一种连续流反应器合成核苷类似物的方法与流程

技术领域：

本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种采用连续流反应器合成核苷类似物的方法。

背景技术：
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化合物(2r，3r，4s，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈是一种核苷类似物，代号gs-441524，主要靶向病毒rna聚合酶，干扰病毒rna转录/复制过程。gs-441524在细胞内通过细胞激酶磷酸化为具有活性的三磷酸代谢物(ntp结构类似物)，在病毒rna合成中，活性ntp结构类似物充当天然三磷酸核苷的竞争物与天然核苷(ntp)竞争参与rna的转录/复制，当转录/复制产物中插入gs-441524分子，转录/复制将提前终止，进而抑制病毒rna转录/复制过程。gs-441524在临床上主要用于治疗猫传染性腹膜炎(fip)，目前还发现它对埃博拉、sars、胡宁病毒、呼吸道合胞病毒等表现出一定的抑制活性。目前gs-441524的合成方法主要是其羟基保护前体(2r，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈在三氯化硼的作用下进行脱保护基反应而成(反应式1所示)。

目前，生产上该反应过程主要采用间歇釜式工艺，即以(2r，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈为原料，溶于二氯甲烷配制成原料溶液；于零下78度左右，控温滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液；回温至零下40度左右，搅拌反应；然后重新降温至零下78度左右，控温滴加入甲醇和三乙胺的混合淬灭溶液；回至室温，浓缩反应液；抽滤；加入水，调节反应液ph，析出固体，过滤，烘干得到产物。该步反应过程在釜式反应器中进行，主要有如下缺陷：

(1)反应过程中，温度参数过低(加料与淬灭操作需在零下78度左右进行，保温搅拌操作需在零下40度左右进行)，导致对生产设备的材质要求高，一般反应釜要求为不锈钢低温釜。

(2)生产操作期间，需要用到大量的液氮来维持长时间的低温环境。控温操作对于操作人员来讲过于复杂，繁琐，而且有安全隐患。

(3)该操作工艺，后处理工序复杂，导致产物的收率有一定的波动(65～75％)，所以收率仍有较大的提升空间。

(4)该生产工艺中，三氯化硼的当量数一般为3.8～4.0当量，超过了理论量。从反应进程来讲，一方面，羟基保护基的脱除存在着不完全的现象，而且羟基保护基脱除不完全，会产生一系列杂质；另一方面，副产物之一的氯苄在碱性淬灭操作工序中，因淬灭时间的过长，会导致氯苄与氮杂环的氨基发生取代发生，生成n-苄基取代杂质；上述两方面的杂质类型会与产品一同析出；基于产物特殊的溶解性质(在一般有机溶剂中均不易溶解)以及上述一系列杂质与产物溶解性的相似性，想要开发一种重结晶提纯工艺非常困难，所以产物的纯度仍有很大的提升空间。

因此，开发一种反应温度和反应时间精确可控、反应速度快、杂质少、产物纯度与收率高以及操作高效、简单、安全、后处理方便的gs-441524合成方法在大生产中具有重要的现实意义和经济价值。

技术实现要素：
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发明目的：本发明的目的在于克服现有间歇釜式工艺技术的不足，提供一种采用连续流反应器合成核苷类似物(2r，3r，4s，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈的方法，以达到反应温度和反应时间精确可控、反应速度快、杂质少、产物纯度与收率高以及操作高效、简单、安全、后处理方便的效果。

技术方案：本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种连续流反应器合成核苷类似物gs-441524的方法，包括以下步骤：

(1)将(2r，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶解于二氯甲烷中配置成原料液；1.0mmol/ml的三氯化硼二氯甲烷溶液直接作为辅料液；将原料液、辅料液分别接入连续流反应器的原料液计量泵和辅料液计量泵；

(2)设置原料液计量泵和辅料液计量泵的流速参数；

(3)启动循环液冷却系统，使混合器、主反应管路处于设置温度；

(4)同时启动原料液计量泵和辅料液计量泵，原料液计量泵与辅料液计量泵分别以各自设置流速将原料液和辅料液送入混合器；两路料液在混合器进行混合，然后进入预冷主反应管路；

(5)反应液流出至碱水溶液中淬灭；

(6)经由过滤，打浆，过滤操作后，即得到目标产物gs-441524。

步骤(1)中，所述(2r，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的化学结构式如式(ⅰ)所示

步骤(6)中，所述目标产物gs-441524的化学结构式如式(ⅱ)所示：

步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷，在一些实施方案中，步骤(1)中，所述原料在二氯甲烷中的浓度为0.5mmol/ml。在一些实施方案中，步骤(4)中，原料液的流速为20～30ml/min；辅料液的流速为30～45ml/min。

在一些实施方案中，步骤(4)中，原料液与辅料液在混合器进行混合的停留时间为10～14秒。

在一些实施方案中，，原料液与辅料液的混合液在主反应管路的停留时间为40～60秒。

在一些实施方案中，混合器、主反应管路所处的循环冷却液温度范围为0～10℃，优选5℃。

在一些实施方案中，步骤(5)中，所述的碱水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；优选氢氧化钠的水溶液。

在一些实施方案中，步骤(5)中，所述碱水溶液的温度为20～30℃。

在一些实施方案中，步骤(5)中，所述碱水溶液浓度范围5～10w/w％。

在一些实施方案中，步骤(6)中，所述打浆过程中使用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或几种的混合物，优选甲醇。

有益效果：

(1)将原生产工艺中的温度参数，由零下78度左右提高至0至10度温度范围，避免了原先需要使用大量的液氮来维持长时间的低温环境，显著提高操作的安全性。

(2)将反应时间从传统的数小时缩短到几分钟至十几分钟，显著提高了反应效率。

(3)利用连续流反应器将物料迅速有效地混合，并且相比于釜式反应器，具有更大的比表面积，降低了羟基脱保护不完全以及副反应的发生，显著提高了产物的纯度。

(4)后处理方式为反应直接流入至淬灭溶液中，析出产物，再经过过滤，打浆操作，即可得到产物，显著的简化了原先复杂、繁琐的后处理方式，显著提高了产物的收率。

附图说明：

图1为本发明所述方法合成gs-441524的工艺流程图。

图2为化合物gs-441524的氢谱。

图3为化合物gs-441524的碳谱。

图4为化合物gs-441524的高效液相图谱。

具体实施方式：

实施例1：

一种采用连续流反应器合成(2r，3r，4s，5r)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈的方法，合成路线为：

包括以下步骤：

(1)物料准备：将原料约200g溶解于二氯甲烷中配置成0.5mmol/ml的原料液,置于原料液瓶中；1.0mmol/ml的三氯化硼二氯甲烷溶液(约1200ml)直接作为辅料液，置于辅料液瓶中；将原料液瓶接入计量泵a；将辅料液瓶接入计量泵b；

(2)反应温度参数设置：启动循环液冷却系统，使混合器、主反应管路处于设置温度5度左右；

(3)物料流速参数设置：计量泵a的流速参数设置为25ml/min(12.5mmol/min)；计量泵b的流速参数设置为37.5ml/min(37.5mmol/min)；

(4)连续流反应系统运行：同时启动两个泵系统，计量泵a与计量泵b分别以各自设置流速将原料液和辅料液送入混合器；两路料液在预冷混合器进行混合(持液停留时间约12秒)，然后进入预冷主反应管路(持液停留时间约50秒)；

(5)淬灭工序：反应液流出至氢氧化钠水溶液(氢氧化钠120g，溶解于1.8kg水中)中淬灭；

(6)后处理工序：过滤，所得粗品加入甲醇150g中，打浆,过滤，得到目标产物98.5g，收率为95％，高效液相纯度为99.4％，单杂小于0.15％。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.92(s,1h),7.89-7.86(brs,2h),6.89(dd,j1＝5.0hz,j2＝10.0hz,2h),6.10(d,j＝5.0hz,1h),5.20(d,j＝5.0hz,1h),4.93(t,j＝5.0hz,1h),4.65(t,j＝5.0hz,1h),4.07(dd,j1＝5.0hz,j2＝10.0hz,1h),3.96(dd,j1＝5.0hz,j2＝10.0hz,1h),3.67-3.62(m,1h),3.54-3.49(m,1h)；13c-nmr(500mhz,dmso-d6)：δ156.1,148.4,124.4,117.8,117.0,111.2,101.3,85.9,79.0,74.7,70.5,61.4。