本发明涉及一种反应路线简单的达卡他韦起始原料的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
丙肝是丙型病毒性肝炎的简称，是一种由丙肝病毒(hcv)引起的肝脏炎症坏死的传染病，对人的健康和生命危害极大。达卡他韦(daclatasvir)是由百时美施贵宝公司研发的一种丙型肝炎病毒(hcv)ns5a抑制剂，适用于慢性hcv基因型3感染的治疗，联合其他药物，用于1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(hcv)成人感染者的治疗。治愈率超过95％。达卡他韦的结构式如下：
目前，现有的合成达卡他韦的工艺方法有多种，国际专利wo2009020825、wo2012048421、中国专利cn106256825a、cn106496199a均有公开相应的技术方案。大多数的工艺方法存在工艺路线复杂，操作繁琐，反应条件苛刻，原料成本较高等缺点，不利于产业化。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，提供一种反应路线简单、原料成本较低，适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种达卡他韦起始原料的合成方法，如式i所示的2，4’-二溴苯乙酮、如式ⅱ所示的l-boc-脯氨酸、碳酸钾和甲苯，反应生成如式ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
如式ⅲ所示的中间产物与乙酸铵反应生成如式ⅳ所示的化合物，反应式如下
上述生成如式ⅲ所示的中间产物反应时，水浴升温，进行搅拌，反应温度控制在25℃至30℃，反应时间为6小时至10小时。
上述生成如式ⅲ所示的中间产物反应后，加水淬灭，搅拌15分钟至20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层中加入纯水，搅拌15分钟至20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层升温至回流，保持回流分水30分钟至60分钟后，停止回流，液体待用。
上述生成如式ⅳ所示的化合物反应时，在氮气保护下进行，加热回流搅拌过夜，反应温度控制在65℃至110℃。
上述生成如式ⅳ所示的化合物反应完全后，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯相用无水硫酸钠干燥，浓缩后结晶得淡白色固体。
上述2，4’-二溴苯乙酮与l-boc-脯氨酸的摩尔比为1:1～1.2；所述2，4’-二溴苯乙酮与碳酸钾的摩尔比为1:2～2.2；所述2，4’-二溴苯乙酮与乙酸铵的摩尔比为1:1～1.2；所述甲苯的质量是2，4’-二溴苯乙酮的10倍至15倍。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式ⅳ所示的化合物。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用如上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式ⅳ所示的化合物制备达卡他韦的方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用如上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式ⅳ所示的化合物制备的达卡他韦。
本发明具有积极的效果：本发明采用2，4’-二溴苯乙酮、l-boc-脯氨酸、碳酸钾、乙酸铵为主要原料，都是市场上可以直接购买，且价格便宜的原材料，可直接进行反应，反应路线简单，反应条件要求较低，易于控制，副产物少，收率高，适于产业化生产。甲苯既作为反应的有机溶剂，又作为重结晶的有机溶剂，避免使用新的结晶溶剂，使得工艺简单，便于操作，且便于回收，成本较低。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
本实施例的达卡他韦起始原料的合成方法，包括以下步骤：
在500ml的反应瓶中加入27.8g的2，4’-二溴苯乙酮、21.6g的l-boc-脯氨酸、27.6g的碳酸钾、300g的甲苯，机械搅拌，水浴升温，控制温度在28℃，反应8小时，取样检测，反应结束后，加水淬灭，搅拌20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，下层水相弃用，甲苯层中再次加入1l纯水，搅拌20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层升温至回流，保持回流分水60分钟后，停止回流，收集反应液待用于下一步反应。
将乙酸铵加入到上述的反应液中，氮气保护下加热回流搅拌过夜，反应温度控制在85℃。反应完全后，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯相用无水硫酸钠干燥。浓缩后结晶得淡白色固体，即为达卡他韦起始原料，hplc含量>；95％，收率87％。
反应式如下：
实施例2
本实施例的达卡他韦起始原料的合成方法，包括以下步骤：
在500ml的反应瓶中加入27.8g的2，4’-二溴苯乙酮、22g的l-boc-脯氨酸、28g的碳酸钾、280g的甲苯，机械搅拌，水浴升温，控制温度在30℃，反应7小时，取样检测，反应结束后，加水淬灭，搅拌18分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，下层水相弃用，甲苯层中再次加入1l纯水，搅拌18分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层升温至回流，保持回流分水45分钟后，停止回流，收集反应液待用于下一步反应。
将乙酸铵加入到上述的反应液中，氮气保护下加热回流搅拌过夜，反应温度控制在95℃。反应完全后，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯相用无水硫酸钠干燥。浓缩后结晶得淡白色固体，即为达卡他韦起始原料，hplc含量>；95％，收率86％。
实施例3
本实施例的达卡他韦起始原料的合成方法，包括以下步骤：
在500ml的反应瓶中加入27.8g的2，4’-二溴苯乙酮、21.6g的l-boc-脯氨酸、27.6g的碳酸钾、350g的甲苯，机械搅拌，水浴升温，控制温度在25℃，反应9小时，取样检测，反应结束后，加水淬灭，搅拌15分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，下层水相弃用，甲苯层中再次加入1l纯水，搅拌15分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层升温至回流，保持回流分水30分钟后，停止回流，收集反应液待用于下一步反应。
将乙酸铵加入到上述的反应液中，氮气保护下加热回流搅拌过夜，反应温度控制在80℃。反应完全后，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯相用无水硫酸钠干燥。浓缩后结晶得淡白色固体，即为达卡他韦起始原料，hplc含量>；95％，收率85％。
本发明中所用试剂如无特殊说明浓度均为化学纯。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。