一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及抗痛风药物2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法。


背景技术：

[0002]
痛风是一种单钠尿酸盐(msu)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。目前，能够降低血尿酸的药物主要有两类：一类是抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂；另外一类是促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白1(urat1)是目前促进尿酸排泄药物的一个新型靶标，其基因突变所导致的urati活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。
[0003]
lesinurad(rdea594)是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子urat1，但该化合物肝脏毒性较为严重。
[0004][0005]
为此，中国专利文件cn106083847a将该类化学结构进一步修饰，研发了用于治疗痛风的系列咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物，并公开了1-芳基-咪唑[4,5-b]并吡啶巯乙酸类衍生物的制备方法，步骤如下：以3-氯-2-硝基吡啶c1为初始原料，首先与芳胺c2在氮气保护下生成中间体c3；然后中间体c3在氢气和钯炭的催化下还原生成中间体c4；接着中间体c4与1,1
’‑
硫代羰基二咪唑在四氢呋喃溶剂中反应生成关键中间体c5，最后此关键中间体c5在二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾做碱的条件下，与各种酯反应生成目标产物iii；部分酯类目标化合物反应后氢氧化锂水解得到羧酸类目标化合物；合成路线如下：
[0006][0007]
试剂及条件:(viii)醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(ii)钯炭，氢气，乙醇，室温；(ix)1,1'-硫代羰基二咪唑，三乙胺，四氢呋喃，60℃；(iv)酯，碳酸钾，dmf，室温；(v)氢氧化锂，四氢呋喃，乙醇，冰浴。
[0008]
然而，上述制备路线:(1)起始原料c1与氢氧化锂价格昂贵，不适合大生产；(2)viii步骤中温度较高，导致杂质较多，较难纯化；(3)iv步骤中使用dmf作为溶剂，不适合工
厂大生产。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术的不足，本发明提供2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法。
[0010]
术语说明：
[0011]
1、hy-0902：本发明目标化合物，中文化学名：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸；
[0012]
英文化学名：2-((1-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)thio)propanoic acid；
[0013]
分子式：c
22h19
n3o2s；
[0014]
分子量：389.47；
[0015]
结构式：
[0016][0017]
2、hysm01：化学名：n
3-(4-环丙基萘-1-基)吡啶-2,3-二胺，分子式：c
18h17
n3，分子量275.36；结构式：
[0018][0019]
3、hysm02：化学名：2-氯丙酸乙酯，分子式：c5h9clo2，分子量：136.58；
[0020]
结构式：
[0021][0022]
4、hy01：化学名：1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇，分子式：c
19h15
n3s，分子量：317.41；
[0023]
结构式：
[0024][0025]
5、hy02：化学名称：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸乙酯，分子式：c
24h23
n3o2s，分子量：417.53；
[0026]
结构式：
[0027][0028]
6、cqa：关键质量属性，定义参考ich q8，q11。
[0029]
7、物料缩写：tcdi：硫羰基二咪唑，etoh：乙醇，thf：四氢呋喃，dmf：n,n-二甲基甲酰胺，et3n：三乙胺，acn：乙腈，mtbe：甲基叔丁基醚，acoipr：乙酸异丙酯。
[0030]
本发明的技术方案如下：
[0031]
2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法，包括步骤如下：
[0032]
以hysm01为起始原料，与tcdi关环反应得到hy01，hy01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到hy02，hy02水解得到hy-0902粗品，经过纯化精制，得到目标产品hy-0902。
[0033]
根据本发明，优选的，hysm01与tcdi关环反应过程为，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，hysm01与tcdi进行关环反应；
[0034]
优选的，关环反应在氮气保护下进行；使用n2保护，有利于提高产物的纯度；
[0035]
优选的，所述有机溶剂为acn、thf或dcm，最优选acn；进一步优选的，有机溶剂加入量为反应物料体积量的10-30倍；
[0036]
优选的，tcdi与hysm01的摩尔比为1-2，进一步优选1.2-1.6，最优选1.6；
[0037]
优选的，三乙胺的加入量为hysm01摩尔量的0.1-2.5倍，进一步优选0.1-1倍，最优选0.1倍；三乙胺的加入量对反应收率有重要影响，加入量过大，反应收率降低；
[0038]
优选的，反应温度为50-85℃，进一步优选70-80℃；在此范围内，原料可以较快的完成反应。
[0039]
根据本发明，优选的，hy01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应的过程为，在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，hy01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
[0040]
优选的，所述的有机溶剂为dmf、acn或丙酮，最优选丙酮；采用丙酮做溶剂能够完全反应且溶剂便于回收；进一步优选的，有机溶剂的使用量为反应物料体积量的10-20倍；
[0041]
优选的，碳酸钾的加入量为hy01摩尔量的0.5-1.5倍，最优选1.0倍；
[0042]
优选的，hy01与2-氯丙酸乙酯的摩尔比为1-1.5，进一步优选1.3；
[0043]
优选的，反应温度为40-65℃，进一步优选50-60℃；50～60℃反应较快，反应易于控制。
[0044]
根据本发明，优选的，hy02水解过程为，在有机溶剂中，以碱为催化剂，于0-50℃水解反应；
[0045]
优选的，所述的有机溶剂为thf/乙醇(1:1)、thf或乙醇；最优选乙醇；有机溶剂的用量为反应物料体积用量的1-5倍，进一步优选1.2倍；
[0046]
优选的，所述的碱为lioh、naoh或koh，进一步优选naoh；碱的用量为hy02摩尔量的1-1.5倍，进一步优选1.2倍；
[0047]
优选的，反应温度为20-30℃。
[0048]
根据本发明，优选的，纯化精制过程为，使用水洗涤后，溶剂萃取，水相用纯化试剂纯化，即得目标产品hy-0902；
[0049]
优选的，洗涤用水的量为hy-0902粗品体积的5-15倍，进一步优选5倍；
[0050]
优选的，萃取所用萃取剂为mtbe或acoipr，进一步优选mtbe；
[0051]
优选的，纯化所用试剂为甲醇或乙醇，进一步优选甲醇；纯化过程为打浆纯化。
[0052]
根据本发明，hysm01可按照现有技术制备得到，优选的，合成路线如下：
[0053][0054]
根据本发明，hysm02是商业化产品，可从市场中直接采购，其制备工艺和质量控制比较成熟。hysm02为消旋体，gc纯度大于99.0％。
[0055]
本发明的合成路线如下：
[0056][0057]
根据本发明，本发明的目标产物hy-0902的关键质量属性cqa为比旋度、灼烧残渣和有关物质控制。本发明关环反应中三乙胺的用量对hy01的收率及质量影响较大，进一步会影响到产品的质量和工艺稳定性，为本发明的关键工艺参数。
[0058]
本发明的有益效果如下：
[0059]
本发明对目标产物hy-0902的合成工艺条件进行系统研究，确定了优选的合成工艺参数，能够得到高纯度的产品，其生产过程简单，成本较低，易于工业化生产。
附图说明
[0060]
图1为实施例1中hy01的hplc谱图。
[0061]
图2为实施例2中hy02的hplc谱图。
[0062]
图3为实施例3中hy-0902粗品的hplc谱图。
[0063]
图4为实施例4中纯化后hy-0902的hplc谱图。
具体实施方式
[0064]
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
[0065]
实施例中所用原料均为市购产品，或者按照现有技术制备得到。
[0066]
实施例中hysm01按照现有技术cn105175414a制备得到，合成路线如下：
[0067][0068]
2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法，包括步骤如下：
[0069]
(1)hysm01与tcdi关环反应得到hy01：以hysm01为起始原料，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，氮气保护下，hysm01与tcdi进行关环反应；
[0070]
(2)hy01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到hy02：在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，hy01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
[0071]
(3)hy02水解得到hy-0902粗品：在有机溶剂中，在碱性条件下于0-50℃水解反应；
[0072]
(4)经过纯化精制，得到目标产品hy-0902：使用水洗涤后，溶剂萃取，有机相用纯化，即得目标产品hy-0902。
[0073]
实施例1、hy01的合成
[0074]
选择hysm01为起始原料，与tcdi作用生成hy01。工艺过程从反应溶剂、三乙胺用量、反应温度、tcdi用量进行研究，如表1-4所示。
[0075]
反应溶剂的考察，如表1所示：
[0076]
表1反应溶剂的影响
[0077][0078]
从表1中数据可以看出，乙腈作溶剂，原料hysm01剩余较少，另两种溶剂原料hysm01剩余较多，故优选乙腈作反应溶剂。
[0079]
三乙胺用量的考察，如表2所示：
[0080]
表2三乙胺用量的影响
[0081]
[0082][0083]
从表2数据可以看出，使用0.1eq三乙胺，杂质含量最低，hy01收率较高，因此三乙胺用量选择0.1eq。
[0084]
反应温度的考察，如表3所示：
[0085]
表3反应温度的影响
[0086]
[0087][0088]
从表3中数据可以看出，温度越高，hysm01剩余越少，反应收率越高，因此温度优选70-80℃。
[0089]
tcdi的用量对反应的影响，如表4所示：
[0090]
表4反应温度对反应的影响
[0091][0092]
从表4中数据可以看出，tcdi用量越少，hysm01剩余越多，故tcdi当量选择1.6eq。
[0093]
根据表1-4研究可知，hysm01为起始原料，与tcdi作用生成hy01，优选的制备过程如下：
[0094]
将7.00kg(25.42mol)的hysm01和7.28kg(40.85mol)tcdi加入到70l的乙腈中，一次性加入0.259kg(2.56mol)三乙胺，在氮气保护下，于70-80℃回流反应2～3h，反应完成
后，将采用乙腈进行打浆纯化，产物50
±
5℃真空干燥10～16h，得到hy01。纯度98.99％，收率75.7％。产物的hplc谱图如图1所示，hplc数据如下：
[0095]
peak results
[0096] namertarea％areaheightusp resolutionusp tailingusp s/n1hysm0110.520319090.2946862 1.119.42rrt～0.88312.700260040.239534517.11.014.93hy0114.3811075644298.986216696712.81.06452.74rrt～1.10615.902155770.143308511.31.08.25rrt～1.27618.353110560.102175216.6 4.26rrt～1.29918.680148190.136289982.20.97.67rrt～1.65123.748108210.100193236.10.64.8
[0097]
实施例2、hy02的合成
[0098]
在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，hy01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应。工艺过程从反应溶剂、碳酸钾用量、反应温度、2-氯丙酸乙酯用量进行研究，如表5-8所示。
[0099]
有机溶剂对反应的影响，如表5所示：
[0100]
表5有机溶剂对反应的影响
[0101][0102]
由表5可知，由于hy01在dmf中溶解度较好，在乙腈和丙酮中溶解度较差，故dmf作溶剂反应比后二者较快。但是由于dmf作溶剂，后处理产生的废水较多，且不易回收使用。丙酮作溶剂比乙腈较好一些，故选择丙酮作反应溶剂。
[0103]
碳酸钾用量对反应的影响，如表6所示：
[0104]
表6碳酸钾用量的影响
[0105][0106]
从表6中数据可以看出，1.0eq和1.5eq k2co3，hy01可以较短时间内反应完，从经济性考虑，k2co3用量选择1.0eq。
[0107]
反应温度对反应的影响，如表7所示：
[0108]
表7反应温度的影响
[0109][0110]
从表7中数据可以看出，温度高，反应要快一些，从操作时间考虑，反应温度选择50-60℃。
[0111]
2-氯丙酸乙酯用量对反应的影响，如表8所示：
[0112]
表8 2-氯丙酸乙酯用量对反应的影响
[0113][0114]
从表8中数据可以看出，1.1eq2-氯丙酸乙酯，hy01剩余较多，1.3eq和1.5eq差别不明显，从经济性考虑，2-氯丙酸乙酯选择1.3eq。
[0115]
根据表2-8研究可知，hy01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到hy02，优选的制备过程如下：
[0116]
在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，hy01与2-氯丙酸乙酯进行取代反
应；
[0117]
将6.00kg(18.90mol)的hy01和3.36kg(24.60mol)2-氯丙酸乙酯加入到60l的丙酮中，加入2.64kg(19.10mol)碳酸钾，在氮气保护下，于50-60℃反应3～4h，反应完成后，将反应液过滤，滤液用活性炭经脱色后浓缩。浓缩完加入乙酸乙酯溶解，用水洗两次，10％氯化钠溶液洗一次，再将有机相浓缩干后得到hy02。纯度98.76％，收率98.4％。产物的hplc谱图如图2所示，hplc数据如下：
[0118]
peak results
[0119] namertarea％areaheightusp plate countusp resolutionusp taiiingusp s/n1rrt～0.66614.15452740.0871340100599
ꢀꢀ
29.332hy0114.74548040.07912261173943.371.1726.753rrt～0.75215.992122450.20230043512998.911.0967.014rrt～0.81017.23242350.07051837228111.220.7710.725rrt～0.84918.05840650.0676411373265.36 13.506rrt～0.89819.10569670.115623723644.372.4813.107rrt～0.94820.15234910.0587652154674.580.9116.318hy0221.263599456098.7566877942934846.721.5715569.449rrt～1.04922.29978790.1309181307735.13 19.7810rrt～1.06322.609196580.32420271234111.231.1444.8911rrt～1.19025.30369040.11466514513010.301.0414.05
[0120]
实施例3、hy-0902粗品的合成
[0121]
hy02水解得到hy-0902，工艺过程从碱的选择、反应溶剂、碱用量、反应温度进行研究，结果如表9-12所示。
[0122]
不同碱对反应的影响，如表9所示：
[0123]
表9不同碱对反应的影响
[0124][0125][0126]
从表9中数据可以看出，hy02都可以反应完，从元素杂质和经济性考虑，选择naoh做碱。
[0127]
反应溶剂对反应的影响，如表10所示：
[0128]
表10反应溶剂的影响
[0129][0130]
从表10中数据可以看出，反应差异不明显，从经济性考虑，选择乙醇做反应溶剂。
[0131]
反应温度对反应的影响，如表11所示：
[0132]
表11温度对反应的影响
[0133][0134][0135]
从表11中数据可以看出，温度增加rrt＝1.02杂质呈增大趋势，反应纯度略有下降，因此温度选择20-30℃。
[0136]
氢氧化钠用量对反应的影响，如表12所示：
[0137]
表12碱用量对反应的影响
[0138][0139]
从表12中数据可以看出，碱当量增加，rrt＝1.02杂质略有增大，综合经济性及后处理便捷性考虑，碱用量选择1.2eq。
[0140]
水用量的影响，如表13所示：
[0141]
表13水用量的影响
[0142][0143][0144]
从反应现象看，15倍水量瓶壁上有较多固体析出，不宜放大操作；从表13数据来
看，5倍和10倍相差不明显，故水用量选择5倍。
[0145]
由于反应完是钠盐，可以使用有机溶剂先萃取除去一部分杂质，考察了不同溶剂的除杂情况，萃取溶剂的影响，如表14所示：
[0146]
表14萃取溶剂的影响
[0147][0148]
由表14可以看出，乙酸异丙酯和mtbe都可以萃取出一定杂质，但是乙酸异丙酯萃取出产品较多，容易造成收率下降，故选择mtbe作为萃取溶剂。
[0149]
根据表9-12研究可知，hy02水解得到hy-0902粗品,优选的制备过程如下：
[0150]
将7.75kg(18.56mol)的hy02加入到38.75l的乙醇与38.75l水中，一次性加入0.891kg(22.28mol)氢氧化钠，于20-30℃水解反应1～2h，反应完成后，将反应液浓缩至不滴，加入77.5l水溶解，用mtbe萃取水相两次，萃取完之后向水相中缓慢滴加10％醋酸水溶液调ph至3～4，过滤，将过滤得到的固体用水打浆得到hy-0902粗品，纯度98.47％。产物的hplc谱图如图3所示，hplc数据如下：
[0151][0152]
实施例4、hy-0902的纯化精制
[0153]
将hy-0902粗品经过纯化精制，得到目标产品hy-0902，考察纯化溶剂的选择对工艺过程的影响，如表15所示。
[0154]
纯化溶剂的影响，如表15所示：
[0155]
表15纯化溶剂的影响
[0156][0157]
从表15中数据可以看出，纯度相差不明显，使用meoh打浆纯化，hy-0902收率略高，故选择meoh打浆纯化。
[0158]
根据表13-15研究可知，hy-0902粗品的纯化精制过程，优选的步骤如下：
[0159]
将5g hy-0902粗品用5倍体积的甲醇加热至回流打浆1～2h，然后降温至0～5℃，搅拌3～4h，过滤得到目标产品hy-0902。纯度99.63％，收率77.8％，产物的hplc谱图如图4所示，hplc数据如下：
[0160]