技术特征：
1.一种用于制备式(iiia)或(iiib)的化合物的方法，其包括以下步骤：使式(i)的修饰核苷：其中pg为羟基保护基团，r1为h并且r2为
‑
o(ch2)2och3，或者r1和r2一起形成选自
‑
ch2‑
o
‑
或
‑
ch(ch3)o
‑
的2
’‑4’
桥，其中氧经由位置r2附接；与式(iia)或(iib)的化合物：其中r3为被卤代基取代的c6‑
c
10
芳基，并且所述卤代基选自f、cl和br，并且r4为直链或支链的c1‑
c6‑
烷基；以及作为碱的1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)反应，其中dbu的用量为式(i)的核苷的约0.8当量；以产生式(iiia)或(iiib)的单体：2.如权利要求1所述的方法，其中所述式i的核苷具有下式(ia)：
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式i的核苷具有下式(ib)：4.如权利要求1所述的方法，其中所述式i的核苷具有下式(ic)：5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述核碱基选自由a、t、g、c和5
‑
甲基胞嘧啶组成的组。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述核碱基选自由a、t和g组成的组。7.如权利要求5或6中任一项所述的方法，其中在a、g、c或5
‑
甲基胞嘧啶中，环外氨基部分由氨基保护基团保护。8.如权利要求7所述的方法，其中所述氨基保护基选自由dmf或ibu组成的组。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括将式(iiia)或(iiib)的化合物作为p(v)单体偶联以制备反义寡核苷酸的步骤。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中r1为h并且r2为
‑
o(ch2)2och3。11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中r1和r2一起形成选自
‑
ch2‑
o
‑
的2
’‑4’
桥，其中氧经由位置r2附接。12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中r1和r2一起形成选自
‑
ch(ch3)o
‑
的2'
‑
4'桥，其中氧经由位置r2附接。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中r3为被1个至5个f取代的苯基。14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中r4为甲基或乙基。
15.1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)作为碱在如权利要求1至14中任一项所述从式(i)的核苷开始制备式(iiia)或(iiib)的化合物中的用途，其中dbu的用量为核苷的约0.8当量。16.一种式(iiia)或(iiib)的化合物：其中r1、r2、r3和r4如权利要求1至14中所定义。17.如权利要求16所述的式(iiia)或(iiib)的化合物，其根据如权利要求1至14中任一项所述的方法制备。18.一种寡核苷酸，其根据如权利要求1至14中任一项所述的方法制造。19.如前所述的本发明。
技术总结
本发明涉及使用DBU作为碱从核苷制备式(IIIa)或(IIIb)的P(V)单体的优化方法，所述DBU的用量为核苷的约0.8当量。DBU的用量为核苷的约0.8当量。DBU的用量为核苷的约0.8当量。
技术研发人员：N
受保护的技术使用者：罗氏创新中心哥本哈根有限公司
技术研发日：2020.04.14
技术公布日：2021/11/17