一种西格列汀杂质及其制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种西格列汀杂质及其制备方法。


背景技术：

2.磷酸西格列汀一水合物，化学名为化学名为(2r)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氢磷酸酯一水合物，分子量为：523.32，化学结构式如下：
[0003][0004]
磷酸西格列汀一水合物是由merck公司研发的肽基肽酶-iv抑制剂，其商品名januvia，是迄今为止第一个被fda批准上市用于治疗2型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛素
ɑ
，β
细胞功能障碍的二肽基酶-iv抑制剂，它们能促进胰岛
β
细胞分泌胰岛素，从而控制血糖的升高。本品的作用机制不同于以往的口服降糖药，具有更好的耐受性、安全性和有效性，市场前景良好，受到国内外众多药物化学工作者的关注。
[0005]
为了磷酸西格列汀的用药安全，能够有效的控制其质量，需要对药品中的杂质研究的更为深入。目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展磷酸西格列汀中杂质的合成研究具有重要意义。目前报道关于磷酸西格列汀的合成路线很多，但关于本发明的杂质的合成路线报道较少，本发明在磷酸西格列汀合成路线的基础上制备了磷酸西格列汀杂质，为磷酸西格列汀原料药质量的有效控制提供对照品。


技术实现要素：

[0006]
为了克服现有技术的不足，本发明目的在于提供一种西格列汀杂质及其制备方法，能够快速、简便、高效的得到杂质对照品，纯度高，可用于外标法控制西格列汀的质量。
[0007]
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0008]
一种西格列汀杂质a，其结构如下：
[0009][0010]
本发明还提供上述西格列汀杂质a的制备方法，其包括以boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐、乙二胺酰胺化、脱boc、碱化获得西格列汀杂质a，合
成路线如下：
[0011][0012]
具体包括以下步骤：
[0013]
步骤1)：将boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸置于有机溶剂中，与二甲羟胺盐酸盐、乙二胺酰胺化，加热制得化合物2；
[0014]
步骤2)：化合物2与tfa/dcm加热脱boc，降温碱化后获得化合物a。
[0015]
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中二甲羟胺盐酸盐摩尔量为boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸摩尔量的1～3倍。
[0016]
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中乙二胺摩尔量为boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸摩尔量的0.3～1倍。
[0017]
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、异丙醇中的一种或多种，优选甲醇。
[0018]
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中有机溶剂相对于boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸的用量为5～15ml/g，优选为10ml/g。
[0019]
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中加热温度为35～45℃，反应1～8h；优选的，加热温度为40℃，反应2h。
[0020]
作为本发明优选的实施方式，步骤2)tfa/dcm中tfa和dcm的体积比为1:10～1:1，优选1:3～1:10，进一步优选1:3～1:5。
[0021]
作为本发明优选的实施方式，步骤2)中tfa/dcm相对于化合物2的用量为2～10ml/g，优选5ml/g。
[0022]
作为本发明优选的实施方式，步骤2)中所述的加热温度为37～45℃，加热反应1.5～6h；优选的，加热温度为40～45℃，加热反应1.5～2h。
[0023]
作为本发明优选的实施方式，步骤2)中降温为降至0～10℃。
[0024]
作为本发明优选的实施方式，步骤2)中所述的碱化后的ph为7～10，优选8～9。
[0025]
本发明还提供了如上所述的西格列汀杂质作为西格列汀原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
[0026]
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
[0027]
本发明提供了一种西格列汀杂质及其制备方法，操作简单、反应条件温和、安全性强、易于控制，由该方法制备的西格列汀杂质收率高、纯度高、无需进一步纯化，适用于研究西格列汀原料药及其复方制剂的质量，为磷酸西格列汀相关药物的质量研究提供了对照。
附图说明
[0028]
图1为本发明所述的西格列汀杂质的1hnmr核磁图谱；
[0029]
图2为本发明所述的西格列汀杂质的质谱；
具体实施方式
[0030]
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0031]
实施例1:化合物2的合成
[0032]
向反应瓶中加入5.0g boc-(r)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸、甲醇50ml、二甲羟胺盐酸盐1.7g、乙二胺0.38g，加热至40℃反应2h，降至室温、水洗、过滤得化合物2粗品9.11g，收率88.1％
[0033]
实施例2:化合物a的合成
[0034]
取化合物2粗品2.0g加入10ml tfa/dcm(1:3)溶剂中，加热至40℃反应1.5h，降至0～10℃，用1mol/l的naoh水溶液调ph至8～9，过滤、水洗得1.28g化合物a，收率90.1％。
[0035]
实施例3:化合物a的合成
[0036]
取化合物2粗品2.0g加入10ml tfa/dcm(1:5)溶剂中，加热至45℃反应2.0h，降至0～10℃，用1mol/l的naoh水溶液调ph至8，过滤、水洗得1.21g化合物a，收率85.1％。
[0037]
实施例4:化合物a的合成
[0038]
取化合物2粗品2.0g加入10ml tfa/dcm(1:8)溶剂中，加热至45℃反应3.5h，降至0～10℃，用1mol/l的naoh水溶液调ph至8，过滤、水洗得1.08g化合物a，收率76.2％。
[0039]
实施例5:化合物a的合成
[0040]
取化合物2粗品2.0g加入10ml tfa/dcm(1:10)溶剂中，加热至45℃反应6h，降至0～10℃，用1mol/l的naoh水溶液调ph至7～8，过滤、水洗得0.92g化合物a，收率64.7％。
[0041]
如图1～2所示，对上述实施例获得的西格列汀杂质(化合物1)的结构进行1h核磁、质谱数据分析为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)d＝7.33-7.24(m,2h),7.16(dt,j＝6.8,9.9hz,2h),3.47-3.38(m,2h),3.30(s,4h),2.82-2.68(m,4h),2.39-2.30(m,2h),2.27-2.16(m,2h)；esi-ms(m/z):c
22h24
f6n4o2[0042]
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能由此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。