一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法与流程

1.本技术属于药物化学技术领域，尤其是涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。


背景技术：

[0002]
碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物具有广泛的生物活性，已经被证实对埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、亨德拉病毒、冠状病毒等多种病毒有抑制作用。
[0003]
此类核苷化合物的结构与天然核苷十分相似，无法被病毒识别，可以抑制病毒dna多聚酶和逆转录酶的活性并与核苷酸竞争性掺入病毒dna链中，从而终止或抑制病毒dna链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。瑞德西韦(remdesivir)是众多吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物之一，是一种广谱的抗病毒化合物。也是目前被fda批准的唯一一款作为新冠肺炎病毒(sars-cov-2)感染的治疗药物。
[0004]
目前瑞德西韦合成路线报道较少，其关键步骤是d-核糖酸内脂片段与杂环片段的连接。文献j.med.chem.2017,60,1648-1661以及cn107074902报道了其相关合成。其合成路线如下所示：
[0005][0005][0006]
cn111574523a也报道了采用4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪作为中间体代替x取代的杂环片段化合物2制备瑞德西韦的具有收率高，反应条件温和的优点。
[0007]
从公开的路线上看，4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(如式i)是制备瑞德西韦用到的关键中间体。
[0008][0009]
cn 111533747 a公开了采用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，o-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂，一锅法制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法，该方法操作复杂，收率为66％左右，收率较低，三废污染大。
[0010]
cn110092787a公开了在乙醇溶液中，1-氨基-1h-吡咯-2-甲腈盐酸盐与醋酸甲脒和k3po4，加热回流反应16h制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法收率55.9％，路线如下：
[0011][0012]
该方法收率低，反应时间长。
[0013]
wo2007056170公开了如下制备4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法：
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该方法反应步骤较长，条件苛刻，操作繁琐，三废较多，总收率较低，也不适合工业放大生产，并且最后一步反应由1-氨基-1h-吡咯-2-甲腈盐酸盐转化成目标化合物4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪时，反应时间长达18h，后处理繁琐。并且该方法使用了大量的磷酸钾，在生产上转化为磷酸盐固废，环境污染大，处理困难，不适合工业化生产应用。
[0016]
4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是制备碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物包括瑞德西韦的关键中间体，然而目前公开的关于4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的指标方法较少，并且现有的方法存在收率低，反应时间长，环境污染大等问题，开发出收率高，适合工业化生产的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法变得尤为重要。


技术实现要素：

[0017]
为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种收率高，反应时间短，污染小的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。
[0018]
具体，本发明提供了一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括使化合物nt01与化合物nt02反应，得到化合物i：
[0019][0020]
优选地，由化合物nt01与化合物nt02反应制备化合物i过程中，化合物nt01与化合物nt02反应先生成过渡态化合物nt03，然后化合物nt03再转化成化合物i：
[0021][0022]
上述方法中，进一步优选地，化合物nt01与化合物nt02的摩尔投料比为1:1～1:2。
[0023]
进一步的，化合物nt01与化合物nt02反应是在催化剂催化下进行，所述催化剂为沸石分子筛。
[0024]
进一步优选地，所述沸石分子筛为中硅沸石分子筛和高硅沸石分子筛；其中所述中硅沸石分子筛中si/al＝2.0～5.0，包括但不限于m型、β型、h-y型，所述高硅沸石分子筛中si/al＝10～100，包括但不限于h-zsm-5型、h-zsm-11型；更优选地，本发明所述催化剂为h-zsm-5分子筛催化剂或h-y型分子筛催化剂。
[0025]
所述催化剂沸石分子筛的用量优选为0.3～500g/摩尔化合物nt01，进一步优选地的为10～400g/摩尔化合物nt01，进一步优选地为100～200g/摩尔化合物nt01。
[0026]
上述反应中，进一步优选地，化合物nt01与化合物nt02在沸石分子筛催化下，在合适的溶剂如甲苯、乙醇或dmf溶液中进行反应，优选地，反应温度为100～200℃，反应时间为0.5～5小时；进一步优选地，反应结束后，将反应得到化合物i用乙酸乙酯重结晶进行纯化，得到高纯度的化合物i。
[0027]
在本发明的第二方面还提供了一种瑞德西韦的制备方法，包括(1)采用本发明所述的方法制备化合物i，(2)将化合物i转化成瑞德西韦。其中步骤(2)所述的将化合物1转化成瑞德西韦的方法可以按照本领域已经公开的方法如j.med.chem.2017,60,1648-1661以及cn107074902或cn111574523a等公开的方法制备。
[0028]
本发明提供了一种全新的制备化合物i的路线，该路线工艺简单，操作方便，起始物料容易获得，反应收率可以提高到80％以上，并且反应时间大大缩短。此外，本发明采用沸石分子筛作为催化剂，特别是采用h-zsm-5分子筛催化剂或h-y型分子筛催化剂，不仅有利于促进反应，缩短反应时间，提高反应效率，同时所用催化剂可以回收重复利用，大大节省了生产成本。
附图说明
[0029]
下面结合附图和实施例对本技术的技术方案进一步说明。
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图1是采用本发明实施例1方法制备的化合物i的hplc谱图；
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hplc检测数据如下：
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《峰表》
[0033]
检测器a 220nm
[0034]
具体实施方式
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需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0036]
如无特殊说明，本发明所用的试剂、起始物料均可以通过本领域已知方法制备或通过市场购买获得；所用催化剂沸石分子筛通过市场购买获得。
[0037]
实施例1：4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制备方法
[0038]
在200ml不锈钢反应釜中，分别加入5.5g nt01(0.05mol)、3.0g nt02(0.05mol)、100ml甲苯和6.0g粉末状h-y型沸石分子筛催化剂。然后充入5bar氮气。反应釜在150℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物过滤，滤液经过水洗后，减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到产品5.9g，产率88％，hplc：99.4％，hplc谱图如图1所示。回收的催化剂经过洗涤、烘干后可循环使用。
[0039]
实施例2：4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制备方法
[0040]
在200ml不锈钢反应釜中，分别加入5.5g nt01(0.05mol)、3.6g nt02(0.06mol)、60ml乙醇和6.0g粉末状h-zsm-5型分子筛催化剂。然后充入5bar氮气。反应釜在110℃下搅拌2.5小时。反应结束后，将反应混合物过滤。滤液浓缩干后，剩余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。母液浓缩干后，剩余物重新用乙酸乙酯重结晶，得到产品5.7g，产率85％，hplc：99.7％。回收的催化剂经过洗涤、烘干后可循环使用。催化剂循环套用3次，反应结果见下表。
[0041]
在同上的反应条件下，使用h-y型沸石分子筛催化剂替代h-zsm-5型分子筛催化剂，并将催化剂循环套用3次，反应结果见下表1。
[0042]
表1：将催化剂循环套用3次的反应结果
[0043]
催化剂h-y型沸石分子筛h-zsm-5型沸石分子筛第一次使用收率88％84％第一次循环收率85％83％第二次循环收率82％81％第三次循环收率83％80％
[0044]
从上表可以看出，两种催化剂在使用条件下循环套用三次，从结果上看收率略有降低，基本能保持较好的活性。
[0045]
实施例3：4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
[0046]
在200ml不锈钢反应釜中，分别加入5.5g nt01(0.05mol)、3.6g nt02(0.06mol)、60ml dmf和6.0g粉末状h-y型沸石分子筛催化剂。然后充入5bar氮气。反应釜在150℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物过滤。滤液浓缩干后，剩余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。母液浓缩干后，剩余物重新用乙酸乙酯重结晶，得到产品5.5g，产率82％，hplc：99.6％。回收的催化剂经过溶剂洗涤，烘干后可循环使用。
[0047]
实施例4：4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
[0048]
在200ml不锈钢反应釜中，分别加入5.5g nt01(0.05mol)、4.5g nt02(0.075mol)、60ml dmf。然后充入5bar氮气。反应釜在150℃下搅拌24小时。反应结束后，hplc监控反应仍有大量的原料剩余，且产物比较杂。
[0049]
以上述依据本技术的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。