1.本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种天麻素无水晶型及其制备方法。
背景技术：2.天麻(gastrodia elata bl)为兰科植物天麻的干燥块茎，又名赤箭、离母、鬼督邮、神草、独摇芝、赤箭脂、定风草、合离草、独摇、自动草、水洋芋。立冬后至次年清明前采挖(以冬麻为好)，是著名的中药材。早在二千多年前就已入药，以云南昭通产者为优。富含天麻素，香荚兰素，蛋白质，氨基酸，微量元素。其性辛、温、无毒，《中国药典》记载其功能与主治为：有抗癫痫，抗悸厥，抗风湿；镇静，镇痉，镇痛，补虚，平肝息风的功效。功能主治平肝息风止痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，癫痫抽搐，破伤风。头昏眼花，神经衰弱，风寒湿痹，小儿惊风等症。临床应用证明，对血管性神经性头痛、脑震荡后遗症等有显著疗效。经药效学研究表明，天麻主要活性成分为天麻素。化学名为：4-羟甲基苯-β-d吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式c
13h19
o8，分子量295.38。
3.临床上使用天麻素的常用剂型有：注射液、粉针、片剂、胶囊剂等。关于天麻素晶型的研究报道如下：
4.专利cn 103224539 b中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿/乙醚，低温析晶，干燥，即得所述晶型。
5.专利cn 103788148 b中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于丙酮/dmso或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿，析晶，干燥，即得所述晶型。
6.专利cn 104447904 a中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，即得所述晶型。
7.上述关于天麻素的晶型化合物报道均为半水合物。
技术实现要素：8.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种天麻素无水晶型及其制备方法。
9.为解决以上技术问题，本发明提供了一种天麻素无水晶型，x-射线粉末衍射图在2θ
±
0.2
°
位置有衍射峰，所述2θ为4.877
°
、5.781
°
、7.059
°
、9.636
°
、12.122
°
、15.523
°
、18.022
°
、19.581
°
和21.004
°
。
10.进一步的，所述2θ为4.877
°
、5.781
°
、7.059
°
、7.921
°
、9.636
°
、12.122
°
、13.860
°
、14.557
°
、15.523
°
、16.517
°
、18.022
°
、19.581
°
、21.004
°
、24.628
°
、27.006
°
和37.867
°
。
11.具体的，本发明所述的天麻素无水晶型的x-射线衍射的详细参数如图1所示。
12.本发明中，x-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的xrpd迹
线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
13.本发明提供了上述天麻素无水晶型的制备方法，包括以下步骤：
14.天麻素forma晶型半水合物在80℃-160℃的温度下干燥，得到天麻素无水晶型。
15.所述干燥的时间优选为5～40min，更优选为15分钟或10分钟。
16.所示干燥的温度优选为115℃或120℃。
17.本发明中，所述forma晶型半水合物样品按照以下方法制备：
18.常温下将天麻素溶于乙醇、甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，得到天麻素forma晶型半水合物。
19.具体可以参照申请号为201410379348.6的中国专利。
20.本发明对制备的天麻素无水晶型进行了dsc与tga检测，dsc图谱结果显示所述天麻素无水晶型熔点为145℃和154℃。
21.tga结果显示所述天麻素无水晶型在120℃之前有1.1％的缓慢失重，为无水物，分解温度为246℃。
22.dvs/等温吸附曲线显示所述天麻素无水晶型化合物0％rh至80％rh范围内重量变化为1.2％，轻微吸湿，湿度降低后样品不失重。
23.所述天麻素无水晶型化合物在室温干燥条件下放置15天，晶型不变。
24.在室温12％rh敞口放置3天，晶型不变，放置21天向form2和forma转晶。
25.其中，form2晶型是另外一种天麻素无水晶型，其x-射线粉末衍射图如图12所示。
26.在室温97％rh敞口放置3天，转为forma晶型。
27.本发明将上述新制得的天麻素无水晶型命名为form1。
28.本发明提供了上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型在制备治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物中的用途。
29.本发明提供了一种药物制剂，包含上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型和药学上可接受辅料。
30.所述药物制剂的剂型可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、滴丸、微丸等。
31.本发明提供了一种药物组合物，包含上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型和其它治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物。
32.本发明提供了一种新的天麻素无水晶型，使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图显示所述晶型为首次发现，本发明丰富了天麻素的晶型研究。本发明制备工艺过程简单，获得的晶型化合物纯度高、相对稳定性好，且休止角小，具有更好的流动性。
33.需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化。
附图说明
34.图1为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的x-射线衍射参数图；
35.图2为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的x-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
36.图3为天麻素forma晶型半水合物的x-射线粉末衍射图；
37.图4为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的dsc图；
38.图5为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的tga图；
39.图6为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的等温吸附曲线图谱；
40.图7为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的dvs图谱；
41.图8为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1的plm形态图；
42.图9为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1室温密封干燥放置稳定性xrpd图；
43.图10为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1室温12％rh放置稳定性xrpd图；
44.图11为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form1室温97％rh放置稳定性xrpd图；
45.图12为天麻素form2晶型半水合物的x-射线粉末衍射图。
具体实施方式
46.为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的天麻素无水晶型及其制备方法进行详细描述。
47.下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
48.本发明所述的x射线粉末衍射图在bruker d8 advance diffractometer x射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
49.x射线反射参数：cu-ka
50.电压：40仟伏特(kv)
51.电流：40毫安培(ma)
52.发散狭缝：1/32
°
53.防散射狭缝：1/16
°
54.扫瞄范围：自3.0至40.0度
55.取样步长：0.02度
56.每步测量时间：0.2秒/步
57.本发明所述的差示扫描量热分析图在dsc ta instruments q200差示扫描量热仪上采集。
58.本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
59.温度范围/℃:0℃-250℃
60.扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
61.保护气体：氮气，50毫升/分钟
62.本发明所述的热重分析图在ta instruments q500 tga热重分析仪上采集。
63.本发明所述的热重分析的方法参数如下：
64.温度范围/℃:10-350℃
65.扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
66.保护气体：氮气，40毫升/分钟
67.本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱如下表1所示：
68.表1本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱参数
69.[0070][0071]
所述热重分析(tga)曲线图在下列实验条件下测定：仪器：ta instruments q500热重分析仪；扫描速率：10℃/min；最高温350℃；保护气体：氮气。
[0072]
以下forma晶型天麻素半水合物制备方法参照申请号为201410379348.6的中国专利。
[0073]
实施例1
[0074]
天麻素form1晶型的制备
[0075]
称取原料forma晶型天麻素半水合物3.0g，115℃下烘箱放置约15分钟，冷却至室温，得到的固体即为天麻素form1晶型晶体化合物，记为样品1。
[0076]
实施例2
[0077]
天麻素form1晶型的制备
[0078]
称取原料forma晶型天麻素半水合物5.0g，120℃下烘箱放置约10分钟，冷却至室温，得到的固体即为天麻素form1晶型晶体化合物，记为样品2。
[0079]
实施例3
[0080]
天麻素form1晶型的制备
[0081]
称取原料forma晶型天麻素半水合物3.0g，100℃下烘箱放置约30分钟，冷却至室
温，得到的固体即为天麻素form1晶型晶体化合物，记为样品3。
[0082]
实施例4
[0083]
天麻素form1晶型的制备
[0084]
称取原料forma晶型天麻素半水合物3.0g，150℃下烘箱放置约8分钟，冷却至室温，得到的固体即为天麻素form1晶型晶体化合物，记为样品4。
[0085]
实验一：x射线粉末衍射检测
[0086]
对实施例1制备的天麻素form1晶型进行x射线衍射测试，结果如图2所示。
[0087]
对原料天麻素forma晶型半水合物进行x射线衍射测试，结果如图3所示。
[0088]
表明样品1为无水晶型，与forma晶型具有不同的x射线衍射图谱。
[0089]
对样品2-4进行x射线粉末衍射测试，结果与图2相似。
[0090]
实验二：差示扫描量热与热重分析检测
[0091]
取样品1进行dsc与tga检测，结果如图4、图5所示，结果显示样品1熔点为145℃和154℃，在120℃之前有1.1％的缓慢失重，为无水物，分解温度为246℃。
[0092]
对样品2-4进行dsc与tga检测，结果与图4、图5相似。
[0093]
实验三：动态水分吸附检测
[0094]
取样品1进行等温吸附试验和dvs分析实验，等温吸附曲线如图6所示，dvs图谱如图7所示。
[0095]
结果显示，样品1在0％rh至80％rh范围内重量变化为1.2％，轻微吸湿，湿度降低后样品不失重。
[0096]
对样品2-4进行等温吸附试验和dvs分析实验，结果类似。
[0097]
实验四：plm
[0098]
采用偏光显微镜观察晶体形态，plm形态图如图8所示。
[0099]
实验五：稳定性评估实验
[0100]
取适量样品1，分别在室温干燥条件下放置15天，室温12％rh敞口放置3天、21天，室温97％rh敞口放置3天，进行加速稳定性测试，用xrpd对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图9-11所示。
[0101]
测试结果显示，样品1在室温干燥条件下放置15天，晶型不变。
[0102]
在室温12％rh敞口放置3天，晶型不变，放置21天向form2和forma转晶。
[0103]
在室温97％rh敞口放置3天，转为forma晶型。
[0104]
对样品2-4进行加速稳定性评估试验，结果类似。
[0105]
表明本发明制备的天麻素晶型form1，具有较好的稳定性。
[0106]
实验六：流动性测试
[0107]
本实验例比较了本发明提供的天麻素原料药制剂压片的流动性与现有专利报道中具有晶型优势的天麻素原料药的流动性的差别。
[0108]
其中专利号为cn103788148b的专利中报道，此专利所报道的晶型引湿性小，化学稳定性好，生物利用度高。
[0109]
专利号为cn105524127b的专利中报道，此专利晶型引湿性小、溶剂残留少、化学稳定性好、生物利用度高。
[0110]
按cn103788148b和cn105524127b专利报道方法制备样品。
[0111]
试验方法：
[0112]
天麻素晶体制备天麻素片剂辅料及方法为：天麻素晶体100g、淀粉132g、糊精80g，适量40％乙醇、硬脂酸镁4.8g，二氧化硅3.2g；
[0113]
将天麻素晶体、淀粉、糊精辅料分别过80目筛备用，按处方量称取天麻素、淀粉、糊精置于湿法混合制粒机中充分混合均匀后用适量40％乙醇制粒，湿颗粒于50℃烘干，整粒，加处方量的硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，测量颗粒含量，确定片重后于压片机压片，片重约为0.080g。
[0114]
湿法混合制粒机型号：hlsh2-6a型湿法混合制粒机。
[0115]
压片机型号：zp-10a型旋转式压片机。
[0116]
压片结果见下表2。
[0117]
表2流动性测试结果
[0118][0119]
从上表可以看出，form1晶型样品所得颗粒堆密度大，休止角较小，流动性好。
[0120]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。