新的化合物的制作方法

1.本文公开了新的c
‑
甘露糖苷化合物和组合物及其作为用于治疗人类疾病的药物的应用。还提供了在人类受试者中抑制fimh活性以用于治疗疾病(例如尿路感染)的方法。


背景技术：

2.尿路感染(uti)是女性最常见感染性疾病之一。发病率和经济影响是巨大的，其每年在治疗上花费超过25亿美元。此外，尽管对初始感染患者施加适当的抗生素疗法，但复发性感染仍是一个重大问题。呈现有急性uti初始发作的女性在初始uti的六个月内发展出第二次发作的几率为25
‑
44％，以及经历第三次发作的几率为3％。此外，对于通常被开处方以用于治疗或预防uti的抗生素具有的耐药性在尿路病原体中迅速传播，这加剧了对新型节制抗生素疗法和新型有效抗生素疗法(antibiotic
‑
enabling therapy)的需求。
3.超过85％的uti由尿路致病性大肠杆菌(upec)引起。革兰氏阴性细菌(如upec)是多种急性和慢性感染性疾病的致病因素。这些感染中的许多由宿主配体(通常是多糖部分)和细菌粘附素(通常在通过侣伴/引导蛋白途径(chaperone
‑
usher pathway)装配的聚合菌毛纤维的远端尖端处表达)之间的关键相互作用引发。uti的动物模型已经揭示了，1型菌毛的甘露糖结合性fimh粘附素对于upec以及肠杆菌科的其他尿路致病性细菌成员(如克雷伯氏菌属种、肠杆菌属种和柠檬酸杆菌属种)的定植和侵袭至膀胱上皮内至关重要。
4.1型菌毛锚定在细菌的外膜上，并且其大部分由重复的fima蛋白亚单元构成，所述重复的fima蛋白亚单元形成包含厚菌毛杆的螺旋缠绕的圆柱体。通过由fimf和fimg各一份拷贝构成的柔韧的顶部纤维，将远端的fimh粘附素蛋白连接到菌毛杆上。所述粘附素尖端蛋白fimh是一个两结构域蛋白，由一个可以将其结合到菌毛中的菌毛蛋白结构域(fimh
p
)和包含保守的甘露糖结合口袋的凝集素结构域(fimh
l
)组成。结合于甘露糖的fimh的x射线晶体结构显示了甘露糖被结合在fimh上带负电荷的口袋中。甘露糖结合位点是高度保守的，因为它在从临床upec菌株测序获得的300个fimh基因中是不变的。据信，正是fimh与甘露糖基化宿主蛋白的相互作用介导了uti过程中upec和其他肠杆菌科在下泌尿道的定植。
5.为了阐明upec发病机理的分子细节，已经建立了几种再现人类中常见的许多临床表现的鼠类感染模型。这些模型包括急性upec感染、慢性和/或复发性感染以及与留置尿管相关的uti。在所有这些模型中，粘附素fimh已被证明在发病机理中起着不可或缺的作用，凸显出它可以作为良好的治疗靶标。fimh与所述宿主之间的基本相互作用被认为是通过与含高甘露糖的聚糖(例如尿溶蛋白，和在膀胱上皮细胞表面表达的、覆盖于膀胱的腔表面的其他蛋白质)结合而发生的。这种初始的结合有利于细菌在膀胱上皮中的定植和侵入到膀胱上皮细胞中。一旦细菌内化，逃逸到宿主细胞质中的单个细菌就可以迅速复制并发展成类似生物膜的细胞内细菌群落(ibc)。一旦这些群落成熟，它们便能够在细胞中扩散并逃逸，形成细丝以躲避中性粒细胞的吞噬作用。然后，这些细丝状细菌可以继续感染邻近的细胞，重新开始ibc形成和致病周期。重要的是，已经在患有急性uti的妇女的尿液中观察到了ibc和细菌细丝形成的证据，这些证据支持了所述小鼠模型在重现人类疾病方面的有效性。
6.与主要由细菌病原体介导的uti相反，在患有特发性炎症性肠病(ibd)(例如克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc))的患者中的疾病症状是遗传易感宿主、免疫系统功能失调和微生物成分之间的复杂相互作用的结果。对患有cd和uc的患者进行的活检组织检查明显表现出与肠粘膜相关的大肠杆菌丰度的增加。对这些细菌的分析发现了一种被称为粘附侵袭性大肠杆菌(aiec)的不同病理类型，虽然这些菌株的一部分在基因组上看起来与upec相似。aiec的鉴定及其在cd和uc中的推定作用已促使若干独立小组进行了许多随访研究，他们检查了ibd患者中的肠道微生物群。这项工作为回肠cd患者中aiec的过度生长提供了实质性证据，但针对其他ibd亚型(包括uc、结肠cd和回肠结肠cd)却具有较少的令人信服的数据。从cd患者中分离出的回肠肠上皮细胞的分析鉴定了宿主受体癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6)的异常表达，该ceacam6被高度甘露糖基化，并已经证明通过1型菌毛促进aiec与这些细胞结合。有趣的是，aiec对肠上皮细胞的粘附和向其中的侵入导致受体ceacam6的表达增加，这表明aiec能够在cd患者中促进它们自身的回肠定植。利用表达人类cea家族基因簇(包括ceacam6)的转基因小鼠会导致aiec定植增加，其再现了cd的许多临床症状，包括严重的结肠炎、体重减轻和在该模型中存活率的降低。此外，通过施用抗ceacam6抗体或通过在细菌菌株中fimh的遗传性缺失可以完全消除这些症状，这证明fimh识别cecam6与疾病进展之间存在直接联系。因此，靶向aiec中的fimh的疗法可能对缓解cd患者的症状有很大益处。


技术实现要素：

7.已经发现了抑制fimh的新型化合物和药物组合物，以及合成和使用这些化合物的方法，包括通过给药所述化合物用于治疗患者的fimh介导的疾病的方法。
8.更具体地，在一个实施方案中，本发明涉及式i化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]
其中
[0011]
z为
[0012][0013]
n＝1至3；
[0014]
q为cf3、ch3或cl；
[0015]
r为c1‑3烷基(任选地取代有最多7个氟原子)、c2‑6炔基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、任选取代
的环丙基、或任选取代的乙烯基；
[0016]
r1、r2和r3独立地为h、f、cl、br、c3‑6环烷基、or’、
‑
n(c1‑6烷基)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷基(任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个
‑
n(c1‑6烷基)2、和最多1个
‑
oc1‑6烷基)、最多1个
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、或最多1个氰基；条件是r2不能同时全是h；
[0017]
r4为h或f；
[0018]
r’独立地为h或c1‑6烷基(任选地取代有最多7个氟原子)；
[0019]
y独立地为ch、n，或者在z的结构允许的情况下为cr1，条件是所有y不能同时为ch；和
[0020]
m＝1至3。
[0021]
在一个实施方案中，本发明涉及式i化合物或其药学上可接受的盐：
[0022][0023]
其中
[0024]
z为
[0025][0026]
n＝1至3；
[0027]
q为cf3、ch3或cl；
[0028]
r为c1‑3烷基(任选地取代有最多7个氟原子)、c2‑6炔基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、任选取代的环丙基、或任选取代的乙烯基；
[0029]
r1、r2和r3独立地为h、f、cl、br、c3‑6环烷基、or’、
‑
n(c1‑6烷基)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷基(任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个
‑
n(c1‑6烷基)2、和最多1个
‑
oc1‑6烷基)、最多1个
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、或最多1个氰基；条件是r2不能同时全是h；
[0030]
r4为h或f；
[0031]
r’独立地为h或c1‑6烷基(任选地取代有最多7个氟原子)；
[0032]
y独立地为c、ch或n，条件是所有y不能同时为ch；和
[0033]
m＝1至3。
[0034]
为避免疑义，以下通式(i)：
[0035][0036]
也可表示如下
[0037][0038]
而且，为避免疑义，取代基r1、r2和r3可独立地选自：h、f、cl、br、c3‑6环烷基、or’、
‑
n(c1‑6烷基)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、氰基和c1‑6烷基，其中所述c1‑6烷基任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个
‑
n(c1‑6烷基)2、和最多1个
‑
oc1‑6烷基，条件是至少一个r2基团不是h，并且条件是只有一个r2基团可为
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3或氰基。
[0039]
在一个实施方案中，r为c1‑3烷基(任选地取代有最多7个氟原子)、c2‑6炔基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、任选取代的环丙基、或任选取代的乙烯基。
[0040]
在一个实施方案中，r为c1‑3烷基(任选地取代有最多7个氟原子)、c2‑6炔基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、环丙基、或乙烯基。
[0041]
在一个实施方案中，r为c1‑3烷基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、环丙基、乙炔基、或乙烯基。
[0042]
在一个实施方案中，r为甲基、乙基、异丙基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、环丙基、乙炔基、或乙烯基。
[0043]
在一个实施方案中，r为甲基或乙烯基。
[0044]
在一个实施方案中，r为甲基。
[0045]
在一个实施方案中，q为cf3或ch3。在一个实施方案中，q为ch3。在一个实施方案中，r4为h。
[0046]
在一个实施方案中，q为ch3并且r4为h，或者q为cf3并且r4为h。在一个实施方案中，q为ch3并且r4为h。
[0047]
在一个实施方案中，r1为f、环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r1为环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r1为
‑
cf3。
[0048]
在一个实施方案中，r2独立地为
‑
cf3、
‑
f、
‑
cl、
‑
br、氰基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
oh、氢或环丙基；条件是r2不能同时全是氢。
[0049]
在一个实施方案中，r2独立地为
‑
f、
‑
cl、氰基或
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3。在一个实施方案中，r2为f或cl。
[0050]
在一个实施方案中，r3为f、cl或br。在一个实施方案中，r3为f。
[0051]
在一个实施方案中，z为：
[0052][0053]
其中y1为n或cr
1b
，并且y2和y3选自n或ch，条件是y1、y2和y3中的至少一个为n；和
[0054]
其中r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
3a
和r
3b
独立地选自：h、f、cl、br、c3‑6环烷基、or’、
‑
n(c1‑6烷基)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、氰基和c1‑6烷基，其中所述c1‑6烷基任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个
‑
n(c1‑6烷基)2、和最多1个
‑
oc1‑6烷基，条件是：
[0055]
当y1为cr
1b
时，r
1a
和r
1b
之一为h；
[0056]
r
3a
和r
3b
之一为h；
[0057]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中的至少一个不是h；和
[0058]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中只有一个可为
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3或氰基。
[0059]
在一个实施方案中，r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
3a
和r
3b
独立地选自：h、f、cl、cf3、环丙基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3和氰基，条件是：
[0060]
当y1为cr
1b
时，r
1a
和r
1b
之一为h；
[0061]
r
3a
和r
3b
之一为h；
[0062]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中的至少一个不是h；和
[0063]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中只有一个可为
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3或氰基。
[0064]
在一个实施方案中，z为：
[0065][0066]
其中y1、y2、y3、r
1a
、r
2a
、r
2b
和r
2c
如本文所定义。
[0067]
在一个实施方案中，z为：
[0068][0069]
其中y1、y2、y3和r
1a
如本文所定义。
[0070]
在一个实施方案中，y1和y3为n，并且y2为ch。在一个具体的实施方案中，当y1和y3为n并且y2为ch时，r
1a
选自f、环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
为环丙基或
‑
cf3。在一个实施方案中，r
1a
为
‑
cf3。
[0071]
在一个替代实施方案中，y3为n，y2为ch，并且y1为cr
1b
。在一个具体的实施方案中，当y3为n，y2为ch，y1为cr
1b
时，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自f、环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
为h，并且r
1b
为
‑
cf3。
在另一个实施方案中，r
1a
为
‑
cf3，并且r
1b
为h。
[0072]
在另一个实施方案中，y3为ch，y2为n，并且y1为cr
1b
，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自f、环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自f、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
选自f、
‑
cf3或氰基，并且r
1b
为h。
[0073]
在一个实施方案中，y2和y3为n，并且y1为cr
1b
、r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自f、环丙基、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个选自f、
‑
cf3或氰基。在一个实施方案中，r
1a
和r
1b
之一为h，并且另一个为
‑
cf3。在一个实施方案中，r
1a
为
‑
cf3，并且r
1b
为h。
[0074]
在一个实施方案中，z为：
[0075][0076]
其中r
2a
、r
2b
和r
2c
如本文所定义。
[0077]
在一个实施方案中，r
2a
、r
2b
和r
2c
独立地选自：h、f、cl、cf3、环丙基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3和氰基，条件是r
2a
、r
2b
和r
2c
中的至少一个不是h，并且条件是r
2a
、r
2b
和r
2c
中只有一个可为
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3或氰基。
[0078]
在一个实施方案中：r
2a
选自：h、f、cn和
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3；r
2b
选自h、cn和cl；并且r
2c
选自f和h；条件是r
2a
、r
2b
和r
2c
中的至少一个不是h，并且条件是r
2a
、r
2b
和r
2c
中只有一个可为氰基。
[0079]
在一个实施方案中：r
2a
为f或cn，r
2b
选自h和cl，并且r
2c
选自f和h。在更具体的实施方案中，r
2a
为f，r
2b
选自h和cl，并且r
2c
选自f和h。在更具体的实施方案中，r
2a
为f，r
2b
选自h和cl；并且r
2c
为f。在更具体的实施方案中，r
2a
为f，r
2b
为cl，并且r
2c
为f。
[0080]
在一个实施方案中，z为：
[0081][0082]
在一个实施方案中，z为：
[0083][0084]
其中r
3a
和r
3b
之一为h，并且另一个独立地选自f、cl、br、c3‑6环烷基、or’、
‑
n(c1‑6烷基)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、氰基和c1‑6烷基，其中所述c1‑6烷基任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个
‑
n(c1‑6烷基)2、和最多1个
‑
oc1‑6烷基。
[0085]
在一个实施方案中，r
3a
和r
3b
之一为h，并且另一个独立地选自f、cl、cf3。在一个实施方案中，r
3a
为h，并且r
3b
独立地选自f、cl、cf3。在一个实施方案中，r
3a
为h，并且r
3b
为
‑
cf3。在另一个实施方案中，本发明涉及上式i化合物
[0086]
其中
[0087]
z为
[0088][0089]
n＝1至3；
[0090]
q为cf3或ch3；
[0091]
r为c1‑3烷基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、环丙基、乙炔基或乙烯基；
[0092]
r1为环丙基、
‑
cf3或氰基；
[0093]
r2独立地为
‑
cf3、
‑
f、
‑
cl、
‑
br、氰基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
oh、氢或环丙基；条件是r2不能同时全是氢；
[0094]
r3为
‑
f、
‑
cl或
‑
br；
[0095]
r4为h或f；
[0096]
y独立地为c、ch或n，条件是所有y不能同时为ch；和
[0097]
m是1至3。
[0098]
在另一个实施方案中，本发明涉及上式i化合物
[0099]
其中z为：
[0100][0101]
其中y1为n或cr
1b
，并且y2和y3选自n或ch，条件是y1、y2和y3中的至少一个为n；和
[0102]
其中r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
3a
和r
3b
独立地选自：h、f、cl、cf3、环丙基、
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3和氰基，条件是：
[0103]
当y1为cr
1b
时，r
1a
和r
1b
之一为h；
[0104]
r
3a
和r
3b
之一为h；
[0105]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中的至少一个不是h；和
[0106]
r
2a
、r
2b
和r
2c
中只有一个可为
‑
(co)
‑
nh
‑
ch3或氰基；和
[0107]
其中r为甲基或乙烯基；和
[0108]
q为ch3，并且r4为h，或者q为cf3，并且r4为h。
[0109]
在更具体的实施方案中，q为ch3，并且r4为h。
[0110]
在更具体的实施方案中，r为甲基。
[0111]
在一个实施方案中，本发明提供了选自下列的化合物：
[0112]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0113]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0114]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0115]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0116]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0117]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0118]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
((s)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
羟基乙基)
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇；
[0119]
或其药学上可接受的盐。
[0120]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0121]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0122]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0123]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0124]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0125]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0126]
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
((s)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
羟基乙基)
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。
[0127]
在另一个实施方案中，本发明提供了式i化合物或药学上可接受的盐作为药物的用途。
[0128]
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0129]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防通过抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病症的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，本发明
提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗通过抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病症。
[0130]
在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防通过抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病症的药物中的用途。在更具体的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗通过抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病症的药物中的用途。
[0131]
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗fimh介导的疾病的方法，该方法包括向有此需要的人类患者给药治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0132]
在一个实施方案中，所述疾病或病症为细菌感染、克罗恩病(cd)或炎性肠病(ibd)。
[0133]
在一个实施方案中，所述细菌感染为抗生素耐药性细菌感染。
[0134]
在一个实施方案中，所述疾病为克罗恩病。
[0135]
在一个实施方案中，所述疾病为炎性肠病。
[0136]
在一个实施方案中，所述细菌感染为尿路感染(uti)，包括膀胱炎和肾盂肾炎感染。
[0137]
在一个实施方案中，所述尿路感染是反复发作的。
[0138]
在一个实施方案中，所述尿路感染是慢性的。
[0139]
在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防uti。在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗uti。
[0140]
在另一个实施方案中，本发明提供了式i化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防uti的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了式i化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗uti的药物中的用途。
[0141]
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗尿路感染(uti)的方法，该方法包括向有此需要的人类患者给药治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0142]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式i化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0143]
在一个实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服(po)给药。
[0144]
在一个实施方案中，所述药物组合物选自片剂和胶囊剂。
[0145]
在一个实施方案中，所述药物组合物被配制用于局部给药。
[0146]
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗fimh介导的疾病的方法，该方法包括给药以下物质的步骤：
[0147]
a.治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐，和
[0148]
b.另一种治疗剂。
[0149]
在另一个实施方案中，本发明提供了式i化合物或药学上可接受的盐与另一种治疗剂的组合。
[0150]
发明详述
[0151]
定义
[0152]
术语“c1‑6烷基”，如本文单独或组合使用的，是指含有1至6个碳原子的直链或支链
烷基。c1‑6烷基的实例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
[0153]
术语“c3‑6环烷基”，如本文单独或组合使用的，是指饱和的单环烷基，其中各环部分包含3至6个环碳原子成员。实例为环丙基(cpr)、环戊基(cpe)、环丁基(cbu)和环己基(chex)。
[0154]
术语“c2‑6烯基”，如本文所用，是指包含2至6个碳原子和至少一个碳
‑
碳双键的直链或支链的烃链。实例包括乙烯基(或乙烯)和丙烯基(或丙烯)。
[0155]
术语“c2‑6炔基”，如本文所用，是指包含2至6个碳原子和至少一个碳
‑
碳叁键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或乙炔)和丙炔基(或丙炔)。
[0156]
如本文所用，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环，或稠合单环、双环或三环系统，其中至少一个稠合环是芳族的，其包含至少一个选自n、o和s的原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中，所述杂芳基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳环与其他杂芳环稠合，其中杂芳环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
[0157]
本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中此类多环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
[0158]
术语“任选取代的”是指前面的基团可以被取代或未被取代。当任选取代的基团未具体命名时，“任选取代的”基团的取代基可包括一至三个独立地选自以下基团或选自下列特定指定组的取代基：c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
oc1‑6烷基、苯基、氰基、氯、氟、溴、酰氨基、硝基、
‑
sh、sch3、
‑
c(o)ch3、
‑
co2h、芳基或杂芳基。
[0159]
不对称中心存在于式i的化合物中。应当理解，本发明涵盖具有式i所示的绝对构型的化合物。
[0160]
由于它们在医药中的潜在用途，式i化合物的盐优选为药学上可接受的盐。因此，提及的盐是药学上可接受的盐。“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激或其他问题或并发症的那些化合物(包括盐)、材料、组合物和剂型，它们具有合理的收益/风险比。合适的药学上可接受的盐包括由berge、bighley和monkhouse描述于j.pharm.sci(1977)66,pp 1
‑
19的那些或列于ph stahl和cg wermuth编辑的handbook of pharmaceutical salts；properties,selection and use,第二版stahl/wermuth：wiley
‑
vch/vhca,2011中的那些(参见http://www.wiley.com/wileycda/wileytitle/productcd
‑
3906390519.html)。
[0161]
当本发明的化合物是碱(包含碱性部分)时，可以通过本领域已知的任何适合的方
法制备所需的盐形式，该方法包括将游离碱用无机酸处理，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或将游离碱用有机酸处理，例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α
‑
羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔
‑
1,4
‑
二酸盐、己炔
‑
1,6
‑
二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、g
‑
羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘
‑1‑
磺酸盐和萘
‑2‑
磺酸盐。
[0162]
如果本发明的碱性化合物以盐的形式分离，则该化合物的相应游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，该方法包括用无机或有机碱处理该盐，合适地是具有pka高于所述化合物的游离碱形式的无机或有机碱。
[0163]
当本发明的化合物是酸(包含酸性部分)时，可以通过本领域已知的任何合适方法来制备所需的盐，该方法包括将游离酸用无机或有机碱处理，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0164]
本发明的一些化合物可以与一或多当量的酸(如果该化合物包含碱性部分)或碱(如果该化合物包含酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐形式。
[0165]
因为本发明的化合物可以同时包含酸和碱部分，所以可以通过分别用碱性试剂或酸试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供了将本发明化合物的一种药学上可接受的盐(例如盐酸盐)转化为本发明化合物的另一种药学上可接受的盐(例如钠盐或二钠盐)。
[0166]
因为本发明的化合物旨在用于药物组合物中，所以很容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的，更合适地至少75％纯的，优选至少85％纯的，特别是至少98％纯的(％是基于重量/对重量)。所述不纯的化合物制品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
[0167]
术语“组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本发明中所述的待治疗病症或障碍。该施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如以具有固定比例的活性成分的单个胶囊或以针对每种活性成分的多个分开的胶囊的方式。另外，该施用还包括以连续的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，所述治疗方案在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
[0168]
本文使用的“fimh抑制剂”或“fimh拮抗剂”是指针对fimh功能/活性hai(血凝抑制测定)滴度或ec>90不大于约100μm，和更典型地不大于约50μm的化合物，如本文总体上所述的fimh血凝测定(ha)中所测量的。“hai滴度或ec>90”是可使豚鼠红细胞的细菌凝集减少超
过90％的fimh抑制剂/拮抗剂的浓度。已经发现，本文所披露的某些化合物表现出对该fimh功能/活性的抑制。在某些实施方案中，化合物针对fimh表现出不超过约10μm的ec>90；在进一步的实施方案中，化合物针对fimh表现出的ec>90不超过约1μm；在另外的实施方式中，化合物针对fimh表现出的ec>90不超过约250nm；在另外的实施方式中，化合物针对fimh表现出的ec>90不超过约100nm；在另外的实施方式中，化合物针对fimh表现出的ec>90不超过约50nm；在另外的实施方式中，化合物针对fimh表现出的ec>90不超过约10nm，它们在本文所述的fimh测定中测量。
[0169]
短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症或产生临床终点的活性成分的量。
[0170]
如本文所用，关于病症的“治疗”意指：(1)改善或预防该病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰以下方面：(a)导致该病症或引起该病症的生物级联中的一点或多点；或(b)该病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该病症有关的一种或多种症状或影响，或(4)减缓该病症或该病症的一种或多种生物学表现的进展。
[0171]
在一个实施方案中，关于病症的术语“治疗”意指：(1)改善该病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰以下方面：(a)导致该病症或引起该病症的生物级联中的一点或多点；或(b)该病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该病症有关的一种或多种症状或影响，或(4)减缓该病症或该病症的一种或多种生物学表现的进展。
[0172]
疾病的预防可能涉及完全免患疾病，例如如在预防病原体感染的情况下；或者可能涉及对疾病进展的预防。例如，对疾病的预防可能不意味着完全消除与任何水平的疾病相关的任何效果，而可以意指将疾病的症状预防到临床上显著的水平或可检测的水平。预防疾病也可以意指着防止疾病进展到疾病的后期。
[0173]
术语“患者”通常与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物(包括人)。患者的实例包括人，牲畜(例如牛、山羊、绵羊、猪和兔子)，以及宠物(例如狗、猫、兔子和马)。优选地，所述患者是人。
[0174]
虽然本发明的化合物可能作为原始化学品施用，但是也可以将它们以药物制剂形式(或可替代地称为药物组合物)呈现。因此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文公开的一些化合物，或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及其一种或多种其药学上可接受的载体，以及任选地一种或多种其他治疗成分。就与制剂的其他成分相容并且对接受者无害的意义上，载体必须是“治疗上可接受的”。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何公知技术、载体和赋形剂中的任一种可以适当地如本领域所理解的那样使用。本文公开的药物组合物可以以本领域中已知的任何方式来制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制作锭剂(dragee)、研磨、乳化、包囊、包埋或压片方法。
[0175]
所述制剂包括适合于口服，肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)，腹膜内，透粘膜，透皮，直肠，吸入，鼻内和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)施用的那些制剂，但最合适的途径可取决于例如接受者的病症和障碍。所述制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过以下方式制备：均匀且紧密地将活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或与两者结合，然后如果需要，将产品成型为所需的制剂。
[0176]
如本文所用，术语“本发明的化合物”是指任何形式的式i化合物，即其任何盐或非
盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或其药学上可接受的盐)及其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)和固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定的多晶型形式、溶剂化物，包括水合物(例如，单
‑
、二
‑
和半
‑
水合物))，以及各种形式的混合物。
[0177]
本文公开的适合口服施用的化合物的制剂可以以离散单位呈现，例如以各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂呈现；以粉剂或颗粒呈现；以在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂呈现。所述活性成分也可以以推注剂、药糖剂或糊剂呈现。
[0178]
可以口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推入式胶囊(push fit capsules)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。所述片剂可以通过压制或模制而制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以是经配制的，从而使其中的活性成分能够缓慢或控制释放。所有口服施用的制剂应处于适合于这种施用的剂量。所述推入式胶囊可以包含与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。锭剂核具有合适的包衣。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波泊尔胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或锭剂包衣中，以进行鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0179]
化合物可以配制成用于通过注射(例如推注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中(例如密封的安瓿瓶和小瓶)，并且可以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存(仅需在临使用前立即添加无菌液体载体(例如，盐水或无菌无热原水))。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0180]
肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮物(可以包括助悬剂和增稠剂)。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加所述悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
[0181]
除了先前描述的制剂外，所述化合物还可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射来施用。因此，例如，可以将所述化合物用合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐配制。
[0182]
对于含服或舌下施用，所述组合物可以常规方式配制为片剂、糖锭剂、软锭剂或凝
胶的形式。这样的组合物可以包含于调味基质(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分。
[0183]
所述化合物还可以被配制成直肠组合物(例如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常规的栓剂基质。
[0184]
本文公开的某些化合物可以局部施用，即通过非全身性施用。这包括将本文公开的化合物施用在表皮外部或口腔和将该化合物滴入直肠、肺、阴道腔、耳、眼和鼻内，使得该化合物不会显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
[0185]
适用于局部施用的制剂包括适合于渗透穿过皮肤至炎症位点的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用于眼、耳或鼻子的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占所述制剂的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，所述活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施方案中，其可以占小于5％w/w。在某些实施方案中，所述活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，其可以占所述制剂的从0.1％至1％w/w。
[0186]
为了通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾喷雾的方便的递送装置递送。加压包可包含合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送经计量的量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如该化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述粉末组合物可以以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末可以从中借助于吸入器或吹入器施用。
[0187]
优选的单位剂量制剂是含有如下文所列举的有效剂量的活性成分或其适当部分的那些制剂。
[0188]
应当理解的是，除了上述具体提及的成分之外，针对所讨论制剂的类型，上述制剂可以包括本领域中常规的其它试剂，例如适合于口服施用的那些制剂可以包括调味剂。
[0189]
化合物可以按每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经注射施用。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可方便地包含一定量的一种或多种化合物，所述一定量的一种或多种化合物在该剂量或多个该剂量时是有效的，例如，包含5mg至500mg，通常为10mg至200mg的单元。在一个实施方案中，本发明化合物按约150mg qd(一天一次)或bid(一天两次)施用。
[0190]
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
[0191]
化合物可以按各种方式施用，例如，口服、局部或经注射。施用至患者的化合物的精确量由巡诊医生决定。针对任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、所治疗的确切障碍以及所治疗的适应症或病症的严重程度。同样，施用途径可取决于病症及其严重程度而变化。
[0192]
在某些情况下，可以适当地将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用。仅作为示例，如果在接受本文中的一种化合物时的患者经历的副作用之一是高血压，那么可以适当地与初始治疗剂组合施用抗高血压剂。
或者，仅作为示例，可以通过施用佐剂来增强本文所述化合物之一的治疗有效性(即，该佐剂本身仅具有极小的治疗益处，但是当与另一种治疗剂组合时，带给患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅作为示例，患者所经历的益处可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加。仅作为示例，在涉及施用本文所述的化合物之一进行尿路感染治疗中，增加的治疗益处还可通过向患者提供另一种针对尿路感染的治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历到的总体利益可以是两种治疗剂的简单加和，或者患者可以经历到该两种治疗剂的协同益处。
[0193]
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，所述多种治疗剂可以以单一的、统一的形式或以多种形式(仅作为示例，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)提供。治疗剂之一可以多剂量施用，或者两种都可以多剂量施用。如果不是同时施用，则多剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
[0194]
因此，另一方面，某些实施方案提供了在需要这种治疗的人或动物受试者中治疗fimh介导的障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用与至少一种另外的药物组合的一定量的本文公开的化合物，其中所述一定量的本文公开的化合物可有效减轻或预防所述受试者的所述障碍，所述另外的药物是本领域已知的用于治疗所述疾病的药物。在相关方面，一些实施方案提供了治疗组合物，其包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种用于治疗fimh介导的障碍的另外的药物的组合。
[0195]
通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括细菌感染、克罗恩病和肠易激综合症(ibs)。在某些实施方案中，所述细菌感染是尿路感染。
[0196]
除了可用于人类治疗之外，本文公开的某些化合物和制剂还可以用于兽医治疗宠物、外来动物(exotic animal)和家畜，包括哺乳动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
[0197]
本发明化合物的一般合成方案
[0198]
可以按照wo2017/156508中描述的合成方法或其明显的变体来制备本发明的化合物。然而，在不以任何方式限制本发明的情况下，以下描述还提供了可用于制备本发明化合物的反应方法，仅用于说明目的。c
‑
甘露糖苷酮中间体的合成遵循方案a所示的路线。将苄基保护的甲基甘露糖苷用烯丙基三甲基甲硅烷进行烯丙基化，形成α
‑
烯丙基甘露糖苷作为主要异构体。然后将末端双键用(phcn)2pdcl2异构化为内部双键。双键的二羟基化和用高碘酸钠裂解的两步操作生成醛，其无需进一步纯化即可使用(参见wong,c.h等人.small molecules as structural and functional mimics of sialyl lewis x in selectin inhibition：a remarkable enhancement of inhibition by additional negative charge and/or hydrophobic group.j.amer.chem.soc.(1997)119(35)8152
‑
8158)。该醛中间体与芳基碘化合物a1和正丁基锂反应，并用戴斯
‑
马丁试剂氧化形成酮a2。
[0199]
核心甘露糖苷酮的一般合成(方案a)
[0200]
方案a
[0201][0202]
硼酸酯或溴化物偶联配体b
‑
e可以通过以下所示的方案合成。当r为c1‑3烷基(任选地取代有最多7个氟原子)、c2‑6炔基、苯基、
‑
(ch2)
m
‑
oh、或任选取代的乙烯基时，中间体b可以通过使rli或rmgbr(或r
‑
tms用于有机金属试剂不可行的情况，例如r＝三氟甲基)与酮a2反应，然后用三乙基甲硅烷还原叔醇来制备，如方案b所示。
[0203]
如实施例3(当q＝cf3和r4＝cf3时)中发现的，如果通过三乙基甲硅烷去除叔醇是有问题的，则方案c可以替代地用于其中r＝甲基的情况。有机金属ch3mgbr与酮a2反应，然后用亚硫酰氯去除叔醇。将生成的双键用钯/碳还原得到中间体c。
[0204]
方案d中描述了形成苄基乙烯基中间体d和e的替代途径，可以对其进行修饰以得到任选取代的乙烯基衍生物或进一步衍生以得到由任选取代的环丙基、羟烷基、炔丙基或炔基衍生物组成的r基团。使用路易斯酸(例如tms
‑
三氟甲磺酸盐)使官能化的苯基烯丙基硅烷与甲基甘露糖反应。然后可以使用钯催化剂和双(频哪醇)二硼将苯基溴中间体d转化为硼酸酯，得到中间体e。
[0205]
芳基/杂芳基溴化物或硼酸中间体的合成方案
[0206]
方案b
[0207][0208]
方案c
[0209][0210]
方案d
[0211][0212]
·
suzuki偶联的两种通用方案在下面的方案e和f中描述。所有的实例都利用了卤化物和硼酸酯之间的suzuki偶联。甘露糖苷用苄基保护。该苄基可以用bcl3或用pd/c氢解去除。r基团可以使用本领域已知的反应进一步官能化。例如，如果r基团包含双键，则可以使用硼氢化反应将其羟基化。或者，双键可以用oso4和nmo进行二羟基化。二醇可以用naio4裂解以形成醛，然后可以用dibal将其还原。
[0213]
suzuki偶联和脱保护的两种通用方案
[0214]
方案e
[0215][0216]
方案f
[0217][0218]
suzuki偶联反应的通用操作：在室温下向甘露糖苷(1.0当量)在二噁烷/水(v/v＝5/1)中的溶液中添加芳基硼酸(或硼酸酯)或芳基卤化物(～1.1当量)、碳酸铯(～3当量)和四(三苯基膦)合钯(～0.05当量)。将所得混合物脱气三次。然后将烧瓶放入预热至80℃的
油浴中，并搅拌指定的时间(通常30分钟至2小时)。然后将该反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。然后将粗残余物通过硅胶色谱法纯化。然后通过脱保护方案对产物进行脱保护。
[0219]
脱保护方案：除非另有说明，否则在
‑
78℃下，通过添加bcl3(8.0当量，1m的dcm溶液)至从suzuki反应中部分纯化的甘露糖苷在dcm(10ml)中的溶液中，来对苄基醚脱保护。将该反应在
‑
78℃搅拌指定的时间。完成后，在
‑
78℃用meoh(1ml)淬灭该反应。然后将反应加热至室温并减压浓缩以得到脱苄基的化合物。
[0220]
实施例1
[0221][0222]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0223][0224]
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲酮
[0225]
在0℃下，向(r)
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)((2r,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲醇(2g,2.76mmol)和吡啶(660mg,8.35mmol)的dcm(20ml)溶液中加入戴斯
‑
马丁试剂(dess
‑
martin periodinane)(2.34g,5.52mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将该反应用水(20ml)淬灭，用dcm(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，并真空浓缩，得到残余物(2g)，为黄色油状物，并不经进一步纯化直接用于下一步。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
42
h
41
bro6na
+
)计算值：743.22,实测值：743.15.
[0226][0227]1‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙醇
[0228]
在
‑
78℃下，向(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲酮(2g,2.77mmol)的thf(20ml)溶液中加入甲基溴化镁(2.8ml,8.4mmol,3m的et2o溶液)。将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，将该反应用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过使用梯度为0～25％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(2g,98％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+h]
+
(c
43
h
45
bro6na
+
)计算值：759.25,实测值：759.15
[0229][0230]
(2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
(1
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
[0231]
在
‑
78℃下，向1
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙醇(2g,2.71mmol)的dcm(30ml)溶液中加入et3sih(1.57g,13.5mmol)和cf3cooh(3.09g,27.1mmol)。将该反应混合物温热至25℃，并搅拌12小时。完成后，将该反应用水(20ml)淬灭，用dcm(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过使用梯度为0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(1.8g,92％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
43
h
45
bro
5 na
+
)计算值：743.25,实测值：743.24.
[0232][0233]
4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
[0234]
在搅拌下将(2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
(1
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃(1.8g,2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'
‑
八甲基
‑
2,2'
‑
双(1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷)(953mg,3.75mmol)、乙酸钾(735mg,7.5mmol)和(1.1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii).ch2cl2(204mg,0.25mmol)在1,4
‑
二噁烷(20ml)中的混合物于80℃加热12小时。完成后，将该反应冷却至室温，并真空浓缩。将残余物通过使用梯度为0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(1.6g,83％产率)，为淡褐色固体。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
57
bo7na
+
)计算值：791.13,实测值：791.16.
[0235][0236]2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪
[0237]
将4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(1.6g,2.08mmol)、2
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(457mg,2.5mmol)、碳酸铯(2.03g,6.25mmol)和四(三苯基膦)合钯(120mg,0.1mmol)在1,4
‑
二噁烷(15ml)和水(3ml)中的混合物在80℃下搅拌40分钟。完成后，将该反应用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过使用梯度为0～17％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(1.4g,85％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
48
h
47
f3n2o
5 na
+
)计算值：811.34,实测值：811.16
[0238][0239]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0240]
在
‑
78℃下，向2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(1.4g,1.78mmol)的dcm(20ml)溶液中滴加bcl3(1n的dcm溶液,14.2ml,14.2mmol)。将生成的溶液在
‑
78℃下搅拌40分钟。完成后，将该反应通过meoh(12ml)淬灭，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3),流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：25％b至45％b，9分钟；220nm；rt：7.82分钟；注射体积：2ml；运行次数：3；得到混合物(300mg)。将该混合物通过使用下列
条件的prep
‑
chiral进一步分离：柱：chiralpak if,2*25cm,5um；流动相a：hex(8mmol/l nh3.meoh)
‑‑
hplc,流动相b：etoh
‑‑
hplc；流速：20ml/min；梯度：30b至30b，18分钟；254/220nm；注射体积：1ml；运行次数：12；收集rt＝9.25分钟的级分(具有所需产物的ms信号)，并真空浓缩，得到标题产物(200mg,26％产率)，为白色固体。
[0241]
式：c
20
h
23
f3n2o5准确质量：428.16分子量：428.41.
[0242]
分析数据：1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.28(d,j＝1.5hz,1h),9.08
–
8.99(m,1h),8.02
‑
8.00(m,2h),7.57(d,j＝8.9hz,1h),4.24(dd,j＝10.1hz,2.7hz,1h),4.10(t,j＝3.0hz,1h),3.82(dd,j＝8.6hz,3.2hz,1h),3.73(t,j＝8.5hz,1h),3.58
‑
3.51(m,2h),3.40(dd,j＝11.7hz,2.9hz,1h),3.24
‑
3.19(m,1h),2.52(s,3h),1.29(d,j＝6.8hz,3h).esi
‑
ms[m+na]
+
(c
20
h
23
f3n2o5na
+
)计算值：451.15,实测值：451.10.
[0243]
实施例2
[0244]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0245][0246]2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
[0247]
向4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(800mg,1.041mmol)的1,4
‑
二噁烷(8ml)和水(2.0ml)溶液中加入2
‑
氯
‑4‑
(三氟甲基)吡啶(189mg,1.041mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(120mg,0.104mmol)、cs2co3(678mg,2.081mmol)。将生成的溶液在80℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯(10ml x3)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过使用梯度为0～18％乙酸乙酯的石油醚溶液的硅胶柱色谱法纯化。将具有所需产物的ms信号的级分合并，并真空浓缩，得到标题产物(630mg,0.8mmol,77％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
48
f3n2o
5 na
+
)计算值：810.34,实测值：810.0.
[0248][0249]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇和(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((s)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0250]
在n2下，在
‑
78℃下，向2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑4‑
(三氟甲基)吡啶(630mg,0.800mmol)的dcm(10ml)溶液中加入bcl3(1n的dcm溶液,6.40ml,6.40mmol)。在n2下将该反应混合物在
‑
78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用meoh(5ml)淬灭，并通过旋转蒸发仪浓缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱30*150mm,5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3),流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：23％b至43％b，7分钟；254nm；rt：6.77分钟；注射体积：1.40ml；运行次数：5，得到混合物(190mg两种异构体的混合物)，为白色固体。将该混合物通过使用下列条件的chiral
‑
hplc进一步分离：柱：chiralpak ig,20*250mm,5um；流动相a：hex(8mmol/l nh3.meoh)
‑‑
hplc,流动相b：etoh
‑‑
hplc；流速：20ml/min；梯度：25b至25b，16分钟；220/254nm；rt1：10.423分钟；rt2：12.47分钟；注射体积：0.5ml；运行次数：14；
[0251]
收集较快洗脱的异构体级分并减压浓缩，得到(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇(88mg,25.8％产率,r异构体,假定的)，为白色固体。
[0252]
式：c
21
h
24
f3no5准确质量：427.16分子量：427.42.
[0253]
分析数据：1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.85(d,j＝5.1hz,1h),8.09(s,1h),7.87
‑
7.86(m,2h),7.60(d,j＝5.1hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),4.23(dd,j＝10.2hz,2.6hz,1h),4.11(t,j＝2.9hz,1h),3.82(dd,j＝8.6hz,3.2hz,1h),3.72(t,j＝8.6hz,1h),3.56
‑
3.52(m,2h),3.40(dd,j＝11.6hz,2.8hz,1h),3.23
‑
3.19(m,1h),2.52(s,3h),1.29(d,j＝6.8hz,3h).esi
‑
ms[m+na]
+
(c
21
h
24
f3no
5 na
+
)计算值：450.15,实测值：450.10.
[0254]
收集较慢洗脱的异构体级分并减压浓缩，得到(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((s)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇(7mg,2.05％产率,s异构体,假定的)，为白色固体。
[0255]
式：c
21
h
24
f3no5准确质量：427.16分子量：427.42.
[0256]
分析数据：1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.87(d,j＝5.2hz,1h),8.11(s,1h),7.93
‑
7.92(m,2h),7.60(d,j＝5.4hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),4.14
–
4.05(dd,j＝11.4hz,2.6hz,1h),3.91(dd,j＝11.8hz,2.4hz,1h),3.78
–
3.72(m,2h),3.69
–
3.49(m,4h),2.52(s,3h),1.35(d,j＝6.8hz,3h).esi
‑
ms[m+h]
+
(c
21
h
24
f3no5h
+
)计算值：428.17,实测值：428.15.
[0257]
实施例3
[0258][0259]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0260][0261]
(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲酮
[0262]
在0℃下，向(s)
‑
(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)((2r,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲醇(5.45g,7.01mmol)的dcm(50ml)溶液中加入吡啶(1.700ml,21.02mmol)、戴斯
‑
马丁试剂(5.94g,14.02mmol)。然后将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。从反应混合物中取出样品并用meoh稀释，并进行lcms分析，结果表明反应已完成。将该反应混合物用10％na2s2o3(水溶液)(50ml)/饱和的nahco3(水溶液)(50ml)淬灭，并然后用dcm(10mlx3)萃取。合并有机层，用饱和的nahco3(水溶液)(100ml)洗涤，经mgso4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲酮(5.3g,6.83mmol,98％产率)(橙色油状物)，其无需进一步纯化即可用于下一步。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
42
h
38
brf3o6na
+
)计算值：797.17,实测值：797.
[0263][0264]1‑
(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇
[0265]
在
‑
78℃下，向(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)甲酮(5.3g,6.83mmol)的四氢呋喃(thf)(50ml)溶液中加入甲基溴化镁(34.2ml,34.2mmol)。然后将该反应混合物温热至25℃，并搅拌12小时。从反应混合物中取出样品并用meoh稀释，并进行lcms分析，结果表明反应已完成。将该反应混合物用水(50ml)淬灭，并然后用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。合并有机层，用水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物用dcm(40ml)溶解，通过蒸发预吸附到硅胶上，然后通过硅胶色谱法纯化，用etoac的石油醚溶液(17％)洗脱。收集具有所需产物的ms信号的级分，并真空浓缩，得到1
‑
(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(4.8g,5.68mmol,83％产率)，为橙色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
43
h
42
brf3o6na
+
)计算值：813.20,实测值：813.
[0266][0267]1‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇
[0268]
向1
‑
(4
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(3.8g,4.80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'
‑
八甲基
‑
2,2'
‑
双(1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷)(1.463g,5.76mmol)和乙酸钾(1.413g,14.40mmol)的1,4
‑
二噁烷(40ml)溶液中加入pdcl2(dppf)
‑
ch2cl2加合物(0.392g,0.480mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后lcms分析表明该反应完全。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用水(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(40ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，并经na2so4干燥。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯中，并通过蒸发预吸附到硅胶(4克)上，然后通过使用梯度为0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物。收集具有相同ms信号的级分，并浓缩得到产物1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)
甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(3.80g,4.00mmol,83％产率)，为橙色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
54
bf3o8na
+
)计算值：861.38,实测值：861.
[0269][0270]
4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙烯基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
[0271]
在0℃下，向1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑1‑
((2s,3s,4s,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(3.2g,3.82mmol)和tea(2.127ml,15.26mmol)的dcm(30ml)溶液中滴加socl2(0.557ml,7.63mmol)。将该反应在0℃下搅拌30分钟，此时lcms显示该反应完成。将该反应用水(30ml)淬灭，并用dcm(3 x 50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物(3.2g,褐色油状物)。将残余物用dcm(50ml)溶解，通过蒸发预吸附到硅胶(7g)上，并加载到柱上，然后通过硅胶色谱法纯化，用etoac的石油醚溶液(17％)洗脱。收集具有所需产物的ms信号的级分，并真空浓缩，得到4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙烯基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(2.5g,62.4％产率,部分水解为硼酸)，为橙色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
52
bf3o7na
+
)计算值：843.37,实测值：843.
[0272][0273]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
(1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0274]
将4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(1
‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙烯基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(2.4g,2.92mmol)和钯/碳(1.5g,1.410mmol)在meoh(15ml)中的混合物在25℃下搅拌。将生成的混合物用氢气脱气3次，并然后在氢气气氛(～3atm)下在25℃下搅拌11小时。将该反应通过lcms监测。lcms显示苄基被去除但双键仍然存在。停止该反应并在反应条件下再进行12小时。lcms显示该反应完成。将该反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用meoh(10ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题产物(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
(1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三
醇(1.1g,1.071mmol,36.6％产率)，为无色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
21
h
30
bf3o7na
+
)计算值：485.19,实测值：485.
[0275][0276]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0277]
在25℃下，向(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
(1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊
‑2‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇(600mg,1.298mmol)和2
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(284mg,1.558mmol)的1,4
‑
二噁烷(10ml)和水(2ml)溶液中加入pd(ph3p)4(150mg,0.130mmol)和cs2co3(1269mg,3.89mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。直接从反应混合物中取出样品并用meoh稀释，然后用于lc
‑
ms分析。lc
‑
ms显示原料完全消耗。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用水(10ml)淬灭，并然后用乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取。合并有机层，用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶于meoh(3ml)中，然后通过tlc纯化，得到残余物(350mg)，为黄色固体。然后将该固体通过prep
‑
chiral hplc(柱：lux 5um cellulose
‑
4,5*25cm,5um；流动相a：,流动相b：；流速：150ml/min；梯度：0b至0b，分钟；220nm；rt1：6.5；rt2：8.1；注射体积：4ml；运行次数：10)纯化，得到(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇(73mg,0.150mmol,11.54％产率)，为白色固体。
[0278]
式：c
20
h
20
f6n2o5.准确质量：482.13,分子量：482.38
[0279]
分析数据：1h nmr(400mhz,cd3od)δppm：9.36(s,1h),9.09(s,1h),8.52(s,1h),8.42(d,j＝10hz,1h),7.88(d,j＝8.4hz,1h),4.30(d,j＝10hz,1h),4.10
‑
4.11(m,1h),3.61
‑
3.75(m,3h),3.47
‑
3.53(m,1h),3.34(d,j＝2.8hz,1h),3.12
‑
3.20(m,1h),1.33(d,j＝6.4hz,3h).esi
‑
ms[m+h]
+
(c
20
h
20
f6n2o5h
+
)计算值：483.14,实测值：483.14.
[0280]
实施例4
[0281]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0282][0283]3‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
[0284]
在25℃下，向4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(150mg,0.195mmol)的水(1ml)和1,4
‑
二噁烷(4.0ml)溶液中加入3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)吡啶(44.1mg,0.195mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(22.55mg,0.020mmol)和cs2co3(127mg,0.390mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，用水(5ml)淬灭，用乙酸乙酯(5ml x 3)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶于dcm(5ml)中，然后通过prep
‑
tlc(乙酸乙酯
‑
石油醚＝1:4)纯化。合并具有rf＝0.5的谱带，用乙酸乙酯洗涤。合并合适的级分，并真空浓缩，得到标题化合物(110mg,72％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+h]
+
(c
49
h
48
f3no5h
+
)计算值：788.36,实测值：788.0.
[0285][0286]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)苯基)乙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0287]
在n2下，在
‑
78℃下，向3
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶(110mg,0.140mmol)的dcm(5ml)溶液中加入bcl3(1n的dcm溶液,1.117ml,1.117mmol)。将该反应混合物在n2下在
‑
78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用meoh(5ml)淬灭，并通过旋转蒸发仪浓
缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：xbridge prep obd c18柱,30
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3),流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：15b至38b，12分钟；254nm；rt1：11.60；注射体积：2.4ml；运行次数：2；得到标题产物(25mg,0.058mmol,42％产率)，为白色固体。
[0288]
式：c
21
h
24
f3no5准确质量：427.16分子量：427.42.
[0289]
分析数据：1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.08(d,j＝2.1hz,1h),8.91
–
8.78(m,1h),8.34(t,j＝2.2hz,1h),7.61
–
7.47(m,3h),4.22(dd,j＝10.2hz,2.6hz,1h),4.10(t,j＝3.0hz,1h),3.82(dd,j＝8.6hz,3.2hz,1h),3.72(t,j＝8.6hz,1h),3.60
‑
3.52(m,2h),3.42(dd,j＝11.6hz,2.8hz,1h),3.24
‑
3.20(m,1h),2.51(s,3h),1.28(d,j＝6.8hz,3h).esi
‑
ms[m+h]
+
(c
21
h
24
f3no5h
+
)计算值：428.17,实测值：428.05.
[0290]
实施例5
[0291][0292]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0293][0294]
(3
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)烯丙基)三甲基甲硅烷
[0295]
在0℃下，向ph3pch3br(65g,182mmol)的thf(200ml)溶液中加入nbuli(80.5ml,201.3mmol.2.5m的己烷溶液)。将生成的溶液温热，并在25℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至0℃，并加入tms
‑
ch2i(47g,219.5mmol)的thf(200ml)溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至0℃，并加入nbuli溶液(66.5ml,166.3mmol,2.5m的己烷溶液)。将该反应混合物在0℃下保持1小时，然后冷却至
‑
78℃。在
‑
78℃下加入4
‑
溴
‑2‑
甲基苯甲醛(30g,150.7mmol)，然后将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。完成后，将该反应用nh4cl水溶液(200ml)淬灭。将有机层分离。将水相用乙酸乙酯(150ml x 3)萃取。将合并的
有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。将残余物通过使用石油醚作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(34.9g,81.8％产率,异构体的混合物)，为无色油状物。esi
‑
ms[m+h]
+
(c
13
h
19
brsih
+
)计算值：283.25,实测值：没有质量。
[0296][0297]
(2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
[0298]
在25℃下，向(2r,3r,4s,5s,6s)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
甲氧基四氢
‑
2h
‑
吡喃(52g,93.7mmol)的acn(400ml)溶液中加入(3
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)烯丙基)三甲基甲硅烷(53g,187mmol)和tmsotf(31.2g,140.4mmol)。将生成的溶液在25℃下搅拌16小时。完成后，将该反应用水(150ml)淬灭。将有机层分离。将水相用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。将残余物通过使用梯度为0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到混合物(20g)，为黄色油状物。将该混合物通过使用下列条件的prep
‑
sfc进一步分离：柱：phenomenex lux 5u cellulose
‑
3,5*25cm,5um；流动相a：co2：50,流动相b：meoh
‑‑‑‑‑
制备型：50；流速：150ml/min；220nm；收集rt＝10.32分钟时具有所需产物的ms信号的级分，并真空浓缩，得到标题化合物(5.5g,8％产率,次要的异构体)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+nh4]
+
(c
44
h
45
bro
5 nh
4+
)计算值：750.28,实测值：752.25.1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ7.42
‑
7.23(m,23h),5.76
‑
5.65(m,1h),4.97(d,j＝12.0hz,1h),4.87
–
4.82(m,1h),4.72
‑
4.35(m,9h),3.90
‑
3.84(m,4h),3.76
‑
3.72(m,2h),3.63
‑
3.57(m,1h),2.22(s,3h).
[0299][0300]
4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)烯丙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
[0301]
在25℃下，向(2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃(470mg,0.64mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'
‑
八甲基
‑
2,2'
‑
双(1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷)(195mg,0.77mmol)的1,4
‑
二噁烷(10ml)溶液中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(52mg,0.064mmol)、koac(188mg,1.92mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯溶解，通过蒸发预吸附到硅胶上，并加载到柱上，然后通过用etoac的石油醚溶液(17％)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题产物(350mg,70％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m
+na]
+
(c
50
h
57
bo7na
+
)计算值：803.42,实测值：803.42
[0302][0303]
4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
[0304]
在25℃下，向4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)烯丙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(1.25g,1.6mmol)的meoh(30ml)溶液中加入pd/c(1.25g)。然后将该反应混合物在h2下在25℃下搅拌3小时。完成后，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶于dcm(10ml)中，通过蒸发预吸附到硅胶上，并加载到柱上，然后通过用etoac的石油醚溶液(17％)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题产物(800mg,64％产率)，为无色油状物，79％纯度。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
50
h
59
bo
7 na
+
)计算值：805.44,实测值：805.44.
[0305][0306]2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪
[0307]
在25℃下，向4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(200mg,0.26mmol)的1,4
‑
二噁烷(8ml)和水(2ml)溶液中加入2
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(47mg 0.26mmol)、pd(pph3)4(30mg 0.026mmol)和cs2co3(167mg 0.51mmol)。然后，将该反应混合物在n2下在80℃下搅拌1小时。完成后，将该反应冷却至室温，并将该反应混合物用水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过用乙酸乙酯的石油醚溶液(19％)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题产物(150mg,72％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+h]
+
(c
49
h
49
f3n2o5h
+
)计算值：803.36,实测值：803.94.
[0308][0309]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0310]
在n2下，在
‑
78℃下，向2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(130mg,0.16mmol)的dcm(5ml)溶液中加入bcl3(1n的dcm溶液,1.3ml,1.3mmol)。将该反应混合物在
‑
78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用meoh(5ml)淬灭，并浓缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：xbridge prep c18 obd柱19
×
150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：30％b至45％b，8分钟；254nm；rt：7.87分钟，得到所需的产物(40mg,57％产率)，为白色固体。
[0311]
式：c
21
h
25
f3n2o5准确质量：442.17，分子量：442.44
[0312]
分析数据：1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.28(d,j＝1.5hz,1h),9.13
–
8.99(m,1h),8.03
‑
8.01(m,2h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),4.19(dd,j＝8.8hz,3.6hz,1h),3.99
‑
3.98(m,1h),3.84
–
3.69(m,2h),3.63(dd,j＝11.7hz,5.5hz,1h),3.50
–
3.35(m,2h),3.28
‑
3.24(m,1h),2.53(s,3h),1.93
‑
1.86(m,1h),1.73
‑
1.65(m,1h),0.83(t,j＝7.4hz,3h).esi
‑
ms[m+na]
+
(c
21
h
25
f3n2o5na
+
)计算值：465.17,实测值：465.
[0313]
实施例6
[0314]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0315][0316]2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)
甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)烯丙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪
[0317]
在25℃下，向4,4,5,5
‑
四甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)烯丙基)苯基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷(250mg,0.32mol)的1,4
‑
二噁烷(8ml)和水(2ml)溶液中加入2
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(59mg 0.32mmol)、pd(pph3)4(37mg 0.032mmol)和cs2co3(209mg 0.64mmol)。然后，将该反应混合物在n2下在80℃下搅拌1小时。完成后，将该反应冷却至25℃，并将该反应混合物用水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过用乙酸乙酯的石油醚溶液(14％)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题产物(250mg,97.5％产率)，为黄色油状物。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
47
f3n2o5na
+
)计算值：823.33,实测值：823.94.
[0318][0319]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0320]
在n2下，在
‑
78℃下，向2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((r)
‑1‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)烯丙基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪(230mg,0.29mmol)的dcm(5ml)溶液中加入bcl3(1n的dcm溶液,2.3ml,2.3mmol)。将该反应混合物在
‑
78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用meoh(5ml)淬灭，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱30*150mm,5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：25％b至51％b，9分钟；220nm；rt：7.47分钟，得到标题产物(82mg,64％产率)，为白色固体。
[0321]
式：c
21
h
23
f3n2o5准确质量：440.16分子量：440.42
[0322]
分析数据：1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.28(d,j＝1.4hz,1h),9.04(d,j＝1.4hz,1h),8.06
‑
8.03(m,2h),7.64
–
7.54(m,1h),5.98
‑
5.87(m,1h),5.30
–
5.09(m,2h),4.42(dd,j＝10.8hz,2.0hz,1h),4.25
–
4.07(m,2h),3.89(dd,j＝9.0hz,3.3hz,1h),3.74(t,j＝9.1hz,1h),3.57(dd,j＝11.7hz,4.8hz,1h),3.41(dd,j＝11.7hz,2.8hz,1h),3.23
‑
3.18(m,1h),2.52(s,3h).esi
‑
ms[m+h]
+
(c
21
h
23
f3n2o5h
+
)计算值：441.16,实测值：441.20.
[0323]
实施例7
[0324][0325]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
((s)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
羟基乙基)
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0326][0327]
(s)
‑3‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑3‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙
‑
1,2
‑
二醇
[0328]
在n2下，向(2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑2‑
((苯甲氧基)甲基)
‑6‑
((r)
‑1‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)烯丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃(600mg,0.82mmol)的thf(10ml)和水(5ml)溶液中加入n
‑
甲基吗啉
‑
n
‑
氧化物(384mg,3.28mmol)。滴加四氧化锇(2.5％wt.在t
‑
buoh中；2.92g,0.29mmol)，并将该反应在25℃下搅拌24小时。完成后，加入饱和的na2s2o3(水溶液)，并将该反应混合物搅拌直至形成黑色沉淀。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(30ml x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。将残余物通过使用梯度为0～50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，其中将两种可分离的异构体收集到一起，得到标题产物(557.3mg,88.5％产率,异构体的混合物)，为无色糖浆状物质。esi
‑
ms[m+nh]
+
(c
44
h
47
bro7h
+
)计算值：789.24,实测值：789.2.
[0329][0330]
(s)
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑2‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇
[0331]
向(s)
‑3‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑3‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)丙
‑
1,2
‑
二醇(125mg,0.16mmol)的thf(1.5ml)和水(0.6ml)溶液中加入naio4(87mg,0.41mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将该反应用冰水(5ml)淬灭，用dcm(5ml
×
3)萃取，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩(不需加热)，得到醛中间体，为糖浆状物质。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
43
h
44
bro6na
+
)计算值：758.22,实测值：759.1。干燥后，在n2下将粗醛溶于dcm(1ml)中并冷却至0℃。滴加dibal(1m的己烷溶液；0.24ml,0.24mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。完成后，将该反应混合物用dcm(5ml)稀释，并通过加入冰小心地淬灭。将该反应混合物用[1n]hcl(水溶液)(5ml x 3)、随后用盐水(5ml x 1)洗涤，然后经na2so4干燥，并真空浓缩。将残余物通过使用梯度为0～50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(68.3mg,56.8％产率)。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
43
h
45
bro6na
+
)计算值：759.23,实测值：759.1.
[0332][0333]
(s)
‑2‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇
[0334]
在n2下，向烧瓶中加入(s)
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑2‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(68mg,0.093mol)在1,4
‑
二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液，随后依次加入(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)硼酸(35.6mg 0.19mmol)、cs2co3(75.4mg 0.23mmol)和pd(pph3)4(16.0mg 0.013mmol)。将该反应用n2吹扫3次，并然后在80℃下置于油浴中。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将该反应冷却至室温，并减压浓缩，得到残余物。将残余物部分地通过使用梯度为0～50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(72.1mg,96.2％产率)，为黄色糖浆状物质。esi
‑
ms[m+na]
+
(c
49
h
47
clf2o6na
+
)计算值：827.29,实测值：827.3.
[0335][0336]
(2r,3s,4r,5s,6r)
‑2‑
((s)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
羟基乙基)
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇
[0337]
在
‑
78℃下，向(s)
‑2‑
(4'
‑
氯
‑
3',5'
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑2‑
((2r,3r,4r,5r,6r)
‑
3,4,5
‑
三(苯甲氧基)
‑6‑
((苯甲氧基)甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
基)乙
‑1‑
醇(72.1mg,0.90mmol)和五甲基苯(199mg,1.34mmol)的dcm(1ml)溶液中滴加bcl3(1n的dcm溶液,1.34ml,1.34mmol)。将生成的溶液在
‑
78℃下搅拌1小时。完成后，将该反应用meoh(0.5ml)淬灭，升至室温并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过使用下列条件的prep
‑
hplc纯化：柱：teledyne isco redisep prep c18柱,20
×
150mm,5um；流动相a：水(0.05％tfa),流动相b：acn(0.05％tfa)；流速：18.9ml/min；梯度：10％b至39％b，35分钟；254/214nm；rt：33分钟)，得到标题化合物(16.3mg,51.2％)，为白色固体。
[0338]
式：c
21
h
23
clf2o6准确质量：444.12分子量：444.86
[0339]
分析数据：1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.47
‑
7.36(m,4h),4.34(t,j＝6.7hz,1h),3.95
‑
3.78(m,4h),3.74
‑
3.63(m,2h),3.62
‑
3.54(m,1h),3.47
‑
3.40(m,2h),2.48(s,3h).esi
‑
ms[m+h]
+
(c
21
h
23
clf2o6na
+
)计算值：467.10,实测值：467.0.
[0340]
如果进行测试，表1提供了制备的化合物及其生物学和药代动力学数据(大鼠)。
[0341]
表1
[0342]
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
[0347]
[0348]
[0349][0350]
[0351]
表1的说明
[0352][0353][0354]
用于评估本发明化合物的方案
[0355]
通过以下测定获得作为fimh拮抗剂/抑制剂的上述实施例1
‑
34化合物的活性，并且结果提供在表1中。未提供的结果表示尚未测试所述化合物的活性。
[0356]
血凝抑制测定(hai)
[0357]
如前所述，血凝抑制(hai)测定使用uti89细菌和豚鼠红细胞进行(s.j.hultgren,w.r.schwan,a.j.schaeffer,j.l.duncan infect.immun.1986,54,613
‑
620和jarvis,c.；han,z.；kalas,v.；klein,r.；pinkner,j.s.；ford,b.；binkley,j.；cusumano,c.k.；cusumano,z.；mydock
‑
mcgrane,l.；hultgren,s.j.；janetka,j.w.,chemmedchem 2016,11,367
‑
373)。结果列于表1。未列出值表示未经测试。
[0358]
获得auc口服h*μm、％f和ue％po值的常规测定
[0359]
1.1.动物
[0360]
雄性wistar han大鼠购自vital river实验动物技术有限公司(中国北京)。所述动物在给药日约为6
‑
8周大，体重为200
‑
300g。所述动物在12小时光照/12小时黑暗循环的环境中笼养，可以自由获取食物和水。在给药前给所有所述动物喂食。该研究得到了pharmaron实验动物管理与使用委员会(iacuc)的批准。
[0361]
1.2.研究设计
[0362]
如下表所示，将雄性wistar han大鼠(每剂量组n＝3)分为1组。以5ml/kg/h的速度静脉内输注1小时(1mg/kg)给予测试品。48小时后，动物各自以10ml/kg的剂量体积接受单一口服剂量(5mg/kg，游离形式)。在iv输注和po给药后的不同时间点采集血液样品。在iv输注和po给药后的不同时间点采集尿液样品(对于某些化合物)。
[0363]
[0364]
1.3.制剂的制备
[0365]
iv输注给药的剂量的制备(1mg/kg)：
[0366]
通过涡旋振荡(vortexing)和超声处理将测试品溶解在dmso中以获得储备液。利用涡旋振荡将该储备液的等分试样与10％hp
‑
β
‑
cd在盐水中混合以获得测试品浓度为0.2mg/ml的溶液。
[0367]
po给药的剂量的制备(5mg/kg)：
[0368]
通过涡旋振荡和超声处理将测试品添加到1％甲基纤维素中以获得测试品浓度为0.5mg/ml的均匀悬浮液。
[0369]
1.4样品采集
[0370]
血液样本：
[0371]
对于iv输注(1mg/kg)给药，在给药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.08、1.25、1.5、1.75、2、3、5、8、12、24小时从每只动物采集血液样本。
[0372]
对于po(5mg/kg)给药，在给药后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24小时从每只动物采集血液样本。
[0373]
每只动物经颈静脉采集血液样本(50μl)。将这些血液样本放入装有k2edta的试管中。将全部血液与等体积的水混合并倒置几次。将该血液样本保存在
‑
75
±
15℃直至分析。
[0374]
尿液样本：
[0375]
对于iv输注(1mg/kg)给药，在给药后0
‑
4、4
‑
8、8
‑
12、12
‑
24小时从每只动物采集尿液样本。
[0376]
对于po(5mg/kg)给药，在给药后0
‑
4、4
‑
8、8
‑
12、12
‑
24小时从每只动物采集尿液样本(对于某些化合物)。
[0377]
按如上所述的时间间隔连续采集尿液样本，装入用干冰维持温度的容器中，并在分析之前存储在
‑
80℃。
[0378]
1.5制备用于lc
‑
ms/ms分析的标准溶液
[0379]
用dmso稀释10mg/ml的测试品储备溶液，以获得1mg/ml的标准储备溶液(游离形式)。
[0380]
通过将标准储备溶液在50％乙腈的水溶液中进行系列稀释来制备浓度为5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000ng/ml的校准标准工作溶液。通过将标准储备溶液在50％乙腈的水溶液中进行系列稀释来制备浓度分别为10、500和8000ng/ml的质量控制工作溶液。这些qc样品在分析当天以与校准标准品相同的方式制备。
[0381]
1.6样本处理
[0382]
将5μl的每种校准标准工作溶液(5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000ng/ml)添加到50μl的空白wistar han大鼠血液(空白血液:水＝1:1)或尿液中以获得55μl总体积的0.5
‑
1000ng/ml(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/ml)校准标准品。对于用于校准曲线的样品，分别制备了1ng/ml(低)、50ng/ml(中)、800ng/ml(高)的血液或尿液的质量控制(qc)样品。这些qc样品在分析当天以与校准标准品相同的方式制备。
[0383]
将55μl标准品、55μl的qc样品或55μl的未知样本(含有5μl的50％乙腈的50μl血液或尿液)混合到200μl含is(地塞米松)的乙腈中以沉淀蛋白质。然后将该样品涡旋振荡30秒。于4℃、4700rpm离心30分钟后，将5μl上清液注入lc
‑
ms/ms系统中进行定量分析。
[0384]
1.7药代动力学分析
[0385]
在经过1mg/kg的iv输注和以5mg/kg的po后，将每只动物的测试品血液浓度和尿液浓度用于通过非房室分析(phoenix tm7.0)计算药代动力学参数。线性梯形算法用于auc计算。
[0386]
auc口服h*um：口服给药后血药浓度
‑
时间(单位：h*μm)曲线(auc)下的面积
[0387]
％f:口服生物利用度(％)源自po和iv给药后剂量归一化auc的比值
[0388]
ue％po:尿液中未变的经消除的口服剂量的百分比或使用尿液中消除的静脉注射剂量的百分比乘以口服生物利用度产生的参数的估计值
[0389]
根据前文的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。