本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种雷迪帕韦中间体的合成工艺。
背景技术：
：丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎，是一种有丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎，根据世界卫生组织估计，全球丙肝感染率约为3％，估计约有1亿7千万人携带丙肝病毒，丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可能发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的健康和生命带来极大的威胁。慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒，从而可限制或防止并发症的发生，而成功治疗的标准定义为停止治疗后的24周，患者血清中检测不到丙肝病毒的rna，而目前丙型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合方案，但该方法可能导致贫血，变态反应和抑郁样精神症等副作用，因此研究新型抗慢性丙型肝炎病毒药物一直是研究热门领域，雷迪帕韦就是一种制备丙型肝炎病毒的药物。现有的雷迪帕韦中间体的合成工艺，产率较低且工艺耗时较长，在合成过程中需要使用催化剂，现有的催化剂多为一次使用，在反应结束后，催化剂与反应液分离难度较高，使得工业废液的处理成本增加。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，本发明要解决的技术问题：现有的雷迪帕韦中间体的合成工艺，产率较低且工艺耗时较长，在合成过程中需要使用催化剂，现有的催化剂多为一次使用，在反应结束后，催化剂与反应液分离难度较高，使得工业废液的处理成本增加。本发明的目的可以通过以下技术方案实现：一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤s1：将羟基乙醛加入去离子水中，进行搅拌至羟基乙醛完全溶解，制得羟基乙醛溶液，将α-苯乙胺和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至α-苯乙胺至完全溶解，继续搅拌并加入羟基乙醛溶液和无水硫酸钠，进行反应4-5h，制得中间体1；反应过程如下：步骤s2：将步骤s1制得的中间体1和去离子水加入反应釜中，进行搅拌，至中间体1完全溶解后，加入铜粉，在温度为80-90℃的条件下，进行反应1-1.5h制得中间体2，将中间体2和酸性高锰酸钾溶液加入反应釜中，在温度为50-60℃的条件下，进行反应2-3h，制得中间体3；反应过程如下：步骤s3：甲醇加入反应釜中，在转速为100-200r/min，温度为50-60℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入步骤s2制得的中间体3和硫酸溶液，进行反应1-1.5h制得中间体4，将中间体4、环戊二烯、二氯甲烷加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为0-5℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入三甲基氯硅烷，进行反应6-8h，制得中间体5；反应过程如下：步骤s4：将步骤s3制得的中间体5和催化剂加入反应釜中，在温度为25-30℃，压强为0.5-0.8mpa的条件下，进行反应3-5h，制得中间体6，将中间体6和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至中间体6完全溶解后，加入二异丙基乙酰进行反应3-4h，加入氢氧化锂继续反应2-3h，制得中间体7；反应过程如下：步骤s5：将邻硝基苯胺和乙醇加入反应釜中，进行搅拌至邻硝基苯胺完全溶解后，加入液溴和溴化铁，在温度为40-50℃的条件下，进行反应2-3h后，过滤去除溴化铁，加入二氯亚锡并通入氮气进行保护，在温度为90-100℃的条件下，进行回流反应3-4h，制得中间体8；反应过程如下：步骤s6：将步骤s4制得的中间体7和氯化亚砜加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至中间体7完全溶解后，加入二甲基甲酰胺，进行反应1-1.5h，制得中间体9，将中间体9加入步骤s5制得的中间体8中，加入吡啶，在温度为30-40℃的条件下，进行反应2-5h后，加入乙酸，继续反应3-5h，制得雷迪帕韦中间体。反应过程如下：进一步，步骤s1所述的羟基乙醛溶液中羟基乙醛的质量分数为15-20％，α-苯乙胺和羟基乙醛的用量物质的量比为1：1，无水硫酸钠的用量为α-苯乙胺和羟基乙醛质量总和的2.5-4％。进一步，步骤s2所述铜粉的用量为中间体1质量的3-5％，中间体2和酸性高猛酸钾溶液的用量比为1g：1.5ml，所述的酸性高猛酸钾溶液中高锰酸钾的质量分数为40-45％，酸性高猛酸钾溶液的ph值为5-6。进一步，步骤s3所述的甲醇、中间体3、硫酸溶液用量体积比为3：2：2，硫酸溶液的质量分数为80-85％，中间体4和环戊二烯的用量物质的量比为1：1，三甲基氯硅烷的用量为中间体4和环戊二烯的质量总和的5-10％。进一步，步骤s4所述的催化剂的用量为中间体5质量的8-10％，中间体6和二异丙基乙酰的用量物质的量比为1：1，中间体6和氢氧化锂的用量质量比为10：3。进一步，步骤s5所述的邻硝基苯胺和液溴的用量物质的量比为1：1，溴化铁的用量为邻硝基苯胺和液溴质量总和的2-5％，邻硝基苯胺和二氯亚锡的用量质量比为5：1。进一步，步骤s6所述的中间体7、氯化亚砜、二甲基甲酰胺的用量质量比为10：8：3，中间体9和中间体8的用量物质的量比为1：1，中间体9、吡啶、乙酸的用量质量比为10：5：4。进一步，所述的催化剂由如下步骤制成：步骤a1：将纳米碳管加入混酸中进行浸泡，在频率为40-50khz的条件下，进行超声处理10-15min，在温度为120-130℃的条件下，进行加热回流2-3h后，加入去离子水至ph值为7，烘干制得改性纳米碳管；步骤a2：将氯化钯和氯化钌加入乙醇中，进行搅拌至氯化钯和氯化钌完全溶解，制得混合液，将步骤a1制得的纳米碳管放入混合液中，在频率为60-80khz的条件下，进行超声处理10-15min后，进行干燥制得催化剂。进一步，步骤a1所述的混酸为体积比为1：3的硝酸溶液和硫酸溶液混合，硝酸溶液的质量分数为50-60％，硫酸溶液质量分数为60-70％，步骤a2所述的氯化钯和氯化钌的用量物质的量比为1：1，乙醇的用量为氯化钯和氯化钌质量总和的四倍。本发明的有益效果：本发明在合成雷迪帕韦中间体的过程中，以α-苯乙胺和邻硝基苯胺为原料制备，这两种原料的价格便宜且易于保存，α-苯乙胺进一步制得中间体4有效的避免了烯胺在酸性条件下发生逆反应进而影响雷迪帕韦中间体的产率，且本发明在制备雷迪帕韦中间体的过程中制备了一种催化剂，该催化剂以纳米碳管为载体，在混酸的作用下，使得碳纳米管比表面积增加，同时使得碳纳米管的表面含有大量的活性基团，制得改性纳米碳管，再将改性纳米碳管在氯化钯和氯化钌的乙醇溶液中进行浸泡，钯离子和钌离子与改性纳米碳管表面的活性基团进行反应，使得改性纳米碳管表面含有大量的钯和钌，与传统的催化剂相比，该催化剂能够重复使用，且与反应液的分离更加便捷，大大降低了工业废水的处理难度，防止了环境的污染，该工艺与现有工艺相比产率更高，工艺耗时更短。具体实施方式下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤s1：将羟基乙醛加入去离子水中，进行搅拌至羟基乙醛完全溶解，制得羟基乙醛溶液，将α-苯乙胺和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌至α-苯乙胺至完全溶解，继续搅拌并加入羟基乙醛溶液和无水硫酸钠，进行反应5h，制得中间体1；步骤s2：将步骤s1制得的中间体1和去离子水加入反应釜中，进行搅拌，至中间体1完全溶解后，加入铜粉，在温度为80℃的条件下，进行反应1.5h制得中间体2，将中间体2和酸性高锰酸钾溶液加入反应釜中，在温度为50℃的条件下，进行反应3h，制得中间体3；步骤s3：甲醇加入反应釜中，在转速为100r/min，温度为50℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入步骤s2制得的中间体3和硫酸溶液，进行反应1.5h制得中间体4，将中间体4、环戊二烯、二氯甲烷加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为0℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入三甲基氯硅烷，进行反应8h，制得中间体5；步骤s4：将步骤s3制得的中间体5和催化剂加入反应釜中，在温度为25℃，压强为0.5mpa的条件下，进行反应5h，制得中间体6，将中间体6和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌至中间体6完全溶解后，加入二异丙基乙酰进行反应4h，加入氢氧化锂继续反应3h，制得中间体7；步骤s5：将邻硝基苯胺和乙醇加入反应釜中，进行搅拌至邻硝基苯胺完全溶解后，加入液溴和溴化铁，在温度为40℃的条件下，进行反应3h后，过滤去除溴化铁，加入二氯亚锡并通入氮气进行保护，在温度为90℃的条件下，进行回流反应4h，制得中间体8；步骤s6：将步骤s4制得的中间体7和氯化亚砜加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌至中间体7完全溶解后，加入二甲基甲酰胺，进行反应1.5h，制得中间体9，将中间体9加入步骤s5制得的中间体8中，加入吡啶，在温度为30℃的条件下，进行反应5h后，加入乙酸，继续反应5h，制得雷迪帕韦中间体。所述的催化剂由如下步骤制成：步骤a1：将纳米碳管加入混酸中，在频率为40khz的条件下，进行超声处理15min，在温度为120℃的条件下，进行加热回流3h后，加入去离子水至ph值为7，烘干制得改性纳米碳管；步骤a2：将氯化钯和氯化钌加入乙醇中，进行搅拌至氯化钯和氯化钌完全溶解，制得混合液，将步骤a1制得的纳米碳管放入混合液中，在频率为60khz的条件下，进行超声处理15min后，进行干燥制得催化剂。实施例2一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤s1：将羟基乙醛加入去离子水中，进行搅拌至羟基乙醛完全溶解，制得羟基乙醛溶液，将α-苯乙胺和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为220r/min，温度为26℃的条件下，进行搅拌至α-苯乙胺至完全溶解，继续搅拌并加入羟基乙醛溶液和无水硫酸钠，进行反应4.8h，制得中间体1；步骤s2：将步骤s1制得的中间体1和去离子水加入反应釜中，进行搅拌，至中间体1完全溶解后，加入铜粉，在温度为82℃的条件下，进行反应1.3h制得中间体2，将中间体2和酸性高锰酸钾溶液加入反应釜中，在温度为53℃的条件下，进行反应2.8h，制得中间体3；步骤s3：甲醇加入反应釜中，在转速为130r/min，温度为53℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入步骤s2制得的中间体3和硫酸溶液，进行反应1.2h制得中间体4，将中间体4、环戊二烯、二氯甲烷加入反应釜中，在转速为350r/min，温度为2℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入三甲基氯硅烷，进行反应7.5h，制得中间体5；步骤s4：将步骤s3制得的中间体5和催化剂加入反应釜中，在温度为26℃，压强为0.6mpa的条件下，进行反应4.5h，制得中间体6，将中间体6和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为230r/min，温度为26℃的条件下，进行搅拌至中间体6完全溶解后，加入二异丙基乙酰进行反应3.8h，加入氢氧化锂继续反应2.8h，制得中间体7；步骤s5：将邻硝基苯胺和乙醇加入反应釜中，进行搅拌至邻硝基苯胺完全溶解后，加入液溴和溴化铁，在温度为42℃的条件下，进行反应2.8h后，过滤去除溴化铁，加入二氯亚锡并通入氮气进行保护，在温度为92℃的条件下，进行回流反应3.8h，制得中间体8；步骤s6：将步骤s4制得的中间体7和氯化亚砜加入反应釜中，在转速为350r/min，温度为26℃的条件下，进行搅拌至中间体7完全溶解后，加入二甲基甲酰胺，进行反应1.2h，制得中间体9，将中间体9加入步骤s5制得的中间体8中，加入吡啶，在温度为32℃的条件下，进行反应4h后，加入乙酸，继续反应4.5h，制得雷迪帕韦中间体。所述的催化剂由如下步骤制成：步骤a1：将纳米碳管加入混酸中，在频率为42khz的条件下，进行超声处理12min，在温度为125℃的条件下，进行加热回流2.8h后，加入去离子水至ph值为7，烘干制得改性纳米碳管；步骤a2：将氯化钯和氯化钌加入乙醇中，进行搅拌至氯化钯和氯化钌完全溶解，制得混合液，将步骤a1制得的纳米碳管放入混合液中，在频率为65khz的条件下，进行超声处理13min后，进行干燥制得催化剂。实施例3一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤s1：将羟基乙醛加入去离子水中，进行搅拌至羟基乙醛完全溶解，制得羟基乙醛溶液，将α-苯乙胺和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为260r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌至α-苯乙胺至完全溶解，继续搅拌并加入羟基乙醛溶液和无水硫酸钠，进行反应4.5h，制得中间体1；步骤s2：将步骤s1制得的中间体1和去离子水加入反应釜中，进行搅拌，至中间体1完全溶解后，加入铜粉，在温度为88℃的条件下，进行反应1.4h制得中间体2，将中间体2和酸性高锰酸钾溶液加入反应釜中，在温度为57℃的条件下，进行反应2.5h，制得中间体3；步骤s3：甲醇加入反应釜中，在转速为180r/min，温度为58℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入步骤s2制得的中间体3和硫酸溶液，进行反应1.3h制得中间体4，将中间体4、环戊二烯、二氯甲烷加入反应釜中，在转速为450r/min，温度为4℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入三甲基氯硅烷，进行反应7h，制得中间体5；步骤s4：将步骤s3制得的中间体5和催化剂加入反应釜中，在温度为28℃，压强为0.7mpa的条件下，进行反应4h，制得中间体6，将中间体6和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌至中间体6完全溶解后，加入二异丙基乙酰进行反应3.5h，加入氢氧化锂继续反应2.5h，制得中间体7；步骤s5：将邻硝基苯胺和乙醇加入反应釜中，进行搅拌至邻硝基苯胺完全溶解后，加入液溴和溴化铁，在温度为45℃的条件下，进行反应2.5h后，过滤去除溴化铁，加入二氯亚锡并通入氮气进行保护，在温度为95℃的条件下，进行回流反应3.5h，制得中间体8；步骤s6：将步骤s4制得的中间体7和氯化亚砜加入反应釜中，在转速为400r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌至中间体7完全溶解后，加入二甲基甲酰胺，进行反应1.3h，制得中间体9，将中间体9加入步骤s5制得的中间体8中，加入吡啶，在温度为35℃的条件下，进行反应3h后，加入乙酸，继续反应4h，制得雷迪帕韦中间体。所述的催化剂由如下步骤制成：步骤a1：将纳米碳管加入混酸中，在频率为45khz的条件下，进行超声处理13min，在温度为128℃的条件下，进行加热回流2.5h后，加入去离子水至ph值为7，烘干制得改性纳米碳管；步骤a2：将氯化钯和氯化钌加入乙醇中，进行搅拌至氯化钯和氯化钌完全溶解，制得混合液，将步骤a1制得的纳米碳管放入混合液中，在频率为70khz的条件下，进行超声处理14min后，进行干燥制得催化剂。实施例4一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤s1：将羟基乙醛加入去离子水中，进行搅拌至羟基乙醛完全溶解，制得羟基乙醛溶液，将α-苯乙胺和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌至α-苯乙胺至完全溶解，继续搅拌并加入羟基乙醛溶液和无水硫酸钠，进行反应4h，制得中间体1；步骤s2：将步骤s1制得的中间体1和去离子水加入反应釜中，进行搅拌，至中间体1完全溶解后，加入铜粉，在温度为90℃的条件下，进行反应1h制得中间体2，将中间体2和酸性高锰酸钾溶液加入反应釜中，在温度为60℃的条件下，进行反应2h，制得中间体3；步骤s3：甲醇加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为60℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入步骤s2制得的中间体3和硫酸溶液，进行反应1h制得中间体4，将中间体4、环戊二烯、二氯甲烷加入反应釜中，在转速为500r/min，温度为5℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入三甲基氯硅烷，进行反应6h，制得中间体5；步骤s4：将步骤s3制得的中间体5和催化剂加入反应釜中，在温度为30℃，压强为0.8mpa的条件下，进行反应3h，制得中间体6，将中间体6和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌至中间体6完全溶解后，加入二异丙基乙酰进行反应3h，加入氢氧化锂继续反应2h，制得中间体7；步骤s5：将邻硝基苯胺和乙醇加入反应釜中，进行搅拌至邻硝基苯胺完全溶解后，加入液溴和溴化铁，在温度为50℃的条件下，进行反应2h后，过滤去除溴化铁，加入二氯亚锡并通入氮气进行保护，在温度为100℃的条件下，进行回流反应3h，制得中间体8；步骤s6：将步骤s4制得的中间体7和氯化亚砜加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌至中间体7完全溶解后，加入二甲基甲酰胺，进行反应1h，制得中间体9，将中间体9加入步骤s5制得的中间体8中，加入吡啶，在温度为40℃的条件下，进行反应2h后，加入乙酸，继续反应3h，制得雷迪帕韦中间体。所述的催化剂由如下步骤制成：步骤a1：将纳米碳管加入混酸中，在频率为50khz的条件下，进行超声处理15min，在温度为130℃的条件下，进行加热回流3h后，加入去离子水至ph值为7，烘干制得改性纳米碳管；步骤a2：将氯化钯和氯化钌加入乙醇中，进行搅拌至氯化钯和氯化钌完全溶解，制得混合液，将步骤a1制得的纳米碳管放入混合液中，在频率为80khz的条件下，进行超声处理15min后，进行干燥制得催化剂。对比例1本对比为市场上一种常见的雷迪帕韦中间体的合成工艺。对实施例1-4和对比例1制得的雷迪帕韦中间体的合成工艺进行产率测定测定结果如下表1所示；表1实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1产率98.33％97.62％97.85％98.21％94.32％总反应时间49.5h45.0h41.0h33.0h60.5h由上表1可知实施例1-4的雷迪帕韦中间体的合成工艺制备出的雷迪帕韦中间体的产率为97.62-98.33％，对比例1的雷迪帕韦中间体的合成工艺制备出的雷迪帕韦中间体的产率为94.32％，对比例1-4的雷迪帕韦中间体的合成工艺耗时为33.0-49.5h，而对比例1的雷迪帕韦中间体的合成工艺耗时为60.5h，表明本发明的雷迪帕韦中间体的合成工艺的产率更好，且工艺耗时更短。以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本
技术领域：
的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。当前第1页12