硫代羟基乙酸酐的制备方法与流程

本发明涉及厄多司坦中间体的制备，具体涉及一种硫代羟基乙酸酐的制备方法。

背景技术：

厄多司坦，化学名：(±)-s-[2-[n-3-(2-氧代四氢噻吩基)乙酰氨基]]巯基乙酸，是一种粘痰溶解药，用于急性阻塞性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎，支气管哮喘等疾病引起痰液黏稠、咳痰困难等症。

目前，作为合成厄多司坦的关键中间体硫代羟基乙酸酐的合成方法有多种，以亚硫基二乙酸与酸酐或者酰氯合成的方法最为常见，如：chem.pharm.bull.50(4)558-562(2002)文章中公开的是通过亚硫基二乙酸和醋酸酐在氮气的保护下回流3小时进行反应，反应结束后进行真空浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到硫代羟基乙酸酐(产率87％)。中国医药工业杂质2001,32(12)文章中公开的是通过亚硫基二乙酸和乙酰氯混合，回流3小时常压回收三氟乙酸酐，余物冷至-5℃，放置4小时，过滤，无水乙醚(50ml)洗涤得白色针状结晶(产率80％)。紧接着和高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐反应，得到厄多司坦(产率52.8％)

综上所述，在合成厄多司坦关键中间体硫代羟基乙酸酐的合成过程虽然简单，但是均存在反应产率低，反应时间长的问题，最终均存在如何得到高质量，高产率的硫代羟基乙酸酐的问题，以致后续合成厄多司坦低质量以及低收率的问题。

技术实现要素：

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，其采用悬浮态气固反应装置进行气固反应制备硫代羟基乙酸酐，取消了常规反应有机溶剂的使用，合成了高质量，高产率的硫代羟基乙酸酐。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：

1)三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；

2)硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到45～65℃后，将汽化的三氟乙酸酐从所述悬浮态气固反应装置底部设置的进气口通入到悬浮态气固反应装置中，从所述悬浮态气固反应装置顶部的进料口间歇式加入亚硫基二乙酸，反应2小时后，停止从所述进气口通入汽化的三氟乙酸酐，停止加热，将得到的固体产物从所述悬浮态气固反应装置底部设置的出料口导出；

3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物分别用无水石油醚和无水乙醚进行洗涤，冷冻干燥，得到纯硫代羟基乙酸酐。

优选的是，其中，步骤2)之前还包括步骤：对所述悬浮气固反应装置中的气体进行检测，使得所述悬浮态气固反应装置中充满汽化的三氟乙酸酐，并不含有空气。

优选的是，其中，所述步骤1)中，所述悬浮态气固反应装置内部的温度在45～55℃之间保持1小时，温度在55～65℃之间保持1小时。

优选的是，其中，所述步骤2)中，亚硫基二乙酸的加入量为500g，间歇式加入时间为45min。

优选的是，其中，所述步骤3)中，洗涤步骤具体包括：将所述固体产物先用200ml冷藏的无水石油醚洗涤一次，再用200ml冷藏的无水乙醚洗涤一次。

优选的是，其中，所述步骤1)中，汽化的三氟乙酸酐的通入量为使加入的亚硫基二乙酸稳定地悬浮在汽化的三氟乙酸酐热气流中，两者充分接触进行反应。

优选的是，其中，所述悬浮态气固反应装置的内侧壁上设置有多支热电偶以检测、控制所述悬浮态气固反应装置的温度。

优选的是，其中，所述汽化装置中平行设置有多根圆形管道，所述圆形管道中设置有多个电加热触媒。

优选的是，其中，所述悬浮态气固反应装置的底部设置有气流分散器，所述气流分散器表面配置有多个气流通孔。

本发明至少包括以下有益效果：

1、本发明在悬浮态气固反应装置中进行硫代羟基乙酸酐的制备，减少了有机溶剂的使用，不仅提高了硫代羟基乙酸酐的质量，而且，由于亚硫酸二乙酸在三氟乙酸气流中悬浮，两者的接触面积增大，反应效率提高，反应时间缩短，产率提高；

2、本发明在悬浮态气固反应装置中的内侧壁上设置多支热电偶以检测、控制悬浮态气固反应装置内的温度，从而保证反应装置内温度的均匀性；

3、本发明的反应进程进行梯度温度反应，使得随着反应物亚硫酸二乙酸量的减少，提升温度，提高反应效率；

4、本发明的反应产物经过冷藏的无水石油醚和无水乙醚分别进行洗涤，除去了剩余反应产物和反应杂质，提高了硫代羟基乙酸酐的纯度。

5、本发明的悬浮态气固反应装置的底部设置有气流分散器，所述气流分散器表面配置有多个气流通孔，使得汽化的三氟乙酸酐定向地分布在反应装置的内部空间中，提高亚硫基二乙酸和三氟乙酸的接触面积，提高反应效率。。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

附图说明

图1为本发明实施例1中制备的硫代羟基乙酸酐的核磁共振的氢谱图；

图2为本发明实施例1中制备的硫代羟基乙酸酐的纯度鉴定图；

图3为本发明制备硫代羟基乙酸酐的装置结构示意图；

图4为本发明悬浮态气固反应装置中气流分散器的结构示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

如图3和图4所示为本发明制备硫代羟基乙酸酐所用到的装置图，包括：汽化装置1，悬浮态气固反应装置2和气体流量检测器3；其中，汽化装置1包括：平行设置的多根圆形管道100，多个电加热触媒110，进液口120和出气口130；所述悬浮态气固反应装置2包括：进气口200，气流分散器210，进料口220，热电偶230，出料口240和气体回收口250.

本装置的工作原理是：液态的三氟乙酸酐通过进液口120进入多根圆形管道100中，通过多个电加热触媒110(通过多根电线与电源连接进行加热)加热后汽化从出气口130通过管道中靠近悬浮态气固反应装置设置的气体流量检测器3进入悬浮态气固反应装置2底部设置的进气口200进入悬浮态气固反应装置(汽化的三氟乙酸酐进入之前需要将悬浮态气固反应装置的多个热电偶启动加热到所需的温度)中，汽化的三氟乙酸酐通过气流分散器210中设置的多个气流通孔2100均匀定向地分散到悬浮态气固反应装置的空间中，从悬浮态气固反应装置顶部设置的进料口220间歇性加入固体粉末亚硫基二乙酸，使得其悬浮在热气流中进行反应，其中，汽化的三氟乙酸的通入量以使得固体粉末亚硫基二乙酸能稳定悬浮在热气流中为准，流量通过气体流量检测器检测，记录使得粉末亚硫基二乙酸稳定悬浮在热气流中的流量，进而控制汽化装置是否接着对液态三氟乙酸进行汽化，液态三氟乙酸导入通过控制器(图中未示出)控制。控制器通过与气体流量检测器信号连接，以接收气体流量检测器的信号从而控制是否导入液态三氟乙酸。

本发明的以下实施例均通过上述反应装置进行反应。

合成路线：

<实施例1>

一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：

1)三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；

2)硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到55℃后，将汽化的三氟乙酸酐从所述悬浮态气固反应装置底部设置的进气口通入到悬浮态气固反应装置中，通过气体检测器检测悬浮态气固反应装置中的气体，待气体检测器中显示悬浮态气固反应装置中不在存在空气时，继续通入汽化的三氟乙酸酐到可以使得粉末亚硫基二乙酸能稳定地悬浮在高温的三氟乙酸气流中的流量(此数值反应开始前提前设置，通过气体流量检测器记录传给控制器储存)，从所述悬浮态气固反应装置顶部的进料口间歇式加入亚硫基二乙酸500g，待亚硫基二乙酸45min全部加完后，在55℃下反应1小时后，悬浮态气固反应装置内壁上的多支热电偶加热升高温度，待反应装置中温度达到65℃时，停止加热，使得反应在此温度下反应1小时后，停止从所述进气口通入汽化的三氟乙酸酐，热电偶停止加热，将得到的固体产物从所述悬浮态气固反应装置底部设置的出料口导出；

3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物用200ml冷藏的无水石油醚洗涤一次，再用200ml冷藏的无水乙醚洗涤一次，得到纯硫代羟基乙酸酐431.2g，产率98％。

<实施例2>

一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：

1)三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；

2)硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到45℃后，将汽化的三氟乙酸酐从所述悬浮态气固反应装置底部设置的进气口通入到悬浮态气固反应装置中，通过气体检测器检测悬浮态气固反应装置中的气体，待气体检测器中显示悬浮态气固反应装置中不在存在空气时，继续通入汽化的三氟乙酸酐到可以使得粉末亚硫基二乙酸能稳定地悬浮在高温的三氟乙酸气流中的流量(此数值反应开始前提前设置，通过气体流量检测器记录传给控制器储存)，从所述悬浮态气固反应装置顶部的进料口间歇式加入亚硫基二乙酸500g，待亚硫基二乙酸45min全部加完后，在45℃下反应1小时后，悬浮态气固反应装置内壁上的多支热电偶加热升高温度，待反应装置中温度达到55℃时，停止加热，使得反应在此温度下反应1小时后，停止从所述进气口通入汽化的三氟乙酸酐，热电偶停止加热，将得到的固体产物从所述悬浮态气固反应装置底部设置的出料口导出；

3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物用200ml冷藏的无水石油醚洗涤一次，再用200ml冷藏的无水乙醚洗涤一次，得到纯硫代羟基乙酸酐418.0g，产率95％。

<实施例3>

一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：

1)三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；

2)硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到50℃后，将汽化的三氟乙酸酐从所述悬浮态气固反应装置底部设置的进气口通入到悬浮态气固反应装置中，通过气体检测器检测悬浮态气固反应装置中的气体，待气体检测器中显示悬浮态气固反应装置中不在存在空气时，继续通入汽化的三氟乙酸酐到可以使得粉末亚硫基二乙酸能稳定地悬浮在高温的三氟乙酸气流中的流量(此数值反应开始前提前设置，通过气体流量检测器记录传给控制器储存)，从所述悬浮态气固反应装置顶部的进料口间歇式加入亚硫基二乙酸500g，待亚硫基二乙酸45min全部加完后，在50℃下反应1小时后，悬浮态气固反应装置内壁上的多支热电偶加热升高温度，待反应装置中温度达到60℃时，停止加热，使得反应在此温度下反应1小时后，停止从所述进气口通入汽化的三氟乙酸酐，热电偶停止加热，将得到的固体产物从所述悬浮态气固反应装置底部设置的出料口导出；

3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物用200ml冷藏的无水石油醚洗涤一次，再用200ml冷藏的无水乙醚洗涤一次，得到纯硫代羟基乙酸酐426.8g，产率97％。

<实施例4>

对实施例1中制备的硫代羟基乙酸酐进行性质测试：

核磁共振测试：400mhz，cdcl3，δ3.62(s,4h,2ch2)，从图1所得谱图证明合成的物质是硫代羟基乙酸酐。

高效液相色谱测试：

高效液相色谱仪，采用agilenttc-c18色谱柱，以甲醇-水(体积比为60︰40)为流动相，流速1.0ml/min，柱温为25℃，用紫外检测器在220nm处进行硫代羟基乙酸酐的纯度测定。从图2高效液相色谱图可以得出制备的硫代羟基乙酸酐的纯度为100％。

实施例5

将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g溶于水中，加入碳酸氢钠调节ph为7-9，反应液温度低于10℃，后加入实施例1中制备的硫代羟基乙酸酐(1.2当量)，保持反应液ph为6-7，反应半小时，加盐酸调节ph为2-3，析出并过滤得到厄多司坦粗品，按照常规精制方法得到厄多司坦26.6g(产率82％)。

对比例1

将500g固体粉末亚硫基二乙酸溶于乙酸乙酯中，室温下加入三氟乙酸(2-2.5当量)的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌24小时，反应液浓缩，浓缩液用冷藏的石油醚洗涤得到硫代羟基乙酸酐391.6g，纯度95％(高效液相色谱检测硫代羟基乙酸酐中含有乙酸乙酯溶剂残留)，产率89％。将得到的硫代羟基乙酸酐按照实施例5的方法合成厄多司坦20.4g(产率63％)。

对比例2

其制备方法和实施例1相同，不同之处为步骤3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物用200ml冷藏的无水乙醚洗涤两次，得到纯硫代羟基乙酸酐，纯度99％，产率98％。

对比例3

其制备方法和实施例1相同，不同之处为步骤3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物用200ml冷藏的无水石油醚洗涤两次，得到纯硫代羟基乙酸酐，纯度98％，产率98％。

从实施例1和对比例1进行对比可以得出，未使用本发明中的悬浮态气固反应装置制备硫代羟基乙酸酐不仅反应时间长，而且最终化合物的纯度低，有反应溶剂残留，产率低，进而合成的厄多司坦产率也远远低于本发明制备的硫代羟基乙酸酐合成的厄多司坦产率。

从实施例1和对比例2和3进行对比可以得出，单独用乙醚或者单独用石油醚洗涤均没有先用石油醚洗涤再用乙醚洗涤的纯度高。通过乙醚和石油醚洗涤分别洗掉不同的杂质，先采用石油醚然后采用乙醚是因为后采用的乙醚可带走石油醚残留，而且乙醚相比石油醚容易挥发，更容易从产品中挥发掉，提高产品的纯度。

综上，采用本发明的合成装置和合成方法可得到高质量高产率的硫代羟基乙酸酐，这位之后合成厄多司坦提高了高质量的中间体，大大提升了厄多司坦的合成产率。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。