一种4AA非对映异构体的制备方法与流程

一种4aa非对映异构体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种4aa非对映异构体的制备方法。


背景技术：

2.4aa化学名为(3r,4r)-4-乙酸基-3-[(r)-(叔丁基二甲基硅)氧基]-2-氮杂环丁酮，是合成青霉烯和碳青霉烯抗生素母环的关键起始原料，主要用于合成各类培南类抗生素，如亚胺培南、比阿培南、美罗培南和法罗培南等，
[0003][0004]
4aa有三个手性中心和一个β-内酰胺环，合成难度大，其合成过程中会产生多种非对映异构体，为了对4aa制备过程中进行质量控制，需要制备4aa的非对映异构体。分析4aa非对映异构体和研究其制备方法对提高4aa制备的产率和纯度有着重要的作用，且对合成的4aa产品的品质把控有着至关重要的作用。


技术实现要素：

[0005]
本发明所要解决的技术问题是现有技术不能定向合成特定的4aa非对映异构体，选择性差且后续的制备纯化困难，为此，本发明提供一种4aa非对映异构体的制备方法，该制备方法能高效定向合成4aa非对映异构体且后续步骤纯化简单。
[0006]
本发明通过下述方案解决上述技术问题。
[0007]
本发明提供了一种如式ii所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，化合物a4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到所述如式ii所示化合物，
[0008][0009]
所述差向异构化反应中，所述有机碱优选为金属锂盐，所述金属锂盐优选为二异丙基氨基锂、正丁基锂和六甲基二硅氨基锂中的一种或多种，更优选为二异丙基氨基锂和/或六甲基二硅氨基锂。
[0010]
所述差向异构化反应中，所述溶剂优选为无水溶剂；所述无水溶剂为含水量为0.01％以下的溶剂，所述百分数是指质量百分数。
[0011]
所述差向异构化反应中，所述溶剂的种类可为本领域常规，优选为醚类溶剂和/或
烃类溶剂。
[0012]
所述差向异构化反应中，所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
[0013]
所述差向异构化反应中，所述烃类溶剂优选为正己烷、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为正己烷。
[0014]
所述差向异构化反应中，所述化合物a4和所述溶剂的质量比可为本领域常规，优选为1:(15～20)，例如1:18。
[0015]
所述差向异构化反应中，所述化合物a4和所述有机碱的摩尔比可为本领域常规，优选为(0.2～0.4):1，例如0.28:1或0.31:1。
[0016]
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱溶于有机溶剂中，以有机碱的有机溶液的形式参与反应。所述有机溶剂可为本领域常规，优选为烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述烃类溶剂优选为正己烷和/或甲苯，例如正己烷；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚。较佳地，所述有机碱的有机溶液中，有机碱的摩尔浓度为2mol/l。
[0017]
所述差向异构化反应中，较佳地，所述化合物a4与所述溶剂混合，得到含所述化合物a4的溶液，所述有机碱的有机溶液加入至含所述化合物a4的溶液中得混合溶液。所述有机碱的有机溶液较佳地滴加至含所述化合物a4的溶液中。
[0018]
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱的有机溶液加入至-80～-30℃(例如-78℃)的含所述化合物a4的溶液中。
[0019]
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱的有机溶液加入完毕后，于1～3h(例如2h)内将所述混合溶液升温至0～30℃(例如20℃)，并优选保温0.5～4h(例如1h或3h)。
[0020]
本发明中，所述如式ii所示化合物的制备方法还可包括如下步骤：在溶剂中，化合物4aa和三甲基氯硅烷在碱的作用下进行氨基保护反应，得所述化合物a4，
[0021][0022]
在所述氨基保护反应中，所述碱可为本领域常规，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺和吡啶中的一种或多种，更优选为三乙胺。
[0023]
在所述氨基保护反应中，所述溶剂可为本领域常规，优选为醚类溶剂和/或烃类溶剂，更优选为醚类溶剂。
[0024]
在所述氨基保护反应中，所述醚类溶剂可为本领域常规，优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
[0025]
在所述氨基保护反应中，所述烃类溶剂可为本领域常规，优选为氯仿和/或二氯甲烷。
[0026]
在所述氨基保护反应中，所述化合物4aa和所述溶剂的质量比可为本领域常规，优选为1:(8～12)，例如1:10.5。
[0027]
在所述氨基保护反应中，所述化合物4aa和所述碱的质量比可为本领域常规，优选为(1.5～2.5):1，例如1.9:1。
[0028]
在所述氨基保护反应中，所述化合物4aa和所述三甲基氯硅烷的质量比可为本领域常规，优选为1:(1～1.2)，例如1:1.05。
[0029]
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述化合物4aa、碱与所述溶剂混合，得到含所述化合物4aa和碱的混合溶液，所述三甲基氯硅烷加入至含所述化合物4aa和碱的混合溶液中。所述三甲基氯硅烷较佳地滴加至含所述化合物4aa和碱的混合溶液中。
[0030]
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述三甲基氯硅烷加入至0～10℃的含所述化合物4aa和碱的混合溶液中。
[0031]
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述三甲基氯硅烷加入完毕后，将所述三甲基氯硅烷、所述化合物4aa和所述碱的混合溶液升温至40℃，并优选反应2h。
[0032]
在所述氨基保护反应中，所述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述化合物4aa消失或不再反应时作为反应终点。
[0033]
在所述氨基保护反应中，所述氨基保护反应还可包括后处理，所述后处理包括如下步骤：冷却、浓缩、纯化。
[0034]
在所述氨基保护反应中，在所述后处理步骤中，所述反应体系冷却的温度可为本领域常规，例如冷却至20℃。
[0035]
在所述氨基保护反应中，在所述后处理步骤中，所述纯化可为本领域常规，优选为柱层析。
[0036]
本发明提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式ii所示化合物在冰水和乙酸的混合溶液中进行脱保护反应，得所述如式i所示化合物，
[0037][0038]
在所述脱保护反应中，所述如式ii所示化合物可通过以下方法制备得到：在溶剂中，所述化合物a4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到含如式ii所示化合物的混合液；
[0039][0040]
所述差向异构化反应的条件和操作如前任一项所述。
[0041]
较佳地，所述含如式ii所示化合物的混合液未经任何后处理，直接在冰水和乙酸的混合溶液中进行所述脱保护反应。
[0042]
在所述脱保护反应中，所述乙酸和所述含如式ii所示化合物的混合液的质量比可为本领域常规，优选为1:(40～50)，例如1:44或1:45。
[0043]
在所述脱保护反应中，所述冰水和乙酸的质量比可为本领域常规，优选(10～30):1，例如19:1，所述冰水为冰与水的混合物，其在一标准大气压下温度为0℃(摄氏度)。
[0044]
在所述脱保护反应中，所述脱保护反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：分液、萃取、洗涤、浓缩、干燥、纯化。
[0045]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述分液优选采用有机溶剂和水，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为酯类溶剂；所述水优选采用冰水。
[0046]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述酯类溶剂可为本领域常规，例如乙酸乙酯。
[0047]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述有机溶剂和所述冰水的质量比可为本领域常规，例如2:1。
[0048]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述萃取可为本领域常规，较佳地，采用乙酸乙酯进行萃取。
[0049]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述洗涤可为本领域常规，较佳地，采用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
[0050]
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述纯化可为本领域常规，优选采用柱层析。
[0051]
本发明中，所述如式i所示化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，化合物4aa和三甲基氯硅烷在碱的作用下氨基保护反应，得化合物a4，
[0052][0053]
所述氨基保护反应的条件和操作如前任一项所述。
[0054]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0055]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0056]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种4aa非对映异构体的制备方法，该制备方法能定向合成目标产物，且后续步骤纯化简单，能够以较佳地收率和纯度得到4aa非对映异构体。
附图说明
[0057]
图1为实施例2中如式i所示化合物的hplc图。
具体实施方式
[0058]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0059]
实施例1化合物a4的合成
[0060][0061]
20℃下向500ml的三口瓶中加入300g四氢呋喃，28.7g的4aa和15g的三乙胺。体系冷却到0～10℃，滴加30g三甲基氯硅烷，滴毕，将体系升温到40℃，再反应2h。待tlc显示原料4aa全部消耗后，体系冷却到20℃并浓缩除去四氢呋喃得到a4粗品，柱层析纯化一次得到a4纯品21.8g，收率60.5％，纯度97.9％。
[0062]
实施例2如式i所示化合物的合成
[0063][0064]
20℃下向500ml的三口瓶中加入200g无水四氢呋喃(含水0.01％以下)，10g化合物a4。体系冷却到-78℃，开始滴加50ml的六甲基二硅基氨基锂(lihmds)(2m，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到20℃并保温1h，得含如式ii所示化合物的混合溶液，使用hplc进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式i所示化合物，重量：4.2g，收率52.0％，纯度96.8％。
[0065]1h nmr(cdcl3,400m):δ:6.38(br,1h),5.76(br,1h),4.23～4.19(s,1h),2.10(s,3h),1.26(s,3h),0.88(s,9h),0.07～0.06(s,6h)。
[0066]
lc-ms计算：287.16，检测：288.2。
[0067]
hplc的色谱条件：色谱柱为waters xterra ms c18(50*4.6mm,2.5μm)；流动相a为1.5％乙腈的7.8mm的磷酸盐溶液；流动相b为20％乙腈的7.8mm的磷酸盐溶液；检测波长为200nm；流速为1.0ml/min；进样体积为10μl；浓度：1mg/ml；
[0068]
经hplc分析，结果如下表1和图1所示：
[0069]
表1 hplc分析结果
[0070][0071]
从表1可知，经hplc分析得到如式i所示化合物的保留时间为10.397min。
[0072]
实施例3如式i所示化合物的合成
[0073][0074]
20℃下向500ml的三口瓶中加入200g无水正己烷(含水0.01％以下)，11.2g化合物a4。体系冷却到-78℃，开始滴加50ml的二异丙基氨基锂(lda)(2m，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到0℃并保温3h，得含如式ii所示化合物的混合溶液，使用hplc进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式i所示化合物，重量：3.4g，收率42.7％，纯度93.4％。
[0075]
对比例1
[0076]
步骤一：化合物a6的合成
[0077][0078]
20℃下向500ml的三口瓶中加入300g四氢呋喃，28.7g的4aa和15g的三乙胺。体系冷却到0～10℃，滴加42g三叔丁基二甲基氯硅烷，滴毕，将体系升温到40℃，再反应8h。待tlc显示原料4aa全部消耗后，体系冷却到20℃并浓缩除去四氢呋喃得到a6粗品，柱层析纯化一次得到a6纯品17.5g，收率43.7％，纯度92.4％。
[0079]
步骤二：如式i所示化合物的合成
[0080][0081]
20℃下向500ml的三口瓶中加入200g无水四氢呋喃(含水0.01％以下)，11.2g化合物a6。体系冷却到-78℃，开始滴加50ml的六甲基二硅基氨基锂(lihmds)(2m，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到20℃并保温1h，得含如式iii所示化合物的混合溶液，使用hplc进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式i所示化合物，重量：3.1g，收率39.2％，纯度87.1％。
[0082]
对比例2如式i所示化合物的合成
[0083][0084]
20℃下向500ml的三口瓶中加入200g无水正己烷(含水0.01％以下)，11.2g化合物a4。体系冷却到-78℃，开始滴加50ml的六甲基二硅基氨基锂(lihmds)(2m，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到10℃并保温2h，得含如式ii所示化合物的混合溶液，使用hplc进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g浓盐酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式i所示化合物，重量：5.9g，收率73.9％，纯度43.7％。