),3.80(s,3h),3.70-3.66(m,2h),3.52(d,j＝18.0hz,1h),2.81-2.70(m,2h),1.88-1.81(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.0,169.0,151.3,135.8,134.3,128.2,126.1,125.2,63.8,60.6,53.5,38.8,35.2,31.6；ir(kbr)2920,1710,1604,1465,1431,1247,1211,1041,889,756cm^-1；hrms(esi)c14h16nao4s2[m+na]⁺:calcd335.0382,found335.0402.

功能分子大位阻二硫醚化合物的合成

实施例27

化合物5a的合成

mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色胶状物5a(63.4mg,77％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.80(d,1h,j＝4.0hz),7.66(t,1h,j＝4.0hz),7.48(d,1h,j＝8.0hz),7.43(t,1h,j＝8.0hz),6.13(brs,1h),4.01(d,1h,j＝8.0hz),3.94(d,1h,j＝16.0hz),3.79(s,3h),3.75(s,3h),3.52(d,1h,j＝16.0hz),2.74-2.63(m,2h),2.31(t,2h,j＝8.0hz),2.00-1.92(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.0,172.2,170.4,168.9,151.3,135.8,134.3,128.3,126.2,125.2,63.9,53.5,52.3,41.2,38.9,37.9,34.2,24.5；ir(kbr)1739,1712,1660,1606,1529,1435,1209,1178,962,732cm^-1；hrms(esi)c18h22no6s2[m+h]⁺:calcd412.0883,found412.0850.

实施例28

化合物5b的合成

1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色胶状物5b(91.0mg,74％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.83-7.75(m,1h),7.64(t,1h,j＝8.0hz),7.47(d,1h,j＝8.0hz),7.41(t,1h,j＝8.0hz),7.28-7.12(m,5h),6.51(t,1h,j＝8.0hz),6.45-6.30(m,1h),4.76-4.65(m,1h),4.54-4.44(m,1h),3.93(d,1h,j＝16.0hz),3.80-3.74(m,3h),3.68(s,3h),3.50(d,1h,j＝16.0hz),3.10-2.98(m,1.5h),2.64-2.45(m,1.5h),2.18(t,1.5h,j＝8.0hz),2.05(s,1h),1.90-1.80(m,2h),1.60-1.40(m,3.5h),0.88-0.82(m,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.92,(196.87),172.65,171.91,170.70,168.81,151.24,136.45,135.73,134.29,129.27,128.52(128.49),128.2,126.9,126.11(126.09),125.15(125.11),63.86(63.82),54.1,53.5,52.2,50.9,41.3,38.9,38.1,37.8,34.3,24.7,24.36(24.34),22.6,21.8；ir(kbr)3273,2953,1741,1637,1546,1435,1244,1209,987,729,698cm^-1；hrms(esi)c31h38n2nao7s2[m+na]⁺:calcd637.2013,found637.2017.

实施例29

化合物5c的合成

浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得棕色液体5c(43.3mg,74％),产品为两个非对映异构体(比例为11:9)，¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.80(d,0.55h,j＝8.0hz),7.77(d,0.45h,j＝8.0hz),7.65(t,1h,j＝8.0hz),7.49-7.38(m,2h),5.20(dt,1h,j＝8.0,4.0hz),5.10-4.92(m,2h),4.71(d,0.55h,j＝8.0hz),4.60(d,0.45h,j＝12.0hz),4.22(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),4.14-4.08(m,0.6h),4.02-3.96(m,0.4h),3.90(dd,1h,j＝20.0,8.0hz),3.83-3.59(m,5h),2.11-1.95(m,10.5h),1.86(s,1.5h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.69(196.44),170.63(170.58),170.14(170.10),169.35,168.6,168.3,151.97(151.73),135.93(135.88),134.24(134.13),128.28(128.19),126.19,(126.14),125.43(125.32),88.93(88.58),76.20(76.13),73.71(73.67),69.73(69.65),68.03(67.75),65.73(65.50),61.93(61.69),60.4,53.80(53.75),38.99(38.57),21.05,20.78(20.75),20.63,20.57,20.38,14.20；ir(kbr)1741,1606,1433,1367,1209,1033,910,731cm^-1；hrms(esi)c25h29o12s2[m+h]⁺:calcd585.1095,found585.1136.

实施例30

化合物5d的合成

mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得白色固体5d(104.1mg,72％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.83-7.74(m,1h),7.69-7.61(m,1h),7.48(d,1h,j＝8.0hz),7.42(t,1h,j＝8.0hz),6.80-6.73(m,1h),6.52(s,1h),6.37(s,2h),5.98(d,2h,j＝4.0hz),5.88(d,1h,j＝12.0hz),4.58(d,1h,j＝4.0hz),4.40-4.31(m,1h),4.23-4.11(m,1h),3.93(d,1h,j＝16.0hz),3.83-3.71(m,12h),3.33-3.06(m,1h),2.98-2.74(m,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.75,173.58,172.02,168.78,152.59,151.17,148.12,147.55,137.08,135.89,134.73,134.13,132.29,128.32,127.99,126.17,125.18,109.66,108.00,106.98,101.55,73.96,71.29,64.06,64.01,60.68,56.13,53.55,45.47,43.69,39.03,38.60,33.71,33.15；ir(kbr)2980,1730,1483,1238,1222,1124,993,925,740cm^-1；hrms(esi)c36h34nao12s2[m+na]⁺:calcd745.1384,found745.1373.

实施例31

化合物5e的合成

mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5e(92.8mg,74％),¹hnmr(500mhz；cdcl3):δ7.84(d,1h,j＝5.0hz),7.66(t,1h,j＝7.5hz),7.49(d,1h,j＝5.0hz),7.43(t,1h,j＝7.5hz),6.64(d,1h,j＝2.5hz),6.59(d,1h,j＝2.5hz),3.97(d,1h,j＝18.5hz),3.81(s,3h),3.54(d,1h,j＝18.0hz),3.00-2.95(m,2h),2.92-2.87(m,2h),2.75-2.66(m,2h),2.13(s,3h),1.82-1.69(m,2h),1.45-1.27(m,9h),1.16-1.00(m,7h),0.86(t,9h,j＝6.5hz),0.84(d,3h,j＝5.5hz)；¹³cnmr(125mhz；cdcl3):δ196.8,170.7,168.9,151.3,149.8,142.3,135.8,134.3,128.3,127.3,126.2,125.3,121.0,120.9,118.9,76.1,64.0,53.6,40.1,39.4,38.9,37.4,37.4,37.3,34.1,33.4,32.8,32.7,30.9,28.0,24.8,24.4,24.2,22.7,22.6,22.4,21.0,19.7,19.6,16.1；ir(kbr)2926,1751,1606,1475,1352,1211,1120,785cm^-1；hrms(esi)c41h58nao6s2[m+na]⁺:733.3567,found:733.3594.

实施例32

酰亚胺(56.7mg,0.2mmol)，茚酮酮酸甲酯(38mg,0.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(25mg,0.2mmol),ch2cl2(2ml)，室温搅拌12小时，接着往反应液中加入荧光素衍生物(69.3mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色固体5f(115.2mg,88％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ8.02(d,1h,j＝8.0hz),7.81(d,1h,j＝8.0hz),7.70-7.60(m,3h),7.49(d,1h,j＝8.0hz),7.43(t,1h,j＝8.0hz),7.16(d,1h,j＝8.0hz),7.06(s,1h),6.81-6.74(m,3h),6.70(d,1h,j＝12.0hz),6.62(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),3.96(d,1h,j＝16.0hz),3.83(s,3h),3.80(s,3h),3.53(d,1h,j＝16.0hz),3.05-2.90(m,4h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.81,169.56,169.23,168.83,161.44,152.98,152.20,151.80,151.68,151.20,135.88,135.09,134.17,129.83,129.01,128.97,128.32,126.45,126.18,125.24,125.06,123.95,117.29,116.83,111.93,110.85,110.22,100.83,82.37,63.99,55.56,53.60,38.97,33.95,33.03；ir(kbr)2985,1747,1606,1494,1421,1274,1246,1163,1103,875,756cm^-1；hrms(esi)c35h27o9s2[m+h]⁺:calcd655.1091,found655.1117.

实施例33

化合物5g的合成

接着往反应液中加入l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(43.1mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5g(78.1mg,54％),产品为两个非对映异构体,¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.70-7.60(m,1h),7.49(d,1h,j＝8.0hz),7.43(t,1h,j＝8.0hz),7.39-7.32(m,5h),7.32-7.29(m,1h),7.28-7.20(m,2h),7.12(d,2h),6.27(q,1h,j＝8.0hz),5.48(dd,1h,j＝24.0,8.0hz),5.19-5.03(m,2h),4.88(q,1h,j＝8.0hz),4.47-4.23(m,5h),3.93(d,1h,j＝16.0hz),3.73(s,3h),3.54(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),3.19-3.08(m,1h),2.91-2.79(m,2h),2.57(t,2h,j＝8.0hz),1.38(d,3h,j＝4.0hz)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.75(196.6),172.6,171.84(171.81),170.16(170.12),168.4(168.2),155.6,151.3(151.2),136.2,135.90,135.75,134.03(133.99),129.25(129.24),128.54(128.47),128.31,128.12,128.03,127.05,126.23(126.19),125.23(125.19),66.83,65.80,64.03(63.98),63.76(63.73),62.42(62.34),53.18,52.27,49.56,38.66(38.55),37.78,35.23,33.71(33.65),18.34；ir(kbr)2954,2920,1743,1658,1529,1456,1377,1265,1070,746,702cm^-1；hrms(esi)c36h39n2o10s2[m+h]⁺:calcd723.2041,found723.2073.

实施例34

化合物5h的合成

往反应液中加入7-羟基香豆素(32.4mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5g(48.2mg,31％),产品为两个非对映异构体,¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.80-7.71(m,3h),7.71-7.65(m,3h),7.62(t,1h,j＝8.0hz),7.50(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.45(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.40(q,1h,j＝8.0hz),7.21-7.07(m,6h),7.02(t,1h,j＝8.0hz),6.38(d,1h,j＝8.0hz),5.13(qd,j＝5.6,1.6hz),4.46-4.20(m,4h),3.70(t,1h,j＝16.0hz),3.54-3.38(m,2h),3.11(dd,1h,j＝16.0,12.0hz),2.87-2.60(m,2h),2.46-2.30(m,2h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ201.5,170.68(170.65),170.5,168.6,167.3,160.30,154.6,153.1,152.47(152.41),142.8,136.5,135.7,134.8,134.1,131.5,128.8,128.5,128.1,126.9,126.5,125.01(124.98),123.4,118.4,116.0,110.4,63.15(63.10),62.85(62.80),59.0,53.2,37.6,34.5,29.8；ir(kbr)cm^-1；hrms(esi)c41h32no11s2[m+h]⁺:778.1411,found:779.1399.

实施例35

化合物5i的合成

往反应液中加入半乳糖衍生物(52.1mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5i(67.5mg,42％),产品为两个非对映异构体,¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.68-7.60(m,1h),7.47(d,1h,j＝8.0hz),7.42(t,1h,j＝8.0hz),7.38-7.30(m,5h),5.52(d,1h,j＝4.0hz),5.44-5.34(m,1h),5.13-5.05(m,2h),4.61(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),4.44-4.15(m,9h),3.99(t,1h,j＝4.0hz),3.91(d,1h,j＝16.0hz),3.48(d,1h,j＝16.0hz),2.90-2.80(m,2h),2.71-2.64(m,2h),1.50(s,3h),1.44(s,3h),1.37(d,3h,j＝8.0hz),1.32(d,6h,j＝4.0hz)；¹³cnmr(125mhz；cdcl3):δ196.49(196.44),172.6,171.3,168.26(168.24),155.6,151.12(151.07),136.3135.8,134.1,128.50(128.49),128.3,128.13(128.05),126.19(126.18),125.28(125.23),109.6,108.8,96.2,71.0,70.6,70.4,66.9,65.86(65.85),63.8,63.75(63.71),62.50(62.42),49.6,38.7,33.75(33.50),26.0,25.9,24.9,24.5,18.4；ir(kbr)2987,1718,1521,1454,1251,1209,1168,1068,1004,894,736,698cm^-1；hrms(esi)c38h45nnao14s2[m+na]⁺:calcd826.2174,found826.2203.

实施例36

化合物5j的合成

入脲苷衍生物(56.9mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5j(75.3mg,45％),产品为两个非对映异构体(1:3)，¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ9.70-9.05(brs,1h),7.86-7.75(m,1h),7.72-7.62(m,1h),7.56-7.39(m,2h),7.35-7.29(m,1h),5.75(t,1h,j＝8.0hz),5.70-5.60(m,1h),5.22-4.97(m,2h),4.85(t,1h,j＝8.0hz),4.67-4.17(m,7h),3.92(dd,0.3h,j＝16.0,4.0hz),3.68(d,0.66h,j＝16.0hz),3.50(d,0.33h,j＝4.0hz),3.08(dd,0.7h,j＝16.0,4.0hz),2.93-2.87(m,0.5h),2.78-2.72(m,0.5h),2.57-2.49(m,0.5h),2.44-2.35(m,0.5h),2.35-2.24(m,1h),1.77(s,1h),1.57(d,3h,j＝4.0hz),1.47-1.42(m,9h),1.37(s,3h),1.11(s,1h),0.85(t,6h,j＝4.0hz)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ201.64(196.47),172.16(172.06),171.01(170.56),168.22(168.20),163.1,155.5,152.51(152.44),151.10,149.8,142.14,135.86(135.70),134.82,128.35(128.10),126.41(126.21),125.28(124.93),114.6,102.6,94.7,85.02,84.43,80.80(79.75),63.87,63.19,62.29,59.02,57.75,38.89,37.83,37.31,33.66,33.06,29.40,28.28,27.09,25.27,24.97,15.37,11.50；ir(kbr)3035,2985,1750,1693,1502,1456,1265,1157,1082,910,808,731cm^-1；hrms(esi)c38h49n3o14s2na[m+na]⁺:calcd858.2548,found858.2566.

实施例37

化合物5k的合成

反应液中加入青蒿琥酯(76.9mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5k(71.4mg,35％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.77(d,1h,j＝8.0hz),7.69-7.62(m,3h),7.47(d,2h,j＝8.0hz),7.43(t,2h,j＝8.0hz),6.96(d,1h,j＝4.0hz),6.89(d,1h,j＝12.0hz),6.66(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),5.77(d,1h,j＝8.0hz),5.42(s,1h),4.47-4.23(m,4h),4.06(t,2h,j＝8.0hz),3.82(s,3h),3.78(d,1h,j＝20.0hz),3.67(s,1h),3.39(d,1h,j＝20.0hz),2.75-2.49(m,7h),2.39-2.30(m,4h),2.06-2.00(m,1.4h),1.93-1.85(m,2.6h),1.80-1.66(m,3h),1.61(dt,2h,j＝12.0,4.0hz),1.48-1.38(m,4h),1.37-1.22(m,5h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.6,171.9,171.1,170.5,168.3,168.2,156.1,151.2,139.2,136.0,135.8,134.2,133.9,131.2,130.8,130.6,129.1,128.3,126.2,125.1,115.0,112.2,111.7,104.4,101.2,92.2,91.5,80.1,63.8,63.6,62.8,62.2,55.7,51.5,45.2,38.6,37.2,36.2,35.1,34.1,31.8,30.0,29.1,28.8,27.9,25.9,24.5,22.0,20.2,13.4,12.0；ir(kbr)2358,2341,1737,1682,1477,1357,1323,1265,1157,1014,925,750,731cm^-1；hrms(esi)c53h58clnnao15s2[m+na]⁺:calcd1070.2829,found1070.2844.

实施例38

化合物5l的合成

反应液中加入鬼臼毒素(82.8mg,0.2mmol),1-羟基苯并三唑(40.5mg,0.3mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57.5mg,0.3mmol),n-二异丙基乙胺(64.6mg,0.5mmol)，在室温下搅拌过夜，待反应完毕后，加入ch2cl2(20ml)稀释，以5mlofaq.hcl(1m)淬灭反应，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体5l(52.4mg,24％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.77(d,1h,j＝8.0hz),7.69-7.62(m,3h),7.47(d,2h,j＝8.0hz),7.42(t,2h,j＝8.0hz),6.96(d,1h,j＝4.0hz),6.88(d,1h,j＝8.0hz),6.76(d,1h,j＝4.0hz),6.66(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),6.53(s,1h),6.37(s,2h),6.00-5.95(m,1h),5.87(d,1h,j＝8.0hz),4.58(d,1h,j＝4.0hz),4.47-4.23(m,5h),4.15(td,1h,j＝12.0,4.0hz),3.85-3.72(m,13h),3.66(s,2h),3.35(dd,1h,j＝16.0,4.0hz),3.30-2.71(m,6h),2.33(s,3h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ196.5,173.6,172.0,170.5,168.3,168.2,156.1,152.7,151.1,148.2,147.6,139.3,137.2,136.1,135.9,134.8,134.1,133.9,132.3,131.2,130.8,130.6,129.1,128.4,128.0,126.3,125.2,115.0,112.1,111.6,109.7,108.1,107.0,101.6,101.3,74.0,71.3,65.8,64.0,62.1,60.7,56.2,55.7,45.5,43.7,38.8,38.6,33.8,33.3,30.0,15.3,13.3；ir(kbr)2833,1735,1589,1481,1325,1236,1126,1026,912,732,700cm^-1；hrms(esi)c56h50clnnao16s2[m+na]⁺:calcd1114.2152,found1114.2163.

手性大位阻二硫醚化合物合成

实施例39

化合物6a的合成

分离得粉色固体6a(38.6mg,83％,ee:90％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.62-7.56(m,2h),7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),3.84(d,j＝17.6hz,1h),3.49(d,j＝18.0hz,1h),2.29(s,3h),2.13(s,3h),2.04(s,6h),1.62(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.3,166.5,151.9,137.6,135.3,134.9,132.9,129.4,129.3,127.7,125.8,124.9,83.9,66.0,41.0,38.5,36.0,30.9；ir(kbr)2908,1722,1695,1247,1209,1053,860,819,725,644cm^-1；hrms(esi)m/zcalcd.forc30h28o3s2na[m+na]⁺:calcd523.1372,found523.1379；hplc:daicelchiralcelas-h,hexane/i-proh:95/5,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(minor)＝6.61min,tr(major)＝6.99min；[α]d²⁰＝-51.1(c＝0.18,chcl3).

实施例40

化合物6b的合成

小时，反应完毕后，粗产品混合液浓缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色液体6b(38.6mg,83％,ee:89％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.49-7.43(m,2h),7.24-7.20(m,3h),7.10(dd,j＝5.6,2.0hz),3.91-3.84(m,2h),3.75(d,j＝12.0hz,1h),3.47(d,j＝17.6hz,1h),2.16(s,3h),2.11(s,6h),1.64(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ198.0,166.9,151.9,136.5,135.5,134.9,129.3,128.5,128.0,127.5,126.1,125.0,83.8,65.1,44.0,41.1,39.3,36.0,30.9；ir(kbr)2912,2360,1710,1604,1456,1238,1178,1047,964,759,698cm^-1；hrms(ei)m/zcalcd.forc27h28o3s2[m]⁺:calcd464.1474,found464.1475；hplc:daicelchiralcelad-h,hexane/i-proh:95/5,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(minor)＝16.3min,tr(major)＝20.1min；[α]d²⁰＝+6.7(c＝0.30,chcl3).

实施例41

化合物6c的合成

ee:92％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.76(t,j＝4.4hz,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.60-7.55(m,2h),7.51(s,1h),7.46-7.43(m,3h),7.42-7.36(m,2h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝17.6hz,1h),3.52(d,j＝18.0hz,1h),2.10(s,3h),2.02(s,5h),1.58(s,7h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.2,166.5,151.7,135.3,134.9,133.5,133.0,132.5,128.6,127.74,127.68,126.6,126.3,126.2,125.8,124.9,84.0,66.0,40.9,38.6,35.9,30.9；ir(kbr)2908,1722,1695,1247,1209,1053,860,819,725,644cm^-1；hrms(esi)m/zcalcd.forc30h28o3s2na[m+na]⁺:calcd523.1372found523.1379；hplc:daicelchiralcelad-h,hexane/i-proh:95/5,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(minor)＝19.8min,tr(major)＝24.7min；[α]d²⁰＝-47.1(c＝0.36,chcl3).

实施例42

化合物6d的合成

固体6d(53.9mg,93％,ee:88％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.77(t,j＝2.8hz,1h),7.70(d,j＝8.8hz,1h),7.63-7.61(m,1h),7.54(s,1h),7.48-7.43(m,4h),7.27(m,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),3.82(d,j＝18.0hz,1h),5.50(d,18.0hz,1h),2.11(s,3h),2.03(s,6h),1.59(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ153.2,133.7,133.0,132.5,131.4,130.8,129.1,128.7,127.7,127.5,127.4,126.7,126.4,126.0,125.8,84.4,66.0,41.0,38.1,35.9,30.9；ir(kbr)2912,1716,1593,1265,1049,742cm^-1；hrms(ei)m/zcalcd.forc30h27bro3s2[m]⁺:calcd578.0580,found578.0580；hplc:daicelchiralcelad-h,hexane/i-proh:90/10,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(minor)＝14.8min,tr(major)＝21.2min；[α]d²⁰＝+39.7(c＝0.18,chcl3).

实施例43

化合物6e的合成

经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得黄色固体6e(43.0mg,81％,ee:94％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.72(t,j＝5.2hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.54(t,j＝4.4hz,1h),7.43-7.40(m,3h),7.37(d,j＝1.6hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝6.0,2.4hz,1h),6.54(d,j＝2.4hz,1h),3.74(d,j＝17.6hz,1h),3.45(d,j＝17.6hz,1h),3.41(s,3h),2.10(s,3h),2.02(s,6h),1.57(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.4,166.6,159.4,144.7,136.1,133.4,132.9,132.4,128.5,127.6,127.5,127.3,126.5,126.4,126.2,126.1,125.2,105.1,84.0,66.5,55.2,41.0,37.9,35.9,30.9；ir(kbr)2908,1726,1707,1489,1421,1340,1292,1166,1045,858,808,738cm^-1；hrms(ei)m/zcalcd.forc31h30o4s2[m]⁺:calcd530.1580,found530.1581；hplc:daicelchiralcelad-h,hexane/i-proh:95/5,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(major)＝18.0min,tr(minor)＝18.8min；[α]d²⁰＝-37.6(c＝0.13,chcl3).

实施例44

化合物6f的合成

缩，经柱层析(pe/ea＝20/1)分离得白色固体6f(47.4mg,92％,ee:89％),¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ7.68(t,j＝6.4hz,1h),7.60(d,j＝9.2hz,1h),7.50-7.47(m,1h),7.38-7.35(m,3h),7.27(dd,j＝6.4,1.2hz,1h),7.17(d,j＝6.8hz,1h),6.99(s,1h),3.72(d,j＝17.6hz,1h),3.41(d,j＝17.6hz,1h),2.10(s,3h),2.02(s,3h),1.96(s,6h),1.51(s,6h)；¹³cnmr(100mhz；cdcl3):δ197.3,166.7,149.1,137.8,136.6,135.1,133.5,133.0,132.5,128.6,127.7,127.5,127.3,126.6,126.2,126.1,125.5,124.7,84.0,66.3,41.0,38.2,36.0,30.9；ir(kbr)2912,1710,1618,1585,1496,1247,1047,813,740cm^-1；hrms(ei)m/zcalcd.forc31h30o3s2[m]⁺:calcd514.1631,found514.1630；hplc:daicelchiralcelad-h,hexane/i-proh:95/5,1.0ml/min,30℃,254nm,tr(major)＝18.3min,tr(minor)＝22.5min；[α]d²⁰＝-46.7(c＝0.20,chcl3).

本发明在温度为0-50℃范围内，都能实现上述制备立体和大位阻二硫醚化合物(iii)的技术效果。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。