特定粒径的醋酸甲泼尼龙及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙及其制备方法和应用。


背景技术：

2.醋酸甲泼尼龙为中效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。美国普强公司(现为辉瑞公司)于1959年研制了醋酸甲泼尼龙混悬型注射液并在美国上市。通过肌内注射、关节腔注射、软组织注射或局部注射给药，广泛应用于内分泌失调、风湿性疾病、皮肤疾病、过敏状态、胶原性疾病、眼科疾病、呼吸系统疾病和胃肠道疾病的治疗。
3.醋酸甲泼尼龙注射用混悬剂是无菌制剂，因此在制剂工艺中需要进行灭菌操作。而终端灭菌对制剂粒度影响较大，进而影响制剂的质量。因此，采用无菌醋酸甲泼尼龙原料药对提高制剂稳定性具有非常重要的意义。美国药典对注射液要求粒径10μm以内的粒子应不小于总数的75％，粒径20μm以内的粒子应不小于总数的99％。根据中国药典制剂通则，粒径15μm以内的粒子应不小于90％，粒径15μm-20μm的粒子应不大于10％，允许个别20-50μm的粒子存在。由此将粒径合格的限度定为d75≤10μm，d90≤15μm，d99≤20μm。通过对市售原研产品分析，得到原研制剂粒径分布d90＝10-15μm，d50＝5-9μm。
4.为得到粒径符合制剂要求的原料药，最常用的手段为粉碎。粉碎主要是通过气流粉碎、冲击粉碎、劈裂粉碎、挤压粉碎和机械剪切粉碎等方式，但这些方法一般存在效率低，产品粒度分布宽、能耗大，易使热不稳定药物的结构破坏与降解等问题，而且粉碎过程中容易生长细菌，同时粉碎后的物料表面能较高，易出现团聚现象。
5.针对现有制备醋酸甲泼尼龙原料存在的技术问题，本发明旨在寻找一种制备无菌化且粒径合规的醋酸甲泼尼龙的方法，适用于制备性质稳定的醋酸甲泼尼龙混悬注射液。


技术实现要素：

6.本发明的主要目的在于提供一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
7.作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法，包括如下步骤：将含有醋酸甲泼尼龙的原料药溶液与反溶剂在微反应器内混合并进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙。
8.本发明提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法，采用微通道技术，含有醋酸甲泼尼龙的原料药溶液与反溶剂在微反应器内充分、均匀地接触，达到良好的微观混合，实现重结晶，得到特定粒径的醋酸甲泼尼龙。与传统的粉碎方法相比，可有效控制重结晶颗粒的大小，粒径分布窄，具有很好的流动性，不易团聚，在制备过程中无细菌生长，利于制剂稳定性，适用于制备无菌的醋酸甲泼尼龙混悬注射液，符合无菌制剂的要求。
9.进一步的，包括如下步骤：
10.(a)将醋酸甲泼尼龙原料溶于有机溶剂中，配制成原料药溶液；
11.(b)将原料药溶液与反溶剂分别以各自的流速同时通入微反应器，两者在微反应器内混合并进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙。
12.进一步的，包括如下步骤：
13.(a)将醋酸甲泼尼龙原料溶于有机溶剂中，配制成原料药溶液；所述有机溶剂选自dmf(n，n-二甲基甲酰胺)、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种的组合；所述反溶剂选自异丙醚和/或甲基叔丁基醚；
14.(b)将原料药溶液与反溶剂分别以(1-5)ml/min和(55-60)ml/min的流速同时通入微反应器，两者在微反应器内混合并进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙。
15.在本发明中，原料药溶液的典型但非限制性的流速例如可以为1ml/min、2ml/min、3ml/min、3.5ml/min、4ml/min、4.5ml/min或5ml/min；
16.反溶剂的典型但非限制性的流速例如可以为55ml/min、56ml/min、57ml/min、58ml/min、59ml/min或60ml/min。
17.本发明提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法，采用微通道技术，通过选用特定的有机溶剂和反溶剂，将原料溶于有机溶剂中配制成原料药溶液，并严格控制原料药溶液的流速以及反溶剂的流速同时通入微反应器，在微反应器内混合并重结晶，在上述各条件的共同配合下，得到了无菌且粒度均匀的醋酸甲泼尼龙，可有效地用于醋酸甲泼尼龙混悬注射液，符合无菌制剂的要求。
18.进一步的，所述步骤(a)中，所述有机溶剂选自dmf、乙腈和四氢呋的组合。
19.进一步的，所述步骤(a)中，所述有机溶剂中dmf、乙腈和四氢呋喃的体积比为(1-5)：(0.5-3)：(3-8)。
20.在本发明中，有机溶剂中dmf、乙腈和四氢呋喃的典型但非限制性的体积比例如可以为1：3：8、5：0.5：3、3：2：5、2：1：4或3：5：6。
21.本发明通过优选有机溶剂，当有机溶剂选自dmf、乙腈和四氢呋喃的组合，进一步的，有机溶剂中dmf、乙腈和四氢呋喃的体积比为(1-5)：(0.5-3)：(3-8)时，与其它各条件共同配合下，得到的醋酸甲泼尼龙的粒度分布窄，具有更好的稳定性，且可获得较高的收率。
22.进一步的，所述步骤(b)中，将原料药溶液与反溶剂分别以(3.5-5)ml/min和(55-60)ml/min的流速同时通入微反应器。
23.本发明通过优选原料药溶液和反溶剂的流速，当原料药溶液的流速为(3.5-5)ml/min，反溶剂的流速为(55-60)ml/min时，与其它各条件共同配合下，得到的醋酸甲泼尼龙的粒度分布窄，具有更好的稳定性，且可获得较高的收率。
24.进一步的，所述步骤(a)中，所述醋酸甲泼尼龙原料与有机溶剂的质量体积比为1：(5-15)g/ml。
25.在本发明中，醋酸甲泼尼龙原料与有机溶剂的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：5g/ml、1：6g/ml、1：7g/ml、1：8g/ml、1：9g/ml、1：10g/ml、1：11g/ml、1：12g/ml、1：13g/ml、1：14g/ml或1：15g/ml。
26.进一步的，所述步骤(b)中，所述重结晶温度为25℃-40℃。
27.在本发明中，重结晶的典型但非限制性的温度例如可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
28.作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙，由上述特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法制备得到。
29.进一步的，所述醋酸甲泼尼龙的粒径为d90＝9-15μm，d50＝3-8μm。
30.进一步的，所述醋酸甲泼尼龙的粒径为d90＝10-15μm，d50＝5-8μm。
31.进一步的，所述醋酸甲泼尼龙的粒径为d90＝10-13μm，d50＝6-8μm。
32.作为本发明的第三个方面，本发明提供了上述特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法制备得到的醋酸甲泼尼龙或上述特定粒径的醋酸甲泼尼龙在制备醋酸甲泼尼龙混悬注射液中的应用。
33.本发明提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法制备得到的醋酸甲泼尼龙或提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙用于制备醋酸甲泼尼龙注射液时，由于醋酸甲泼尼龙无菌且粒度均匀，有利于制剂的稳定性，省去了在制备混悬注射液时灭菌步骤，简化了工艺步骤。
34.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
35.本发明提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法，采用微通道技术，含有醋酸甲泼尼龙的原料药溶液与反溶剂在微反应器内充分、均匀地接触，达到良好的微观混合，实现重结晶，得到特定粒径的醋酸甲泼尼龙。与传统的粉碎方法相比，可有效控制重结晶颗粒的大小，粒径分布窄，具有很好的流动性，不易团聚，在制备过程中无细菌生长，利于制剂稳定性，适用于制备无菌的醋酸甲泼尼龙混悬注射液，符合无菌制剂的要求。
36.本发明提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法制备得到的醋酸甲泼尼龙或提供的特定粒径的醋酸甲泼尼龙用于制备醋酸甲泼尼龙注射液时，由于醋酸甲泼尼龙无菌且粒度均匀，有利于制剂的稳定性，省去了在制备混悬注射液时灭菌步骤，简化了工艺步骤。
附图说明
37.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
38.图1为实施例1-10制备得到的醋酸甲泼尼龙的粒度分布图；
39.图2为实施例1-10制备得到的醋酸甲泼尼龙的扫描电镜图；
40.图3为对比实施例6制备得到的醋酸甲泼尼龙在稳定性试验中放置24个月后的扫描电镜图。
具体实施方式
41.下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
42.康宁微通道g1玻璃反应器，康宁反应器技术有限公司。
43.实施例1特定粒径的醋酸甲泼尼龙的制备方法
44.实施例1-1
45.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
46.1)取醋酸甲泼尼龙10g溶于50ml dmf中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取3l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；
47.2)将原料药溶液与甲基叔丁基醚分别通过第一平流泵和第二平流泵同时通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为1ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为55ml/min，两者在微通道反应器混合后，40℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
48.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.14g，收率为91.4％。
49.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.618μm，d90为14.323μm。
50.实施例1-2
51.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
52.1)取醋酸甲泼尼龙10g溶于150ml乙腈中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取2l异丙醚置于反溶剂储液罐内；
53.2)将原料药溶液与异丙醚分别通过第一平流泵和第二平流泵同时通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为5
54.ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为60ml/min，两者在微通道反应器混合后，25℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
55.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙8.95g，收率为89.5％。
56.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.328μm，d90为14.167μm。
57.实施例1-3
58.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
59.1)取醋酸甲泼尼龙10g溶于100ml四氢呋喃中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取2l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；
60.2)将原料药溶液与甲基叔丁基醚分别通过第一平流泵和第二平流泵同时通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为3.5ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为58ml/min，两者在微通道反应器混合后，30℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
61.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.22g，收率为92.2％。
62.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.834μm，d90为13.717μm。
63.实施例1-4
64.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
65.1)取醋酸甲泼尼龙10g溶于80ml体积比为1:1的dmf/乙腈混合溶液中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取2.5l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；
66.2)将原料药溶液与甲基叔丁基醚分别通过第一平流泵和第二平流泵同时通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为2ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为56ml/min，两者在微通道反应器混合后，26℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
67.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.11g，收率为91.1％。
68.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为5.493μm，d90为11.836μm。
69.实施例1-5
70.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
71.取醋酸甲泼尼龙10g溶于90ml体积比为1:1的dmf/四氢呋喃混合溶液中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取2.5l异丙醚置于反溶剂储液罐内；
72.2)将原料药溶液与异丙醚分别通过第一平流泵和第二平流泵通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为2.5ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为57ml/min，两者在微通道反应器混合后，28℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
73.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.05g，收率为90.5％。
74.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为5.818μm，d90为12.458μm。
75.实施例1-6
76.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
77.取醋酸甲泼尼龙10g溶于120ml体积比为1:1的乙腈/四氢呋喃混合溶液中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取2.5l异丙醚置于反溶剂储液罐内；
78.2)将原料药溶液与异丙醚分别通过第一平流泵和第二平流泵通入微同时通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为3
79.ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为55ml/min，两者在微通道反应器混合后，35℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
80.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.08g，收率为90.8％。
81.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.061μm，d90为14.051μm。
82.实施例1-7
83.一种特定粒径的醋酸甲泼尼龙制备方法，包括如下步骤：
84.1)取醋酸甲泼尼龙10g溶于60ml体积比为1:1:1的dmf/乙腈/四氢呋喃混合溶液中，配制成醋酸甲泼尼龙的原料药溶液，置于原料药溶液储罐内；取1l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；
85.2)将原料药溶液与甲基叔丁基醚分别通过第一平流泵和第二平流泵同时通入微通道反应器中，原料药溶液在第一平流泵内的流速为4.5ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为58ml/min，两者在微通道反应器混合后，38℃进行重结晶，得到醋酸甲泼尼龙浆料；
86.3)将上述重结晶得到的醋酸甲泼尼龙浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到醋酸甲泼尼龙9.28g，收率为92.8％。
87.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.712μm，d90为12.893μm。
88.实施例1-8
89.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml体积比为1:3:8的dmf/乙腈/四氢呋喃混合溶液，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.45g，收率为94.5％。
90.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.747μm，d90为11.615μm。
91.实施例1-9
92.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml体积比为5:0.5:3的dmf/乙腈/四氢呋喃混合溶液，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.38g，收率为93.8％。
93.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.043μm，d90为12.882μm。
94.实施例1-10
95.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml体积比为3:2:5的dmf/乙腈/四氢呋喃混合溶液，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.47g，收率为94.7％。
96.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，如图1所示，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.286μm，d90为12.097μm。扫描电镜图如图2所示，图中显示粒子分布均匀，无团聚现象。
97.实施例1-11
98.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml dmf，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙8.56g，收率为85.6％。
99.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.145μm，d90为14.772μm。
100.实施例1-12
101.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml乙腈，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.05g，收率为90.5％。
102.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.006μm，d90为14.083μm。
103.实施例1-13
104.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml
体积比为1:1:1的dmf/乙腈/四氢呋喃混合溶液，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.27g，收率为92.7％。
105.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.898μm，d90为13.457μm。
106.实施例1-14
107.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，原料药溶液在第一平流泵内的流速为3.5ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为60ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.42g，收率为94.2％。
108.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.834μm，d90为11.985μm。
109.实施例1-15
110.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，原料药溶液在第一平流泵内的流速为5ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为55ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.36g，收率为93.6％。
111.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为7.052μm，d90为12.343μm。
112.实施例1-16
113.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，取6.5l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；原料药溶液在第一平流泵内的流速为1
114.ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为60ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.04g，收率为90.4％。
115.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为3.778μm，d90为9.442μm。
116.实施例1-17
117.本实施例与实施例1-3的不同之处在于，取3l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；原料药溶液在第一平流泵内的流速为2ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为55ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.01g，收率为90.1％。
118.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为4.118μm，d90为9.869μm。
119.对比实施例1
120.本对比例与实施例1-3的不同之处在于，取8.5l甲基叔丁基醚置于反溶剂储液罐内；原料药溶液在第一平流泵内的流速为1ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为80ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.51g，收率为95.1％。
121.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为2.453μm，d90为4.109μm。
122.对比实施例2
123.本对比例与实施例1-3的不同之处在于，原料药溶液在第一平流泵内的流速为1ml/min，甲基叔丁基醚在第二平流泵内的流速为10ml/min，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼8.54g，收率为85.4％。
124.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为1.363μm，d90为4.168μm。
125.对比实施例3
126.本对比例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml甲醇，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙9.01g，收率为90.1％。
127.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为2.314μm，d90为5.023μm。
128.对比实施例4
129.本对比例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml丙酮，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙8.71g，收率为87.1％。
130.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为1.345μm，d90为4.787μm。
131.对比实施例5
132.本对比例与实施例1-3的不同之处在于，溶解醋酸甲泼尼龙所用有机溶剂为100ml二氯甲烷，其余条件均相同，得到醋酸甲泼尼龙8.53g，收率为85.3％。
133.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为1.542μm，d90为4.657μm。
134.对比实施例6
135.取200g醋酸甲泼尼龙原料加入气流粉碎机内，进料速度0.5kg/h，粉碎气流1.0mpa，在上述条件下分粉碎粉碎3次。
136.经马尔文激光粒度仪ms2000自动测量粒径分布，所得醋酸甲泼尼龙粒径d50为6.531μm，d90为12.114μm。在稳定性试验中放置24个月后扫描电镜图如图3所示，图中显示粒子分布不均一，且发生了严重的团聚。
137.试验例一原料稳定性试验
138.将实施例1-3，实施例8-10制备得到的醋酸甲泼尼龙与对比实施例1-6制备得到的醋酸甲泼尼龙在温度25℃
±
2℃，湿度60％rh
±
5％rh放置24个月，分别测0时、3个月、6个月、18个月和24个月的粒径、含量和微生物限度，测定结果见表1。
139.表1原料稳定性试验
140.141.[0142][0143]
由表中数据可知，本发明实施例1-3，实施例8-10制备得到的醋酸甲泼尼龙在长期放置过程中与0时相比，含量均无明显变化；粒度有增长的趋势，但是变化不明显；无菌检测均符合标准。本发明实施例4-7，实施例11-17制备得到的醋酸甲泼尼龙在长期稳定性考察中，与上述各实施例具有相似的效果，在此不再赘述。
[0144]
对比例1-4制备得到的醋酸甲泼尼龙在长期放置过程中与0时相比，含量下降较为明显；粒度增大较为明显，且有团聚现象；无菌检测均符合标准。对比例5制备得到的醋酸甲泼尼龙在长期放置过程中与0时相比，含量下降较为明显；粒度增大较为明显，且有团聚现象；无菌检测均不符合标准。
[0145]
试验例二制剂稳定性试验
[0146]
根据说明书提供的信息，醋酸甲泼尼龙混悬型注射液的处方如下：
[0147]
每毫升含：醋酸甲泼尼龙20mg，聚乙二醇3350 29.5mg，聚山梨酯80 1.97mg，磷酸
二氢钠6.9mg，磷酸氢二钠1.44mg，苯甲醇9.3mg，用氯化钠调节至等渗，用盐酸或氢氧化钠调节ph至3.5-7.0。
[0148]
将实施例1-3，实施例8-10制备得到的醋酸甲泼尼龙分别采用上述处方制备醋酸甲泼尼龙混悬注射液。制备方法如下：
[0149]
取总量80％的注射用水加入处方量的聚乙二醇3350、聚山梨酯80、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料，以13000r/min的转速剪切搅拌10min，用氯化钠调节至等渗，加注射用水至总量100l，再以10000r/min的转速剪切搅拌10min。
[0150]
将上述各组制备得到的醋酸甲泼尼龙混悬注射液在40℃
±
2℃，湿度75％rh
±
5％rh放置3个月，分别于第0时、1月、2月、3月的月末取样考察，测定结果见表2。
[0151]
表2制剂稳定性试验
[0152]
[0153][0154]
由表中数据可知，本发明实施例1-3，实施例8-10制备得到的醋酸甲泼尼龙制备成混悬注射液后，在加速试验过程中与0时相比，含量均无明显变化；粒度有增长的趋势，但是变化不明显；无菌检测均符合标准。因此，采用本发明的制备方法制备得到的醋酸甲泼尼龙用于制备混悬注射液，稳定性好，符合无菌制剂的要求。
[0155]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。