本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种头孢吡普侧链中间体的合成制备方法。
背景技术：
头孢吡普是第五代头孢菌素类抗生素药物，由瑞士巴塞利亚公司(basileapharmaceutica)开发，并于2008年6月30日获准在加拿大上市，其能够抑制细菌细胞壁的合成和代谢，从而发挥杀菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌都有抗菌活性，是第一个对mrsa和vrsa有效的头孢菌素类药物，其应用前景广阔，而本发明是头孢吡普合成过程中一种重要的中间体。
本发明的化合物化学名为：7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，目前关于其合成方法的报道较多(河北化工第35卷第4期和中国抗生素杂志关于在研广谱头孢菌素类抗生素的新进展[j]等)，向羧酸的过度氧化，并且由于是两相，存在搅拌不均匀，造成产率、杂质、成本、规模化问题。
中国发明专利(公开号为cn1915997a)中公开了经次氯酸钠氧化：将7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于二氯甲烷，用溴化钾与碳酸氢钠的水溶液处理，混合物于0℃用2,2，6,6-四甲基哌啶氧化物的二氯甲烷溶液处理，混合液剧烈搅拌下与次氯酸钠的水溶液反应完全后过滤，有机层盐水洗涤，干燥后过滤与二氧化硅搅拌处理后过滤，蒸干得产品。该方法操作复杂，反应产物不稳定，很容易被再次氧化，因此不适合大规模生产。
中国发明专利(公开号为cn1915997a)中还公开了经二氧化锰的氧化：将7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于四氢呋喃和二氯甲烷的混溶剂中，搅拌下分批加入二氧化锰反应，反应结束，向所得悬液中活性炭和乙酸乙酯。浓缩混合液，向所得悬液中加入正己烷，该混合物经过硅胶色谱纯化，使用正己烷:乙酸乙酯为1:2混合液作为洗脱剂。收集产物部分，在抽吸真空下蒸发至干，所得泡沫用叔丁基甲基醚研制，得到目标化合物，为黄色粉末。该方法对二氧化锰活性要求高，反应产物转化率低，后处理难以分离出产物，需柱层析纯化分离，成本较高，不适合大规模生产。
因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的一种头孢类重要中间体7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制备方法。
技术实现要素：
为了克服现有技术反应转化率低、后处理难以分离的缺陷，本发明提供了一种摩尔收率及高效液相检测纯度都较高，且能够为后续产品的品质和成本提供了保证，满足放大生产的头孢吡普侧链中间体的合成制备方法。
一种头孢吡普侧链中间体的合成制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以化合物7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯为原料，将反应物原料、草酰氯及二甲基亚砜分别用二氯甲烷溶液稀释待用；
(2)将稀释好的二甲基亚砜溶液滴加至稀释好的草酰氯溶液中，低温下活化0.5-1h后，再滴加稀释好的原料溶液，在温度-50～70℃下，氧化反应时间为1-5h；
(3)在温度-50～70℃下，滴加有机碱搅拌0.5h，然后升温至0℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得白色泡沫目标产物7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，其反应简式如下：
优选的，所述有机碱为三乙胺。
优选的，所述温度为-65℃。
优选的，所述反应时间为2h。
进一步地，所述原料∶草酰氯∶二甲基亚砜∶有机碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶2.0～3.0∶3.0～6.0。
优选的，所述原料∶草酰氯∶二甲基亚砜∶有机碱的摩尔比为1.0∶1.1∶2.2∶4.0。
本发明以化合物7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯为原料，以二甲基亚砜为氧化剂和有机碱在低温环境与草酰氯协同作用下将原料化合物结构中的羟基氧化为羰基，得到目标化合物。
本发明提供的7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成方法与其他合成方法相比，对底物的官能团耐受性好，反应产物转化率高，本发明的产品纯度(lc)可以达到98％，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势，且满足放大要求。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
三口瓶加入17.25g二氯甲烷，滴加3.45g草酰氯至二氯甲烷中，搅拌，冷却至-65℃以下，滴加4.25g二甲基亚砜溶于21.2g二氯甲烷中的溶液，加毕，将稀释好的二甲基亚砜溶液滴加至稀释好的草酰氯溶液中，低温下活化0.5h后，保持-65℃以下滴加20.0g原料在100g二氯甲烷中的溶液，滴加完毕，tcl跟踪监测，氧化反应时间为2h。
后处理：反应完全后，在-65℃下，滴加10.0g三乙胺，温度控制在-65℃，加毕，搅拌反应0.5h，然后升温至0℃，滴加100g水，溶液由悬浮液变成澄清液，静置，分层，有机层用饱和食盐水洗，干燥，旋干得产品为白色泡沫，摩尔收率80％～85％，液相纯度lc≥98％。
本发明上述实验中产物的鉴定
鉴定方法：布鲁克avanceiii400mhz超导核磁共振谱仪
分析方法：lc(液相色谱纯度)，岛津lc-10atvp，岛津c-18色谱柱，
流动相：乙腈：水＝60:40，1‰三氟乙酸，流速1ml/min。
ir(纯):3432w(nh2,nh),1800m,1783m,1670m(c＝o).1h-nmr(d6-dmso):9.98(d,j＝9.2,1h,nh)；9.51(s,1h,cho)；8.14(s,br.,2h,nh2)；
实施例2
三口瓶加入15.65g二氯甲烷，滴加3.13g草酰氯至二氯甲烷中，搅拌，冷却至-50℃以下，滴加3.86g二甲基亚砜溶于19.3g二氯甲烷中的溶液，加毕，将稀释好的二甲基亚砜溶液滴加至稀释好的草酰氯溶液中，低温下活化0.5h后，保持-65℃以下滴加20.0g原料在100g二氯甲烷中的溶液，滴加完毕，tcl跟踪监测，氧化反应时间为1h。
后处理：反应完全后，在-50℃下，滴加7.5g三乙胺，温度控制在-50℃，加毕，搅拌反应0.5h，然后升温至0℃，滴加100g水，溶液由悬浮液变成澄清液，静置，分层，有机层用饱和食盐水洗，干燥，旋干得产品为白色泡沫。
实施例3
三口瓶加入23.5g二氯甲烷，滴加4.70g草酰氯至二氯甲烷中，搅拌，冷却至-70℃以下，滴加5.79g二甲基亚砜溶于28.95g二氯甲烷中的溶液，加毕，将稀释好的二甲基亚砜溶液滴加至稀释好的草酰氯溶液中，低温下活化1h后，保持-70℃以下滴加20.0g原料在100g二氯甲烷中的溶液，滴加完毕，tcl跟踪监测，氧化反应时间为5h。
后处理：反应完全后，在-70℃下，滴加15.0g三乙胺，温度控制在-70℃，加毕，搅拌反应0.5h，然后升温至0℃，滴加100g水，溶液由悬浮液变成澄清液，静置，分层，有机层用饱和食盐水洗，干燥，旋干得产品为白色泡沫。
本发明提供的7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成方法与其他合成方法相比，对底物的官能团耐受性好，不易氧化过度，反应产物收率高，本发明的产品纯度(lc)可以达到99％，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。