本发明涉及药物化学技术领域，具体地，涉及一种制备抗肿瘤药普拉塞替尼的方法。
背景技术：
ret受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(nsclc)、甲状腺髓样癌(mtc)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，这些癌症对选择性ret抑制剂非常敏感。
目前还没有选择性、特异性的针对ret的药物和疗法获得fda等监管机构批准。blueprintmedicines公司开发的pralsetinib(blu-667，普拉塞替尼)，其作为高选择性的ret激酶抑制剂，包括ret激酶融合和突变(含耐药突变)，用于口服治疗包括不可切除或转移性的nsclc和mtc。目前该药物3期临床已完成，2020年1月，公司向美国fda提交普拉塞替尼用于治疗ret融合阳性mtc患者的nda，目前处于药品pre-registration状态。
wo2017079140公开了作为ret抑制剂的普拉塞替尼化合物，其化学结构如式i所示化合物
式4所示化合物是合成制备普拉塞替尼用到的关键中间体，该中间体为一种新化合物，该式4所示化合物及其制备方法未见文献报道，式4所示化合物的结构如下：
目前关于普拉塞替尼的制备方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备抗肿瘤药普拉塞替尼的方法。本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物纯度高。
在本发明的第一个方面，本发明提供一种式i所示化合物普拉塞替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与所述碱接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式i所示化合物普拉塞替尼，
发明人发现，利用本发明的该方法，经卤代、脱甲基保护基、酰胺缩合反应三步能够快速、有效地制备获得式i所示化合物普拉塞替尼，且最终的普拉塞替尼原料药产物经hplc检测的纯度可达到99.6％以上。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式n所示化合物”在本文中有时也称为“化合物n”，在本文中n为1-5的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式i所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式i所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。现有式1所示化合物、式2所示化合物、以及式5所示化合物均为现有化合物，其中式1所示化合物的cas号为2054922-17-5、式2所示化合物的cas号为2097133-18-9、式5所示化合物的cas号为1980023-96-8。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(pdcl2(dppf))的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自dmf。由此，可以提升式1所示化合物、与式2所示化合物、rieke锌、pdcl2(dppf)接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：n2保护下，将化合物1溶解于dmf中并快速加入rieke锌--thf悬浮液(将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2、pdcl2(dppf)，将上述混合液搅拌升温搅拌反应；将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入水，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液搅拌10min，再加入二氯甲烷萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)的摩尔比为(1.0～1.3)：(1.0～1.3)：1:(0.02～0.1)，优选式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)的摩尔比为1.1:1.1:1:0.05。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的具体实施例，当式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)的摩尔比为1:1:1.1:0.05时；或者，当式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)的摩尔比为1.5:1.5:1:0.1时，所述利用本发明所述的制备方法得到的式3所示化合物收率较低，这样会造成相关反应原料、以及实际的浪费。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，可以于75℃～85℃下，使式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)接触并搅拌反应45分钟～90分钟。
根据本发明的具体实施例，在步骤(1)中，可以于80℃下，使式1所示化合物、rieke锌、式2所示化合物、与pdcl2(dppf)接触反应1小时。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：n2保护下，将化合物1(29.5g，0.11mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(7.15g，0.11mol，将rieke锌溶于thf中配制成50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(29.8g，0.1mol)、pdcl2(dppf)(3.66g，0.005mol)，将上述混合液搅拌升温至80℃，搅拌反应1h；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与所述碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与所述碱接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3置于thf中，加入所述碱溶液，升温搅拌反应，经后处理得式4所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与所述碱反应的摩尔比为1:(3～7.5)，优选式3所示化合物与所述碱反应的摩尔比为1:5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高、纯度高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选所述无机碱为选自氢氧化锂(lioh)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯中的至少之一。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选所述碱为氢氧化锂。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于56℃～70℃，使式3所示化合物与所述碱搅拌反应1.5～2.5h。由此，可以提升化合物3和所述碱接触的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，可以于60℃下，使式3所示化合物与所述碱接触反应2小时。由此，可以提升化合物3与所述碱接触的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mlioh溶液(12g，0.5mol)，升温后保持在60℃搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自dmf。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将化合物4、化合物5加入dmf中搅拌均匀，加入hatu和dipea，保持室温搅拌反应，hplc检测反应毕，加入h2o和ea萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式i所示化合物普拉塞替尼。由此，可以进一步提高利用该方法制备普拉塞替尼的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、hatu、与dipea的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.3):(1.1～1.6)，优选式4所示化合物、式5所示化合物、hatu、与dipea的摩尔比为1:1.0:1.0:1.2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，hplc纯度可达到99.6％以上。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、hatu、与dipea接触反应的时间为2～3小时。
根据本发明的具体实施例，在步骤(3)中，可以于室温下，使式4所示化合物、式5所示化合物、hatu、与dipea接触反应2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述柱层析采用体积比为(10～50):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将化合物4(34.5g，0.1mol)、化合物5(20.6g，0.1mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(38.0g，0.1mol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(15.5g，0.12mol)，保持室温搅拌反应2h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼。
在本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备普拉塞替尼的医药中间体式4所示化合物
式4所示化合物是用于合成制备普拉塞替尼的关键中间体，该中间体为一种新化合物，该式4所示化合物及其制备方法未见文献报道。作为制备普拉塞替尼用的中间体式4所示化合物的制备方法，如本发明的说明书所描述。
根据本发明的实施例，式i所示化合物普拉塞替尼的合成路线可以如下所示：
本发明所述普拉塞替尼的制备方法，如本发明的说明书所描述。
本发明所取得的有益效果如下：
1、本发明路线采用已有的可商用购买到的药物中间体(式1所示化合物、式2所示化合物、式5所示化合物)，经过有机锌试剂参与的卤代、脱甲基保护基、酰胺缩合反应三步合成目标分子普拉塞替尼。
2、本发明所述的制备方法，在第一步有机锌试剂参与的反应后处理时，利用亚胺和酸成盐溶于水的性质来分离提纯产物，避免了现有技术中的硅胶柱分离，本发明所述的分离提纯方法有效的提高了反应的操作性。
3、本发明所述的制备方法，在脱羧酸保护基时不再需要调节ph后再萃取产物，避免了产物损失(产物中含有羧基和亚甲基，难以调节合适的ph萃取产物)。
4、本发明发展了一种用于合成制备普拉塞替尼的关键中间体，该中间体为一种新化合物，该化合物及其制备方法未见文献报道。
5、相对于现有合成路线反应步骤长，本发明所述的普拉塞替尼制备方法，其大幅度减少了现有技术中的反应步数，反应步数少，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，且本发明的反应条件温和可控，易于实现产业化，具备良好的经济优势。本发明所述的合成路线及制备方法，其反应步骤较少，反应条件温和，使得反应产物的总产率大幅度提高，最终的普拉塞替尼原料药产物纯度可达到99.6％以上，且具备良好的经济优势。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
n2保护下，将化合物1(29.5g，0.11mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(7.15g，0.11mol，将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(29.8g，0.1mol)、pdcl2(dppf)(3.66g，0.005mol)，将上述混合液搅拌升温至80℃，搅拌反应1h；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物，为类白色固体，得量28.0g，收率77.9％。
lc-ms(apci):m/z＝360.4(m+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
n2保护下，将化合物1(26.8g，0.1mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(6.5g，0.1mol，将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(29.8g，0.1mol)、pdcl2(dppf)(1.83g，0.0025mol)，将上述混合液搅拌升温至75℃，搅拌反应1.5h；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物，为类白色固体，得量26.5g，收率73.7％。
实施例3式3所示化合物的合成
n2保护下，将化合物1(29.5g，0.13mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(8.45g，0.13mol，将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(29.8g，0.1mol)、pdcl2(dppf)(7.32g，0.01mol)，将上述混合液搅拌升温至85℃，搅拌反应45分钟；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物，为类白色固体，得量27.0g，收率75.1％。
实施例4式3所示化合物的合成
n2保护下，将化合物1(26.8g，0.1mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(6.5g，0.1mol，将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(32.8g，0.11mol)、pdcl2(dppf)(3.66g，0.005mol)，将上述混合液搅拌升温至82℃，搅拌反应1h；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物，为类白色固体，得量15.1g，收率46.2％。
实施例5式3所示化合物的合成
n2保护下，将化合物1(29.5g，0.15mol)溶解于dmf(300ml)中并快速加入rieke锌-thf悬浮液(7.15g，0.15mol，将rieke锌溶于thf中配制成浓度为50mg/ml的rieke锌-thf悬浮液)，在室温下搅拌15min，然后加入化合物2(29.8g，0.1mol)、pdcl2(dppf)(7.32g，0.01mol)，将上述混合液搅拌升温至78℃，搅拌反应1h；将反应液冷却至室温，加入ea(300ml)搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入h2o(300ml)，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2mhcl溶液(150ml)搅拌10min，再加入dcm(150ml)萃取后分液，水相用2mnaoh溶液调节ph为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物，为类白色固体，得量21.8g，收率60.7％。
实施例6式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mlioh溶液(12g，0.5mol)，升温后保持在60℃搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量34.0g，收率98.4％。
lc-ms(apci):m/z＝346.4(m+1)+。
实施例7式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mlioh溶液(18g，0.75mol)，升温后保持在56℃搅拌反应2.5h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量32.3g，收率93.5％。
实施例8式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mlioh溶液(7.2g，0.3mol)，升温后保持在70℃搅拌反应1.5h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量31.2g，收率90.3％。
实施例9式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mnaoh溶液(10g，0.25mol)，升温后保持在60℃搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量26.1g，收率75.6％。
实施例10式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mlioh溶液(19.2g，0.8mol)，升温后保持在60℃搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量28.9g，收率83.7％。
实施例11式4所示化合物的合成
室温下，将化合物3(35.9g，0.1mol)置于thf(360ml)中，加入2mnaoh溶液(32g，0.8mol)，升温后保持在60℃搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得式4所示化合物，得量23.4g，收率67.8％。
实施例12式i所示化合物普拉塞替尼(pralsetinib)的合成
室温下，将化合物4(34.5g，0.1mol)、化合物5(20.6g，0.1mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(38.0g，0.1mol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(15.5g，0.12mol)，保持室温搅拌反应2h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼，得量35.9g，收率67.3％，hplc纯度99.8％。
lc-ms(apci):m/z＝534.4(m+1)+。
实施例13式i所示化合物普拉塞替尼的合成
室温下，将化合物4(34.5g，0.1mol)、化合物5(22.7g，0.11mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入hatu(41.8g，0.11mol)和dipea(14.2g，0.11mol)，保持室温搅拌反应2.5h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼，得量34.2g，收率64.1％，hplc纯度99.6％。
实施例14式i所示化合物普拉塞替尼的合成
室温下，将化合物4(34.5g，0.1mol)、化合物5(26.8g，0.13mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入hatu(49.4g，0.13mol)和dipea(20.7g，0.16mol)，保持室温搅拌反应3h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼，得量33.9g，收率63.6％，hplc纯度99.7％。
实施例15式i所示化合物普拉塞替尼的合成
室温下，将化合物4(38.0g，0.11mol)、化合物5(20.6g，0.1mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入hatu(41.8g，0.11mol)和dipea(12.9g，0.1mol)，保持室温搅拌反应2h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼，得量28.9g，收率54.2％，hplc纯度93.5％。
实施例16式i所示化合物普拉塞替尼的合成
室温下，将化合物4(34.5g，0.1mol)、化合物5(20.6g，0.15mol)加入dmf(350ml)中搅拌均匀，加入hatu(38.0g，0.15mol)和dipea(15.5g，0.18mol)，保持室温搅拌反应2.5h，hplc检测反应毕，加入h2o(300ml)和ea(300ml)萃取，将有机相用饱和nacl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将收集到的目标洗脱液过滤，再真空浓缩析出得固体，即为式i所示化合物普拉塞替尼，得量30.8g，收率57.8％，hplc纯度96.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。