一种仑伐替尼N-氧化物杂质的制备方法与流程

一种仑伐替尼n-氧化物杂质的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种仑伐替尼杂质的制备方法。


背景技术：

2.仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于vegfr2(血管内皮细胞生长因子受体2)(kdr)/vegfr3(flt-4)最有效，ic50为4nm/5.2，对vegfr1/flt-1作用效果稍弱，作用于vegfr2/3比作用于fgfr1(成纤维细胞生长因子受体1)的pdgfrα/β选择性高10倍左右。其作为一种多酪氨酸激酶抑制剂(tki)，被卫材(eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌 (hcc)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌 (rcc)，非小细胞肺癌(nsclc)和神经胶质瘤。
3.仑伐替尼，化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6
‑ꢀ
喹啉甲酰胺，具体结构如式ⅱ：(ⅱ)。
[0004]
专利us7253286、us2007004773、us2007078159、us20070117842、us2007004849、us2007078159和wo2016031841公开了仑伐替尼的制备方法。
[0005]
研发人员发明上述制备工艺必然会或多或少的产生杂质式i化合物，若所产生杂质量超一定限度时，基于常规纯化方法如层析、析晶等是难以除去。
[0006]
（ⅰ）。


技术实现要素：

[0007]
仑伐替尼n-氧化物杂质是仑伐替尼的降解杂质，是一种氮氧化物，会影响仑伐替尼的质量。因此，寻找一种简易合成该杂质的方法显得尤为必要。
[0008]
发明的目的是提供一种仑伐替尼降解杂质的制备方法。本发明采用的技术方案包括以下步骤：以仑伐替尼游离碱为起始原料，溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼n-氧化物杂质。
[0009]
上述技术方案中，所用的有机溶剂为c1-4醇和二氯甲烷等。
[0010]
优选的技术方案中，所用的有机溶剂乙醇、异丙醇和二氯甲烷。
[0011]
上述技术方案中，仑伐替尼与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10。
[0012]
优选的技术方案中，仑伐替尼与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～1:7。
[0013]
上述技术方案中，所用的氧化剂为30%双氧水、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸（m-cpba）等。
[0014]
优选的技术方案中，所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸（m-cpba）。
[0015]
上述技术方案中，反应温度为0-50℃。
[0016]
优选的技术方案中，反应温度为10-30℃。
[0017]
上述技术方案中，反应时间为18-70h。
[0018]
优选的技术方案中，反应时间为20-55h。
[0019]
本发明有益效果：氧化剂易得，反应条件温和，操作简单。
[0020]
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
附图说明
[0021]
图1仑伐替尼n-氧化物杂质的的质谱图谱。
[0022]
图2 仑伐替尼n-氧化物杂质的的h1-nmr图谱。
[0023]
图3 仑伐替尼n-氧化物杂质的的c13-nmr图谱。
具体实施方式
[0024]
实施例1：将仑伐替尼游离碱(4.26g ,0.01mol)、二氯甲烷(100ml)、间氯过氧苯甲酸(3.44g ,0.02mol)加入至反应瓶中，35～40℃反应。反应20h后，tlc显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.0g，收率45.2%，纯度96.8%。
[0025]
实施例2：将仑伐替尼游离碱(4.26g ,0.01mol)、甲醇(200ml)、间氯过氧苯甲酸(6.88g ,0.04mol)加入至反应瓶中，10～30℃反应。反应20h后，tlc显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.3g，收率50%，纯度97.8%。
[0026]
实施例3：
将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、乙醇(80ml)、过氧叔丁醇(1.04g ,0.01mol)加入至反应瓶中，10～30℃反应。反应55h后，tlc显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.6g，收率58.8%，纯度95.9%。
[0027]
实施例4：将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、异丙醇(130ml)、30%双氧水(11.33g ,0.1mol)加入至反应瓶中，40～50℃反应。反应20h后，tlc显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.8g，收率63.3%，纯度98.5%。
[0028]
实施例5：将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、二氯甲烷(80ml)、过氧叔丁醇(7.28g ,0.07mol)加入至反应瓶中，35～40℃反应。反应20h后，tlc显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体1.95g，收率44.1%，纯度99.0%。


技术特征：
1.一种仑伐替尼n-氧化物（ⅰ）的制备方法，其特征在于，以仑伐替尼游离碱为起始原料，溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼n-氧化物杂质。2.根据权利要求1所述的制备方法：仑伐替尼与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10。3.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所用的有机溶剂为c1-4醇、和二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所述的氧化剂为30%双氧水、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸（m-cpba）。5.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，反应温度为0-50℃。6.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，反应时间为18-70h。

技术总结
本发明提供了一种仑伐替尼杂质的制备方法。其特征在于：以仑伐替尼游离碱为起始原料，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼N-氧化物杂质（Ⅰ），制备工艺中氧化剂易得，反应条件温和，工艺操作简便。（Ⅰ）。）。


技术研发人员：李桃园 许鹏飞 蒋玉伟
受保护的技术使用者：南京佰麦生物技术有限公司
技术研发日：2020.12.29
技术公布日：2022/6/30