本发明属于药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法。
背景技术：
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年在美国fda上市的第二代三唑类抗真菌药物，广泛应用于因重度免疫缺陷而导致感染性风险增加的患者。泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3r，5r)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s，3s)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮)，结构式为：
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是合成泊沙康唑原料药的重要中间体之一，分子式c16h19n3o，分子量269.34，结构式为
根据专利us6355801b1，wo01034587以及cn101824009a的记载，公开的1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成方法有如下二步骤：
第一步：
第二步：
技术实现要素：
本发明的目的在于：针对上的现有制备方法的原料价格以及催化剂钯碳价格昂贵，催化加氢需要密闭空间，对于设备需求严格，反应操作难度较大，有安全风险，高压加氢容易产生副产物，增加纯化难度的问题，本发明提供一种新型的泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
s1:以氯溴苯和无水哌嗪原料，在一定条件下生成1，4-二(4-氯苯基)哌嗪；
s2:将步骤s1中生成的产物进行单边甲醚化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪；
s3:将步骤s2中的产物进行氨化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪；
s4:将步骤s3中的产物脱甲基，即可得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪。
反应流程图如下：
优选地，步骤s1中生成1，4-二(4-氯苯基)哌嗪反应包括以下步骤：按照质量比为1：(3.66-5.66)：(3.8-4.8)取无水哌嗪，对氯溴苯，缚酸剂，依次加入二甲基亚砜中，搅拌加热至165-190℃，保温反应；4h后开始tlc监控，直到无水哌嗪小于1％，反应完毕；降温至20-30℃，用酸调ph至6-7；萃取分液至少2次；50-60℃减压浓缩至干，过硅胶柱得1，4-二(4-氯苯基)哌嗪。
优选地，所述步骤s1反应温度为175-185℃。
优选地，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或无水磷酸三钠。
优选地，步骤s2中生成1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪的反应包括以下步骤：在无水条件且氮气保护下，按照质量分数为0.13-0.2％范围，在六甲基磷酰三胺溶液中加入1，4-二(4-氯苯基)哌嗪，搅拌溶解，降温至10-15℃；将质量分数为0.1-0.23％的甲醇钠溶液，缓慢滴加入，控温8-26℃，2-2.5h，滴加完毕，再在15-20℃保温反应2h后，tlc监控，直到反应完；再在10-20℃下萃取分液至少2次，50-60℃减压浓缩至干得1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪。
优选地，所述甲醇钠溶液的溶剂为六甲基磷酰三胺，滴加温度为10-20℃。
优选地，所述萃取分液的溶剂为甲苯。
优选地，步骤s3中生成1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪的反应包括以下步骤：氮气保护下，按照质量比为(2-3)：1：(1.6-2.5)取1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪、无水铜盐以及浓氨水，依次加入到peg1000-dil和四氢呋喃混合溶液中，搅拌，控温75-80℃反应，4h后开始tlc监控，至1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪含量小于1％，降温至40℃，减压浓缩后用水淬灭，缓慢降温至20-25℃，保温过滤，干燥，即得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪。
优选地，所述无水铜盐为无水硫酸铜或氯化铜；所述peg1000-dil和四氢呋喃混合溶液的体积比为1：(0.8-1.2)。
优选地，所述浓氨水质量分数为28％。
优选地，步骤s4中生成1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的反应包括以下步骤：按照质量比为1：(7-8)取1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪、碘代环己烷，依次加入到dmf中溶解；82-85℃回流反应，3h后开始tlc监控，至1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪小于1％；40-50℃减压浓缩出过量的碘代环己烷，冷却至30℃，将浓缩液滴加入水中结晶，过滤，烘干，即得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明工艺中用氯溴苯和无水哌嗪原料价格很便宜，在缚酸剂(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或无水磷酸三钠)作用下，容易实现，收率较高，最终产品成本可明显降低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
s1:1，4-二(4-氯苯基)哌嗪m1的制备：
取100ml二甲基亚砜，加入10g无水哌嗪，46.67g对氯溴苯，48g碳酸钾；搅拌加热至175-185℃，保温反应；4h后开始tlc监控(甲醇：二氯甲烷＝1；4，茚三酮显色)，每1-1.5h取样一次，直到无水哌嗪小于1％；反应完毕，降温至20-30℃，加入100ml水，搅拌0.5h，用6n盐酸调ph至6-7；再加入100ml甲苯，搅拌0.5h，静置，分液，水相再加50ml甲苯，搅拌0.5h，静置，分液；合并甲苯相，加入100ml饱和氯化钠溶液，搅拌0.5h，静置，分液；50-60℃减压浓缩至干，得到31.62g棕色固体；过硅胶柱得到26.04g棕黄色固体m1，收率73.0％，1hnmr(400mhz，dmso)δ7.32(d，4h)，6.70(d，4h)，3.12(d，8h)。
s2:1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪m2的制备：
在无水条件下，氮气保护，在100g六甲基磷酰三胺(hmpa)中加入20gm1，搅拌溶清，降温至10-15℃；取4.04g甲醇钠溶解到20g六甲基磷酰三胺中，缓慢滴加入m1的hmpa溶液中，控温10-20℃，2-2.5h；滴加完毕，在15-20℃保温反应2h，tlc监控(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，每隔0.5-1h取样一次，直到m1反应完；反应完成，在10-20℃加入100ml水，搅拌0.5h，再加入100g甲苯，搅拌0.5h，静置，分液，水相加入50g甲苯搅拌0.5h，静置，分液；合并甲苯相，加入100饱和氯化钠溶液，搅拌0.5h，静置，分液；50-60℃减压浓缩甲苯至干得19.13g棕色固体；过柱得15.89g棕黄色固体m2，收率80.6％，1hnmr(400mhz，dmso)δ6.85(d，2h)，6.76(d，2h)，6.68(d，2h)，6.56(d，2h)，3.82(s，3h)，3.08(d，8h)。
s3:1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪m3的制备：
取m215g，加入150mlpeg1000-dil，150ml四氢呋喃，搅拌，再加入6.19g无水硫酸铜，12.63g氨水(28％)，氮气球保护；控温75-80℃反应，4h左右开始tlc监控(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，至m2含量小于1％，降温至40℃，减压浓缩至200g左右；将浓缩液趁热滴加到300ml40℃的水中，加完搅拌0.5h，缓慢降温至20-25℃，保温搅拌0.5h过滤，滤饼用30ml水淋洗，50-60℃干燥，得到12.24g褐色固体m3，收率87.2％，1hnmr(400mhz，dmso)δ6.82(d，2h)，6.73(d，2h)，6.66(d，2h)，6.53(d，2h)，4.82(s，2h)，3.82(s，3h)，3.07(d，8h)。
s4:1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪m4的制备：
取10gm3，用10gdmf溶解，加入74.2g碘代环己烷；82-85℃回流反应，3h后开始tlc监控(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，至m3小于1％；40-50℃减压浓缩出过量的碘代环己烷，冷却至30℃；将浓缩液滴加入200ml水中，结晶，加完搅拌0.5h；过滤，滤饼用30ml水淋洗，抽干后50℃烘干得到m4粗品9.03g；
产品精制
取1l三口烧瓶，加入1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪粗品9.03g，100ml二氯甲烷、100ml甲醇，搅拌加热至35℃溶清，在30-35℃减压浓缩，固体慢慢析出，浓缩至50g左右，停止浓缩，加热至50-60℃，保温1-1.5小时，缓慢降温至20-25℃，再搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用10ml甲醇淋洗，40-45℃，-0.08到-0.09mpa真空干燥16-20小时，得1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪精制品8.15g，收率85.7％，hplc检测，纯度99.06，单杂＜0.1％，1hnmr(400mhz，dmso)δ8.83(s，1h)，6.83(d，2h)，6.74(d，2h)，6.67(d，2h)，6.52(d，2h)，4.61(s，2h)，3.07(d，8h)。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。