技术领域：
：本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种伏立康唑的制备方法。
背景技术：
：：伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。其化学名称为(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。伏立康唑结构式如下：伏立康唑化合物1988年由美国辉瑞公司申请专利，和伏立康唑合成有关的中国专利包括：专利号为：cn91100706，该专利要求保护的是三种合成方法。专利号为：cn96196097，该专利要求保护1-苯-2-(1，2，3-三唑-)乙酮衍生物和卤代烷基嘧啶衍生物的有机金属化合物进行反应。制备方法中，伏立康唑拆分是核心，而伏立康唑樟脑磺酸盐的制备是拆分的关键。欧洲专利ep2444398实施例5公开了以下伏立康唑r-(-)-10-樟脑磺酸盐的制备方法：：将15.1g(含量：85％)实施例4中制备的外消旋伏立康唑溶解于288ml丙酮中，并向其中加入溶解于96ml甲醇中的8.51gr-(-)-10-樟脑磺酸。随后在50℃下回流直至反应液体变为澄清溶液，并将反应液体缓慢冷却至20℃。将反应液在20℃下搅拌18小时，过滤并干燥，得到7.46g(产率：35％)的白色标题化合物，为(2r，3s)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇r-(-)-10-樟脑磺酸盐。中国专利201610811521.4实施例3公开了伏立康唑樟脑磺酸盐的以下制备方法：伏立康唑外消旋体(15g)，左旋樟脑磺酸(10g)，丙酮(150ml)，水(15ml),升温至50℃，溶液澄清，自然降温至20℃，在20℃搅拌2小时，过滤，hplc检测，ee％＝99.7％，产率40.4％。现有技术公开的伏立康唑樟脑磺酸盐制备方法的缺陷主要表现在拆分试剂左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体摩尔比为1-1.6：1，左旋樟脑磺酸大大过量，导致除杂困难，伏立康唑樟脑磺酸盐的析出条件要求高、杂质多，成本高；本发明通过实验摸索，将左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体的摩尔比为降低为：0.5：1，在加热回流条件下成盐，然后再降温析晶，可以达到非常好的拆分效果；原理在于拆分试剂只与伏立康唑的目标构型成盐并析晶，而非目标构型的伏立康唑则溶解在母液中被除去；减少了试剂消耗，同时对析晶温度控制要求不高，除杂容易，节省生产周期，降低成本。技术实现要素：：本发明在现有技术的基础上，研究出一种伏立康唑的新的合成方法，所述方法合成路线如下：本发明的伏立康唑合成方法，其特征在于，步骤如下：步骤1，sm、无水甲醇，无水乙酸钠反应体系，用钯碳进行催化氢化；处理后析晶得到伏立康唑消旋体；步骤2，伏立康唑消旋体、丙酮溶剂，l(-)-樟脑-10-磺酸体系回流反应，反应结束后，析晶，过滤得到伏立康唑樟脑磺酸盐，其中，左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体的摩尔比为：0.5：1；步骤3，伏立康唑樟脑磺酸盐、二氯甲烷，水体系用氢氧化钠水溶液调节ph值至10～11，分层，有机相暂存；水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，减压蒸除溶剂，经过后处理得到伏立康唑。优选的，本发明的伏立康唑合成方法，其特征在于，步骤如下：步骤1，20kgsm、31.68kg无水甲醇和7.80kg无水乙酸钠，0.20kg10％湿钯碳，加入氢气保持35～45℃，0.2～0.4mpa，搅拌4～5小时；过滤，滤饼用6.34kg无水甲醇淋洗，加入60kg0～10℃的纯化水，加入0～10℃的氢氧化钠水溶液搅拌析晶1小时，过滤，淋洗，干燥得到伏立康唑消旋体。步骤2，15.00kg伏立康唑消旋体、117.675kg丙酮，5.03kgl(-)-樟脑-10-磺酸；升温回流，降温，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得到伏立康唑樟脑磺酸盐。其中，左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体的摩尔比为：0.5：1。步骤3，10.40kg伏立康唑樟脑磺酸盐、41.34kg二氯甲烷，31.2kg纯化水，搅拌降温至0～10℃；用10％氢氧化钠水溶液调节ph值至10～11，静置分出下层，有机相暂存；上层水相再用82.68kg二氯甲烷萃取；合并有机相，用187.2kg水洗涤萃取得到有机相，减压蒸除溶剂，剩余物中加入24.7kg异丙醇，活性炭脱色，过滤，滤饼用4.0872kg异丙醇淋洗；滤液继续析晶过滤，用4.0872kg异丙醇淋洗；滤饼真空干燥得到白色固体。本发明进一步提供一种伏立康唑樟脑磺酸盐的合成方法，步骤如下：伏立康唑消旋体、丙酮溶剂，l(-)-樟脑-10-磺酸体系回流反应，反应结束后，析晶，过滤得到伏立康唑樟脑磺酸盐，其中，左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体的摩尔比为：0.5：1。优选的，伏立康唑樟脑磺酸盐的合成方法，步骤如下：15.00kg伏立康唑消旋体、117.675kg丙酮，5.03kgl(-)-樟脑-10-磺酸；升温回流，降温，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得到伏立康唑樟脑磺酸盐；其中，左旋樟脑磺酸与伏立康唑消旋体的摩尔比为：0.5：1；最优选的，伏立康唑樟脑磺酸盐的合成方法，步骤如下：1)300l普通反应釜中加入15.00kg伏立康唑消旋体、117.675kg丙酮①，搅拌升温至45～55℃；2)45～55℃搅拌下加入l(-)-樟脑-10-磺酸；其中，伏立康唑消旋体：l(-)-樟脑-10-磺酸摩尔比为1：0.5；3)加入完毕，升温至反应体系回流，回流后保持回流温度2小时；4)搅拌降至室温，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用冷却至0～10℃的11.775kg丙酮②淋洗；5)滤饼鼓风干燥，温度45～55℃，6～8小时；6)得到伏立康唑樟脑磺酸盐。本发明的核心在于步骤2的伏立康唑樟脑磺酸盐制备，为降低伏立康唑成本，降低物料用量，本发明人发现，现有技术中步骤2，伏立康唑消旋体、丙酮溶剂，l(-)-樟脑-10-磺酸体系回流反应，因伏立康唑消旋体和l(-)-樟脑-10-磺酸之间l(-)-樟脑-10-磺酸大大过量，导致析晶条件要求高、杂质多，l(-)-樟脑-10-磺酸用料多，除杂繁琐导致成本居高。本发明经过研究发现，降低l(-)-樟脑-10-磺酸的量可以有效解决上述问题，为此申请人进行了以下实验：实验方法如下：7)300l普通反应釜中加入15.00kg伏立康唑消旋体、117.675kg丙酮①，搅拌升温至45～55℃；8)45～55℃搅拌下加入不同摩尔比的l(-)-樟脑-10-磺酸；9)加入完毕，升温至反应体系回流，回流后保持回流温度2小时；10)搅拌降至室温，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用冷却至0～10℃的11.775kg丙酮②淋洗；11)滤饼鼓风干燥，温度45～55℃，6～8小时；12)得到伏立康唑樟脑磺酸盐。实验结果见下表：表中显示，经过本发明对步骤2的优化，伏立康唑消旋体：l(-)-樟脑-10-磺酸摩尔比为1：0.5时与摩尔比为1：1-1.5在收率上几无差别，中间体伏立康唑樟脑磺酸盐中l(-)-樟脑-10-磺酸杂质的含量大大降低。其中，伏立康唑樟脑磺酸盐中的伏立康唑异构体作为杂质的含量测定方法如下：取实验所得到的伏立康唑樟脑磺酸盐25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈2ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取伏立康唑右旋异构体对照品适量，加乙腈2ml使溶解，用流动相稀释至刻度，制成每1ml中含1μg的对照品溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验。用β-环糊精修饰的r,s-羟丙基醚键合硅胶为填充剂(asteccylobondi2000rsp4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-0.77g/l醋酸铵溶液(冰醋酸调ph5.0)(18:82)为流动相，柱温为30℃，流速为1.0ml/min，检测波长为256nm。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算伏立康唑右旋异构体含量。其中，伏立康唑樟脑磺酸盐中的l(-)-樟脑-10-磺酸作为杂质的含量测定方法如下：取实验所得到的伏立康唑樟脑磺酸盐100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈1ml使溶解，用20％乙腈水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取l(-)-樟脑-10-磺酸对照品适量，加乙腈1ml使溶解，用20％乙腈水定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验。(月旭xb-c184.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以纯化水(用50％磷酸调ph为2.5)为流动相a，以乙腈为流动相b；按下表进行梯度洗脱；检测波长为207nm，柱温为30℃，流速为1.0ml/min。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算l(-)-樟脑-10-磺酸的含量。由于伏立康唑樟脑磺酸盐中间体中l(-)-樟脑-10-磺酸杂质的含量大大降低，使接下来的反应除杂步骤简化，只需要一次重结晶即可得到纯度为99％以上的伏立康唑成品，且伏立康唑成品中l(-)-樟脑-10-磺酸单一杂质的含量仅为0.008-0.01％。同时伏立康唑樟脑磺酸盐只需要再经过丙酮水溶液一次重结晶纯化即可以作为高纯度中间体进行大量销售，为产品竞争力的提高提供了技术保障。具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例11、工序一：氢化工序物料配比反应设备200l加氢反应釜，500l普通反应釜，板框过滤器，离心机，鼓风干燥箱操作步骤1)200l加氢反应釜中加入20kgflkz-sm、31.68kg无水甲醇①和7.80kg无水乙酸钠；2)加入0.20kg10％湿钯碳，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，置换完毕保持35～45℃，0.2～0.4mpa，搅拌4～5小时；3)tlc检测反应完全，过滤，反应釜和滤饼用6.34kg无水甲醇②淋洗，合并滤液转入500l普通反应釜；4)搅拌下加入60kg0～10℃的纯化水①，搅拌降温至0～10℃；5)在0～10℃搅拌下加入0～10℃的氢氧化钠水溶液(3.80kg氢氧化钠溶于120kg纯化水②)；加入过程保持体系温度在0～10℃。6)加入完毕保持0～10℃搅拌析晶1小时；7)过滤，反应釜和滤饼用36kg纯化水③淋洗，滤饼45～55℃鼓风干燥12～14小时。8)收料得到伏立康唑消旋体，白色固体15.2kg，重量收率76％。2、工序二：拆分工序1)物料配比反应设备300l普通反应釜，离心机，鼓风干燥箱操作步骤13)300l普通反应釜中加入15.00kg伏立康唑消旋体、117.675kg丙酮①，搅拌升温至45～55℃；14)45～55℃搅拌下加入5.03kgl(-)-樟脑-10-磺酸；15)加入完毕，升温至反应体系回流，回流后保持回流温度2小时；16)搅拌降至室温，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用冷却至0～10℃的11.775kg丙酮②淋洗；17)滤饼鼓风干燥，温度45～55℃，6～8小时；18)得到伏立康唑樟脑磺酸盐10.50kg白色固体，重量收率70％。3、工序三：碱化精制工序1)物料配比名称摩尔质量数投料量质量/体积伏立康唑樟脑磺酸盐581.6110.40kg1.0二氯甲烷①\41.34kg3.975二氯甲烷②\82.68kg7.950纯化水①\31.2kg3纯化水②\9.36kg0.9纯化水③\187.2kg18氢氧化钠\1.04kg0.10异丙醇①\24.7kg2.357异丙醇②\4.0872kg0.393异丙醇③\4.0872kg0.393活性炭\0.312kg0.03反应设备300l反应釜，200l反应釜，100l结晶釜，板框过滤器，离心机，真空干燥箱。操作步骤1)300l普通反应釜中加入10.40kg伏立康唑樟脑磺酸盐、41.34kg二氯甲烷①和31.2kg纯化水①，搅拌降温至0～10℃；2)0～10℃搅拌下用10％氢氧化钠水溶液(1.04kg氢氧化钠，9.36纯化水②)调节ph值至10～11，调节过程保持体系温度在0～10℃；3)调节完毕，搅拌15分钟；静置15分钟，分出下层有机相暂存；上层水相再用82.68kg二氯甲烷②萃取2次；合并有机相，用187.2kg纯化水③洗涤3次；全部萃取、洗涤操作均在0～10℃条件下进行；4)有机相减压蒸除溶剂，30～40℃；5)向减压剩余物中加入24.7kg异丙醇①，搅拌升温至溶清；再加入0.312kg活性炭搅拌30分钟；6)过滤，反应釜和滤饼用4.0872kg异丙醇②淋洗；7)滤液在10～30℃下搅拌析晶1小时；再降温0～10℃搅拌1小时；8)过滤，反应瓶和滤饼用冷却至0～10℃的4.0872kg异丙醇③淋洗；9)滤饼真空干燥，温度45～55℃，12～14小时；10)得到5.304kg白色固体，重量收率51％。当前第1页12