一种免疫调节剂的制作方法

[0001]
本发明属于制药领域，具体涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。


背景技术：

[0002]
il-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。il-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括il-17a(ctla-8)、il-17b、il-17c、il-17d、il-17e(il-25)和il-17f。il-17a由th17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类il-17a是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。il-17a通过il-17受体复合物(il-17ra和il-17rc)将信号传送至细胞内(wright,et al.journal of immunology,2008,181:2799-2805)。il-17a的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括il-6，g-csf，tnf-α，il-1，cxcl1，ccl2，cxcl2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的t细胞穿透细胞外基质。有研究表明il-17a在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)中发挥重要作用，但是患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(al-ramli et al.j allergy clin immunol,2009,123:1185-1187)。il-17a水平上调可能导致多种疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(gaffen,sl et al.arthritis research&therapy,2004,6:240-247)。
[0003]
研究发现，靶向il-17a与il-17ra的结合是治疗il-17a介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过il-17a中和抗体治疗，可以降低自身免疫性脑脊髓炎的疾病发病率和严重性(komiyama y et al.j.immunol.,2006,177:566-573)。已有il-17a抗体的临床试验在il-7a介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。il-17a抗体(novartis的cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被fda批准用于牛皮癣的治疗。
[0004]
尽管目前已经存在多种il-17a抗体，但很少有关于具有口服生物利用度的il-17小分子特异性抑制剂的报道。考虑到产生抗体的成本较高以及给药途径的限制，开发新的il-17a小分子抑制剂对研发治疗il-17a介导的疾病的药物具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是提供一种新的化合物及其在制备il-17a抑制剂、制备治疗il-17a介导的疾病的药物中的用途。
[0006]
本发明提供了式i所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]
其中，
[0009]
r1选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0010]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0011]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-nh2、-nh(c
1～10
烷基)、-n(c
1～10
烷基)(c
1～10
烷基)；
[0012]
r2选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
[0013]
a环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
a1
取代；
[0014]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0015]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
[0016]
x选自o、s、nr
x1
或cr
x1
r
x2
；
[0017]
r
x1
、r
x2
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
[0018]
n选自0、1、2或3；
[0019]
r3、r4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者，r3、r4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的r
31
取代；
[0020]
每个r
31
独立选自卤素、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基；
[0021]
y1、y2、y3分别独立选自n或cr
y1
；
[0022]
每个r
y1
独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-nh2、-nh(c
1～10
烷基)、-n(c
1～10
烷基)(c
1～10
烷基)；
(3～6元杂环烷基)；
[0038]
x选自o、s、nr
x1
或cr
x1
r
x2
；
[0039]
r
x1
、r
x2
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
[0040]
n选自0、1、2或3；
[0041]
r3、r4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，r3、r4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的r
31
取代；
[0042]
每个r
31
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基；
[0043]
y1、y2、y3分别独立选自n或cr
y1
；
[0044]
每个r
y1
独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0045]
r5、r6分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
1～6
烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，r5、r6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的r
51
取代；
[0046]
每个r
51
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基；
[0047]
r7选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
[0048]
r8、r9分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺环)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺杂环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥杂环)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
1～6
烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，r8、r9相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个r
81
取代；
[0049]
每个r
81
独立选自氢、卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基；
[0050]
r
10
、r
11
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者r
10
、r
11
相连形成3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个r
101
取代；
[0051]
每个r
101
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基。
[0052]
进一步地，
[0053]
r1选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、-or
11
；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；r
11
选自-c
1～6
烷基；
[0054]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)。
[0055]
进一步地，
[0056]
r1选自och3；
[0057]
r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基。
[0058]
进一步地，
[0059]
a环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
a1
取代；
[0060]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
；
[0061]
r
a2
选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
[0062]
进一步地，
[0063]
a环为
[0064]
r
a1
选自卤素、氰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基，所述卤素优选为氟。
[0065]
进一步地，
[0066]
r3、r4分别独立选自氢、卤素、羰基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，r3、r4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的r
31
取代；
[0067]
每个r
31
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基。
[0068]
进一步地，
[0069]
r3、r4分别独立选自氢、甲基；或者，r3、r4相连形成环丙烷。
[0070]
进一步地，
[0071]
r5、r6分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
1～6
烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-(c
0～2
亚烷基)o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，r5、r6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的r
51
取代；
[0072]
每个r
51
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基。
[0073]
进一步地，
[0074]
r5、r6分别独立选自氢、甲基、-(亚甲基)o(甲基)；或者，r5、r6相连形成或
[0075]
进一步地，
[0076]
r8、r9分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺环)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺杂环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥杂环)；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个r
81
取代；
[0077]
每个r
81
独立选自氢、卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基，优选为氢、甲基。
[0078]
进一步地，
[0079]
r8、r9分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、
[0080]
进一步地，
[0081]
r2为氢；
[0082]
和/或，x选自o、ch2；
[0083]
和/或，n选自0、1；
[0084]
和/或，y1、y2、y3分别独立选自n或ch；
[0085]
和/或，r
11
、r
12
分别独立选自氢、甲基、乙基。
[0086]
进一步地，
[0087]
所述化合物选自：
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096][0097]
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗il-17a介导的疾病的药物中的用途。
[0098]
进一步地，所述il-17a介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种，优选为类风湿性关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
[0099]
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备il-17a抑制剂中的用途。
[0100]
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药
学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0101]
本发明所定义的il-17a介导的疾病是il-17a在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。il-17a的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。il-17a介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
[0102]“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式i的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
[0103]
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
[0104]
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。il-17a介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
[0105]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0106]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0107]
本发明的化合物中，表示或或二者任意比例的混合物。
[0108]
本发明化合物的基团中，“或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代”是指烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可以不被取代，也可以被一个、两个或三个独立的r
13
取代。
[0109]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0110]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c
1～4
烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
[0111]“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1～c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的
取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1～c6烷氧基。
[0112]“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。
[0113]“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c＝c<)的直链或支链烃基基团。例如，(ca-cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
[0114]“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(c2-c6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
[0115]“卤素”为氟、氯、溴或碘。
[0116]“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如c
1～4
卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
[0117]“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
[0118]“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
[0119]“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
[0120]
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0121]
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0122]
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药
物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
[0123]
实验证明，本发明提供的化合物具有良好的il-17a抑制活性，可以用来制备il-17a抑制剂以及预防和/或治疗il-17a介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与il-17a活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
[0124]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0125]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0126]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0127]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avanceiii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3),氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0128]
lc-ms的测定使用岛津液质联用仪(shimadzu lc-ms 2020(esi))。hplc的测定使用岛津高压液相色谱仪(shimadzu lc-20a)。mplc(中压制备色谱)使用gilson gx-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0129]
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，m是摩尔每升。
[0130]
实施例1中间体手性氨基酸1a和1b的制备
[0131][0132]
步骤1中间体1-1的制备
[0133][0134]
向250ml三口瓶中加入碳酸二甲酯(17g,189mmol)和thf(80ml)，室温搅拌下加入,nah(60％w/w,3.18g,79.4mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加1-茚酮(5g,37.8mmol)的thf(40ml)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，tlc显示反应完成。将反应液倒入1m hcl和冰的混合物中，用ea(100ml)提取三次，合并ea层后干燥，旋干，得黑色油1-1(粗品，7.11g,yield:99％)，直接用于下一步反应。
[0135]
步骤2中间体1-2的制备
[0136][0137]
中间体1-1(7.11g,37.8mmol)加入250ml单口瓶中，加入meoh(100ml)溶解，冰浴冷却下分批加入nabh4(1.58g,41.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，tlc显示反应完成。减压旋去meoh，残余物加水(100ml)，用ea(100ml)提取3次，合并ea层后干燥并旋干，得棕色油1-2(粗品，7.18g,yield:99％)，直接用于下一步反应,ms m/z:193(m+1)
+
。
[0138]
步骤3中间体1-3的制备
[0139][0140]
中间体1-2(7.18g,37.8mmol)加入250ml单口瓶中，加入dcm(100ml)溶解，加入tea(15.7ml,113.4mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(4.4ml,56.7mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，tlc显示反应完成。向反应液中加入水(100ml)洗，分出dcm层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，pe to pe:ea＝10:1)，得黄色固体1-3(6.04g,yield:92.8％)。
[0141]
步骤4中间体1-4的制备
[0142][0143]
中间体1-3(6.04g,35.1mmol)加入250ml单口瓶中，加入无水thf(60ml)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入dibal(1m toluene solution,70.2ml,70.2mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，tlc显示反应完成。将反应液倒入1m hcl中，室温下搅拌30分钟，加入ea(100ml)提取3次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，pe:ea＝10:1to 5:1)，得黄色油1-4(2.3g,yield:45.3％),ms m/z:147(m+1)
+
。
[0144]
步骤5中间体1-5的制备
[0145][0146]
向250ml三口瓶中加入nbs(3.15g,17.7mmol)和dcm(50ml)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入me2s(1.23ml,16.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体1-4(2.35g,16.1mmol)的dcm(15ml)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，tlc显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去dcm，残余物加水和乙醚(50ml)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50ml)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体1-5(3.36g,yield:100％)，直接用于下一步。
[0147]
步骤6中间体1-6的制备
[0148][0149]
将(s)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(3.30g,16.1mmol)的dmf(50ml)溶液和锌粉(1.05g,16.1mmol)加入250ml单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体1-5(3.36g,16.1mmol)的dmf(10ml)溶液，并在室温下反应过夜。lcms显示反应完成。将反应液倒入水和ea(100ml)中，过滤除去不溶物。滤液分出ea层，水层再用ea(50ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油1-6(1.53g,yield:28.4％),ms m/z:336(m+1)
+
。
[0150]
步骤7中间体1-7的制备
[0151][0152]
将中间体1-6(1.53g,4.57mmol)加入100ml单口瓶中，加入meoh(20ml)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4m,2.3ml,9.13mmol)，室温下反应2小时，lcms显示反应完全。反应液直接用于下一步,ms m/z:336(m+1)
+
。
[0153]
步骤8中间体1-8的制备
[0154][0155]
向中间体1-7的反应液中依次加入nahco3(1.15g,13.7mmol)和cbzosu(1.37g,5.48mmol)，室温下搅拌过夜。lcms显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和ea(30ml)
溶解，分出ea层，水层再用ea(30ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体1-8(1.67g,yield:100％)，ms m/z:336(m+1)
+
。
[0156]
步骤9中间体1-9的制备
[0157][0158]
向250ml单口瓶中加入二乙基锌(2m toluene solution,6.86ml,13.7mmol)和无水dcm(50ml)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(2ml,27.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体1-8(1.67g,4.58mmol)溶于无水dcm(10ml)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。lcms显示反应完成。向反应液中倒入饱和nh4cl溶液(80ml)，搅拌30分钟后分出dcm层，水层再用dcm(50ml)萃取2次，合并dcm层干燥后旋干，得黄色油1-9(1.73g,yield:100％)直接用于下一步。
[0159]
步骤10中间体1-10的制备
[0160][0161]
将中间体1-9(1.73g,4.56mmol)加入100ml单口瓶中，加入乙醇(20ml)和水(2ml)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(575mg,13.7mmol)，升温到50℃下反应过夜。lcms显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1m hcl调到弱酸性，用ea(20ml)萃取3次，合并ea层干燥后旋干，用mplc纯化(mecn/0.05％hcooh水溶液，55％mecn出峰)，得淡黄色固体1-10(540mg。yield:33.8％)。
[0162]
步骤11中间体1a,1b的制备
[0163][0164]
将中间体1-10(540mg,1.54mmol)送sfc手性拆分制备，可分别得到(2s,3s)构型的手性氨基酸1a(370mg,yield:68.5％，淡黄色固体，主构型)和(2s,3r)构型的手性氨基酸1b(120mg,yield:22.2％，淡黄色固体),ms m/z:352(m+1)
+
。
[0165]
实施例2中间体手性氨基酸2a,2b的制备
[0166][0167]
步骤1中间体2-1的制备
[0168][0169]
参照实施例1的制备方法，向250ml三口瓶中加入碳酸二甲酯(13.5g,150mmol)和thf(80ml)，室温搅拌下加入，nah(60％w/w,1.68g,42mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加6-氟-1-茚酮(3g,20mmol)的thf(40ml)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，tlc显示反应完成。将反应液倒入1m hcl和冰的混合物中，用ea(100ml)提取三次，合并ea层后干燥，旋干，得黑色油2-1(4.12g,粗品)，直接用于下一步反应。
[0170]
步骤2中间体2-2的制备
[0171][0172]
中间体2-1(4.12g,20mmol)加入250ml单口瓶中，加入meoh(100ml)溶解，冰浴冷却下分批加入nabh4(836mg,22mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，tlc显示反应完成。减压旋去meoh，残余物加水(100ml)，用ea(100ml)提取3次，合并ea层后干燥并旋干，得棕色油2-2(4.16g,粗品)，直接用于下一步反应。
[0173]
步骤3中间体2-3的制备
[0174][0175]
中间体2-2(4.16g,20mmol)加入250ml单口瓶中，加入dcm(80ml)溶解，加入tea(8.3ml,60mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(2.32ml,30mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，tlc显示反应完成。向反应液中加入水(100ml)洗，分出dcm层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，pe to pe:ea＝10:1)，得黄色固体2-3(2.8g,yield:74％)。
[0176]
步骤4中间体2-4的制备
[0177][0178]
中间体2-3(2.7g,14.2mmol)加入250ml单口瓶中，加入无水thf(40ml)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入dibal(1m toluene solution,42.6ml,42.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，tlc显示反应完成。将反应液倒入1m hcl中，室温下搅拌30分钟，加入ea(100ml)提取3次，合并ea层干燥后旋干，得黄色油2-4(2.3g,粗品)。
[0179]
步骤5中间体2-5的制备
[0180][0181]
向250ml三口瓶中加入nbs(2.39g,13.4mmol)和dcm(50ml)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入me2s(0.93ml,12.8mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体2-4(2g,12.2mmol)的dcm(15ml)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，tlc显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去dcm，残余物加水和乙醚(50ml)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50ml)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体2-5(2.77g,粗品)，直接用于下一步。
[0182]
步骤6中间体2-6的制备
[0183][0184]
将(s)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(2.5g,12.2mmol)的dmf(30ml)溶液和锌粉(793mg,12.2mmol)加入250ml单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体2-5(2.77g,12.2mmol)的dmf(10ml)溶液，并在室温下反应过夜。lcms显示反应完成。将反应液倒入水和ea(100ml)中，过滤除去不溶物。滤液分出ea层，水层再用ea(50ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油2-6(1.2g,yield:27.8％)。
[0185]
步骤7中间体2-7的制备
10(450mg。yield:39.8％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.38
–
7.28(m,5h),7.19
–
7.11(m,1h),6.99
–
6.90(m,1h),6.87
–
6.80(m,1h),5.18
–
5.01(m,2h),4.85
–
4.64(m,2h),3.35(s,1h),3.23
–
3.01(m,1h),2.41(s,1h),1.05
–
0.88(m,1h),0.81
–
0.58(m,3h).
[0197]
步骤11中间体2a、2b的制备
[0198][0199]
将中间体2-10(450mg,1.23mmol)送手性拆分制备即可分别得到(2s,3s)构型的手性氨基酸2a(240mg,yield:53.3％)和(2s,3r)构型的手性氨基酸2b(140mg,yield:30.8％),ms m/z:370(m+1)
+
。
[0200]
实施例3中间体手性氨基酸3a和3b的制备
[0201][0202]
步骤1中间体3-1的制备
[0203][0204]
参照实施例1的制备方法，苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5.63g,29.6mmol)加入250ml单口瓶中，加入无水thf(60ml)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入dibal(1m toluene solution,74ml,74mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，tlc显示反应完成。将反应液倒入1m hcl中，室温下搅拌30分钟，加入ea(100ml)提取3次，合并ea层干燥后旋干，得淡黄色油4-1(粗品，4.5g,yield:102.6％)，未经纯化直接用于下一步。
[0205]
步骤2中间体3-2的制备
[0206][0207]
向250ml三口瓶中加入nbs(5.95g,33.4mmol)和dcm(80ml)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入me2s(2.33ml,31.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体4-1(4.5g,30.4mmol)的dcm(20ml)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，tlc显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去dcm，残余物加水和乙醚(50ml)溶解，分出乙醚层，水层
再用乙醚(50ml)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体3-2(6.41g,yield:100％)，未经纯化直接用于下一步。
[0208]
步骤3手性中间体3-3a和3-3b的制备
[0209][0210]
将(s)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(6.23g,30.4mmol)的dmf(50ml)溶液和锌粉(1.97g,30.4mmol)加入250ml单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体3-2(6.41g,30.4mmol)的dmf(20ml)溶液，并在室温下反应过夜。lcms显示反应完成。将反应液倒入水和ea(100ml)中，过滤除去不溶物。滤液分出ea层，水层再用ea(50ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油3-3(3.25g,yield:31％)。将其送手性拆分制备即可分别得到(2s,3s)构型的手性氨基酸3-3a(2.27g,yield:70.0％)和(2s,3r)构型的手性氨基酸3-3b(812mg,yield:25.0％),ms m/z:338(m+1)
+
。
[0211]
步骤4中间体3-4a的制备
[0212][0213]
将中间体3-3a(1.48g,4.39mmol)加入100ml单口瓶中，加入meoh(30ml)溶解，加入pto2(750mg)并用氢气置换保护，室温下搅拌过夜，lcms显示反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液旋干，得中间体3-4a(1.48g，粗品)，未经纯化直接用于下一步。ms m/z:340(m+1)
+
。
[0214]
步骤5中间体3-5a的制备
[0215][0216]
将中间体3-4a(1.15g,3.4mmol)加入100ml单口瓶中，加入meoh(10ml)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4m,1.7ml,6.8mmol)，室温下反应2小时，lcms显示反应完全。反应液直接用于下一步。
[0217]
步骤6中间体3-6a的制备
[0218][0219]
向中间体3-5a的反应液中依次加入nahco3(857mg,10.2mmol)和cbzosu(931mg,3.74mmol)，室温下搅拌过夜。lcms显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和ea(30ml)溶解，分出ea层，水层再用ea(30ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体3-6a(1.05g,yield:65％)。ms m/z:370(m+1)
+
。
[0220]
步骤7中间体3a,3b的制备
[0221][0222]
将中间体3-6a(1.0g,2.71mmol)加入100ml单口瓶中，加入乙醇(20ml)和水(2ml)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(387mg,9.22mmol)，升温到50℃下反应3小时。lcms显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1m hcl调到弱酸性，用ea(20ml)萃取3次，合并ea层干燥后旋干，用mplc纯化(mecn/0.05％hcooh水溶液，55％mecn出峰)，得淡黄色固体3a(714mg。yield:77.0％)。ms m/z:342(m+1)
+
。
[0223]
类似地，参考步骤3-7方法，以如下相同的路线，以3-3b为原料，可得到中间体3b。ms m/z:342(m+1)
+
。
[0224][0225]
实施例4中间体手性氨基酸4a和4b的制备
[0226]
步骤1中间体4-1的制备
[0227][0228]
向250ml单口瓶中加入邻羟基苯甲醛(10g,82.0mmol)和丙烯酸叔丁酯(15.7g,122.6mmol),，加入nmp(80ml)使其溶解，加入碳酸钾(11.3g,81.9mmol)，升温到130℃下反应4小时，tlc显示反应完成。将反应液倒入水中，用ea(100ml)萃取3次，合并ea层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝20:1to 10:1)，得黄色油4-1(12g,yield:63％)。
[0229]
步骤2～8中间体4a,4b的制备
[0230][0231]
参考实施例3步骤1-7方法，以中间体4-1为原料，经七步反应即可制备得到4a。ms m/z:356(m+1)
+
。
[0232][0233]
类似地，参考步骤3-7方法，以如下相同的路线，以4-4b为原料，可得到中间体4b。ms m/z:356(m+1)
+
。
[0234][0235]
实施例5中间体手性氨基酸5a和5b的制备
[0236][0237]
参考实施例3步骤1-7方法，以5-氟-苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，可分别制备得到中间体5a和5b。ms m/z:360(m+1)
+
。
[0238]
实施例6中间体手性氨基酸6a和6b的制备
[0239]
[0240]
参考实施例4步骤1和实施例3步骤1-7方法，以5-氟水杨醛为原料，可分别制备得到中间体6a和6b。ms m/z:374(m+1)
+
。
[0241]
实施例7中间体7a,7b的制备
[0242][0243]
步骤1中间体7-1的制备
[0244][0245]
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的dmf(700ml)溶液中加入cs2co3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2l乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到中间体7-1(165g,739.16mmol,99.12％yield),ms m/z:224[m+1]
+
，粗品直接用于下一步。
[0246]
步骤2中间体7-2的制备
[0247][0248]
氮气保护和-10℃下，将中间体7-1(11.48g,478.44mmol)的dmf(300ml)溶液缓慢滴加至干燥的0.3l的dmf和nah(11.48g,478.44mmol)的混合溶液中，30min后，降温至-50℃，滴加氯甲基甲醚(48.15g,598.05mmol)，30min滴毕，反应液于-50℃～-10℃继续搅拌3小时，反应完毕，冷的饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(2*400ml)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(400ml*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100：1～50：1)得到中间体7-2(45g,168.36mmol,42.23％yield)，ms m/z:268[m+1]
+
.
[0249]
步骤3中间体7-3的制备
[0250][0251]
将中间体7-2(45g,168.36mmol)溶于etoh(100ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(8g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，
滤液减压浓缩至干，得到中间体7-3(34.6g,145.81mmol,86.60％yield)，ms m/z:260[m+1+22]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0252]
步骤4中间体7-4的制备
[0253][0254]
将中间体7-3(15.9g,67.01mmol)溶于醋酐(136ml)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加hno3(9.31g,100.51mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*100ml)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体7-4粗品(17g,52.42mmol,78.23％yield)，ms m/z:325[m+1]
+
。
[0255]
步骤5中间体7-5的制备
[0256][0257]
将中间体7-4(21.73g,67.01mmol)溶于100ml乙醇中，加入naoh(1.61g,40.20mmol)，加热至50℃搅拌0.5小时，tlc显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入h2o(150ml)，用6n hcl调ph值～7，水相再经ch2cl2(2*100ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体7-5粗品(8g,28.34mmol,42.29％yield)，ms m/z:283[m+1]
+
。
[0258]
步骤6中间体7a,7b的制备
[0259][0260]
将中间体7-5(21g,74.2mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入10％pd/c(5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，mplc c18反相柱纯化得到消旋体，再经sfc手性柱拆分分离，得单一构型7a(7.5g，40％产率，手性柱保留时间5.755min，chiralpak ay-h(ayh0ce-vc001)0.46cm i.d.*25cm l,流动相：正己烷/乙醇80/20(v/v),35℃,流速：1ml/min)和另一单一构型7b(7.5g，40％产率，手性柱保留时间6.805min，chiralpak ay-h(ayh0ce-vc001)0.46cm i.d.*25cm l,流动相：正己烷/乙醇80/20(v/v),35℃,流速：1ml/min)，ms m/z:253[m+1]
+
.
[0261]
实施例8中间体8a,8b的制备
[0262][0263]
步骤1中间体8-1的制备
[0264][0265]
氮气保护下，将对硝基苯乙酸乙酯(29.4g,140.54mmol)溶于干燥的1.2l的n,n-二甲基乙酰胺中，干冰-乙醇浴冷却至內温-40℃，加入碳酸铯(114.54g,351.34mmol)，-40℃搅拌15min，2-氯乙基氯甲基醚(19.94g,154.59mmol)缓慢滴加至反应液中，滴毕，允许反应恢复至室温，并搅拌过夜，待原料消失后，加入3l的冰水淬灭反应，乙酸乙酯(2l*2)萃取，有机相经饱和食盐水(2l*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离得到中间体8-1(6.5g,24.50mmol,17.44％产率)，ms m/z:266[m+1]
+
.
[0266]
步骤2中间体8-2的制备
[0267][0268]
将中间体8-1(15g,56.55mmol)溶于etoh(100ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(3g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体8-2(12.7g,53.98mmol,95.46％产率)，ms m/z:236[m+1]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0269]
步骤3中间体8-3的制备
[0270][0271]
将中间体8-2(16g,68.00mmol)溶于醋酐(136ml)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加hno3(9.45g,102.01mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*300ml)萃取，有机相经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体8-3粗品(21g,65.15mmol,95.81％产率)，ms m/z:323[m+1]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0272]
步骤4中间体8-4的制备
[0273][0274]
将中间体8-3(21g,65.15mmol)溶于150ml乙醇中，加入socl2(23.25g,195.46mmol,14.18ml)，加热至50℃搅拌1小时，lc-ms显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入ch2cl2(150ml)和h2o(150ml)，用饱和nahco3调ph值～8，水相再经ch2cl2(2*150ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体8-4粗品(18g,64.22mmol,98.57％产率)，ms m/z:281[m+1]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0275]
步骤5中间体8a,8b的制备
[0276][0277]
将中间体8-4(19g,67.79mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入pd/c(5.7g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，mplc c18反相柱纯化得到消旋体，经sfc手性柱拆分分离，得单一构型8a(7.5g，44％产率，手性柱保留时间2.554min，chiralcel od-h(odh0cd-tc013)0.46cm i.d.*15cm l,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1ml/min)和另一单一构型8b(7.5g，44％产率，手性柱保留时间3.814min，chiralcel od-h(odh0cd-tc013)0.46cm i.d.*15cm l,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1ml/min)，ms m/z:251[m+1]
+
.
[0278]
实施例9中间体9的制备
[0279][0280]
步骤1中间体9-1的制备
[0281][0282]
参照实施例8方法，对硝基苯乙酸乙酯在无水dmf中与2,2'-二溴二乙醚以碳酸铯为傅酸剂反应得到中间体9-1，收率60％，ms m/z:280[m+1]
+
.步骤2中间体9-2的制备
[0283][0284]
参照实施例8方法，中间体9-1经锌粉-醋酸体系还原得到中间体9-2，收率95％，ms m/z:250[m+1]
+
.
[0285]
步骤3中间体9-3的制备
[0286][0287]
参照实施例8方法，中间体9-2在醋酐中硝化得到中间体9-3，收率74％，ms m/z:337[m+1]
+
.
[0288]
步骤4中间体9-4的制备
[0289][0290]
参照实施例8方法，中间体9-3脱乙酰基得到中间体9-4，收率96％，ms m/z:295[m+1]
+
.
[0291]
步骤5中间体9的制备
[0292][0293]
参照实施例8方法，中间体9-4经氢化还原得到中间体9，收率90％，ms m/z:265[m+1]
+
.
[0294]
实施例10中间体10的制备
[0295]
[0296]
步骤1中间体10-1的制备
[0297][0298]
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的dmf(700ml)溶液中加入cs2co3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2l乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体10-1(165g,739.16mmol,99.12％yield),ms m/z:224[m+1]
+
，粗品直接用于下一步。
[0299]
步骤2中间体10-2的制备
[0300][0301]
将中间体10-1(2.30g,10.30mmol)溶于etoh(20ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(0.5g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离纯化得到中间体10-2(1.30g,6.73mmol,65.31％yield)，ms m/z:194[m+1]
+
。
[0302]
步骤3中间体10-3的制备
[0303][0304]
将中间体10-2(2.70g,13.97mmol)溶于醋酐(10ml)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加hno3(1.76g,27.94mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*30ml)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体10-3粗品(3.45g,12.32mmol,88％yield)，ms m/z:281[m+1]
+
。
[0305]
步骤4中间体10-4的制备
[0306][0307]
将中间体10-3(3.45g,12.32mmol)溶于20ml乙醇中，加入socl2(4.40g,36.96mmol,2.68ml)，加热至50℃搅拌1小时，lc-ms显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入ch2cl2(150ml)和h2o(150ml)，用饱和nahco3调ph值～8，水相再经ch2cl2(2*150ml)萃取，
合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体10-4粗品(2.89g,12.07mmol,98％yield)，ms m/z:239[m+1]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0308]
步骤5中间体10的制备
[0309][0310]
将中间体10-4(2.89g,12.07mmol)溶于10ml溶于乙醇中，氮气氛下加入pd/c(0.5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，mplc c18反相柱纯化得到中间体10(2.13g,10.26mmol,85％yield)，ms m/z:209[m+1]
+
.
[0311]
实施例11中间体11的制备
[0312]
步骤1中间体11-1的制备
[0313][0314]
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(350g,1.67mol l)的干燥的dmf(2l)溶液中加入cs2co3(2.73kg,8.37mol)，升至室温并搅拌1小时，随后缓慢滴加碘甲烷(1.19kg,8.37mol)，滴毕，室温反应过夜，抽滤，滤液用10l乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*10l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体11-1(320g,1.24mol,74.17％yield),ms m/z:238[m+1]
+
，粗品直接用于下一步。
[0315]
步骤2～5中间体11的制备
[0316][0317]
参照实施例10步骤2～5的方法，以步骤1中间体11-1原料，经对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体11，ms m/z:223[m+1]
+
.
[0318]
实施例12化合物12-aa、12-ab、12-ba、12-bb的制备
[0319][0320]
步骤1中间体12-1a的制备
[0321][0322]
向100ml单口瓶中加入中间体1a(340mg,0.969mmol)和中间体7a(293mg,1.162mmol)，加入dcm(10ml)，得淡棕色澄清溶液。搅拌下依次加入dipea(0.51ml,2.907mmol),hoat(158mg,1.162mmol)和edci(223mg,1.162mmol)，室温下搅拌3小时，lcms显示酰化完成。反应液用水(20ml)洗，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝2:1)，得430mg黄色固体，将此中间体溶于hoac(5ml)中，60℃下搅拌过夜。lcms显示关环反应完成，旋去hoac，残余物加饱和nahco3(aq)和ea(20ml)溶解，分出ea层后，水层继续用ea(20ml)萃取2次，合并ea层干燥后旋干，得淡黄色固体12-1aa(430mg,yield:78％)，直接用于下一步反应。ms m/z:568[m+1]
+
.
[0323]
步骤2中间体12-2aa的制备
[0324][0325]
向100ml单口瓶中加入中间体12-1aa(430mg,0758mmol)，加入dcm(10ml)溶解。冰浴下依次加入pdcl2(27mg,0.152mmol)和tea(0.073ml,0.531mmol)，搅拌下滴入et3sih(0.6ml,3.79mmol)，滴完后缓慢升至室温下反应过夜。lcms显示反应完成，过滤除去不溶物，滤液旋干，得棕色油12-2aa(328mg,yield:100％)，直接用于下一步反应。ms m/z:434[m+1]
+
.步骤3中间体12-3aa的制备
[0326][0327]
向100ml单口瓶中加入中间体12-2aa(328mg,0.758mmol)，加入dcm(10ml)，搅拌得淡棕色澄清溶液，搅拌下依次加入1-甲基-5-吡唑甲酸(96mg,0.758mmol)，dipea(0.4ml,2.274mmol)和hbtu(373mg,0.985mmol)，氮气保护于室温下反应过夜。lcms显示反应完成，
向反应液中加水(20ml)洗，分出dcm层，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，pe:ea＝1:1，v/v)，得淡黄色油12-3aa(461mg,yield:113％)。ms m/z:542[m+1]
+
.
[0328]
步骤4中间体12-4aa的制备
[0329][0330]
向100ml单口瓶中加入中间体12-3aa(461mg,0.852mmol)，加入乙醇(5ml)和水(1ml)，搅拌得淡黄色溶液。加入naoh(340mg,8.52mmol)，升温到60℃下反应过夜。lcms显示反应完成，旋去溶剂，残余固体加1m hcl和ea(20ml)溶解，分出ea层后，水层继续用ea(20ml)萃取2次，合并ea层，干燥后旋干，得淡黄色固体12-4aa(350mg,yield:80％)，直接用于下一步反应。ms m/z:514[m+1]
+
.
[0331]
步骤5中间体12-aa的制备
[0332][0333]
向50ml单口瓶中加入中间体12-4a(51mg,0.10mmol)，加入dcm(5ml)溶解，得淡黄色溶液。搅拌下依次加入(r)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺(19mg,0.12mmol)，dipea(0.05ml,0.30mmol)和hbtu(46mg,0.12mmol)，室温下反应过夜。lcms显示反应完成，减压旋去溶剂，残余物加dmf溶解后用prep-hplc纯化(mecn/0.05％hcooh,在45％mecn时出峰)，得白色固体12-aa(27mg,yield:41％)。ms m/z:652[m+1]
+
.
[0334]
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1a和7b为原料可得到化合物12-ab。
[0335][0336]
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1b和7a为原料可得到化合物12-ba。ms m/
z:652[m+1]
+
.
[0337][0338]
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1b和7b为原料可得到化合物12-bb。ms m/z:652[m+1]
+
.
[0339][0340]
实施例13化合物13-aa、13-ab、13-ba、13-bb的制备
[0341][0342]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和7a为原料可得到化合物13-aa；以2a和7b为原料可得到化合物13-ab；以2b和7a为原料可得到化合物13-ba；以2b和7b为原料可得到化合物13-bb.ms m/z:670[m+1]
+
.
[0343]
实施例14化合物14-aa、14-ab、14-ba、14-bb的制备
[0344]
[0345]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和7a为原料可得到化合物14-aa,其核磁谱图为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.66
–
7.54(m,2h),7.46(q,j＝3.3hz,2h),7.31(d,j＝8.6hz,1h),7.28
–
7.18(m,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.78(s,2h),6.55(d,j＝2.1hz,1h),5.76(d,j＝6.3hz,1h),5.00(p,j＝6.9hz,1h),4.38(t,j＝8.2hz,1h),4.29(t,j＝6.9hz,1h),4.04(s,3h),4.02(d,j＝9.2hz,1h),3.74(d,j＝9.6hz,1h),3.44(s,3h),3.30
–
3.09(m,2h),2.59(h,j＝8.5,7.8hz,1h),1.94-1.77(m,6h),1.59(s,3h),1.45(d,j＝6.7hz,3h),1.31(d,j＝4.4hz,1h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).；以3a和7b为原料可得到化合物14-ab；以3b和7a为原料可得到化合物14-ba；以3b和7b为原料可得到化合物14-bb.ms m/z:642[m+1]
+
.
[0346]
实施例15化合物15-aa、15-ab、15-ba、15-bb的制备
[0347][0348]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和7a为原料可得到化合物15-aa；以4a和7b为原料可得到化合物15-ab；以4b和7a为原料可得到化合物15-ba；以4b和7b为原料可得到化合物15-bb.ms m/z:656[m+1]
+
.
[0349]
实施例16化合物16-aa、16-ab、16-ba、16-bb的制备
[0350][0351]
参考实施例12合成路线和方法，以5a和7a为原料可得到化合物16-aa；以5a和7b为原料可得到化合物14-ab；以5b和7a为原料可得到化合物16-ba；以5b和7b为原料可得到化合物16-bb.ms m/z:660[m+1]
+
.
[0352]
实施例17化合物17-aa、17-ab、17-ba、17-bb的制备
[0353][0354]
参考实施例12合成路线和方法，以6a和7a为原料可得到化合物17-aa，其核磁谱图为1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.88
–
7.74(m,2h),7.68
–
7.58(m,2h),7.48(d,j＝2.2hz,1h),6.92(ddd,j＝24.4,8.6,4.1hz,2h),6.74
–
6.65(m,1h),6.61(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),6.03(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),4.90(s,7h),4.37
–
4.21(m,2h),4.16
–
3.94(m,2h),4.03(s,2h),3.88
–
3.73(m,2h),3.42(s,3h),3.22(ddq,j＝27.8,13.5,7.1hz,2h),2.62(h,j＝8.7,8.2hz,1h),2.43(tt,j＝10.6,5.0hz,1h),1.97(h,j＝6.8hz,4h),1.89
–
1.79(m,2h),1.61(s,3h),1.17
–
1.04(m,6h).；以6a和7b为原料可得到化合物17-ab；以6b和7a为原料可得到化合物17-ba；以6b和7b为原料可得到化合物17-bb.ms m/z:674[m+1]
+
.
[0355]
实施例18化合物18-aa、18-ab、18-ba、18-bb的制备
[0356][0357]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料可得到化合物18-aa；以2a和8b为原料可得到化合物18-ab；以2b和8a为原料可得到化合物18-ba；以2b和8b为原料可得到化合物18-bb.ms m/z:650[m+1]
+
.
[0358]
实施例19化合物19-aa、19-ab、19-ba、19-bb的制备
[0359][0360]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料可得到化合物19-aa；以2a和8b为原料可得到化合物19-ab；以2b和8a为原料可得到化合物19-ba；以2b和78b为原料可得到化
合物19-bb.ms m/z:668[m+1]
+
.
[0361]
实施例20化合物20-aa、20-ab、20-ba、20-bb的制备
[0362][0363]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料可得到化合物20-aa；以3a和8b为原料可得到化合物20-ab；以3b和8a为原料可得到化合物20-ba；以3b和8b为原料可得到化合物20-bb.ms m/z:640[m+1]
+
.
[0364]
实施例21化合物21-aa、21-ab、21-ba、21-bb的制备
[0365][0366]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和8a为原料可得到化合物21-aa；以4a和8b为原料可得到化合物21-ab；以4b和8a为原料可得到化合物21-ba；以4b和8b为原料可得到化合物21-bb.ms m/z:654[m+1]
+
.
[0367]
实施例22化合物22-aa、22-ab、22-ba、22-bb的制备
[0368][0369]
参考实施例12合成路线和方法，以5a和8a为原料可得到化合物22-aa；以5a和8b为原料可得到化合物22-ab；以5b和8a为原料可得到化合物22-ba；以5b和8b为原料可得到化合物22-bb.ms m/z:658[m+1]
+
.
[0370]
实施例23化合物23-aa、23-ab、23-ba、23-bb的制备
[0371][0372]
参考实施例12合成路线和方法，以6a和8a为原料可得到化合物23-aa；以6a和8b为原料可得到化合物23-ab；以6b和8a为原料可得到化合物23-ba；以6b和8b为原料可得到化合物23-bb.ms m/z:672[m+1]
+
.
[0373]
实施例24化合物24-a、24-b的制备
[0374][0375]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和9为原料可得到化合物24-a；以1b和9为原料可得到化合物24-b.ms m/z:664[m+1]
+
.
[0376]
实施例25化合物25-a、25-b的制备
[0377][0378]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和9为原料可得到化合物25-a；以2b和9为原料可得到化合物25-b.ms m/z:682[m+1]
+
.
[0379]
实施例26化合物26-a、26-b的制备
[0380][0381]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和9为原料可得到化合物26-a；以3b和9为原料可得到化合物26-b.ms m/z:654[m+1]
+
.
[0382]
实施例27化合物27-a、27-b的制备
[0383][0384]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和9为原料可得到化合物27-a；以4b和9为原料可得到化合物27-b.ms m/z:668[m+1]
+
.
[0385]
实施例28化合物28-a、28-b的制备
[0386][0387]
参考实施例12合成路线和方法，以5a和9为原料可得到化合物28-a；以5b和9为原料可得到化合物28-b.ms m/z:672[m+1]
+
.
[0388]
实施例29化合物29-a、29-b的制备
[0389][0390]
参考实施例12合成路线和方法，以6a和9为原料可得到化合物29-a；以6b和9为原料可得到化合物29-b.ms m/z:686[m+1]
+
.
[0391]
实施例30化合物30-a、30-b的制备
[0392][0393]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和10为原料可得到化合物30-a；以1b和10为原料可得到化合物30-b.ms m/z:608[m+1]
+
.
[0394]
实施例31化合物31-a、31-b的制备
[0395][0396]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和10为原料可得到化合物31-a；以2b和10为原料可得到化合物31-b.ms m/z:626[m+1]
+
.
[0397]
实施例32化合物32-a、32-b的制备
[0398][0399]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和10为原料可得到化合物32-a；以3b和10为原料可得到化合物32-b.ms m/z:598[m+1]
+
.
[0400]
实施例33化合物33-a、33-b的制备
[0401][0402]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和10为原料可得到化合物33-a；以4b和10为原料可得到化合物33-b.ms m/z:612[m+1]
+
.
[0403]
实施例34化合物34-a、34-b的制备
[0404][0405]
参考实施例12合成路线和方法，以5a和10为原料可得到化合物34-a；以5b和10为原料可得到化合物34-b.ms m/z:616[m+1]
+
.
[0406]
实施例35化合物35-a、35-b的制备
[0407][0408]
参考实施例12合成路线和方法，以6a和10为原料可得到化合物35-a；以6b和10为原料可得到化合物35-b.ms m/z:630[m+1]
+
.
[0409]
实施例36化合物36-a、36-b的制备
[0410][0411]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和11为原料可得到化合物36-a；以1b和11为原料可得到化合物36-b.ms m/z:622[m+1]
+
.
[0412]
实施例37化合物37-a、37-b的制备
[0413][0414]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和11为原料可得到化合物37-a；以2b和11为原料可得到化合物37-b.ms m/z:640[m+1]
+
.
[0415]
实施例38化合物38-a、38-b的制备
[0416][0417]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和11为原料可得到化合物38-a；以3b和11为原料可得到化合物38-b.ms m/z:612[m+1]
+
.
[0418]
实施例39化合物39-a、39-b的制备
[0419][0420]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和11为原料可得到化合物39-a；以4b和11为原料可得到化合物39-b.ms m/z:626[m+1]
+
.
[0421]
实施例40化合物40-a、40-b的制备
[0422][0423]
参考实施例12合成路线和方法，以5a和11为原料可得到化合物40-a；以5b和11为原料可得到化合物40-b.ms m/z:630[m+1]
+
.
[0424]
实施例41化合物41-a、41-b的制备
[0425][0426]
参考实施例12合成路线和方法，以6a和11为原料可得到化合物41-a；以6b和11为原料可得到化合物41-b.ms m/z:644[m+1]
+
.
[0427]
实施例42化合物42-aa、42ab、42ba、42-bb的制备
[0428][0429]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和7b为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物42-aa。类似地，可分别得到42ab、42ba、42-bb.ms m/z:664[m+1]
+
.
[0430]
实施例43化合物43-aa、43-ab、43-ba、43-bb的制备
[0431][0432]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和7a为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物43-aa；类似地，以3a和7b为原料可得到化合物43-ab；以3b和7a为原料可得到化合物43-ba；以3b和7b为原料可得到化合物43-bb.ms m/z:654[m+1]
+
.
[0433]
实施例44化合物44-aa、44-ab、44-ba、44-bb的制备
[0434][0435]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和7a为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物44-aa；类似地，以4a和7b为原料可得到化合物45-ab；以4b和7a为原料可得到化合物44-ba；以4b和7b为原料可得到化合物44-bb.ms m/z:668[m+1]
+
.
[0436]
实施例45化合物45-aa、45-ab、45-ba、45-bb的制备
[0437][0438]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物45-aa；类似地，以2a和8b为原料可得到化合物45-ab；以2b和8a为原料可得到化合物45-ba；以2b和8b为原料可得到化合物45-bb.ms m/z:662[m+1]
+
.
[0439]
实施例46化合物46-aa、46-ab、46-ba、46-bb的制备
[0440][0441]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物46-aa，其核磁谱图为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.65(s,2h),7.46(d,j＝2.2hz,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),7.26
–
7.17(m,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.84
–
6.70(m,1h),6.76(s,2h),6.55(d,j＝2.1hz,1h),5.76(d,j＝6.3hz,1h),5.00(p,j＝6.9hz,1h),4.72(d,j＝8.6hz,1h),4.61(s,1h),4.40(d,j＝5.9hz,1h),4.29(t,j＝7.0hz,1h),4.03(d,j＝10.6hz,7h),3.18(ddt,j＝38.5,13.6,
6.9hz,2h),2.87(dt,j＝12.5,6.1hz,1h),2.58(dt,j＝11.8,7.9hz,1h),2.34(s,1h),1.54(s,6h),1.44(d,j＝6.7hz,3h),1.31(d,j＝4.3hz,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).；类似地，以3a和8b为原料可得到化合物46-ab；以3b和8a为原料可得到化合物46-ba；以3b和8b为原料可得到化合物46-bb.ms m/z:652[m+1]
+
.
[0442]
实施例47化合物47-aa、47-ab、47-ba、47-bb的制备
[0443][0444]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和8a为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物47-aa；类似地，以4a和8b为原料可得到化合物47-ab；以4b和8a为原料可得到化合物47-ba；以4b和8b为原料可得到化合物47-bb.ms m/z:666[m+1]
+
.
[0445]
实施例48化合物48-a、48-b的制备
[0446][0447]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和9为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物48-a；类似地，以1b和9为原料可得到化合物48-b.ms m/z:676[m+1]
+
.
[0448]
实施例49化合物49-a、49-b的制备
[0449][0450]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和9为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物49-a；类似地，以3b和9为原料可得到化
合物49-b.ms m/z:666[m+1]
+
.
[0451]
实施例50化合物50-a、50-b的制备
[0452][0453]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和9为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物50-a；类似地，以4b和9为原料可得到化合物50-b.ms m/z:680[m+1]
+
.
[0454]
实施例51化合物51-a、51-b的制备
[0455][0456]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和10为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物51-a；类似地，以1b和10为原料可得到化合物51-b.ms m/z:620[m+1]
+
.
[0457]
实施例52化合物52-a、52-b的制备
[0458][0459]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和10为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物52-a；类似地，以3b和10为原料可得到化合物52-b.ms m/z:610[m+1]
+
.
[0460]
实施例53化合物53-a、53-b的制备
[0461][0462]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和10为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物53-a；类似地，以4b和10为原料可得到化合物53-b.ms m/z:624[m+1]
+
.
[0463]
实施例54化合物54-a、54-b的制备
[0464][0465]
参考实施例12合成路线和方法，以1a和11为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物54-a；类似地，以1b和11为原料可得到化合物54-b.ms m/z:634[m+1]
+
.
[0466]
实施例55化合物55-a、55-b的制备
[0467][0468]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和11为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物55-a；类似地，以3b和11为原料可得到化合物55-b.ms m/z:624[m+1]
+
.
[0469]
实施例56化合物56-a、56-b的制备
[0470][0471]
参考实施例12合成路线和方法，以4a和11为原料，最后与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物56-a；类似地，以4b和11为原料可得到化合物56-b.ms m/z:638[m+1]
+
.
[0472]
实施例57化合物57-aa,57-ab,57-ba,57-bb的制备
[0473][0474]
步骤1，57-1的制备
[0475]
冰盐浴下，向环丁基甲酸(20g,199.77mmol)的thf(200ml)溶液中加入逐滴lda(53.50g,499.42mmol,188ml)，滴加耗时约30分钟。混合液0℃下搅拌30mins，然后逐滴加入ch3i(31.19g,219.75mmol)，滴加完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应完成后，加水(200ml)淬灭反应，用6n hcl调节ph至4，然后用ea(200ml*2)萃取混合液，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得57-1(21g,183.98mmol,92.10％yield)，ms m/z:115[m+1]
+
。
[0476]
步骤2，57-2的制备
[0477]
零度且氮气保护下，向57-1(20g,175.22mmol)的dcm(500ml)溶液中加入4,5,6,7-四氯-2-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(58.58g,175.22mmol)、dmap(2.14g,17.52mmol)和dic(26.54g,210.26mmol)，混合液室温搅拌3小时，反应完成后，混合液在低于30度的水浴中减压蒸馏得到57-2(69g,173.79mmol,99.18％yield)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。ms m/z:396[m+1]
+
。
[0478]
步骤3，57-3的制备
[0479]
零度下，向57-2(84g,211.57mmol)的nmp(600ml)溶液中加入甲基(2z)-2-[(r)-(2,4,6-三甲基苯基]亚磺酰基]亚氨基乙酸酯(69.67g,275.04mmol)和ni(oac)2.4h2o(13.17g,52.89mmol)，分批次加入zn(41.51g,634.70mmol)，控制反应液温度在20℃以下，加完后氮气保护，常温搅拌反应过夜。反应完成后，加饱和食盐水淬灭，加入ea稀释，过滤除去固体残渣，滤液分液，下层水相用ea再萃取2次，合并ea，旋干，得蓝黑色液体，过柱纯化，pe/ea＝2/1，收集产物57-3(52g,154.09mmol,72.83％yield)。ms m/z:338[m+1]
+
。
[0480]
步骤4，57-4的制备
[0481]
零度下，向57-3(100g,296.32mmol)的meoh(1l)溶液中加入tfa(67.57g,592.64mmol,43.88ml)。然后反应混合液室温搅拌1小时，反应混合液减压浓缩，粗品用300ml水稀释，用ch2cl2(300ml*2)萃取，分离得到的水相用饱和k2co3溶液调节ph至8.0，然后用ch2cl2萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到57-4(50.7g,296.08mmol,99.92％yield)，ms m/z:172[m+1]
+
。
[0482]
步骤5，57-5的制备
[0483]
室温下，向57-4(17.4g,101.61mmol)的thf(100ml)溶液中缓慢加入naoh(8.13g,203.23mmol)的h2o(20ml)溶液，混合液升温至50℃搅拌反应2h，反应完成后，反应液降至室温，用6n的hcl调节ph至7左右，未经进一步处理直接用于下一步反应。
[0484]
步骤6，57-6的制备
[0485]
向上一步反应液中依次加入nahco3(25.70g,305.90mmol)和fmoc-osu(37.83g,112.16mmol)，反应混合液室温搅拌1小时。反应完成后，用6m hcl溶液调节ph至4～5，加ea萃取，合并的有机相旋干，粗品经柱色谱分离纯化(dcm/meoh＝20/1)得57-6(20g,54.73mmol,53.68％yield)，ms m/z:366[m+1]
+
。
[0486]
步骤7，57-7的制备
[0487]
向57-6(3.0g,8.21mmol)的dcm(50ml)溶液中加入tea(2.49g,24.63mmol,3.44ml)和hbtu(2.50g,9.85mmol)，然后加入乙二胺盐酸盐(370.12mg,4.54mmol,cl)，反应混合液室温搅拌1小时。反应完成后，加水淬灭，加dcm萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后粗品用硅胶柱分离纯化得到57-7(3.0g,7.64mmol,93.10％yield)，ms m/z:393[m+1]
+
。
[0488]
步骤8，中间体57-8的制备
[0489]
向57-7(3.1g,7.90mmol)的thf(35ml)/meoh(0.01ml)混合液中加入lioh.h2o(398.07mg,9.48mmol)的h2o(7ml)溶液，梵音该混合液室温搅拌1小时。反应完成后，加入1n hcl调节ph至中性，减压浓缩混合液，粗品用石油醚洗涤，然后干燥得57-8(1.25g,7.34mmol,92.96％yield)。ms m/z:171[m+1]
+
。
[0490]
步骤9化合物57-aa的制备
[0491][0492]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料，经缩合关环，脱cbz，再缩合然后水解至57-4aa，最后57-4aa与(r)-2-氨基-n-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，即可得到化合物57-aa，57-aa的核磁谱图为1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.66(s,2h),7.48(d,j＝2.1hz,1h),7.35
–
7.24(m,2h),6.98(td,j＝8.9,2.5hz,1h),6.66
–
6.53(m,2h),5.69(d,j＝6.5hz,1h),4.75(d,j＝8.5hz,1h),4.61(s,1h),4.36(s,1h),4.04(s,4h),4.02(s,1h),3.52(d,j＝6.6hz,1h),3.17(ddt,j＝30.8,13.5,6.8hz,2h),2.86(ddd,j＝
12.4,7.0,5.1hz,1h),2.63(dt,j＝12.8,8.0hz,1h),2.42(d,j＝15.9hz,1h),2.10
–
1.73(m,3h),1.57(ddd,j＝10.9,7.7,4.3hz,1h),1.55
–
1.39(m,1h),1.43
–
1.28(m,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h),0.98(s,3h),0.70
–
0.51(m,3h),0.46(dd,j＝9.6,4.3hz,1h).
[0493][0494]
类似地，以2a和8b为原料可得到化合物57-ab；以2b和8a为原料，可得到57-ba；以2b和8b为原料，可得到57bb.ms m/z:682[m+1]
+
.
[0495]
实施例58化合物58-aa、58-ab、58-ba、58-bb的制备
[0496][0497]
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料得到化合物57-4aa，最后57-4aa与(r)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺(中间体57-8)得缩合58-aa，其核磁谱图为1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.69
–
7.60(m,2h),7.48(d,j＝2.1hz,1h),7.36
–
7.24(m,2h),6.98(td,j＝8.8,2.5hz,1h),6.66
–
6.54(m,2h),5.68(d,j＝6.6hz,1h),4.75(d,j＝8.5hz,1h),4.62(s,1h),4.39(s,1h),4.04(s,4h),4.05
–
3.97(m,2h),3.52(d,j＝6.7hz,1h),3.39
–
3.19(m,1h),3.23
–
3.06(m,2h),2.87(ddd,j＝12.2,6.9,5.0hz,1h),2.61(dt,j＝12.7,8.1hz,1h),2.42(d,j＝15.9hz,1h),2.32(s,1h),1.52(s,6h),1.38
–
1.28(m,1h),1.10(t,j＝7.3hz,3h),0.69
–
0.48(m,3h),0.45(dd,j＝9.8,4.2hz,1h).；以2a和8b为原料可得到化合物58-ab；以2b和8a为原料可得到化合物58-ba；以2b和8b为原料可得到化合物58-bb.ms m/z:680[m+1]
+
.
[0498]
实施例59化合物59-aa、59-ab、59-ba、59-bb的制备
[0499][0500]
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料，最后与(r)-2-氨基-n-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，即可得到化合物59-aa，其核磁谱图为1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.03(t,j＝5.7hz,1h),7.69
–
7.57(m,2h),7.47(s,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),7.23(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.79
–
6.70(m,3h),6.56(s,1h),5.75(d,j＝6.2hz,1h),5.00(q,j＝6.9hz,1h),4.72(d,j＝8.6hz,1h),4.36(d,j＝8.8hz,1h),4.29(t,j＝6.9hz,1h),4.08
–
3.96(m,6h),3.32
–
3.04(m,2h),2.86(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),2.60(dt,j＝12.7,7.9hz,1h),2.11
–
1.74(m,3h),1.57(dq,j＝10.4,4.6hz,1h),1.54
–
1.45(m,4h),1.43
–
1.26(m,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h),1.00(s,3h).类似地，以3a和8a为原料可得到化合物59-ab；以化合物3b与8a为原料可得化合物59-ba；以化合物3b与8b为原料可得到化合物59-bb.ms m/z:654[m+1]
+
.
[0501]
实施例60化合物60-aa、60-ab、60-ba、60-bb的制备
[0502][0503]
参考实施例57合成路线和方法，以2a和8a为原料，经缩合关环，脱cbz上boc，酯水解，与(r)-2-氨基-n-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，后再脱boc，与氯甲酸甲酯反应得60-aa，其核磁谱图为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.68
–
7.58(m,2h),7.38
–
7.20(m,2h),6.95(t,j＝8.4hz,1h),6.31(d,j＝9.1hz,1h),5.24(d,j＝5.8hz,1h),4.75(d,j＝8.5hz,1h),4.61(s,1h),4.36(s,1h),4.01(p,j＝7.6,6.9hz,3h),3.66(s,3h),3.46(d,j＝5.9hz,1h),3.22(dq,j＝13.9,7.1hz,1h),3.12(dq,j＝14.4,7.6hz,1h),2.85(dt,j＝12.5,5.9hz,1h),2.63(dt,j＝12.6,8.1hz,1h),2.44(d,j＝15.9hz,1h),2.10
–
1.73(m,3h),1.56(dq,j＝10.8,4.9hz,1h),1.50
–
1.26(m,3h),1.13
–
1.04(m,3h),0.98(s,3h),0.62(dtd,j＝28.6,12.2,11.3,5.3hz,4h).类似地，以2a和8a为原料可得到化合物60-ab；以化合物2b与8a为原料可得化合物60-ba；以化合物2b与8b为原料可得到化合物60-bb.ms m/z:632[m+1]
+
.
[0504]
实施例61化合物61-aa、61-ab、61-ba、61-bb的制备
[0505][0506]
中间体61-a的制备
[0507][0508]
参考实施例中间体手性氨基酸2a的合成路线和方法，以4-4a为原料，先hcl/ea脱叔丁基亚磺酰胺，再接cbz保护胺，然后二乙基锌关环丙烷，最后酯水解得61-a。同样的，以4-4b为原料，经hcl/ea脱叔丁基亚磺酰胺，再接cbz保护胺，然后二乙基锌关环丙烷，最后酯水解得61-b。
[0509]
参考实施例12合成路线和方法，以61-a和8a为原料，最后与(r)-2-氨基-n-乙基-2-环丁基乙酰乙胺缩合，即可得到化合物61-aa,其核磁谱图为1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.79
–
7.70(m,2h),7.57(dd,j＝13.9,8.2hz,2h),7.49(d,j＝2.1hz,1h),7.25
–
7.15(m,1h),7.06(s,1h),6.89(d,j＝8.2hz,1h),6.83
–
6.73(m,2h),5.83(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),4.79(d,j＝11.7hz,1h),4.42
–
4.33(m,1h),4.00(d,j＝9.6hz,1h),3.95(s,3h),3.78(d,j＝9.7hz,1h),3.47
–
3.34(m,4h),3.31
–
3.14(m,2h),2.97(d,j＝8.8hz,1h),2.60(q,j＝8.1hz,1h),1.95(s,1h),1.97
–
1.73(m,3h),1.62(s,3h),1.40
–
1.26(m,5h),1.20(t,j＝7.0hz,1h),1.12(t,j＝7.3hz,3h),0.63(dt,j＝9.5,5.1hz,1h),0.46-0.42(m,2h),0.16(s,1h).类似的，以61-a和8b为原料，可以得到化合物61-ab；以61-b和8a为原料，可以得到化合物61-ba；以61-b和8b为原料，可以得到化合物61-bb。
[0510]
为了说明本发明的有益效果，本发明提供了以下试验例。
[0511]
试验例1：il-17酶联免疫吸附测定(elisa)实验
[0512]
1、实验方法
[0513]
通过竞争性elisa实验定量检测待测化合物对受体-配体结合的抑制效果。具体操作如下：将0.2μg/ml il-17a(sino biological lnc.cat#12047-h07b)以100μl(50mm磷酸盐缓冲液，ph 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用pbst(pbs，0.05％tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入200μl5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100x浓度待测化合物(实施例制得的化合物)，终浓度从0.0002μm到30μm。用pbst(pbs，0.05％tween-20)洗板4次后加入89μl pbst和1μl 100x浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nm il-17r(sino biological lnc.cat#10895-h03h)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗fc标签hrp偶联抗体(sino biological lnc.cat#10702-t16-h-50)于
25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl tmb底物溶液25度避光孵育。加入100μl 2.5m hcl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
[0514]
2、实验结果
[0515]
按照上述方法测得实施例制备的化合物对il-17a的抑制活性，结果见表1，其中各化合物的ic
50
按照以下说明分类，表1中：
[0516]“+”表示ic
50
测定值小于100μm大于1μm；
[0517]“++”表示ic
50
测定值小于1μm大于100nm；
[0518]“+++”表示ic
50
测定值小于100nm。
[0519]
表1、化合物对il-17a的抑制活性
[0520]
化合物ic
50
化合物ic
50
化合物ic
50
化合物ic
50
12-aa+++18-ab+++42-aa+++59-aa+++12-ab+++19-aa+++42-ab+++60-aa++13-aa+++19-ab+++45-aa+++61-aa+++13-ab+++24-a+++45-ab+++
ꢀꢀ
14-aa+++24-b+++46-bb+++
ꢀꢀ
17-aa+++25-a+++57-aa+++
ꢀꢀ
18-aa+++25-b+++58-aa+++
ꢀꢀ
[0521]
试验结果表明，本发明提供的化合物具有良好的il-17a抑制活性，可以作为il-17a抑制剂，用于制备治疗与il-17a活性异常相关疾病的药物。
[0522]
综上所述，本发明公开的式i所示的化合物，表现出了良好的il-17a抑制活性，可以用来制备il-17a抑制剂以及预防和/或治疗il-17a介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与il-17a活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。