癌相关抗体组合物和使用方法与流程

癌相关抗体组合物和使用方法
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2.本技术请求以下申请的权益：2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840638号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840640号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840644号、美国临时申请第62/840648号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840855号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840858号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840860号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840861号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840864号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840870号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840875号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840880号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840893号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840904号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840909号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840917号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840938号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840950号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840957号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840970号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/841036号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/841044号、2019年4月30日提交的美国临时申请第62/841047号和2019年4月30日提交的美国临时申请第62/841049号；这些申请中的每一个都通过引用整体并入本文。
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背景技术：

5.虽然细胞毒性t细胞在介导抗癌免疫反应中的作用已得到充分证实，但b细胞的作用却鲜为人知。特别是，在癌症患者中鉴定出的抗体的作用仍不清楚：虽然一些研究表明这类抗体可能促进肿瘤进展，但其它研究报告称其可能会刺激抗肿瘤免疫。


技术实现要素：

6.在一个方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含可变重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2和cdr-h3中的至少一个，其中：cdr-h1包含选自seq id no:543-813中任一个的重构多肽共有序列，cdr-h2包含选自seq id no:1085-1355中任一个的重构多肽共有序列，并且cdr-h3包含选自seq id no:1627-1897中任一个的重构多肽共有序列。
7.在一个方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含可变轻链互补决定区1(cdr-l1)、cdr-l2和cdr-l3中的至少一个，其中：cdr-l1包含选自seq id no:814-1084中任一个的重构多肽共有序列，cdr-l2包含选自seq id no:1356-1626中任一个的重构多肽共有序列，并且cdr-l3包含选自seq id no:1898-2168中任一个的重构多肽共有序列。
8.在一个方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：可变重链互补决定
区1(cdr-h1)、cdr-h2和cdr-h3，其中：cdr-h1包含选自seq id no:543-813中任一个的重构多肽共有序列，cdr-h2包含选自seq id no:1085-1355中任一个的重构多肽共有序列，并且cdr-h3包含选自seq id no:1627-1897中任一个的重构多肽共有序列；和可变轻链互补决定区1(cdr-l1)、cdr-l2和cdr-l3，其中：cdr-l1包含选自seq id no:814-1084中任一个的重构多肽共有序列，cdr-l2包含选自seq id no:1356-1626中任一个的重构多肽共有序列，并且cdr-l3包含选自seq id no:1898-2168中任一个的重构多肽共有序列。
9.在一些实施方案中，抗体包含igg、iga或igm抗体。在一些实施方案中，igg包含igg1、igg2、igg3、igg4、igga1或igga2。在一些实施方案中，抗体包含嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、单克隆抗体、去免疫抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、多价抗体或其组合。在一些实施方案中，抗原结合片段包含fab、fab'、fab'-sh、fv、scfv、f(ab')2、双抗体(diabody)、线性抗体、单结构域抗体(sdab)、骆驼vhh结构域或由抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段为重组的或合成的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段还包含酶、底物、辅因子、荧光标记物、化学发光标记物、肽标签、磁粒子、药物、毒素或其组合。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段对肿瘤细胞或癌细胞具有细胞溶解性。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段抑制肿瘤生长或癌细胞生长。
10.在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可用于治疗癌症。在一些实施方案中，上述方面的抗体或其抗原结合片段可用于治疗膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌或膀胱小细胞癌)、脑癌(例如神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、神经鞘瘤、原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)、室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、视神经胶质瘤、混合神经胶质瘤(例如少突星形细胞瘤)、高分级神经胶质瘤或低分级神经胶质瘤)、乳腺癌或乳腺癌瘤(例如浸润性导管癌、导管原位癌、浸润性小叶癌、小叶原位癌、炎性乳腺癌、男性乳腺癌、乳腺叶状肿瘤、paget氏乳头病(paget's disease of the nipple)、血管肉瘤或转移性乳腺癌)、宫颈癌(宫颈鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃细胞癌、绒毛管状腺癌、宫颈内(nos)型腺癌、粘液性腺癌、微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma)(粘液型和子宫内膜样型)、肠型/gi型腺癌、子宫内膜样型腺癌、透明细胞腺癌、浆液性腺癌、中肾管腺癌、腺样基底细胞癌或腺样囊性癌)、胆管癌(例如肝内胆管癌、肝门胆管癌或远端胆管癌)、结肠癌或直肠癌(例如结肠腺癌、直肠腺癌、胃肠道类癌瘤、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、肉瘤、turcot综合征(turcot syndrome)、peutz-jeghers综合征(peutz-jeghers syndrome)、家族性结直肠癌或幼年性结肠息肉病)、食管癌(例如，食管癌为鳞状细胞癌、腺癌、绒毛膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤或肉瘤)、头颈部鳞状细胞癌(例如常规型鳞状细胞癌、疣状癌、基底样鳞状细胞癌、乳头状鳞状细胞癌、梭形细胞癌(spindle cell carcinoma)、棘层松解性鳞状细胞癌、腺鳞癌、穿掘性癌(carcinoma cuniculatum)、鼻咽癌、淋巴上皮癌、喉癌或下咽癌、鼻腔癌或鼻窦癌、鼻咽癌、口腔和口咽癌、唾液腺癌、hpv阴性鳞状细胞癌或hpv诱发的鳞状细胞癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、bellini氏管癌(bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、wilms瘤(wilms'tumor)、混合性上皮间质瘤、透明细胞腺癌、内翻性乳头状瘤(inverted papilloma)、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤、肾盂类癌瘤、肾透明细胞癌、肾乳
头状细胞癌、肉瘤样肾细胞癌、嫌色肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma)、肾髓质癌、集合管肾细胞癌、未分类的肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤或透明细胞乳头状癌)、肝癌(例如肝细胞癌、纤维板层肝细胞癌、胆管癌、粘液性囊性肿瘤、胆管导管内乳头状瘤(intraductal papillary biliary neoplasm)、肝胚细胞瘤、胆管囊腺癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、胚胎肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、癌肉瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、类癌瘤、淋巴瘤或肝转移)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、类癌瘤、支气管腺癌、癌肉瘤、肺胚细胞瘤、巨细胞或梭形细胞癌或肉瘤样癌)、间皮瘤(例如恶性间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤)、囊腺癌(例如卵巢浆液性囊腺癌)、腺癌(例如胰腺癌)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)或副神经节瘤、前列腺癌、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞癌、甲状腺癌、子宫癌(例如子宫癌肉瘤或子宫体癌(uterine corpus endometrial carcinoma))、葡萄膜黑色素瘤。
11.在一个方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：可变重链，其中可变重链包含与选自seq id no:1-271中任一个的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重构多肽共有序列；和/或可变轻链，其中可变轻链包含与选自seq id no:272-542中任一个的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重构多肽共有序列。
12.在一个方面，本文提供了一种杂交瘤，其产生上述任一方面的抗体或其抗原结合片段。
13.本文提供了一种融合蛋白，其包含上述任一方面的抗体或其抗原结合片段。
14.本文提供了一种嵌合抗原受体或t细胞受体融合蛋白，其包含：上述任一方面的抗原结合片段；跨膜结构域；和胞内信号传导结构域。
15.本文提供了一种t细胞受体融合蛋白，其包含：上述任一方面的抗体或其抗原结合片段；和t细胞受体(tcr)亚基。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含人类或人源化抗癌抗原结合结构域。在一些实施方案中，tcr亚基包含：tcr胞外结构域的至少一部分；跨膜结构域；和包含来自胞内信号传导结构域的刺激结构域的tcr胞内结构域。在一些实施方案中，tcr亚基的胞外、跨膜和胞内信号传导结构域仅来源于cd3ε或仅来源于cd3γ。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段和tcr胞外结构域通过连接序列连接。在一些实施方案中，连接序列包含(g4s)n序列，其中g为甘氨酸，s为丝氨酸，并且n＝1至4。
16.本文提供了一种分离的重组核酸分子，其编码上述任一方面的t细胞受体融合蛋白。
17.本文提供了一种载体，其包含上文描述的分离的重组核酸分子。
18.本文提供了一种宿主细胞，其包含上文描述的分离的重组核酸或上文描述的载体。在一些实施方案中，宿主细胞为t细胞。
19.本文提供了一种t细胞，其表达上述任一方面的t细胞受体融合蛋白。在一些实施方案中，t细胞受体融合蛋白与内源性t细胞受体在功能上整合。在一些实施方案中，t细胞为cd8+或cd4+ t细胞。
20.本文提供了一种免疫偶联物，其包含上述任一方面的抗体或其抗原结合片段，以及治疗剂。
21.本文提供了一种药物组合物或药物，其包含上述任一方面的抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一些实施方案中，上文描述的药物组合
物还包含第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂包含癌症化学治疗剂、放射疗法、细胞毒性剂、另一种抗体、nsaid、皮质类固醇、例如抗氧化剂的膳食补充剂或其组合。在一些实施方案中，第二治疗剂包含癌症化学治疗剂。在一些实施方案中，上述任一方面的药物组合物配制成用于经由皮下、静脉内、皮内、腹膜内、肌内、脑室内、颅内、体腔内或小脑内给药途径给药。在一些实施方案中，上述任一方面的药物组合物呈水性或冻干形式。在一些实施方案中，上述任一方面的药物组合物含在选自注射器、钝头注射器、导管和可植入泵组成的组的递送装置中。
22.本文提供了一种上述任一方面的抗体或抗原结合片段的用途，其用于治疗癌症。
23.本文提供了一种上述任一方面的抗体或抗原结合片段或上文描述的免疫偶联物的用途，其用于制造药物。在一些实施方案中，药物用于治疗癌症。
24.本文提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含向受试者给予治疗有效量的上述任一方面的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段对肿瘤细胞具有细胞溶解性。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段抑制肿瘤生长。
25.在一些实施方案中，癌症为膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌或膀胱小细胞癌)、脑癌(例如神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、神经鞘瘤、原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)、室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、视神经胶质瘤、混合神经胶质瘤(例如少突星形细胞瘤)、高分级神经胶质瘤或低分级神经胶质瘤)、乳腺癌或乳腺癌瘤(例如浸润性导管癌、导管原位癌、浸润性小叶癌、小叶原位癌、炎性乳腺癌、男性乳腺癌、乳腺叶状肿瘤、paget氏乳头病、血管肉瘤或转移性乳腺癌)、宫颈癌(宫颈鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃细胞癌、绒毛管状腺癌、宫颈内(nos)型腺癌、粘液性腺癌、微偏腺癌(粘液型和子宫内膜样型)、肠型/gi型腺癌、子宫内膜样型腺癌、透明细胞腺癌、浆液性腺癌、中肾管腺癌、腺样基底细胞癌或腺样囊性癌)、胆管癌(例如肝内胆管癌、肝门胆管癌或远端胆管癌)、结肠癌或直肠癌(例如结肠腺癌、直肠腺癌、胃肠道类癌瘤、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、肉瘤、turcot综合征、peutz-jeghers综合征、家族性结直肠癌或幼年性结肠息肉病)、食管癌(例如，食管癌为鳞状细胞癌、腺癌、绒毛膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤或肉瘤)、头颈部鳞状细胞癌(例如常规型鳞状细胞癌、疣状癌、基底样鳞状细胞癌、乳头状鳞状细胞癌、梭形细胞癌、棘层松解性鳞状细胞癌、腺鳞癌、穿掘性癌、鼻咽癌、淋巴上皮癌、喉癌或下咽癌、鼻腔癌或鼻窦癌、鼻咽癌、口腔和口咽癌、唾液腺癌、hpv阴性鳞状细胞癌或hpv诱发的鳞状细胞癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、bellini氏管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、wilms瘤、混合性上皮间质瘤、透明细胞腺癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤、肾盂类癌瘤、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肉瘤样肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、肾髓质癌、集合管肾细胞癌、未分类的肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤或透明细胞乳头状癌)、肝癌(例如肝细胞癌、纤维板层肝细胞癌、胆管癌、粘液性囊性肿瘤、胆管导管内乳头状瘤、肝胚细胞瘤、胆管囊腺癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、胚胎肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、癌肉瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、类癌瘤、淋巴瘤或肝转移)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、类癌瘤、支气管腺癌、癌肉瘤、肺胚细胞瘤、巨细胞或梭形细胞癌或肉
瘤样癌)、间皮瘤(例如恶性间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤)、囊腺癌(例如卵巢浆液性囊腺癌)、腺癌(例如胰腺癌)、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、前列腺癌、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞癌、甲状腺癌、子宫癌(例如子宫癌肉瘤或子宫体癌)、葡萄膜黑色素瘤。
26.在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是皮下、静脉内、皮内、腹膜内、口服、肌内或颅内给药的。在一些实施方案中，将抗体或其抗原结合片段与第二治疗剂组合地给予给受试者。在一些实施方案中，第二治疗剂包含癌症化学治疗剂、放射疗法、细胞毒性剂、另一种抗体、nsaid、皮质类固醇、例如抗氧化剂的膳食补充剂或其组合。在一些实施方案中，抗癌剂为抗癌抗体或化学治疗剂。在一些实施方案中，在给予抗体或抗原结合片段之前、同时或之后给予第二治疗剂。
27.本文提供了一种分离的核酸分子，其包含以下至少一个：编码cdr-h1的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:2711-2981；编码cdr-h2的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:3253-3523；编码cdr-h3的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:3795-4065；编码cdr-l1的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:2982-3252；编码cdr-l2的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:3524-3794；或编码cdr-l3的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:4066-4336。
28.在一些实施方案中，核酸序列选自seq id no:2169-2439中的任一个。
29.本文提供了一种分离的核酸分子，其包含编码抗体的轻链多肽的核酸序列，其中所述核酸序列选自seq id no:2440-2710中的任一个。
30.本文提供了一种载体，其包含上述任一方面的分离的核酸分子。
31.根据权利要求97所述的载体，其中所述分离的核酸与调控序列可操作地连接。
32.本文提供了一种宿主细胞，其包含上文描述的载体或上述任一方面的分离的核酸分子。
33.本文提供了一种产生抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包含：在允许分离的核酸分子所编码的多肽表达和抗体或其抗原结合片段的组装的条件下，在培养基中培养上文描述的宿主细胞；和从培养的细胞或细胞培养基中纯化抗体或其抗原结合片段。
34.本文提供了一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种上述任一方面的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，试剂盒还包含治疗有效量的第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂、放射疗法、细胞毒性剂、nsaid、皮质类固醇、例如抗氧化剂的膳食补充剂或其组合。在一些实施方案中，抗癌剂为抗癌抗体或化学治疗剂。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段呈冻干或水性形式。在一些实施方案中，试剂盒还包含重构溶液或稀释剂。
35.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合r-spondin 1转录变体2(rspo1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:543的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1085的cdr-h2和seq id no:1627的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:814的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1356的cdr-l2和seq id no:1898的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:1的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:272的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rspo1、小鼠rspo1、大鼠rspo1、牛
rspo1或食蟹猴rspo1。在一些实施方案中，人类rspo1包含seq id no:4337的序列。
36.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求107到110中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rspo1，其中所述抗体结合人类rspo1或小鼠rspo1。
37.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含锌指dhhc型蛋白1的转录变体1(zinc finger dhhc-type containing 1；zdhhc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:545的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1087的cdr-h2和seq id no:1629的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:816的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1358的cdr-l2和seq id no:1900的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:3的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:274的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类zdhhc1、小鼠zdhhc1、大鼠zdhhc1、牛zdhhc1或食蟹猴zdhhc1。在一些实施方案中，人类zdhhc1包含seq id no:4338的序列。
38.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求112到115中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合zdhhc1，其中所述抗体结合人类zdhhc1或小鼠zdhhc1。
39.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合类视黄醇x受体α转录变体1(retinoid x receptor alpha；rxra)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:546的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1088的cdr-h2和seq id no:1630的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:817的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1359的cdr-l2和seq id no:1901的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:275的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rxra、小鼠rxra、大鼠rxra、牛rxra或食蟹猴rxra。在一些实施方案中，人类rxra包含seq id no:4339的序列。
40.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求117到120中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rxra，其中所述抗体结合人类rxra或小鼠rxra。
41.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合类视黄醇x受体γ转录变体1(retinoid x receptor gamma；rxrg)或其变体，其包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:546的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1088的cdr-h2和seq id no:1630的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:817的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1359的cdr-l2和seq id no:1901的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:275的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rxrg、小鼠rxrg、大鼠rxrg、牛rxrg或食蟹猴rxrg。在一些实施方案中，人类rxrg包含seq id no:4340的序列。
42.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求122到125中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rxrg，其中所述抗体结合人类rxrg或小鼠rxrg。
43.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合跨膜蛋白154
no:820的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1362的cdr-l2和seq id no:1904的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:278的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rcn3、小鼠rcn3、大鼠rcn3、牛rcn3或食蟹猴rcn3。在一些实施方案中，人类rcn3包含seq id no:4344的序列。
50.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求142到145中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rcn3，其中所述抗体结合人类rcn3或小鼠rcn3。
51.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合突触结合蛋白12转录变体x4(synaptotagmin 12；syt12)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:549的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1091的cdr-h2和seq id no:1633的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:820的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1362的cdr-l2和seq id no:1904的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:278的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类syt12、小鼠syt12、大鼠syt12、牛syt12或食蟹猴syt12。在一些实施方案中，人类syt12包含seq id no:4345的序列。
52.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求147到150中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合syt12，其中所述抗体结合人类syt12或小鼠syt12。
53.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合核受体亚家族2组f成员6(nuclear receptor subfamily 2group f member 6；nr2f6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：
54.可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:550的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1092的cdr-h2和seq id no:1634的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:821的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1363的cdr-l2和seq id no:1905的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:279的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nr2f6、小鼠nr2f6、大鼠nr2f6、牛nr2f6或食蟹猴nr2f6。在一些实施方案中，人类nr2f6包含seq id no:4346的序列。
55.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求152到155中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nr2f6，其中所述抗体结合人类nr2f6或小鼠nr2f6。
56.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合蛋白磷酸酶1调节亚基13样转录变体2(protein phosphatase 1regulatory subunit 13like；ppp1r13l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:550的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1092的cdr-h2和seq id no:1634的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:821的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1363的cdr-l2和seq id no:1905的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含
与seq id no:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:279的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ppp1r13l、小鼠ppp1r13l、大鼠ppp1r13l、牛ppp1r13l或食蟹猴ppp1r13l。在一些实施方案中，人类ppp1r13l包含seq id no:4347的序列。
57.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求157到160中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ppp1r13l，其中所述抗体结合人类ppp1r13l或小鼠ppp1r13l。
58.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合嗅觉受体家族6亚家族q成员1(基因/假基因)(olfactory receptor family 6subfamily q member 1；or6q1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:552的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1094的cdr-h2和seq id no:1636的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:823的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1365的cdr-l2和seq id no:1907的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:10的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:281的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类or6q1、小鼠or6q1、大鼠or6q1、牛or6q1或食蟹猴or6q1。在一些实施方案中，人类or6q1包含seq id no:4348的序列。
59.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求162到165中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合or6q1，其中所述抗体结合人类or6q1或小鼠or6q1。
60.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合癌/睾丸抗原1a(testis antigen 1a；ctag1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:553的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1095的cdr-h2和seq id no:1637的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:824的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1366的cdr-l2和seq id no:1908的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:11的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:282的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctag1a、小鼠ctag1a、大鼠ctag1a、牛ctag1a或食蟹猴ctag1a。在一些实施方案中，人类ctag1a包含seq id no:4349的序列。
61.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求167到170中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctag1a，其中所述抗体结合人类ctag1a或小鼠ctag1a。
62.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合癌/睾丸抗原1a(ctag1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:554的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1096的cdr-h2和seq id no:1638的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:825的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1367的cdr-l2和seq id no:1909的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:12的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:283的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctag1a、小鼠ctag1a、大鼠ctag1a、牛
ctag1a或食蟹猴ctag1a。在一些实施方案中，人类ctag1a包含seq id no:4349的序列。
63.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求172到175中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctag1a，其中所述抗体结合人类ctag1a或小鼠ctag1a。
64.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合5-羟色胺受体1e(5-hydroxytryptamine receptor 1e；htr1e)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:555的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1097的cdr-h2和seq id no:1639的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:826的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1368的cdr-l2和seq id no:1910的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:13的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:284的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类htr1e、小鼠htr1e、大鼠htr1e、牛htr1e或食蟹猴htr1e。在一些实施方案中，人类htr1e包含seq id no:4350的序列。
65.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求177到180中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合htr1e，其中所述抗体结合人类htr1e或小鼠htr1e。
66.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合微原纤维相关蛋白3转录变体3(microfibril associated protein 3；mfap3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:557的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1099的cdr-h2和seq id no:1641的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:828的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1370的cdr-l2和seq id no:1912的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:286的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类mfap3、小鼠mfap3、大鼠mfap3、牛mfap3或食蟹猴mfap3。在一些实施方案中，人类mfap3包含seq id no:4351的序列。
67.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求182到185中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合mfap3，其中所述抗体结合人类mfap3或小鼠mfap3。
68.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合透明质酸结合蛋白4(hyaluronan binding protein 4；habp4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:559的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1101的cdr-h2和seq id no:1643的cdr-h3；和/或
69.可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:830的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1372的cdr-l2和seq id no:1914的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:17的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:288的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类habp4、小鼠habp4、大鼠habp4、牛habp4或食蟹猴habp4。在一些实施方案中，人类habp4包含seq id no:4352的序列。
70.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求187到190中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合habp4，其中所述抗体结合人类habp4或小鼠habp4。
71.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合葡萄糖醛酸苷酶β假基因(glucuronidase,beta pseudogene；bc025996.2_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:561的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1103的cdr-h2和seq id no:1645的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:832的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1374的cdr-l2和seq id no:1916的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:290的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bc025996.2_frag、小鼠bc025996.2_frag、大鼠bc025996.2_frag、牛bc025996.2_frag或食蟹猴bc025996.2_frag。在一些实施方案中，人类bc025996.2_frag包含seq id no:4353的序列。
72.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求192到195中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bc025996.2_frag，其中所述抗体结合人类bc025996.2_frag或小鼠bc025996.2_frag。
73.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合双特异性磷酸酶12(dual specificity phosphatase 12；dusp12)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:562的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1104的cdr-h2和seq id no:1646的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:833的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1375的cdr-l2和seq id no:1917的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:20的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:291的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dusp12、小鼠dusp12、大鼠dusp12、牛dusp12或食蟹猴dusp12。在一些实施方案中，人类dusp12包含seq id no:4354的序列。
74.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求197到200中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dusp12，其中所述抗体结合人类dusp12或小鼠dusp12。
75.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合辅肌动蛋白α1转录变体2(actinin alpha 1；actn1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:562的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1104的cdr-h2和seq id no:1646的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:833的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1375的cdr-l2和seq id no:1917的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:20的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:291的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类actn1、小鼠actn1、大鼠actn1、牛actn1或食蟹猴actn1。在一些实施方案中，人类actn1包含seq id no:4355的序列。
76.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求202到205中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合actn1，其中所述抗体结合人类actn1或小鼠actn1。
77.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含krab和scan结构域4的
锌指转录变体x1(zinc finger with krab and scan domains 4；zkscan4)或其变体，其包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:564的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1106的cdr-h2和seq id no:1648的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:835的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1377的cdr-l2和seq id no:1919的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:22的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:293的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类zkscan4、小鼠zkscan4、大鼠zkscan4、牛zkscan4或食蟹猴zkscan4。在一些实施方案中，人类zkscan4包含seq id no:4356的序列。
78.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求207到210中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合zkscan4，其中所述抗体结合人类zkscan4或小鼠zkscan4。
79.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合pnma家族成员5转录变体2(pnmafamily member 5；pnma5)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:566的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1108的cdr-h2和seq id no:1650的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:837的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1379的cdr-l2和seq id no:1921的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:24的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:295的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pnma5、小鼠pnma5、大鼠pnma5、牛pnma5或食蟹猴pnma5。在一些实施方案中，人类pnma5包含seq id no:4357的序列。
80.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求212到215中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pnma5，其中所述抗体结合人类pnma5或小鼠pnma5。
81.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合kelch样家族成员40(kelch like family member 40；klhl40)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:567的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1109的cdr-h2和seq id no:1651的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:838的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1380的cdr-l2和seq id no:1922的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:25的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:296的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类klhl40、小鼠klhl40、大鼠klhl40、牛klhl40或食蟹猴klhl40。在一些实施方案中，人类klhl40包含seq id no:4358的序列。
82.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求217到220中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合klhl40，其中所述抗体结合人类klhl40或小鼠klhl40。
83.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合膜棕榈酰化蛋白2转录变体3(membrane palmitoylated protein 2；mpp2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:567的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1109的cdr-h2和seq id no:1651的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中
可变轻链区包含seq id no:838的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1380的cdr-l2和seq id no:1922的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:25的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:296的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类mpp2、小鼠mpp2、大鼠mpp2、牛mpp2或食蟹猴mpp2。在一些实施方案中，人类mpp2包含seq id no:4359的序列。
84.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求222到225中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合mpp2，其中所述抗体结合人类mpp2或小鼠mpp2。
85.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合嗜乳脂蛋白亚家族1成员a1(butyrophilin subfamily 1member a1；btn1a1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:568的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1110的cdr-h2和seq id no:1652的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:839的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1381的cdr-l2和seq id no:1923的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:297的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类btn1a1、小鼠btn1a1、大鼠btn1a1、牛btn1a1或食蟹猴btn1a1。在一些实施方案中，人类btn1a1包含seq id no:4360的序列。
86.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求227到230中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合btn1a1，其中所述抗体结合人类btn1a1或小鼠btn1a1。
87.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合过氧化物酶体生物合成因子11γ转录变体1(peroxisomal biogenesis factor 11gamma；pex11g)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:569的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1111的cdr-h2和seq id no:1653的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:840的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1382的cdr-l2和seq id no:1924的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:298的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pex11g、小鼠pex11g、大鼠pex11g、牛pex11g或食蟹猴pex11g。在一些实施方案中，人类pex11g包含seq id no:4361的序列。
88.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求232到235中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pex11g，其中所述抗体结合人类pex11g或小鼠pex11g。
89.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白8(zinc finger protein 8；znf8)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:572的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1114的cdr-h2和seq id no:1656的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:843的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1385的cdr-l2和seq id no:1927的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:30的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:301的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的
多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf8、小鼠znf8、大鼠znf8、牛znf8或食蟹猴znf8。在一些实施方案中，人类znf8包含seq id no:4362的序列。
90.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求237到240中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf8，其中所述抗体结合人类znf8或小鼠znf8。
91.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合satb同源盒2转录变体2(satb homeobox 2；satb2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:572的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1114的cdr-h2和seq id no:1656的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:843的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1385的cdr-l2和seq id no:1927的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:30的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:301的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类satb2、小鼠satb2、大鼠satb2、牛satb2或食蟹猴satb2。在一些实施方案中，人类satb2包含seq id no:4363的序列。
92.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求242到245中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合satb2，其中所述抗体结合人类satb2或小鼠satb2。
93.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合神经节苷脂诱导分化相关蛋白1转录变体2(ganglioside induced differentiation associated protein 1；gdap1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:572的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1114的cdr-h2和seq id no:1656的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:843的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1385的cdr-l2和seq id no:1927的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:30的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:301的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gdap1、小鼠gdap1、大鼠gdap1、牛gdap1或食蟹猴gdap1。在一些实施方案中，人类gdap1包含seq id no:4364的序列。
94.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求247到250中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gdap1，其中所述抗体结合人类gdap1或小鼠gdap1。
95.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合连环蛋白α样蛋白1转录变体1(catenin alpha like 1；ctnnal1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:578的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1120的cdr-h2和seq id no:1662的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:849的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1391的cdr-l2和seq id no:1933的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:36的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:307的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctnnal1、小鼠ctnnal1、大鼠ctnnal1、牛ctnnal1或食蟹猴ctnnal1。在一些实施方案中，人类ctnnal1包含seq id no:4365的序列。
96.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求252到255中任一项所述的抗体或抗原结
合片段竞争结合ctnnal1，其中所述抗体结合人类ctnnal1或小鼠ctnnal1。
97.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合fa互补群g(fa complementation group g；fancg)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:579的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1121的cdr-h2和seq id no:1663的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:850的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1392的cdr-l2和seq id no:1934的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:37的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:308的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类fancg、小鼠fancg、大鼠fancg、牛fancg或食蟹猴fancg。在一些实施方案中，人类fancg包含seq id no:4366的序列。
98.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求257到260中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合fancg，其中所述抗体结合人类fancg或小鼠fancg。
99.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dead-box解旋酶18(dead-box helicase 18；ddx18)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:582的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1124的cdr-h2和seq id no:1666的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:853的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1395的cdr-l2和seq id no:1937的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:40的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:311的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ddx18、小鼠ddx18、大鼠ddx18、牛ddx18或食蟹猴ddx18。在一些实施方案中，人类ddx18包含seq id no:4367的序列。
100.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求262到265中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ddx18，其中所述抗体结合人类ddx18或小鼠ddx18。
101.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合突触融合蛋白1a转录变体1(syntaxin 1a；stx1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:582的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1124的cdr-h2和seq id no:1666的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:853的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1395的cdr-l2和seq id no:1937的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:40的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:311的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类stx1a、小鼠stx1a、大鼠stx1a、牛stx1a或食蟹猴stx1a。在一些实施方案中，人类stx1a包含seq id no:4368的序列。
102.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求267到270中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合stx1a，其中所述抗体结合人类stx1a或小鼠stx1a。
103.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合双能蛋白dna复制抑制因子转录变体1(geminin dna replication inhibitor；gmnn)或其变体，所述抗体或其抗原
结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:582的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1124的cdr-h2和seq id no:1666的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:853的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1395的cdr-l2和seq id no:1937的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:40的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:311的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gmnn、小鼠gmnn、大鼠gmnn、牛gmnn或食蟹猴gmnn。在一些实施方案中，人类gmnn包含seq id no:4369的序列。
104.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求272到275中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gmnn，其中所述抗体结合人类gmnn或小鼠gmnn。
105.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合泛素蛋白1转录变体2(ubiquilin1；ubqln1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:585的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1127的cdr-h2和seq id no:1669的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:856的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1398的cdr-l2和seq id no:1940的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:43的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:314的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ubqln1、小鼠ubqln1、大鼠ubqln1、牛ubqln1或食蟹猴ubqln1。在一些实施方案中，人类ubqln1包含seq id no:4370的序列。
106.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求277到280中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ubqln1，其中所述抗体结合人类ubqln1或小鼠ubqln1。
107.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合肌肽二肽酶2转录变体1(carnosine dipeptidase 2；cndp2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:585的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1127的cdr-h2和seq id no:1669的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:856的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1398的cdr-l2和seq id no:1940的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:43的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:314的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cndp2、小鼠cndp2、大鼠cndp2、牛cndp2或食蟹猴cndp2。在一些实施方案中，人类cndp2包含seq id no:4371的序列。
108.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求282到285中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cndp2，其中所述抗体结合人类cndp2或小鼠cndp2。
109.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合x连锁细胞凋亡抑制因子转录变体2(x-linked inhibitor of apoptosis；xiap)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:587的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1129的cdr-h2和seq id no:1671的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:858的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1400的cdr-l2
和seq id no:1942的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:45的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:316的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类xiap、小鼠xiap、大鼠xiap、牛xiap或食蟹猴xiap。在一些实施方案中，人类xiap包含seq id no:4372的序列。
110.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求287到290中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合xiap，其中所述抗体结合人类xiap或小鼠xiap。
111.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合透明质酸结合蛋白4(habp4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:587的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1129的cdr-h2和seq id no:1671的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:858的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1400的cdr-l2和seq id no:1942的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:45的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:316的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类habp4、小鼠habp4、大鼠habp4、牛habp4或食蟹猴habp4。在一些实施方案中，人类habp4包含seq id no:4352的序列。
112.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求292到295中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合habp4，其中所述抗体结合人类habp4或小鼠habp4。
113.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合内体相关转运调节因子1转录变体2(endosome associated trafficking regulator 1；sdccag3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:589的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1131的cdr-h2和seq id no:1673的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:860的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1402的cdr-l2和seq id no:1944的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:47的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:318的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类sdccag3、小鼠sdccag3、大鼠sdccag3、牛sdccag3或食蟹猴sdccag3。在一些实施方案中，人类sdccag3包含seq id no:4373的序列。
114.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求297到300中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合sdccag3，其中所述抗体结合人类sdccag3或小鼠sdccag3。
115.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合带电多泡体蛋白4b(charged multivesicular body protein 4b；chmp4b)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:589的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1131的cdr-h2和seq id no:1673的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:860的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1402的cdr-l2和seq id no:1944的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:47的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:318的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结
合片段结合人类chmp4b、小鼠chmp4b、大鼠chmp4b、牛chmp4b或食蟹猴chmp4b。在一些实施方案中，人类chmp4b包含seq id no:4374的序列。
116.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求302到305中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合chmp4b，其中所述抗体结合人类chmp4b或小鼠chmp4b。
117.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合糖原蛋白2转录变体2(glycogenin2；gyg2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:590的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1132的cdr-h2和seq id no:1674的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:861的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1403的cdr-l2和seq id no:1945的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:48的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:319的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gyg2、小鼠gyg2、大鼠gyg2、牛gyg2或食蟹猴gyg2。在一些实施方案中，人类gyg2包含seq id no:4375的序列。
118.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求307到310中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gyg2，其中所述抗体结合人类gyg2或小鼠gyg2。
119.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合egf样含emi结构域1假基因(egf like and emi domain containing 1,pseudogene；egfem1p)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:591的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1133的cdr-h2和seq id no:1675的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:862的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1404的cdr-l2和seq id no:1946的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:49的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:320的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类egfem1p、小鼠egfem1p、大鼠egfem1p、牛egfem1p或食蟹猴egfem1p。在一些实施方案中，人类egfem1p包含seq id no:4376的序列。
120.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求312到315中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合egfem1p，其中所述抗体结合人类egfem1p或小鼠egfem1p。
121.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合肌动蛋白α4转录变体1(actinin alpha 4；actn4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:593的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1135的cdr-h2和seq id no:1677的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:864的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1406的cdr-l2和seq id no:1948的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:322的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类actn4、小鼠actn4、大鼠actn4、牛actn4或食蟹猴actn4。在一些实施方案中，人类actn4包含seq id no:4377的序列。
122.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求317到320中任一项所述的抗体或抗原结
合片段竞争结合actn4，其中所述抗体结合人类actn4或小鼠actn4。
123.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合pnma家族成员5转录变体2(pnma5)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:594的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1136的cdr-h2和seq id no:1678的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:865的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1407的cdr-l2和seq id no:1949的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:52的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:323的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pnma5、小鼠pnma5、大鼠pnma5、牛pnma5或食蟹猴pnma5。在一些实施方案中，人类pnma5包含seq id no:4357的序列。
124.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求322到325中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pnma5，其中所述抗体结合人类pnma5或小鼠pnma5。
125.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷脂酶cδ1转录变体2(phospholipase c delta 1；plcd1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:594的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1136的cdr-h2和seq id no:1678的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:865的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1407的cdr-l2和seq id no:1949的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:52的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列；并且可变轻链包含与seq id no:323的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类plcd1、小鼠plcd1、大鼠plcd1、牛plcd1或食蟹猴plcd1。在一些实施方案中，人类plcd1包含seq id no:4378的序列。
126.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求327到330中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合plcd1，其中所述抗体结合人类plcd1或小鼠plcd1。
127.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白326转录变体1(zinc finger protein 326；znf326)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:594的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1136的cdr-h2和seq id no:1678的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:865的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1407的cdr-l2和seq id no:1949的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:52的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:323的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf326、小鼠znf326、大鼠znf326、牛znf326或食蟹猴znf326。在一些实施方案中，人类znf326包含seq id no:4379的序列。
128.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求332到335中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf326，其中所述抗体结合人类znf326或小鼠znf326。
129.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合-(ln608403.1_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含
seq id no:600的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1142的cdr-h2和seq id no:1684的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:871的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1413的cdr-l2和seq id no:1955的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:58的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:329的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ln608403.1_frag、小鼠ln608403.1_frag、大鼠ln608403.1_frag、牛ln608403.1_frag或食蟹猴ln608403.1_frag。在一些实施方案中，人类ln608403.1_frag包含seq id no:4380的序列。
130.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求337到340中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ln608403.1_frag，其中所述抗体结合人类ln608403.1_frag或小鼠ln608403.1_frag。
131.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合jpx转录物xist激活因子(jpx_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:600的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1142的cdr-h2和seq id no:1684的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:871的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1413的cdr-l2和seq id no:1955的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:58的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:329的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类jpx_frag、小鼠jpx_frag、大鼠jpx_frag、牛jpx_frag或食蟹猴jpx_frag。在一些实施方案中，人类jpx_frag包含seq id no:4381的序列。
132.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求342到345中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合jpx_frag，其中所述抗体结合人类jpx_frag或小鼠jpx_frag。
133.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合气味结合蛋白2a转录变体α(odorant binding protein 2a；obp2a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:600的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1142的cdr-h2和seq id no:1684的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:871的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1413的cdr-l2和seq id no:1955的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:58的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:329的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类obp2a、小鼠obp2a、大鼠obp2a、牛obp2a或食蟹猴obp2a。在一些实施方案中，人类obp2a包含seq id no:4382的序列。
134.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求347到350中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合obp2a，其中所述抗体结合人类obp2a或小鼠obp2a。
135.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合髓鞘转录因子1样蛋白转录变体2(myelin transcription factor 1like；myt1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:604的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1146的cdr-h2和seq id no:1688的cdr-h3；和/或可变轻链区，其
中可变轻链区包含seq id no:875的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1417的cdr-l2和seq id no:1959的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:62的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:333的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类myt1l、小鼠myt1l、大鼠myt1l、牛myt1l或食蟹猴myt1l。在一些实施方案中，人类myt1l包含seq id no:4383的序列。
136.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求352到355中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合myt1l，其中所述抗体结合人类myt1l或小鼠myt1l。
137.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合热休克蛋白家族e(heat shock protein family e；hsp10)成员1(hspe1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:604的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1146的cdr-h2和seq id no:1688的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:875的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1417的cdr-l2和seq id no:1959的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:62的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:333的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hspe1、小鼠hspe1、大鼠hspe1、牛hspe1或食蟹猴hspe1。在一些实施方案中，人类hspe1包含seq id no:4384的序列。
138.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求357到360中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hspe1，其中所述抗体结合人类hspe1或小鼠hspe1。
139.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合kelch样ech相关蛋白1转录变体1(kelch like ech associated protein 1；keap1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:607的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1149的cdr-h2和seq id no:1691的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:878的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1420的cdr-l2和seq id no:1962的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:65的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:336的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类keap1、小鼠keap1、大鼠keap1、牛keap1或食蟹猴keap1。在一些实施方案中，人类keap1包含seq id no:4385的序列。
140.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求362到365中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合keap1，其中所述抗体结合人类keap1或小鼠keap1。
141.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合核小体组装蛋白1样蛋白1转录变体1(nucleosome assembly protein 1like 1；nap1l1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:614的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1156的cdr-h2和seq id no:1698的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:885的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1427的cdr-l2和seq id no:1969的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:72的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:
343的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nap1l1、小鼠nap1l1、大鼠nap1l1、牛nap1l1或食蟹猴nap1l1。在一些实施方案中，人类nap1l1包含seq id no:4386的序列。
142.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求367到370中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nap1l1，其中所述抗体结合人类nap1l1或小鼠nap1l1。
143.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合nude神经发育蛋白1转录变体1(nude neurodevelopment protein 1；nde1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:615的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1157的cdr-h2和seq id no:1699的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:886的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1428的cdr-l2和seq id no:1970的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:73的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:344的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nde1、小鼠nde1、大鼠nde1、牛nde1或食蟹猴nde1。在一些实施方案中，人类nde1包含seq id no:4387的序列。
144.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求372到375中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nde1，其中所述抗体结合人类nde1或小鼠nde1。
145.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合trub假尿苷合酶家族成员1(trub pseudouridine synthase family member 1；trub1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:616的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1158的cdr-h2和seq id no:1700的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:887的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1429的cdr-l2和seq id no:1971的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:74的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:345的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类trub1、小鼠trub1、大鼠trub1、牛trub1或食蟹猴trub1。在一些实施方案中，人类trub1包含seq id no:4388的序列。
146.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求377到380中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合trub1，其中所述抗体结合人类trub1或小鼠trub1。
147.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合肌苷酸脱氢酶2(inosine monophosphate dehydrogenase 2；impdh2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:616的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1158的cdr-h2和seq id no:1700的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:887的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1429的cdr-l2和seq id no:1971的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:74的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列；并且可变轻链包含与seq id no:345的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类impdh2、小鼠impdh2、大鼠impdh2、牛impdh2或食蟹猴impdh2。在一些实施方案中，人类impdh2包含seq id no:4389的序列。
148.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求382到385中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合impdh2，其中所述抗体结合人类impdh2或小鼠impdh2。
149.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷脂混杂酶4转录变体x4(phospholipid scramblase 4；plscr4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:616的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1158的cdr-h2和seq id no:1700的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:887的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1429的cdr-l2和seq id no:1971的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:74的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:345的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类plscr4、小鼠plscr4、大鼠plscr4、牛plscr4或食蟹猴plscr4。在一些实施方案中，人类plscr4包含seq id no:4390的序列。
150.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求387到390中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合plscr4，其中所述抗体结合人类plscr4或小鼠plscr4。
151.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合流感病毒ns1a结合蛋白(influenza virus ns1a binding protein；ivns1abp)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:617的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1159的cdr-h2和seq id no:1701的cdr-h3；和/或
152.可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:888的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1430的cdr-l2和seq id no:1972的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:75的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:346的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ivns1abp、小鼠ivns1abp、大鼠ivns1abp、牛ivns1abp或食蟹猴ivns1abp。在一些实施方案中，人类ivns1abp包含seq id no:4391的序列。
153.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求392到395中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ivns1abp，其中所述抗体结合人类ivns1abp或小鼠ivns1abp。
154.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合散乱区段极性蛋白3(dishevelled segment polarity protein 3；dvl3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:618的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1160的cdr-h2和seq id no:1702的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:889的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1431的cdr-l2和seq id no:1973的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:76的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:347的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dvl3、小鼠dvl3、大鼠dvl3、牛dvl3或食蟹猴dvl3。在一些实施方案中，人类dvl3包含seq id no:4392的序列。
155.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求397到400中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dvl3，其中所述抗体结合人类dvl3或小鼠dvl3。
156.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白260(znf260)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:618的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1160的cdr-h2和seq id no:1702的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:889的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1431的cdr-l2和seq id no:1973的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:76的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:347的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf260、小鼠znf260、大鼠znf260、牛znf260或食蟹猴znf260。在一些实施方案中，人类znf260包含seq id no:4393的序列。
157.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求402到405中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf260，其中所述抗体结合人类znf260或小鼠znf260。
158.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合分选连接蛋白33转录变体1(sorting nexin 33；snx33)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:619的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1161的cdr-h2和seq id no:1703的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:890的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1432的cdr-l2和seq id no:1974的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:77的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:348的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类snx33、小鼠snx33、大鼠snx33、牛snx33或食蟹猴snx33。在一些实施方案中，人类snx33包含seq id no:4394的序列。
159.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求407到410中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合snx33，其中所述抗体结合人类snx33或小鼠snx33。
160.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合木星微管相关同源物2(jupiter microtubule associated homolog 2；hn1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:620的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1162的cdr-h2和seq id no:1704的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:891的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1433的cdr-l2和seq id no:1975的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:78的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:349的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hn1l、小鼠hn1l、大鼠hn1l、牛hn1l或食蟹猴hn1l。在一些实施方案中，人类hn1l包含seq id no:4395的序列。
161.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求412到415中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hn1l，其中所述抗体结合人类hn1l或小鼠hn1l。
162.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合硫酯酶超家族成员6转录变体1(thioesterase superfamily member 6；them6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：
163.可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:620的互补决定区重链1(cdr-h1)、
seq id no:1162的cdr-h2和seq id no:1704的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:891的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1433的cdr-l2和seq id no:1975的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:78的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:349的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类them6、小鼠them6、大鼠them6、牛them6或食蟹猴them6。在一些实施方案中，人类them6包含seq id no:4396的序列。
164.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求417到420中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合them6，其中所述抗体结合人类them6或小鼠them6。
165.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含kh rna结合结构域的信号转导相关蛋白2转录变体2(khdrbs2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:621的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1163的cdr-h2和seq id no:1705的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:892的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1434的cdr-l2和seq id no:1976的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:79的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:350的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类khdrbs2、小鼠khdrbs2、大鼠khdrbs2、牛khdrbs2或食蟹猴khdrbs2。在一些实施方案中，人类khdrbs2包含seq id no:4397的序列。
166.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求422到425中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合khdrbs2，其中所述抗体结合人类khdrbs2或小鼠khdrbs2。
167.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合补体c1q样蛋白3(complement c1q like 3；c1ql3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:622的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1164的cdr-h2和seq id no:1706的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:893的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1435的cdr-l2和seq id no:1977的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:80的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:351的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类c1ql3、小鼠c1ql3、大鼠c1ql3、牛c1ql3或食蟹猴c1ql3。在一些实施方案中，人类c1ql3包含seq id no:4398的序列。
168.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求427到430中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合c1ql3，其中所述抗体结合人类c1ql3或小鼠c1ql3。
169.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合蛋白磷酸酶1调节亚基27(protein phosphatase 1regulatory subunit 27；ppp1r27)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:623的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1165的cdr-h2和seq id no:1707的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:894的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1436的cdr-l2和seq id no:1978的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:81的
氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:352的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ppp1r27、小鼠ppp1r27、大鼠ppp1r27、牛ppp1r27或食蟹猴ppp1r27。在一些实施方案中，人类ppp1r27包含seq id no:4399的序列。
170.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求432到435中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ppp1r27，其中所述抗体结合人类ppp1r27或小鼠ppp1r27。
171.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合脱氧核糖核酸酶1样蛋白2转录变体1(deoxyribonuclease 1like 2；dnase1l2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:624的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1166的cdr-h2和seq id no:1708的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:895的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1437的cdr-l2和seq id no:1979的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:82的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:353的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dnase1l2、小鼠dnase1l2、大鼠dnase1l2、牛dnase1l2或食蟹猴dnase1l2。在一些实施方案中，人类dnase1l2包含seq id no:4400的序列。
172.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求437到440中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dnase1l2，其中所述抗体结合人类dnase1l2或小鼠dnase1l2。
173.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合延伸的突触结合蛋白2(esyt2_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:625的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1167的cdr-h2和seq id no:1709的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:896的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1438的cdr-l2和seq id no:1980的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:83的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:354的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类esyt2_frag、小鼠esyt2_frag、大鼠esyt2_frag、牛esyt2_frag或食蟹猴esyt2_frag。在一些实施方案中，人类esyt2_frag包含seq id no:4401的序列。
174.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求442到445中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合esyt2_frag，其中所述抗体结合人类esyt2_frag或小鼠esyt2_frag。
175.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合c-c基序趋化因子配体18(c-cmotif chemokine ligand 18；ccl18)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:626的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1168的cdr-h2和seq id no:1710的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:897的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1439的cdr-l2和seq id no:1981的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:355的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ccl18、小鼠ccl18、大鼠ccl18、牛ccl18或食蟹猴ccl18。在一些实施方案中，人类ccl18包
含seq id no:4402的序列。
176.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求447到450中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ccl18，其中所述抗体结合人类ccl18或小鼠ccl18。
177.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合同源盒和亮氨酸拉链编码基因(homeobox and leucine zipper encoding；homez)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:627的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1169的cdr-h2和seq id no:1711的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:898的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1440的cdr-l2和seq id no:1982的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:356的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类homez、小鼠homez、大鼠homez、牛homez或食蟹猴homez。在一些实施方案中，人类homez包含seq id no:4403的序列。
178.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求452到455中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合homez，其中所述抗体结合人类homez或小鼠homez。
179.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含bar/imd结构域接头蛋白2转录变体3(bar/imd domain containing adaptor protein 2；baiap2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:627的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1169的cdr-h2和seq id no:1711的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:898的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1440的cdr-l2和seq id no:1982的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:356的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类baiap2、小鼠baiap2、大鼠baiap2、牛baiap2或食蟹猴baiap2。在一些实施方案中，人类baiap2包含seq id no:4404的序列。
180.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求457到460中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合baiap2，其中所述抗体结合人类baiap2或小鼠baiap2。
181.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合kelch样ech相关蛋白1转录变体1(keap1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:628的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1170的cdr-h2和seq id no:1712的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:899的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1441的cdr-l2和seq id no:1983的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:357的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类keap1、小鼠keap1、大鼠keap1、牛keap1或食蟹猴keap1。在一些实施方案中，人类keap1包含seq id no:4385的序列。
182.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求462到465中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合keap1，其中所述抗体结合人类keap1或小鼠keap1。
l1)、seq id no:1444的cdr-l2和seq id no:1986的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:89的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:360的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类th、小鼠th、大鼠th、牛th或食蟹猴th。在一些实施方案中，人类th包含seq id no:4408的序列。
190.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求482到485中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合th，其中所述抗体结合人类th或小鼠th。
191.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含富亮氨酸重复序列的蛋白28转录变体1(leucine rich repeat containing 28；lrrc28)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:633的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1175的cdr-h2和seq id no:1717的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:904的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1446的cdr-l2和seq id no:1988的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:91的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:362的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类lrrc28、小鼠lrrc28、大鼠lrrc28、牛lrrc28或食蟹猴lrrc28。在一些实施方案中，人类lrrc28包含seq id no:4409的序列。
192.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求487到490中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合lrrc28，其中所述抗体结合人类lrrc28或小鼠lrrc28。
193.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合精子发生相关蛋白33转录变体2(spermatogenesis associated 33；spata33)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:635的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1177的cdr-h2和seq id no:1719的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:906的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1448的cdr-l2和seq id no:1990的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:93的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:364的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类spata33、小鼠spata33、大鼠spata33、牛spata33或食蟹猴spata33。在一些实施方案中，人类spata33包含seq id no:4410的序列。
194.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求492到495中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合spata33，其中所述抗体结合人类spata33或小鼠spata33。
195.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合atp酶分泌途径ca2+转运蛋白1(atpase secretory pathway ca2+transporting 1；atp2c1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:636的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1178的cdr-h2和seq id no:1720的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:907的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1449的cdr-l2和seq id no:1991的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:94的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:365的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗
体或其抗原结合片段结合人类atp2c1、小鼠atp2c1、大鼠atp2c1、牛atp2c1或食蟹猴atp2c1。在一些实施方案中，人类atp2c1包含seq id no:4411的序列。
196.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求497到500中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合atp2c1，其中所述抗体结合人类atp2c1或小鼠atp2c1。
197.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合teashirt锌指同源盒2转录变体1(teashirt zinc finger homeobox 2；tshz2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:636的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1178的cdr-h2和seq id no:1720的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:907的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1449的cdr-l2和seq id no:1991的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:94的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:365的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tshz2、小鼠tshz2、大鼠tshz2、牛tshz2或食蟹猴tshz2。在一些实施方案中，人类tshz2包含seq id no:4412的序列。
198.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求502到505中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tshz2，其中所述抗体结合人类tshz2或小鼠tshz2。
199.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合补体成分4结合蛋白β(complement component 4binding protein beta；c4bpb)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:639的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1181的cdr-h2和seq id no:1723的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:910的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1452的cdr-l2和seq id no:1994的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:97的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:368的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类c4bpb、小鼠c4bpb、大鼠c4bpb、牛c4bpb或食蟹猴c4bpb。在一些实施方案中，人类c4bpb包含seq id no:4413的序列。
200.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求507到510中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合c4bpb，其中所述抗体结合人类c4bpb或小鼠c4bpb。
201.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合nccrp1—含f-box相关结构域的蛋白(nccrp1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:640的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1182的cdr-h2和seq id no:1724的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:911的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1453的cdr-l2和seq id no:1995的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:98的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:369的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nccrp1、小鼠nccrp1、大鼠nccrp1、牛nccrp1或食蟹猴nccrp1。在一些实施方案中，人类nccrp1包含seq id no:4414的序列。
202.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求512到515中任一项所述的抗体或抗原结
合片段竞争结合nccrp1，其中所述抗体结合人类nccrp1或小鼠nccrp1。
203.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含卷曲螺旋结构域的蛋白102a转录变体x1(coiled-coil domain containing 102a；ccdc102a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:640的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1182的cdr-h2和seq id no:1724的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:911的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1453的cdr-l2和seq id no:1995的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:98的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:369的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ccdc102a、小鼠ccdc102a、大鼠ccdc102a、牛ccdc102a或食蟹猴ccdc102a。在一些实施方案中，人类ccdc102a包含seq id no:4415的序列。
204.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求517到520中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ccdc102a，其中所述抗体结合人类ccdc102a或小鼠ccdc102a。
205.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合rna结合基序蛋白47转录变体x10(rna binding motif protein 47；rbm47)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:641的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1183的cdr-h2和seq id no:1725的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:912的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1454的cdr-l2和seq id no:1996的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:99的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:370的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rbm47、小鼠rbm47、大鼠rbm47、牛rbm47或食蟹猴rbm47。在一些实施方案中，人类rbm47包含seq id no:4416的序列。
206.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求522到525中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rbm47，其中所述抗体结合人类rbm47或小鼠rbm47。
207.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合rad1检查点dna核酸外切酶转录变体1(rad1 checkpoint dna exonuclease；rad1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:643的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1185的cdr-h2和seq id no:1727的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:914的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1456的cdr-l2和seq id no:1998的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:101的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:372的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rad1、小鼠rad1、大鼠rad1、牛rad1或食蟹猴rad1。在一些实施方案中，人类rad1包含seq id no:4417的序列。
208.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求527到530中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rad1，其中所述抗体结合人类rad1或小鼠rad1。
209.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合微管相关支架蛋白1(microtubule associated scaffold protein 1；mtus1)或其变体，所述抗体或其抗原结
no:2005的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:108的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:379的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gpr83、小鼠gpr83、大鼠gpr83、牛gpr83或食蟹猴gpr83。在一些实施方案中，人类gpr83包含seq id no:4419的序列。
216.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求547到550中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gpr83，其中所述抗体结合人类gpr83或小鼠gpr83。
217.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合cdp-甘油二酯合酶1(cdp-diacylglycerol synthase 1；cds1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:651的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1193的cdr-h2和seq id no:1735的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:922的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1464的cdr-l2和seq id no:2006的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:109的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:380的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cds1、小鼠cds1、大鼠cds1、牛cds1或食蟹猴cds1。在一些实施方案中，人类cds1包含seq id no:4420的序列。
218.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求552到555中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cds1，其中所述抗体结合人类cds1或小鼠cds1。
219.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合动力蛋白轴丝组装因子3转录变体3(dynein axonemal assembly factor 3；dnaaf3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:651的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1193的cdr-h2和seq id no:1735的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:922的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1464的cdr-l2和seq id no:2006的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:109的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:380的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dnaaf3、小鼠dnaaf3、大鼠dnaaf3、牛dnaaf3或食蟹猴dnaaf3。在一些实施方案中，人类dnaaf3包含seq id no:4421的序列。
220.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求557到560中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dnaaf3，其中所述抗体结合人类dnaaf3或小鼠dnaaf3。
221.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合钙依赖膜结合蛋白1转录变体2(copine 1；cpne1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:652的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1194的cdr-h2和seq id no:1736的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:923的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1465的cdr-l2和seq id no:2007的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:110的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:381的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cpne1、小鼠
cpne1、大鼠cpne1、牛cpne1或食蟹猴cpne1。在一些实施方案中，人类cpne1包含seq id no:4422的序列。
222.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求562到565中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cpne1，其中所述抗体结合人类cpne1或小鼠cpne1。
223.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含aarf结构域的激酶5(aarf domain containing kinase 5；adck5)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:653的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1195的cdr-h2和seq id no:1737的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:924的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1466的cdr-l2和seq id no:2008的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:111的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:382的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类adck5、小鼠adck5、大鼠adck5、牛adck5或食蟹猴adck5。在一些实施方案中，人类adck5包含seq id no:4423的序列。
224.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求567到570中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合adck5，其中所述抗体结合人类adck5或小鼠adck5。
225.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合晶状体蛋白αb转录变体2(crystallin alpha b；cryab)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:655的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1197的cdr-h2和seq id no:1739的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:926的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1468的cdr-l2和seq id no:2010的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:113的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:384的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cryab、小鼠cryab、大鼠cryab、牛cryab或食蟹猴cryab。在一些实施方案中，人类cryab包含seq id no:4424的序列。
226.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求572到575中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cryab，其中所述抗体结合人类cryab或小鼠cryab。
227.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合造血细胞特异性lyn底物1转录变体1(hematopoietic cell-specific lyn substrate 1；hcls1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:656的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1198的cdr-h2和seq id no:1740的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:927的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1469的cdr-l2和seq id no:2011的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:114的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:385的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hcls1、小鼠hcls1、大鼠hcls1、牛hcls1或食蟹猴hcls1。在一些实施方案中，人类hcls1包含seq id no:4425的序列。
228.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求577到580中任一项所述的抗体或抗原结
合片段竞争结合hcls1，其中所述抗体结合人类hcls1或小鼠hcls1。
229.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合醛酮还原酶家族1成员b转录变体1(aldo-keto reductase family 1member b；akr1b1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:657的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1199的cdr-h2和seq id no:1741的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:928的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1470的cdr-l2和seq id no:2012的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:115的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:386的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类akr1b1、小鼠akr1b1、大鼠akr1b1、牛akr1b1或食蟹猴akr1b1。在一些实施方案中，人类akr1b1包含seq id no:4426的序列。
230.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求582到585中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合akr1b1，其中所述抗体结合人类akr1b1或小鼠akr1b1。
231.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合surfeit 6转录变体1(surf6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:658的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1200的cdr-h2和seq id no:1742的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:929的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1471的cdr-l2和seq id no:2013的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:116的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:387的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类surf6、小鼠surf6、大鼠surf6、牛surf6或食蟹猴surf6。在一些实施方案中，人类surf6包含seq id no:4427的序列。
232.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求587到590中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合surf6，其中所述抗体结合人类surf6或小鼠surf6。
233.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合增殖细胞核抗原转录变体1(proliferating cell nuclear antigen；pcna)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:658的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1200的cdr-h2和seq id no:1742的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:929的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1471的cdr-l2和seq id no:2013的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:116的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:387的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pcna、小鼠pcna、大鼠pcna、牛pcna或食蟹猴pcna。在一些实施方案中，人类pcna包含seq id no:4428的序列。
234.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求592到595中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pcna，其中所述抗体结合人类pcna或小鼠pcna。
235.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合s100钙结合蛋白b(s100 calcium binding protein b；s100b)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少
一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:663的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1205的cdr-h2和seq id no:1747的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:934的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1476的cdr-l2和seq id no:2018的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:121的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:392的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类s100b、小鼠s100b、大鼠s100b、牛s100b或食蟹猴s100b。在一些实施方案中，人类s100b包含seq id no:4429的序列。
236.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求597到600中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合s100b，其中所述抗体结合人类s100b或小鼠s100b。
237.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合检查点激酶2转录变体3(chek2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:664的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1206的cdr-h2和seq id no:1748的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:935的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1477的cdr-l2和seq id no:2019的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:122的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:393的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类chek2、小鼠chek2、大鼠chek2、牛chek2或食蟹猴chek2。在一些实施方案中，人类chek2包含seq id no:4430的序列。
238.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求602到605中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合chek2，其中所述抗体结合人类chek2或小鼠chek2。
239.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锚蛋白重复序列结构域53转录变体2(ankyrin repeat domain 53；ankrd53)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:670的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1212的cdr-h2和seq id no:1754的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:941的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1483的cdr-l2和seq id no:2025的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:128的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且
240.可变轻链包含与seq id no:399的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ankrd53、小鼠ankrd53、大鼠ankrd53、牛ankrd53或食蟹猴ankrd53。在一些实施方案中，人类ankrd53包含seq id no:4431的序列。
241.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求607到610中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ankrd53，其中所述抗体结合人类ankrd53或小鼠ankrd53。
242.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合杀伤细胞凝集素样受体g2(klrg2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:683的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1225的cdr-h2和seq id no:1767的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:954的互补决定
区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1496的cdr-l2和seq id no:2038的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:141的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:412的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类klrg2、小鼠klrg2、大鼠klrg2、牛klrg2或食蟹猴klrg2。在一些实施方案中，人类klrg2包含seq id no:4432的序列。
243.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求612到615中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合klrg2，其中所述抗体结合人类klrg2或小鼠klrg2。
244.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含三联基序的蛋白35转录变体1(ripartite motif containing 35；trim35)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:683的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1225的cdr-h2和seq id no:1767的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:954的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1496的cdr-l2和seq id no:2038的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:141的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:412的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类trim35、小鼠trim35、大鼠trim35、牛trim35或食蟹猴trim35。在一些实施方案中，人类trim35包含seq id no:4433的序列。
245.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求617到620中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合trim35，其中所述抗体结合人类trim35或小鼠trim35。
246.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合fmr1常染色体同源物2(fxr2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:683的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1225的cdr-h2和seq id no:1767的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:954的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1496的cdr-l2和seq id no:2038的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:141的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:412的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类fxr2、小鼠fxr2、大鼠fxr2、牛fxr2或食蟹猴fxr2。在一些实施方案中，人类fxr2包含seq id no:4434的序列。
247.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求622到625中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合fxr2，其中所述抗体结合人类fxr2或小鼠fxr2。
248.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合膜联蛋白a1(annexin a1；anxa1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:686的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1228的cdr-h2和seq id no:1770的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:957的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1499的cdr-l2和seq id no:2041的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:144的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:415的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类anxa1、小鼠anxa1、大鼠anxa1、牛
anxa1或食蟹猴anxa1。在一些实施方案中，人类anxa1包含seq id no:4435的序列。
249.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求627到630中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合anxa1，其中所述抗体结合人类anxa1或小鼠anxa1。
250.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白287转录变体2(znf287)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:690的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1232的cdr-h2和seq id no:1774的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:961的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1503的cdr-l2和seq id no:2045的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:148的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:419的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf287、小鼠znf287、大鼠znf287、牛znf287或食蟹猴znf287。在一些实施方案中，人类znf287包含seq id no:4436的序列。
251.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求632到635中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf287，其中所述抗体结合人类znf287或小鼠znf287。
252.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合序列相似性家族177成员a1转录变体2(family with sequence similarity 177member a1；fam177a1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:698的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1240的cdr-h2和seq id no:1782的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:969的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1511的cdr-l2和seq id no:2053的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:156的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:427的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类fam177a1、小鼠fam177a1、大鼠fam177a1、牛fam177a1或食蟹猴fam177a1。在一些实施方案中，人类fam177a1包含seq id no:4437的序列。
253.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求637到640中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合fam177a1，其中所述抗体结合人类fam177a1或小鼠fam177a1。
254.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合醌型二氢蝶啶还原酶转录变体1(qdpr)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:701的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1243的cdr-h2和seq id no:1785的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:972的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1514的cdr-l2和seq id no:2056的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:159的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:430的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类qdpr、小鼠qdpr、大鼠qdpr、牛qdpr或食蟹猴qdpr。在一些实施方案中，人类qdpr包含seq id no:4438的序列。
255.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求642到645中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合qdpr，其中所述抗体结合人类qdpr或小鼠qdpr。
256.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合ets癌基因家族成员elk2假基因1(bc031259.1_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:703的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1245的cdr-h2和seq id no:1787的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:974的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1516的cdr-l2和seq id no:2058的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:161的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:432的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bc031259.1_frag、小鼠bc031259.1_frag、大鼠bc031259.1_frag、牛bc031259.1_frag或食蟹猴bc031259.1_frag。在一些实施方案中，人类bc031259.1_frag包含seq id no:4439的序列。
257.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求647到650中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bc031259.1_frag，其中所述抗体结合人类bc031259.1_frag或小鼠bc031259.1_frag。
258.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合甲基转移酶样蛋白21c(mettl21c)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:703的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1245的cdr-h2和seq id no:1787的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:974的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1516的cdr-l2和seq id no:2058的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:161的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:432的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类mettl21c、小鼠mettl21c、大鼠mettl21c、牛mettl21c或食蟹猴mettl21c。在一些实施方案中，人类mettl21c包含seq id no:4440的序列。
259.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求652到655中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合mettl21c，其中所述抗体结合人类mettl21c或小鼠mettl21c。
260.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合羟甲基胆素合酶转录变体x3(hydroxymethylbilane synthase；hmbs)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:706的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1248的cdr-h2和seq id no:1790的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:977的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1519的cdr-l2和seq id no:2061的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:164的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:435的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hmbs、小鼠hmbs、大鼠hmbs、牛hmbs或食蟹猴hmbs。在一些实施方案中，人类hmbs包含seq id no:4441的序列。
261.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求657到660中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hmbs，其中所述抗体结合人类hmbs或小鼠hmbs。
262.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合钩状微管束栓系蛋白2转
录变体2(hook microtubule tethering protein 2；hook2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:706的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1248的cdr-h2和seq id no:1790的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:977的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1519的cdr-l2和seq id no:2061的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:164的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:435的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hook2、小鼠hook2、大鼠hook2、牛hook2或食蟹猴hook2。在一些实施方案中，人类hook2包含seq id no:4442的序列。
263.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求662到665中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hook2，其中所述抗体结合人类hook2或小鼠hook2。
264.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合magel2(q6ir13_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：
265.可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:713的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1255的cdr-h2和seq id no:1797的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:984的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1526的cdr-l2和seq id no:2068的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:171的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:442的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类q6ir13_frag、小鼠q6ir13_frag、大鼠q6ir13_frag、牛q6ir13_frag或食蟹猴q6ir13_frag。在一些实施方案中，人类q6ir13_frag包含seq id no:4443的序列。
266.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求667到670中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合q6ir13_frag，其中所述抗体结合人类q6ir13_frag或小鼠q6ir13_frag。
267.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合富丝氨酸和精氨酸的剪接因子3转录变体1(serine and arginine rich splicing factor 3；srsf3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:713的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1255的cdr-h2和seq id no:1797的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:984的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1526的cdr-l2和seq id no:2068的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:171的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:442的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类srsf3、小鼠srsf3、大鼠srsf3、牛srsf3或食蟹猴srsf3。在一些实施方案中，人类srsf3包含seq id no:4444的序列。
268.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求672到675中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合srsf3，其中所述抗体结合人类srsf3或小鼠srsf3。
269.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合ran结合蛋白10转录变体1(ranbp10)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:714的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1256的cdr-h2和seq id no:1798的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:985的互补
决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1527的cdr-l2和seq id no:2069的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:172的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:443的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ranbp10、小鼠ranbp10、大鼠ranbp10、牛ranbp10或食蟹猴ranbp10。在一些实施方案中，人类ranbp10包含seq id no:4445的序列。
270.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求677到680中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ranbp10，其中所述抗体结合人类ranbp10或小鼠ranbp10。
271.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合wnt家族成员9b(wnt9b)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:714的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1256的cdr-h2和seq id no:1798的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:985的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1527的cdr-l2和seq id no:2069的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:172的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:443的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类wnt9b、小鼠wnt9b、大鼠wnt9b、牛wnt9b或食蟹猴wnt9b。在一些实施方案中，人类wnt9b包含seq id no:4446的序列。
272.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求682到685中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合wnt9b，其中所述抗体结合人类wnt9b或小鼠wnt9b。
273.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合泛素蛋白2(ubqln2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:715的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1257的cdr-h2和seq id no:1799的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:986的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1528的cdr-l2和seq id no:2070的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:173的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:444的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ubqln2、小鼠ubqln2、大鼠ubqln2、牛ubqln2或食蟹猴ubqln2。在一些实施方案中，人类ubqln2包含seq id no:4447的序列。
274.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求687到690中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ubqln2，其中所述抗体结合人类ubqln2或小鼠ubqln2。
275.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合泛素蛋白1转录变体2(ubqln1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:715的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1257的cdr-h2和seq id no:1799的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:986的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1528的cdr-l2和seq id no:2070的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:173的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:444的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ubqln1、小鼠ubqln1、大鼠ubqln1、牛ubqln1或食蟹猴ubqln1。在一些实施方案中，人类ubqln1包含seq id no:4370的
序列。
276.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求692到695中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ubqln1，其中所述抗体结合人类ubqln1或小鼠ubqln1。
277.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合泛素蛋白3(ubqln3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:715的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1257的cdr-h2和seq id no:1799的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:986的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1528的cdr-l2和seq id no:2070的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:173的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:444的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ubqln3、小鼠ubqln3、大鼠ubqln3、牛ubqln3或食蟹猴ubqln3。在一些实施方案中，人类ubqln3包含seq id no:4448的序列。
278.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求697到700中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ubqln3，其中所述抗体结合人类ubqln3或小鼠ubqln3。
279.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合前梯度蛋白3二硫化物异构酶家族成员(anterior gradient 3,protein disulphide isomerase family member；agr3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:717的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1259的cdr-h2和seq id no:1801的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:988的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1530的cdr-l2和seq id no:2072的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:175的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:446的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类agr3、小鼠agr3、大鼠agr3、牛agr3或食蟹猴agr3。在一些实施方案中，人类agr3包含seq id no:4449的序列。
280.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求702到705中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合agr3，其中所述抗体结合人类agr3或小鼠agr3。
281.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合富丝氨酸和精氨酸的剪接因子3转录变体1(srsf3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:719的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1261的cdr-h2和seq id no:1803的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:990的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1532的cdr-l2和seq id no:2074的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:177的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:448的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类srsf3、小鼠srsf3、大鼠srsf3、牛srsf3或食蟹猴srsf3。在一些实施方案中，人类srsf3包含seq id no:4444的序列。
282.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求707到710中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合srsf3，其中所述抗体结合人类srsf3或小鼠srsf3。
283.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含杆状病毒iap重复序列
的蛋白7转录变体1(baculoviral iap repeat containing 7；birc7)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:720的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1262的cdr-h2和seq id no:1804的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:991的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1533的cdr-l2和seq id no:2075的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:178的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:449的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类birc7、小鼠birc7、大鼠birc7、牛birc7或食蟹猴birc7。在一些实施方案中，人类birc7包含seq id no:4450的序列。
284.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求712到715中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合birc7，其中所述抗体结合人类birc7或小鼠birc7。
285.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合内体相关转运调节因子1转录变体2(sdccag3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:722的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1264的cdr-h2和seq id no:1806的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:993的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1535的cdr-l2和seq id no:2077的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:180的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:451的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类sdccag3、小鼠sdccag3、大鼠sdccag3、牛sdccag3或食蟹猴sdccag3。在一些实施方案中，人类sdccag3包含seq id no:4373的序列。
286.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求717到720中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合sdccag3，其中所述抗体结合人类sdccag3或小鼠sdccag3。
287.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合微管相关支架蛋白2转录变体2(mtus2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:724的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1266的cdr-h2和seq id no:1808的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:995的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1537的cdr-l2和seq id no:2079的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:182的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:453的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类mtus2、小鼠mtus2、大鼠mtus2、牛mtus2或食蟹猴mtus2。在一些实施方案中，人类mtus2包含seq id no:4451的序列。
288.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求722到725中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合mtus2，其中所述抗体结合人类mtus2或小鼠mtus2。
289.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白296(znf296)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:725的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1267的cdr-h2和seq id no:1809的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:996的互补决定区轻链1
(cdr-l1)、seq id no:1538的cdr-l2和seq id no:2080的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:183的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:454的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf296、小鼠znf296、大鼠znf296、牛znf296或食蟹猴znf296。在一些实施方案中，人类znf296包含seq id no:4452的序列。
290.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求727到730中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf296，其中所述抗体结合人类znf296或小鼠znf296。
291.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷酸二酯酶5a转录变体1(pde5a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:725的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1267的cdr-h2和seq id no:1809的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:996的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1538的cdr-l2和seq id no:2080的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:183的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:454的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pde5a、小鼠pde5a、大鼠pde5a、牛pde5a或食蟹猴pde5a。在一些实施方案中，人类pde5a包含seq id no:4453的序列。
292.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求732到735中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pde5a，其中所述抗体结合人类pde5a或小鼠pde5a。
293.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合ep400假基因1(ep400nl)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:725的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1267的cdr-h2和seq id no:1809的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:996的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1538的cdr-l2和seq id no:2080的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:183的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:454的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ep400nl、小鼠ep400nl、大鼠ep400nl、牛ep400nl或食蟹猴ep400nl。在一些实施方案中，人类ep400nl包含seq id no:4454的序列。
294.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求737到740中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ep400nl，其中所述抗体结合人类ep400nl或小鼠ep400nl。
295.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合bcl2样蛋白1(bcl2l1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:727的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1269的cdr-h2和seq id no:1811的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:998的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1540的cdr-l2和seq id no:2082的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:185的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:456的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bcl2l1、小鼠bcl2l1、大鼠bcl2l1、牛
bcl2l1或食蟹猴bcl2l1。在一些实施方案中，人类bcl2l1包含seq id no:4455的序列。
296.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求742到745中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bcl2l1，其中所述抗体结合人类bcl2l1或小鼠bcl2l1。
297.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合富精氨酸和谷氨酸蛋白1(arglu1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:728的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1270的cdr-h2和seq id no:1812的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:999的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1541的cdr-l2和seq id no:2083的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:186的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:457的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类arglu1、小鼠arglu1、大鼠arglu1、牛arglu1或食蟹猴arglu1。在一些实施方案中，人类arglu1包含seq id no:4456的序列。
298.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求747到750中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合arglu1，其中所述抗体结合人类arglu1或小鼠arglu1。
299.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合sas-6中心粒组装蛋白转录变体2(sas-6centriolar assembly protein；sass6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:728的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1270的cdr-h2和seq id no:1812的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:999的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1541的cdr-l2和seq id no:2083的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:186的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:457的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类sass6、小鼠sass6、大鼠sass6、牛sass6或食蟹猴sass6。在一些实施方案中，人类sass6包含seq id no:4457的序列。
300.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求752到755中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合sass6，其中所述抗体结合人类sass6或小鼠sass6。
301.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合蛋白酶体26s亚基非atp酶4转录变体2(proteasome 26s subunit,non-atpase 4；psmd4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:729的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1271的cdr-h2和seq id no:1813的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1000的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1542的cdr-l2和seq id no:2084的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:187的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:458的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类psmd4、小鼠psmd4、大鼠psmd4、牛psmd4或食蟹猴psmd4。在一些实施方案中，人类psmd4包含seq id no:4458的序列。
302.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求757到760中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合psmd4，其中所述抗体结合人类psmd4或小鼠psmd4。
303.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合src样接头转录变体1(sla)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:729的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1271的cdr-h2和seq id no:1813的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1000的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1542的cdr-l2和seq id no:2084的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:187的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:458的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类sla、小鼠sla、大鼠sla、牛sla或食蟹猴sla。在一些实施方案中，人类sla包含seq id no:4459的序列。
304.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求762到765中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合sla，其中所述抗体结合人类sla或小鼠sla。
305.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合nudix水解酶21(nudt21)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:730的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1272的cdr-h2和seq id no:1814的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1001的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1543的cdr-l2和seq id no:2085的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:188的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:459的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nudt21、小鼠nudt21、大鼠nudt21、牛nudt21或食蟹猴nudt21。在一些实施方案中，人类nudt21包含seq id no:4460的序列。
306.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求767到770中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nudt21，其中所述抗体结合人类nudt21或小鼠nudt21。
307.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白431转录变体2(znf431)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:730的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1272的cdr-h2和seq id no:1814的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1001的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1543的cdr-l2和seq id no:2085的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:188的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:459的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf431、小鼠znf431、大鼠znf431、牛znf431或食蟹猴znf431。在一些实施方案中，人类znf431包含seq id no:4461的序列。
308.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求772到775中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf431，其中所述抗体结合人类znf431或小鼠znf431。
309.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锌指蛋白699(znf699)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:730的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1272的cdr-h2和seq id no:1814的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1001的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1543的cdr-l2和seq id no:2085的cdr-l3。在一些实施方案中，可变
重链包含与seq id no:188的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:459的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类znf699、小鼠znf699、大鼠znf699、牛znf699或食蟹猴znf699。在一些实施方案中，人类znf699包含seq id no:4462的序列。
310.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求777到780中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合znf699，其中所述抗体结合人类znf699或小鼠znf699。
311.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合醌型二氢蝶啶还原酶转录变体1(qdpr)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:731的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1273的cdr-h2和seq id no:1815的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1002的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1544的cdr-l2和seq id no:2086的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:189的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:460的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类qdpr、小鼠qdpr、大鼠qdpr、牛qdpr或食蟹猴qdpr。在一些实施方案中，人类qdpr包含seq id no:4438的序列。
312.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求782到785中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合qdpr，其中所述抗体结合人类qdpr或小鼠qdpr。
313.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合page家族成员2(page2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：
314.可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:732的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1274的cdr-h2和seq id no:1816的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1003的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1545的cdr-l2和seq id no:2087的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:190的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:461的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类page2、小鼠page2、大鼠page2、牛page2或食蟹猴page2。在一些实施方案中，人类page2包含seq id no:4463的序列。
315.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求787到790中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合page2，其中所述抗体结合人类page2或小鼠page2。
316.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合角蛋白相关蛋白12-3(keratin associated protein 12-3；krtap12-3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:732的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1274的cdr-h2和seq id no:1816的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1003的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1545的cdr-l2和seq id no:2087的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:190的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:461的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类krtap12-3、小鼠krtap12-3、大鼠krtap12-3、牛krtap12-3或食蟹猴krtap12-3。在一些实施方案中，人类krtap12-3包含seq id no:4464的序列。
317.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求792到795中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合krtap12-3，其中所述抗体结合人类krtap12-3或小鼠krtap12-3。
318.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合烯醇化酶2(eno2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:734的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1276的cdr-h2和seq id no:1818的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1005的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1547的cdr-l2和seq id no:2089的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:192的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:463的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类eno2、小鼠eno2、大鼠eno2、牛eno2或食蟹猴eno2。在一些实施方案中，人类eno2包含seq id no:4465的序列。
319.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求797到800中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合eno2，其中所述抗体结合人类eno2或小鼠eno2。
320.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合11号染色体开放阅读框68转录变体1(chromosome 11open reading frame 68；c11orf68)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:734的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1276的cdr-h2和seq id no:1818的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1005的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1547的cdr-l2和seq id no:2089的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:192的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:463的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类c11orf68、小鼠c11orf68、大鼠c11orf68、牛c11orf68或食蟹猴c11orf68。在一些实施方案中，人类c11orf68包含seq id no:4466的序列。
321.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求802到805中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合c11orf68，其中所述抗体结合人类c11orf68或小鼠c11orf68。
322.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合甲硫氨酰-trna合成酶1(methionyl-trna synthetase 1；mars)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:735的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1277的cdr-h2和seq id no:1819的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1006的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1548的cdr-l2和seq id no:2090的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:193的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:464氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类mars、小鼠mars、大鼠mars、牛mars或食蟹猴mars。在一些实施方案中，人类mars包含seq id no:4467的序列。
323.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求807到810中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合mars，其中所述抗体结合人类mars或小鼠mars。
324.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合丝氨酸抑制蛋白家族b成员6转录变体2(serpin family b member 6；serpinb6)或其变体，所述抗体或其抗原结合
片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:737的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1279的cdr-h2和seq id no:1821的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1008的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1550的cdr-l2和seq id no:2092的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:195的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:466的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类serpinb6、小鼠serpinb6、大鼠serpinb6、牛serpinb6或食蟹猴serpinb6。在一些实施方案中，人类serpinb6包含seq id no:4468的序列。
325.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求812到815中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合serpinb6，其中所述抗体结合人类serpinb6或小鼠serpinb6。
326.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合内质网蛋白27转录变体1(endoplasmic reticulum protein 27；erp27)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:738的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1280的cdr-h2和seq id no:1822的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1009的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1551的cdr-l2和seq id no:2093的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:196的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:467的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类erp27、小鼠erp27、大鼠erp27、牛erp27或食蟹猴erp27。在一些实施方案中，人类erp27包含seq id no:4469的序列。
327.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求817到820中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合erp27，其中所述抗体结合人类erp27或小鼠erp27。
328.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dpy-30组蛋白甲基转移酶复合体调节亚基(dpy-30histone methyltransferase complex regulatory subunit；dpy30)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：
329.可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:738的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1280的cdr-h2和seq id no:1822的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1009的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1551的cdr-l2和seq id no:2093的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:196的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:467的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dpy30、小鼠dpy30、大鼠dpy30、牛dpy30或食蟹猴dpy30。在一些实施方案中，人类dpy30包含seq id no:4470的序列。
330.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求822到825中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dpy30，其中所述抗体结合人类dpy30或小鼠dpy30。
331.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合rho gtpase结合蛋白相关尾蛋白1样蛋白转录变体2(rhophilin associated tail protein 1like；ropn1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:738的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1280的cdr-h2和seq id no:1822的
cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1009的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1551的cdr-l2和seq id no:2093的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:196的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:467的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ropn1l、小鼠ropn1l、大鼠ropn1l、牛ropn1l或食蟹猴ropn1l。在一些实施方案中，人类ropn1l包含seq id no:4471的序列。
332.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求827到830中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ropn1l，其中所述抗体结合人类ropn1l或小鼠ropn1l。
333.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合内体相关转运调节因子1转录变体2(sdccag3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:739的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1281的cdr-h2和seq id no:1823的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1010的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1552的cdr-l2和seq id no:2094的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:197的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:468的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类sdccag3、小鼠sdccag3、大鼠sdccag3、牛sdccag3或食蟹猴sdccag3。在一些实施方案中，人类sdccag3包含seq id no:4373的序列。
334.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求832到835中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合sdccag3，其中所述抗体结合人类sdccag3或小鼠sdccag3。
335.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合木星微管相关同源物2(hn1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:740的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1282的cdr-h2和seq id no:1824的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1011的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1553的cdr-l2和seq id no:2095的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:198的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:469的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hn1l、小鼠hn1l、大鼠hn1l、牛hn1l或食蟹猴hn1l。在一些实施方案中，人类hn1l包含seq id no:4395的序列。
336.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求837到840中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hn1l，其中所述抗体结合人类hn1l或小鼠hn1l。
337.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含btb结构域的蛋白8(btb domain containing 8；btbd8)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:740的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1282的cdr-h2和seq id no:1824的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1011的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1553的cdr-l2和seq id no:2095的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:198的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:469的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类
btbd8、小鼠btbd8、大鼠btbd8、牛btbd8或食蟹猴btbd8。在一些实施方案中，人类btbd8包含seq id no:4472的序列。
338.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求842到845中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合btbd8，其中所述抗体结合人类btbd8或小鼠btbd8。
339.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合嗜中性粒细胞胞质因子4转录变体2(neutrophil cytosolic factor 4；ncf4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:741的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1283的cdr-h2和seq id no:1825的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1012的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1554的cdr-l2和seq id no:2096的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:199的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:470的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ncf4、小鼠ncf4、大鼠ncf4、牛ncf4或食蟹猴ncf4。在一些实施方案中，人类ncf4包含seq id no:4473的序列。
340.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求847到850中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ncf4，其中所述抗体结合人类ncf4或小鼠ncf4。
341.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合t-复合体11样蛋白2转录变体x2(t-complex 11like 2；tcp11l2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:741的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1283的cdr-h2和seq id no:1825的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1012的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1554的cdr-l2和seq id no:2096的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:199的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:470的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tcp11l2、小鼠tcp11l2、大鼠tcp11l2、牛tcp11l2或食蟹猴tcp11l2。在一些实施方案中，人类tcp11l2包含seq id no:4474的序列。
342.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求852到855中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tcp11l2，其中所述抗体结合人类tcp11l2或小鼠tcp11l2。
343.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷脂酶cβ2转录变体4(phospholipase c beta 2；plcb2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:741的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1283的cdr-h2和seq id no:1825的cdr-h3；和/或
344.可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1012的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1554的cdr-l2和seq id no:2096的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:199的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:470的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类plcb2、小鼠plcb2、大鼠plcb2、牛plcb2或食蟹猴plcb2。在一些实施方案中，人类plcb2包含seq id no:4475的序列。
345.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求857到860中任一项所述的抗体或抗原结
no:205的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:476的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类vezt、小鼠vezt、大鼠vezt、牛vezt或食蟹猴vezt。在一些实施方案中，人类vezt包含seq id no:4481的序列。
360.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求892到895中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合vezt，其中所述抗体结合人类vezt或小鼠vezt。
361.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合wd重复序列结构域3(wd repeat domain 3；wdr3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:747的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1289的cdr-h2和seq id no:1831的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1018的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1560的cdr-l2和seq id no:2102的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:205的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:476的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类wdr3、小鼠wdr3、大鼠wdr3、牛wdr3或食蟹猴wdr3。在一些实施方案中，人类wdr3包含seq id no:4482的序列。
362.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求897到900中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合wdr3，其中所述抗体结合人类wdr3或小鼠wdr3。
363.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dexd/h-box解旋酶58(dexd/h-box helicase 58；ddx58)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:748的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1290的cdr-h2和seq id no:1832的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1019的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1561的cdr-l2和seq id no:2103的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:206的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:477的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ddx58、小鼠ddx58、大鼠ddx58、牛ddx58或食蟹猴ddx58。在一些实施方案中，人类ddx58包含seq id no:4483的序列。
364.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求902到905中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ddx58，其中所述抗体结合人类ddx58或小鼠ddx58。
365.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dexd/h-box解旋酶58(ddx58)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:748的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1290的cdr-h2和seq id no:1832的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1019的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1561的cdr-l2和seq id no:2103的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:206的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:477的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ddx58、小鼠ddx58、大鼠ddx58、牛ddx58或食蟹猴ddx58。在一些实施方案中，人类ddx58包含seq id no:4483的序
列。
366.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求907到910中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ddx58，其中所述抗体结合人类ddx58或小鼠ddx58。
367.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合nudix水解酶22转录变体2(nudix水解酶22；nudt22)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:749的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1291的cdr-h2和seq id no:1833的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1020的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1562的cdr-l2和seq id no:2104的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:207的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:478的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nudt22、小鼠nudt22、大鼠nudt22、牛nudt22或食蟹猴nudt22。在一些实施方案中，人类nudt22包含seq id no:4484的序列。
368.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求912到915中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nudt22，其中所述抗体结合人类nudt22或小鼠nudt22。
369.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合木星微管相关同源物2(hn1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:750的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1292的cdr-h2和seq id no:1834的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1021的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1563的cdr-l2和seq id no:2105的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:208的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且
370.可变轻链包含与seq id no:479的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hn1l、小鼠hn1l、大鼠hn1l、牛hn1l或食蟹猴hn1l。在一些实施方案中，人类hn1l包含seq id no:4395的序列。
371.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求917到920中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hn1l，其中所述抗体结合人类hn1l或小鼠hn1l。
372.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合粒钙蛋白转录变体4(grancalcin；gca)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:751的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1293的cdr-h2和seq id no:1835的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1022的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1564的cdr-l2和seq id no:2106的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:209的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:480的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gca、小鼠gca、大鼠gca、牛gca或食蟹猴gca。在一些实施方案中，人类gca包含seq id no:4485的序列。
373.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求922到925中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gca，其中所述抗体结合人类gca或小鼠gca。
374.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合内质网蛋白27转录变体1
(erp27)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:752的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1294的cdr-h2和seq id no:1836的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1023的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1565的cdr-l2和seq id no:2107的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:210的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:481的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类erp27、小鼠erp27、大鼠erp27、牛erp27或食蟹猴erp27。在一些实施方案中，人类erp27包含seq id no:4469的序列。
375.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求927到930中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合erp27，其中所述抗体结合人类erp27或小鼠erp27。
376.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合rna聚合酶iii亚基g(rna polymerase iii subunit g；polr3g)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:753的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1295的cdr-h2和seq id no:1837的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1024的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1566的cdr-l2和seq id no:2108的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:211的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:482的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类polr3g、小鼠polr3g、大鼠polr3g、牛polr3g或食蟹猴polr3g。在一些实施方案中，人类polr3g包含seq id no:4486的序列。
377.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求932到935中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合polr3g，其中所述抗体结合人类polr3g或小鼠polr3g。
378.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合分选连接蛋白1转录变体1(snx1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:754的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1296的cdr-h2和seq id no:1838的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1025的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1567的cdr-l2和seq id no:2109的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:212的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:483的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类snx1、小鼠snx1、大鼠snx1、牛snx1或食蟹猴snx1。在一些实施方案中，人类snx1包含seq id no:4487的序列。
379.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求937到940中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合snx1，其中所述抗体结合人类snx1或小鼠snx1。
380.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合saa2-saa3(ab937783.1_frag)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:755的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1297的cdr-h2和seq id no:1839的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1026的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1568的cdr-l2和seq id no:2110的cdr-l3。在一些实施方案
中，可变重链包含与seq id no:213的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:484的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ab937783.1_frag、小鼠ab937783.1_frag、大鼠ab937783.1_frag、牛ab937783.1_frag或食蟹猴ab937783.1_frag。在一些实施方案中，人类ab937783.1_frag包含seq id no:4488的序列。
381.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求942到945中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ab937783.1_frag，其中所述抗体结合人类ab937783.1_frag或小鼠ab937783.1_frag。
382.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合蛋白酶体26s亚基非atp酶3(proteasome 26s subunit,non-atpase 3；psmd3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:755的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1297的cdr-h2和seq id no:1839的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1026的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1568的cdr-l2和seq id no:2110的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:213的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:484的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类psmd3、小鼠psmd3、大鼠psmd3、牛psmd3或食蟹猴psmd3。在一些实施方案中，人类psmd3包含seq id no:4489的序列。
383.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求947到950中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合psmd3，其中所述抗体结合人类psmd3或小鼠psmd3。
384.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合crk样原癌基因接头蛋白转录变体1(crk like proto-oncogene,adaptor protein；crkl)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:756的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1298的cdr-h2和seq id no:1840的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1027的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1569的cdr-l2和seq id no:2111的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:214的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:485的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，其中抗体或其抗原结合片段结合人类crkl、小鼠crkl、大鼠crkl、牛crkl或食蟹猴crkl。在一些实施方案中，人类crkl包含seq id no:4490的序列。
385.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求952到955中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合crkl，其中所述抗体结合人类crkl或小鼠crkl。
386.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合f-box蛋白2(f-box protein 2；fbxo2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:757的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1299的cdr-h2和seq id no:1841的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1028的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1570的cdr-l2和seq id no:2112的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:215的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:486的氨基酸序列具有至少95％序列同一性
的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类fbxo2、小鼠fbxo2、大鼠fbxo2、牛fbxo2或食蟹猴fbxo2。在一些实施方案中，人类fbxo2包含seq id no:4491的序列。
387.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求957到960中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合fbxo2，其中所述抗体结合人类fbxo2或小鼠fbxo2。
388.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合微管蛋白γ1(tubulin gamma 1；tubg1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:757的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1299的cdr-h2和seq id no:1841的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1028的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1570的cdr-l2和seq id no:2112的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:215的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:486的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tubg1、小鼠tubg1、大鼠tubg1、牛tubg1或食蟹猴tubg1。在一些实施方案中，人类tubg1包含seq id no:4492的序列。
389.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求962到965中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tubg1，其中所述抗体结合人类tubg1或小鼠tubg1。
390.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合抗氧化性蛋白1转录变体1(oxidation resistance 1；oxr1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:759的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1301的cdr-h2和seq id no:1843的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1030的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1572的cdr-l2和seq id no:2114的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:217的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:488的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类oxr1、小鼠oxr1、大鼠oxr1、牛oxr1或食蟹猴oxr1。在一些实施方案中，其中人类oxr1包含seq id no:4493的序列。
391.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求967到970中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合oxr1，其中所述抗体结合人类oxr1或小鼠oxr1。
392.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合锚蛋白重复序列结构域20家族成员a5假基因(ankrd20a5p)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:760的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1302的cdr-h2和seq id no:1844的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1031的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1573的cdr-l2和seq id no:2115的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:218的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:489的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ankrd20a5p、小鼠ankrd20a5p、大鼠ankrd20a5p、牛ankrd20a5p或食蟹猴ankrd20a5p。在一些实施方案中，人类ankrd20a5p包含seq id no:4494的序列。
393.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求972到975中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ankrd20a5p，其中所述抗体结合人类ankrd20a5p或小鼠ankrd20a5p。
394.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合kirre样肾病蛋白家族粘附分子1(kirre like nephrin family adhesion molecule 1；kirrel)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:760的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1302的cdr-h2和seq id no:1844的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1031的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1573的cdr-l2和seq id no:2115的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:218的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:489的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类kirrel、小鼠kirrel、大鼠kirrel、牛kirrel或食蟹猴kirrel。在一些实施方案中，人类kirrel包含seq id no:4495的序列。
395.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求977到980中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合kirrel，其中所述抗体结合人类kirrel或小鼠kirrel。
396.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合grb10相互作用gyf蛋白1转录变体x10(grb10 interacting gyf protein 1；gigyf1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:760的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1302的cdr-h2和seq id no:1844的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1031的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1573的cdr-l2和seq id no:2115的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:218的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:489的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gigyf1、小鼠gigyf1、大鼠gigyf1、牛gigyf1或食蟹猴gigyf1。在一些实施方案中，人类gigyf1包含seq id no:4496的序列。
397.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求982到985中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gigyf1，其中所述抗体结合人类gigyf1或小鼠gigyf1。
398.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合防御素α3(defensin alpha 3；defa3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:761的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1303的cdr-h2和seq id no:1845的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1032的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1574的cdr-l2和seq id no:2116的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:219的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:490的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类defa3、小鼠defa3、大鼠defa3、牛defa3或食蟹猴defa3。在一些实施方案中，人类defa3包含seq id no:4497的序列。
399.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求987到990中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合defa3，其中所述抗体结合人类defa3或小鼠defa3。
400.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合放射状辐头14同源物
(radial spoke head 14homolog；rsph14)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:762的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1304的cdr-h2和seq id no:1846的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1033的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1575的cdr-l2和seq id no:2117的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:220的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:491的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rsph14、小鼠rsph14、大鼠rsph14、牛rsph14或食蟹猴rsph14。在一些实施方案中，人类rsph14包含seq id no:4498的序列。
401.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求992到995中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rsph14，其中所述抗体结合人类rsph14或小鼠rsph14。
402.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合c-c基序趋化因子配体2(ccl2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:763的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1305的cdr-h2和seq id no:1847的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1034的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1576的cdr-l2和seq id no:2118的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:221的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:492的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ccl2、小鼠ccl2、大鼠ccl2、牛ccl2或食蟹猴ccl2。在一些实施方案中，人类ccl2包含seq id no:4499的序列。
403.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求997到1000中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ccl2，其中所述抗体结合人类ccl2或小鼠ccl2。
404.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合杀伤细胞凝集素样受体c1转录变体3(klrc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:764的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1306的cdr-h2和seq id no:1848的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1035的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1577的cdr-l2和seq id no:2119的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:222的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:493的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类klrc1、小鼠klrc1、大鼠klrc1、牛klrc1或食蟹猴klrc1。在一些实施方案中，人类klrc1包含seq id no:4500的序列。
405.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1002到1005中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合klrc1，其中所述抗体结合人类klrc1或小鼠klrc1。
406.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合kelch样家族成员12转录变体2(klhl12)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:764的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1306的cdr-h2和seq id no:1848的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1035的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1577的cdr-l2和seq id no:2119的cdr-l3。在一些实
施方案中，可变重链包含与seq id no:222的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:493的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类klhl12、小鼠klhl12、大鼠klhl12、牛klhl12或食蟹猴klhl12。在一些实施方案中，人类klhl12包含seq id no:4501的序列。
407.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1007到1010中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合klhl12，其中所述抗体结合人类klhl12或小鼠klhl12。
408.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合神经视网膜亮氨酸拉链转录变体x4(neural retina leucine zipper；nrl)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:765的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1307的cdr-h2和seq id no:1849的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1036的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1578的cdr-l2和seq id no:2120的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:223的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:494的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nrl、小鼠nrl、大鼠nrl、牛nrl或食蟹猴nrl。在一些实施方案中，人类nrl包含seq id no:4502的序列。
409.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1012到1015中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nrl，其中所述抗体结合人类nrl或小鼠nrl。
410.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷脂酶cδ4(phospholipase c delta4；plcd4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:766的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1308的cdr-h2和seq id no:1850的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1037的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1579的cdr-l2和seq id no:2121的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:224的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:495的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类plcd4、小鼠plcd4、大鼠plcd4、牛plcd4或食蟹猴plcd4。在一些实施方案中，人类plcd4包含seq id no:4503的序列。
411.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1017到1020中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合plcd4，其中所述抗体结合人类plcd4或小鼠plcd4。
412.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含卷曲螺旋结构域的蛋白74b转录变体2(ccdc74b)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:767的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1309的cdr-h2和seq id no:1851的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1038的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1580的cdr-l2和seq id no:2122的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:225的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:496的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ccdc74b、小
鼠ccdc74b、大鼠ccdc74b、牛ccdc74b或食蟹猴ccdc74b。在一些实施方案中，人类ccdc74b包含seq id no:4504的序列。
413.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1022到1025中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ccdc74b，其中所述抗体结合人类ccdc74b或小鼠ccdc74b。
414.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dead盒解旋酶53(ddx53)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:768的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1310的cdr-h2和seq id no:1852的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1039的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1581的cdr-l2和seq id no:2123的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:226的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:497的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ddx53、小鼠ddx53、大鼠ddx53、牛ddx53或食蟹猴ddx53。在一些实施方案中，人类ddx53包含seq id no:4477的序列。
415.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1027到1030中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ddx53，其中所述抗体结合人类ddx53或小鼠ddx53。
416.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合hspa(hsp70)结合蛋白1转录变体2(hspbp1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:769的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1311的cdr-h2和seq id no:1853的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1040的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1582的cdr-l2和seq id no:2124的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:227的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:498的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hspbp1、小鼠hspbp1、大鼠hspbp1、牛hspbp1或食蟹猴hspbp1。在一些实施方案中，人类hspbp1包含seq id no:4505的序列。
417.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1032到1035中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hspbp1，其中所述抗体结合人类hspbp1或小鼠hspbp1。
418.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合热休克蛋白家族a(hsp70)成员2(hspa2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:769的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1311的cdr-h2和seq id no:1853的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1040的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1582的cdr-l2和seq id no:2124的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:227的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:498的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hspa2、小鼠hspa2、大鼠hspa2、牛hspa2或食蟹猴hspa2。在一些实施方案中，人类hspa2包含seq id no:4506的序列。
419.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1037到1040中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hspa2，其中所述抗体结合人类hspa2或小鼠hspa2。
420.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合bcl2相关永生基因2(bcl2associated athanogene 2；bag2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:769的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1311的cdr-h2和seq id no:1853的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1040的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1582的cdr-l2和seq id no:2124的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:227的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:498的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bag2、小鼠bag2、大鼠bag2、牛bag2或食蟹猴bag2。在一些实施方案中，人类bag2包含seq id no:4507的序列。
421.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1042到1045中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bag2，其中所述抗体结合人类bag2或小鼠bag2。
422.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合c-x-c基序趋化因子受体4转录变体2(c-x-c motif chemokine receptor 4；cxcr4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:770的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1312的cdr-h2和seq id no:1854的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1041的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1583的cdr-l2和seq id no:2125的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:228的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:499的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cxcr4、小鼠cxcr4、大鼠cxcr4、牛cxcr4或食蟹猴cxcr4。在一些实施方案中，人类cxcr4包含seq id no:4508的序列。
423.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1047到1050中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cxcr4，其中所述抗体结合人类cxcr4或小鼠cxcr4。
424.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合长链基因间非蛋白编码rna242(long intergenic non-protein coding rna 242；linc00242)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:770的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1312的cdr-h2和seq id no:1854的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1041的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1583的cdr-l2和seq id no:2125的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:228的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:499的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类linc00242、小鼠linc00242、大鼠linc00242、牛linc00242或食蟹猴linc00242。在一些实施方案中，人类linc00242包含seq id no:4509的序列。
425.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1052到1055中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合linc00242，其中所述抗体结合人类linc00242或小鼠linc00242。
426.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合信号转导子和转录激活因子5a转录变体2(signal transducer and activator of transcription 5a；stat5a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含
seq id no:771的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1313的cdr-h2和seq id no:1855的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1042的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1584的cdr-l2和seq id no:2126的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:229的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:500的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类stat5a、小鼠stat5a、大鼠stat5a、牛stat5a或食蟹猴stat5a。在一些实施方案中，人类stat5a包含seq id no:4510的序列。
427.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1057到1060中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合stat5a，其中所述抗体结合人类stat5a或小鼠stat5a。
428.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合醌型二氢蝶啶还原酶转录变体1(qdpr)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:771的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1313的cdr-h2和seq id no:1855的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1042的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1584的cdr-l2和seq id no:2126的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:229的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:500的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类qdpr、小鼠qdpr、大鼠qdpr、牛qdpr或食蟹猴qdpr。在一些实施方案中，人类qdpr包含seq id no:4438的序列。
429.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1062到1065中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合qdpr，其中所述抗体结合人类qdpr或小鼠qdpr。
430.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合钙和整合蛋白结合蛋白1转录变体b(calcium and integrin binding 1；cib1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:773的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1315的cdr-h2和seq id no:1857的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1044的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1586的cdr-l2和seq id no:2128的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:231的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:502的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cib1、小鼠cib1、大鼠cib1、牛cib1或食蟹猴cib1。在一些实施方案中，人类cib1包含seq id no:4511的序列。
431.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1067到1070中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cib1，其中所述抗体结合人类cib1或小鼠cib1。
432.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含t-snare结构域的蛋白1转录变体1(tsnare1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:773的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1315的cdr-h2和seq id no:1857的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1044的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1586的cdr-l2和seq id no:2128的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:231的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:502的氨基酸序列具有至少95％序列
同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tsnare1、小鼠tsnare1、大鼠tsnare1、牛tsnare1或食蟹猴tsnare1。在一些实施方案中，人类tsnare1包含seq id no:4512的序列。
433.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1072到1075中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tsnare1，其中所述抗体结合人类tsnare1或小鼠tsnare1。
434.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合haus奥格明蛋白样复合体亚基1转录变体1(haus augmin like complex subunit 1；haus1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:774的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1316的cdr-h2和seq id no:1858的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1045的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1587的cdr-l2和seq id no:2129的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:232的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:503的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类haus1、小鼠haus1、大鼠haus1、牛haus1或食蟹猴haus1。在一些实施方案中，人类haus1包含seq id no:4513的序列。
435.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1077到1080中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合haus1，其中所述抗体结合人类haus1或小鼠haus1。
436.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含dpy30结构域的蛋白1转录变体x4(dydc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:774的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1316的cdr-h2和seq id no:1858的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1045的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1587的cdr-l2和seq id no:2129的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:232的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:503的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dydc1、小鼠dydc1、大鼠dydc1、牛dydc1或食蟹猴dydc1。在一些实施方案中，人类dydc1包含seq id no:4514的序列。
437.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1082到1085中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dydc1，其中所述抗体结合人类dydc1或小鼠dydc1。
438.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合转化生长因子β3(transforming growth factor beta 3；tgfb3)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:775的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1317的cdr-h2和seq id no:1859的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1046的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1588的cdr-l2和seq id no:2130的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:233的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:504的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tgfb3、小鼠tgfb3、大鼠tgfb3、牛tgfb3或食蟹猴tgfb3。在一些实施方案中，人类tgfb3包含seq id no:4515的序列。
439.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1087到1090中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tgfb3，其中所述抗体结合人类tgfb3或小鼠tgfb3。
440.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合胰凝乳蛋白酶原b2(chymotrypsinogen b2；ctrb2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:776的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1318的cdr-h2和seq id no:1860的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1047的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1589的cdr-l2和seq id no:2131的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:234的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:505的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctrb2、小鼠ctrb2、大鼠ctrb2、牛ctrb2或食蟹猴ctrb2。在一些实施方案中，人类ctrb2包含seq id no:4516的序列。
441.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1092到1095中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctrb2，其中所述抗体结合人类ctrb2或小鼠ctrb2。本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合nfkb抑制因子β转录变体1(nfkb inhibitor beta；nfkbib)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:777的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1319的cdr-h2和seq id no:1861的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1048的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1590的cdr-l2和seq id no:2132的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:235的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:506的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。
442.在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类nfkbib、小鼠nfkbib、大鼠nfkbib、牛nfkbib或食蟹猴nfkbib。在一些实施方案中，人类nfkbib包含seq id no:4517的序列。
443.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1097到1100中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合nfkbib，其中所述抗体结合人类nfkbib或小鼠nfkbib。
444.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合细胞周期蛋白依赖性激酶2相关蛋白2转录变体1(cyclin dependent kinase 2associated protein 2；cdk2ap2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:777的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1319的cdr-h2和seq id no:1861的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1048的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1590的cdr-l2和seq id no:2132的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:235的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:506的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cdk2ap2、小鼠cdk2ap2、大鼠cdk2ap2、牛cdk2ap2或食蟹猴cdk2ap2。在一些实施方案中，人类cdk2ap2包含seq id no:4518的序列。
445.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1102到1105中任一项所述的抗体或抗原
结合片段竞争结合cdk2ap2，其中所述抗体结合人类cdk2ap2或小鼠cdk2ap2。
446.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合脂肪酶家族成员n转录变体x1(lipase family member n；lipn)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:778的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1320的cdr-h2和seq id no:1862的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1049的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1591的cdr-l2和seq id no:2133的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:236的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:507的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类lipn、小鼠lipn、大鼠lipn、牛lipn或食蟹猴lipn。在一些实施方案中，人类lipn包含seq id no:4519的序列。
447.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1107到1110中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合lipn，其中所述抗体结合人类lipn或小鼠lipn。
448.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合g蛋白信号传导调节因子14转录变体1(regulator of g protein signaling 14；rgs14)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:779的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1321的cdr-h2和seq id no:1863的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1050的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1592的cdr-l2和seq id no:2134的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:237的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:508的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rgs14、小鼠rgs14、大鼠rgs14、牛rgs14或食蟹猴rgs14。在一些实施方案中，人类rgs14包含seq id no:4520的序列。
449.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1112到1115中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rgs14，其中所述抗体结合人类rgs14或小鼠rgs14。
450.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含富亮氨酸重复序列的蛋白14转录变体1(lrrc14)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:779的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1321的cdr-h2和seq id no:1863的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1050的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1592的cdr-l2和seq id no:2134的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:237的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:508的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类lrrc14、小鼠lrrc14、大鼠lrrc14、牛lrrc14或食蟹猴lrrc14。在一些实施方案中，人类lrrc14包含seq id no:4521的序列。
451.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1117到1120中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合lrrc14，其中所述抗体结合人类lrrc14或小鼠lrrc14。
452.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合β诱导的转化生长因子(transforming growth factor beta induced；tgfbi)或其变体，所述抗体或其抗原结合
片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:780的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1322的cdr-h2和seq id no:1864的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1051的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1593的cdr-l2和seq id no:2135的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:238的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:509的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类tgfbi、小鼠tgfbi、大鼠tgfbi、牛tgfbi或食蟹猴tgfbi。在一些实施方案中，人类tgfbi包含seq id no:4522的序列。
453.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1122到1125中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合tgfbi，其中所述抗体结合人类tgfbi或小鼠tgfbi。
454.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合bcl2细胞凋亡调节因子转录变体α(bcl2 apoptosis regulator；bcl2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:782的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1324的cdr-h2和seq id no:1866的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1053的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1595的cdr-l2和seq id no:2137的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:240的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:511的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bcl2、小鼠bcl2、大鼠bcl2、牛bcl2或食蟹猴bcl2。在一些实施方案中，人类bcl2包含seq id no:4523的序列。
455.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1127到1130中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bcl2，其中所述抗体结合人类bcl2或小鼠bcl2。
456.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含dix结构域的蛋白1转录变体2(dix domain containing 1；dixdc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:783的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1325的cdr-h2和seq id no:1867的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1054的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1596的cdr-l2和seq id no:2138的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:241的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:512的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dixdc1、小鼠dixdc1、大鼠dixdc1、牛dixdc1或食蟹猴dixdc1。在一些实施方案中，人类dixdc1包含seq id no:4524的序列。
457.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1132到1135中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dixdc1，其中所述抗体结合人类dixdc1或小鼠dixdc1。
458.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合半胱天冬酶8(casp8)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:784的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1326的cdr-h2和seq id no:1868的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1055的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1597的cdr-l2和seq id no:2139的cdr-l3。在一些实施方案中，可变
重链包含与seq id no:242的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:513的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类casp8、小鼠casp8、大鼠casp8、牛casp8或食蟹猴casp8。在一些实施方案中，人类casp8包含seq id no:4525的序列。
459.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1137到1140中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合casp8，其中所述抗体结合人类casp8或小鼠casp8。
460.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合磷酸葡萄糖变位酶2样蛋白1(phosphoglucomutase 2like 1；pgm2l1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:784的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1326的cdr-h2和seq id no:1868的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1055的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1597的cdr-l2和seq id no:2139的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:242的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:513的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pgm2l1、小鼠pgm2l1、大鼠pgm2l1、牛pgm2l1或食蟹猴pgm2l1。在一些实施方案中，人类pgm2l1包含seq id no:4526的序列。
461.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1142到1145中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pgm2l1，其中所述抗体结合人类pgm2l1或小鼠pgm2l1。
462.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1；pdcd1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:785的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1327的cdr-h2和seq id no:1869的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1056的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1598的cdr-l2和seq id no:2140的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:243的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:514的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pdcd1、小鼠pdcd1、大鼠pdcd1、牛pdcd1或食蟹猴pdcd1。在一些实施方案中，人类pdcd1包含seq id no:4527的序列。
463.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1147到1150中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pdcd1，其中所述抗体结合人类pdcd1或小鼠pdcd1。
464.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合乙醛酸和羟基丙酮酸还原酶(grhpr)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:786的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1328的cdr-h2和seq id no:1870的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1057的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1599的cdr-l2和seq id no:2141的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:244的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:515的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类grhpr、小鼠grhpr、大鼠grhpr、牛grhpr或食蟹猴grhpr。在一些实施方案中，人类grhpr包含seq id no:4528的序
列。
465.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1152到1155中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合grhpr，其中所述抗体结合人类grhpr或小鼠grhpr。
466.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合细胞色素b5还原酶2(cytochrome b5 reductase 2；cyb5r2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:787的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1329的cdr-h2和seq id no:1871的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1058的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1600的cdr-l2和seq id no:2142的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:245的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:516的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类cyb5r2、小鼠cyb5r2、大鼠cyb5r2、牛cyb5r2或食蟹猴cyb5r2。在一些实施方案中，人类cyb5r2包含seq id no:4529的序列。
467.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1157到1160中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合cyb5r2，其中所述抗体结合人类cyb5r2或小鼠cyb5r2。
468.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含酰基辅酶a结合结构域的蛋白6(acyl-coa binding domain containing 6；acbd6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:788的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1330的cdr-h2和seq id no:1872的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1059的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1601的cdr-l2和seq id no:2143的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:246的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:517的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类acbd6、小鼠acbd6、大鼠acbd6、牛acbd6或食蟹猴acbd6。在一些实施方案中，人类acbd6包含seq id no:4530的序列。
469.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1162到1165中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合acbd6，其中所述抗体结合人类acbd6或小鼠acbd6。
470.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合光导蛋白样蛋白(phosducin like；pdcl)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:789的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1331的cdr-h2和seq id no:1873的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1060的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1602的cdr-l2和seq id no:2144的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:247的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:518的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pdcl、小鼠pdcl、大鼠pdcl、牛pdcl或食蟹猴pdcl。在一些实施方案中，人类pdcl包含seq id no:4531的序列。
471.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1167到1170中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pdcl，其中所述抗体结合人类pdcl或小鼠pdcl。
472.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合dexd-box解旋酶52(dexd-box helicase 52；ddx52)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:790的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1332的cdr-h2和seq id no:1874的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1061的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1603的cdr-l2和seq id no:2145的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:248的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:519的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ddx52、小鼠ddx52、大鼠ddx52、牛ddx52或食蟹猴ddx52。在一些实施方案中，人类ddx52包含seq id no:4532的序列。
473.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1172到1175中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ddx52，其中所述抗体结合人类ddx52或小鼠ddx52。
474.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合g蛋白偶合受体4(gprotein-coupled receptor 4；gpr4)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:790的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1332的cdr-h2和seq id no:1874的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1061的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1603的cdr-l2和seq id no:2145的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:248的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:519的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gpr4、小鼠gpr4、大鼠gpr4、牛gpr4或食蟹猴gpr4。在一些实施方案中，人类gpr4包含seq id no:4533的序列。
475.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1177到1180中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gpr4，其中所述抗体结合人类gpr4或小鼠gpr4。
476.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含aarf结构域的激酶5(adck5)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:791的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1333的cdr-h2和seq id no:1875的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1062的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1604的cdr-l2和seq id no:2146的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:249的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:520的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类adck5、小鼠adck5、大鼠adck5、牛adck5或食蟹猴adck5。在一些实施方案中，人类adck5包含seq id no:4423的序列。
477.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1182到1185中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合adck5，其中所述抗体结合人类adck5或小鼠adck5。
478.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含dix结构域的蛋白1转录变体2(dixdc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:792的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1334的cdr-h2
和seq id no:1876的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1063的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1605的cdr-l2和seq id no:2147的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:250的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:521的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dixdc1、小鼠dixdc1、大鼠dixdc1、牛dixdc1或食蟹猴dixdc1。在一些实施方案中，人类dixdc1包含seq id no:4524的序列。
479.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1187到1190中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dixdc1，其中所述抗体结合人类dixdc1或小鼠dixdc1。
480.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合木星微管相关同源物2(hn1l)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:793的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1335的cdr-h2和seq id no:1877的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1064的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1606的cdr-l2和seq id no:2148的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:251的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:522的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类hn1l、小鼠hn1l、大鼠hn1l、牛hn1l或食蟹猴hn1l。在一些实施方案中，人类hn1l包含seq id no:4395的序列。
481.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1192到1195中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合hn1l，其中所述抗体结合人类hn1l或小鼠hn1l。
482.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合g抗原2a(gage2a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:794的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1336的cdr-h2和seq id no:1878的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1065的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1607的cdr-l2和seq id no:2149的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:252的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:523的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类gage2a、小鼠gage2a、大鼠gage2a、牛gage2a或食蟹猴gage2a。在一些实施方案中，人类gage2a包含seq id no:4534的序列。
483.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1197到1200中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合gage2a，其中所述抗体结合人类gage2a或小鼠gage2a。
484.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合含dix结构域的蛋白1转录变体2(dixdc1)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:795的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1337的cdr-h2和seq id no:1879的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1066的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1608的cdr-l2和seq id no:2150的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:253的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:524的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类dixdc1、小鼠dixdc1、
大鼠dixdc1、牛dixdc1或食蟹猴dixdc1。在一些实施方案中，人类dixdc1包含seq id no:4524的序列。
485.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1202到1205中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合dixdc1，其中所述抗体结合人类dixdc1或小鼠dixdc1。
486.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合rna聚合酶ii亚基e转录变体1(rna polymerase ii subunit e；polr2e)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:795的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1337的cdr-h2和seq id no:1879的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1066的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1608的cdr-l2和seq id no:2150的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:253的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:524的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类polr2e、小鼠polr2e、大鼠polr2e、牛polr2e或食蟹猴polr2e。在一些实施方案中，人类polr2e包含seq id no:4535的序列。
487.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1207到1210中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合polr2e，其中所述抗体结合人类polr2e或小鼠polr2e。
488.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合增殖细胞核抗原转录变体1(pcna)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:796的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1338的cdr-h2和seq id no:1880的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1067的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1609的cdr-l2和seq id no:2151的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:254的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:525的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类pcna、小鼠pcna、大鼠pcna、牛pcna或食蟹猴pcna。在一些实施方案中，人类pcna包含seq id no:4428的序列。
489.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1212到1215中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合pcna，其中所述抗体结合人类pcna或小鼠pcna。
490.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合baf染色质重塑复合体亚基bcl7c转录变体2(baf chromatin remodeling complex subunit bcl7c；bcl7c)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:797的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1339的cdr-h2和seq id no:1881的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1068的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1610的cdr-l2和seq id no:2152的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:255的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:526的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类bcl7c、小鼠bcl7c、大鼠bcl7c、牛bcl7c或食蟹猴bcl7c。在一些实施方案中，人类bcl7c包含seq id no:4536的序列。
491.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1217到1220中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合bcl7c，其中所述抗体结合人类bcl7c或小鼠bcl7c。
492.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合流感病毒ns1a结合蛋白(influenza virus ns1a binding protein；ivns1abp)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:797的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1339的cdr-h2和seq id no:1881的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1068的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1610的cdr-l2和seq id no:2152的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:255的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:526的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ivns1abp、小鼠ivns1abp、大鼠ivns1abp、牛ivns1abp或食蟹猴ivns1abp。在一些实施方案中，人类ivns1abp包含seq id no:4391的序列。
493.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1222到1225中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ivns1abp，其中所述抗体结合人类ivns1abp或小鼠ivns1abp。
494.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合癌/睾丸抗原1a(ctag1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:798的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1340的cdr-h2和seq id no:1882的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1069的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1611的cdr-l2和seq id no:2153的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:256的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:527的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctag1a、小鼠ctag1a、大鼠ctag1a、牛ctag1a或食蟹猴ctag1a。在一些实施方案中，人类ctag1a包含seq id no:4349的序列。
495.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1227到1230中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctag1a，其中所述抗体结合人类ctag1a或小鼠ctag1a。
496.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合癌/睾丸抗原1a(ctag1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:802的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1344的cdr-h2和seq id no:1886的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1073的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1615的cdr-l2和seq id no:2157的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:260的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:531的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctag1a、小鼠ctag1a、大鼠ctag1a、牛ctag1a或食蟹猴ctag1a。在一些实施方案中，人类ctag1a包含seq id no:4349的序列。
497.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1232到1235中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctag1a，其中所述抗体结合人类ctag1a或小鼠ctag1a。
498.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合utp6小亚基加工体组分(utp6small subunit processome component；utp6)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:803的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1345的cdr-h2和seq id no:1887的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1074的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1616的cdr-l2
和seq id no:2158的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:261的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:532的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类utp6、小鼠utp6、大鼠utp6、牛utp6或食蟹猴utp6。在一些实施方案中，人类utp6包含seq id no:4537的序列。
499.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1237到1240中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合utp6，其中所述抗体结合人类utp6或小鼠utp6。
500.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合癌/睾丸抗原1a(ctag1a)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:811的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1353的cdr-h2和seq id no:1895的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1082的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1624的cdr-l2和seq id no:2166的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:269的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:540的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类ctag1a、小鼠ctag1a、大鼠ctag1a、牛ctag1a或食蟹猴ctag1a。在一些实施方案中，人类ctag1a包含seq id no:4349的序列。
501.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1242到1245中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合ctag1a，其中所述抗体结合人类ctag1a或小鼠ctag1a。
502.本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，其选择性结合arl3 gtpase rp2激活因子(rp2activator of arl3 gtpase；rp2)或其变体，所述抗体或其抗原结合片段包含以下至少一个：可变重链区，其中可变重链区包含seq id no:812的互补决定区重链1(cdr-h1)、seq id no:1354的cdr-h2和seq id no:1896的cdr-h3；和/或可变轻链区，其中可变轻链区包含seq id no:1083的互补决定区轻链1(cdr-l1)、seq id no:1625的cdr-l2和seq id no:2167的cdr-l3。在一些实施方案中，可变重链包含与seq id no:270的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列，并且可变轻链包含与seq id no:541的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的多肽共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人类rp2、小鼠rp2、大鼠rp2、牛rp2或食蟹猴rp2。在一些实施方案中，人类rp2包含seq id no:4538的序列。
503.本文提供了一种抗体，其与根据权利要求1247到1250中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争结合rp2，其中所述抗体结合人类rp2或小鼠rp2。
504.通过引用并入
505.本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用的程度如每个单独的公开、专利或专利申请经特定并且单独地指示以引用的方式并入一般。
附图说明
506.本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考下面的详细描述和附图，将会更好地理解本发明的特征和优点，所述详细描述阐述了利用了本发明原理的说明性实施方案，在附图中：
507.图1显示了用于鉴定免疫球蛋白克隆型的计算管线的示例性方案。
508.图2展示tcga-skcm队列的多变量cox风险比例回归分析，协变量包括患者性别、诊断年龄、肿瘤分期(tmn系统)以及mzb1和foxm1基因的表达。正方形代表风险比(hr)，并且水平条从风险比估计值的95％置信区间的下限延伸到上限。图表还显示了考虑的事件数(n)以及用于存活率与任何协变量之间的相互作用的wald检验p值(p)。
509.图3a到3j显示了5个个别患者和免疫球蛋白序列的比对可视化。显示了从rna-seq中获得的5个选定患者的个别读数。比对的生殖系vdj区段显示在每个轨迹的底部。偏离预期的igv颜色配对末端比对(水平彩色线)和不匹配的碱基呈现为较深灰色阴影的竖直线。
510.图4描绘了vdj鉴定管线的示例性图解。
511.图5显示了体细胞vdj序列鉴定的详细图解。
512.图6a显示了重链并且图6b显示轻链，其与初始比对相比对选定患者进行了精化比对。在重链的d区段和轻链的v-j连接处可以观察到突然的覆盖率下降。
513.图7显示了重链d区段的组装可视化。
514.图8显示了在比对阶段后具有校正的d区段的重链igv图。
515.图9示出生殖系和cdr序列鉴定的详细图解。
516.图10a到10l显示了使用本文描述的方法鉴定的示例性抗体，呈现出体细胞超突变的有力证据。
517.图11是展示t细胞受体融合多肽的使用的示意图。
518.图12a代表展示本发明重编程t细胞受体融合多肽(tfp)的示例性变化的示意图。示出的含有tfp的示例性重编程的tcr，所述tfp含有经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和全长tcr vα多肽。
519.图12b示出了一系列含有多个tfp的示例性重编程tcr，所述多个tfp包括i)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和全长tcr vα多肽，以及ii)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和全长tcr vβ多肽。
520.图12c示出了含有多个tfp的示例性重编程tcr，所述多个tfp包括i)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和截短(δ)tcr多肽，以及ii)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和全长cd3ε多肽。截短的(δ)tcr多肽因vα的缺失而被截短。
521.图12d示出了含有多个tfp的示例性重编程tcr，所述多个tfp包括i)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和截短(δ)tcr vα多肽，以及ii)经由(g4s)3连接序列融合的抗cag scfv和截短(δ)tcr vβ多肽。截短的(δ)tcr多肽因vβ的缺失而被截短。
522.图13是展示本发明的t细胞受体融合多肽(tfp)的使用的示意图。示例性tfp含有经由(g4s)3连接序列融合的抗cag vh结构域和全长cd3ε多肽。当由t细胞产生或被引入t细胞时，tfp与内源性t细胞受体(tcr)的其它多肽(显示包括两个cd3ε多肽、一个cd3γ多肽、一个cd3δ多肽、两个cd3ζ多肽、一个tcrα亚基和一个tcrβ亚基，其中水平灰色区段代表质膜)结合以形成重编程的tcr，其中一个或两个内源性cd3ε多肽被tfp取代。
523.图14是一系列示意图，展示了编码各种tfp的dna构建体。
524.图15是蛋白质阵列数据，显示了tbla1001抗体对抗原r-spondin 1转录变体2的特异性结合。
525.图16是蛋白质阵列数据，显示了tbla1003抗体对含锌指dhhc型蛋白1转录变体1的
特异性结合。
526.图17是蛋白质阵列数据，显示了tbla1004抗体对类视黄醇x受体α转录变体1的特异性结合。
527.图18是蛋白质阵列数据，显示了tbla1005抗体对类视黄醇x受体α转录变体1的特异性结合。
528.图19是蛋白质阵列数据，显示了tbla1006抗体对snap相关蛋白转录变体1的特异性结合。
529.图20是蛋白质阵列数据，显示了tbla1007抗体对糖原磷酸化酶l转录变体1、内质网钙结合蛋白3和突触结合蛋白12转录变体x4的特异性结合。
530.图21是蛋白质阵列数据，显示了tbla1008抗体对核受体亚家族2组f成员6和蛋白磷酸酶1调节亚基13样转录变体2的特异性结合。
531.图22是蛋白质阵列数据，显示了tbla1010抗体对嗅觉受体家族6亚家族q成员1(基因/假基因)的特异性结合。
532.图23是蛋白质阵列数据，显示了tbla1011抗体对癌/睾丸抗原1a的特异性结合。
533.图24是蛋白质阵列数据，显示了tbla1012抗体对癌/睾丸抗原1a的特异性结合。
534.图25是蛋白质阵列数据，显示了tbla1013抗体对5-羟色胺受体1e的特异性结合。
535.图26是蛋白质阵列数据，显示了tbre1002抗体对微原纤维相关蛋白3转录变体3的特异性结合。
536.图27是蛋白质阵列数据，显示了tbre1004抗体对乙酰透明质酸结合蛋白4的特异性结合。
537.图28是蛋白质阵列数据，显示了tbre1006抗体对葡萄糖醛酸苷酶β假基因的特异性结合。
538.图29是蛋白质阵列数据，显示了tbre1007抗体对双特异性磷酸酶12和肌动蛋白α1转录变体2的特异性结合。
539.图30是蛋白质阵列数据，显示了tbre1009抗体对含krab和scan结构域的锌指4转录变体x1的特异性结合。
540.图31是蛋白质阵列数据，显示了tbre1011抗体对pnma家族成员5转录变体2的特异性结合。
541.图32是蛋白质阵列数据，显示了tbre1012抗体对kelch样家族成员40和膜棕榈酰化蛋白2转录变体3的特异性结合。
542.图33是蛋白质阵列数据，显示了tbre1013抗体对嗜乳脂蛋白亚家族1成员a1的特异性结合。
543.图34是蛋白质阵列数据，显示了tbre1014抗体对过氧化物酶体生物合成因子11γ转录变体1的特异性结合。
544.图35是蛋白质阵列数据，显示了tbre1017抗体对锌指蛋白8、satb同源合2转录变体2和神经节苷脂诱导分化相关蛋白1转录变体2的特异性结合。
545.图36是蛋白质阵列数据，显示了tbre1023抗体对连环蛋白α样蛋白1转录变体1的特异性结合。
546.图37是蛋白质阵列数据，显示了tbre1024抗体对fa互补群g的特异性结合。
547.图38是蛋白质阵列数据，显示了tbre1027抗体对dead-box解旋酶18、突触融合蛋白1a转录变体1和双能蛋白dna复制抑制因子转录变体1的特异性结合。
548.图39是蛋白质阵列数据，显示了tbre1030抗体对泛素蛋白1转录变体2和肌肽二肽酶2转录变体1的特异性结合。
549.图40是蛋白质阵列数据，显示了tbre1032抗体对x连锁细胞凋亡抑制因子转录变体2和乙酰透明质酸结合蛋白4的特异性结合。
550.图41是蛋白质阵列数据，显示了tbre1034抗体对内体相关转运调节因子1转录变体2带电多泡体蛋白4b的特异性结合。
551.图42是蛋白质阵列数据，显示了tbre1035抗体对糖原蛋白2转录变体2的特异性结合。
552.图43是蛋白质阵列数据，显示了tbre1036抗体对egf样含emi结构域的蛋白1假基因的特异性结合。
553.图44是蛋白质阵列数据，显示了tbre1038抗体对肌动蛋白α4转录变体1的特异性结合。
554.图45是蛋白质阵列数据，显示了tbre1039抗体对pnma家族成员5转录变体2、磷脂酶cδ1转录变体2和锌指蛋白326转录变体1的特异性结合。
555.图46是蛋白质阵列数据，显示了tbre1045抗体对ln608403.1_frag、jpx转录物xist激活因子和气味结合蛋白2a转录变体α的特异性结合。
556.图47是蛋白质阵列数据，显示了tbre1049抗体对髓鞘转录因子1样蛋白转录变体2热休克蛋白家族e(hsp10)成员1的特异性结合。
557.图48是蛋白质阵列数据，显示了tbre1052抗体对kelch样ech相关蛋白1转录变体1的特异性结合。
558.图49是蛋白质阵列数据，显示了tcer1001抗体对核小体组装蛋白1样蛋白1转录变体1的特异性结合。
559.图50是蛋白质阵列数据，显示了tcer1002抗体对nude神经发育蛋白1转录变体1的特异性结合。
560.图51是蛋白质阵列数据，显示了tcer1003抗体对trub假尿苷合酶家族成员1肌苷酸脱氢酶2和磷脂混杂酶4转录变体x4的特异性结合。
561.图52是蛋白质阵列数据，显示了tcer1004抗体对流感病毒ns1a结合蛋白的特异性结合。
562.图53是蛋白质阵列数据，显示了tcer1005抗体对散乱区段极性蛋白3和锌指蛋白260的特异性结合。
563.图54是蛋白质阵列数据，显示了tcer1006抗体对分选连接蛋白33转录变体1的特异性结合。
564.图55是蛋白质阵列数据，显示了tcer1007抗体对木星微管相关同源物2和硫酯酶超家族成员6转录变体1的特异性结合。
565.图56是蛋白质阵列数据，显示了tcho1001抗体对含kh rna结合结构域的信号转导相关蛋白2转录变体2的特异性结合。
566.图57是蛋白质阵列数据，显示了tcol1001抗体对补体c1q样蛋白3的特异性结合。
567.图58是蛋白质阵列数据，显示了tcol1002抗体对蛋白质磷酸酶1调节亚基27的特异性结合。
568.图59是蛋白质阵列数据，显示了tcol1003抗体对脱氧核糖核酸酶1样蛋白2转录变体1的特异性结合。
569.图60是蛋白质阵列数据，显示了tcol1004抗体对延伸的突触结合蛋白2的特异性结合。
570.图61是蛋白质阵列数据，显示了tcol1005抗体对c-c基序趋化因子配体18的特异性结合。
571.图62是蛋白质阵列数据，显示了tcol1006抗体对同源盒和亮氨酸拉链编码基因以及含bar/imd结构域的接头蛋白2转录变体3的特异性结合。
572.图63是蛋白质阵列数据，显示了tcol1007抗体对kelch样ech相关蛋白1转录变体1的特异性结合。
573.图64是蛋白质阵列数据，显示了tcol1008抗体对含run和fyve结构域的蛋白3转录变体2的特异性结合。
574.图65a是蛋白质阵列数据，显示了tcol1009抗体对lim同源合5转录变体2的特异性结合。图65b是蛋白质阵列数据，显示了tcol1009抗体对生长因子受体结合蛋白2转录变体1的特异性结合。
575.图66是蛋白质阵列数据，显示了teso1001抗体对酪氨酸羟化酶的特异性结合。
576.图67是蛋白质阵列数据，显示了teso1003抗体对含富亮氨酸重复序列的蛋白28转录变体1的特异性结合。
577.图68a是蛋白质阵列数据，显示了teso1005抗体对精子发生相关蛋白33转录变体2的特异性结合。图68b是实验重复。
578.图69是蛋白质阵列数据，显示了teso1006抗体对apt酶分泌途径ca2+转运蛋白1和teashirt锌指同源盒2转录变体1的特异性结合。
579.图70是蛋白质阵列数据，显示了thns1002抗体对补体成分4结合蛋白β的特异性结合。
580.图71是蛋白质阵列数据，显示了thns1003抗体对含f-box相关结构域的蛋白nccrp1和含卷曲螺旋结构域的蛋白102a转录变体x1的特异性结合。
581.图72是蛋白质阵列数据，显示了thns1004抗体对rna结合基序蛋白47转录变体x10的特异性结合。
582.图73是蛋白质阵列数据，显示了thns1006抗体对rad1检查点dna核酸外切酶转录变体1和微管相关支架蛋白1的特异性结合。
583.图74是蛋白质阵列数据，显示了thns1008抗体对kelch样ech相关蛋白1转录变体1的特异性结合。
584.图75是蛋白质阵列数据，显示了thns1009抗体对pnma家族成员5转录变体2的特异性结合。
585.图76是蛋白质阵列数据，显示了thns1013抗体对g蛋白偶合受体83转录变体1的特异性结合。
586.图77是蛋白质阵列数据，显示了thns1014抗体对cdp-甘油二酯合酶1和动力蛋白
轴丝组装因子3转录变体3的特异性结合。
587.图78是蛋白质阵列数据，显示了tkic1001抗体对钙依赖膜结合蛋白1转录变体2的特异性结合。
588.图79是蛋白质阵列数据，显示了tkic1002抗体对含aarf结构域的激酶5的特异性结合。
589.图80是蛋白质阵列数据，显示了tkic1004抗体对晶状体蛋白αb转录变体2的特异性结合。
590.图81是蛋白质阵列数据，显示了tkic1005抗体对造血细胞特异性lyn底物1转录变体1的特异性结合。
591.图82是蛋白质阵列数据，显示了tkic1006抗体对醛酮还原酶家族1成员b转录变体1的特异性结合。
592.图83是蛋白质阵列数据，显示了tkic1007抗体对surfeit 6转录变体1的特异性结合。
593.图84a是蛋白质阵列数据，显示了tkic10012抗体对s100钙结合蛋白b的特异性结合。图84b是实验重复，显示了tkic10012抗体对s100钙结合蛋白b的特异性结合。
594.图85是蛋白质阵列数据，显示了tkic10013抗体对检查点激酶2转录变体3的特异性结合。
595.图86a是蛋白质阵列数据，显示了tkic10019抗体对锚蛋白重复序列结构域53转录变体2的特异性结合。图86b是实验重复，显示了tkic10019抗体对锚蛋白重复序列结构域53转录变体2的特异性结合。
596.图87是蛋白质阵列数据，显示了tlua1001抗体对杀伤细胞凝集素样受体g2、含三联基序的蛋白35转录变体1和fmr1常染色体同源物2的特异性结合。
597.图88a是蛋白质阵列数据，显示了tlua1004抗体对膜联蛋白a1的特异性结合。图88b是实验重复，显示了tlua1004抗体对膜联蛋白a1的特异性结合。
598.图89是蛋白质阵列数据，显示了tlua1008抗体对锌指蛋白287转录变体2的特异性结合。
599.图90是蛋白质阵列数据，显示了tlua1016抗体对序列相似性家族177成员a1转录变体2的特异性结合。
600.图91是蛋白质阵列数据，显示了tlus1001抗体对醌型二氢蝶啶还原酶转录变体1的特异性结合。
601.图92是蛋白质阵列数据，显示了tlus1003抗体对ets癌基因家族成员elk2假基因1和甲基转移酶样蛋白21c的特异性结合。
602.图93是蛋白质阵列数据，显示了tlus1006抗体对羟甲基胆碱合酶转录变体x3和钩状微管束栓系蛋白2转录变体2的特异性结合。
603.图94是蛋白质阵列数据，显示了tmel1016抗体对magel2以及富丝氨酸和精氨酸的剪接因子3转录变体1的特异性结合。
604.图95是蛋白质阵列数据，显示了tmel1017抗体对ran结合蛋白10转录变体1和wnt家族成员9的特异性结合。
605.图96是蛋白质阵列数据，显示了tmel1018抗体对泛素蛋白2、泛素蛋白1转录变体2
和泛素蛋白3的特异性结合。
606.图97是蛋白质阵列数据，显示了tmel1020抗体对前梯度蛋白3二硫化物异构酶家族成员的特异性结合。
607.图98是蛋白质阵列数据，显示了tmel1022抗体对富丝氨酸和精氨酸的剪接因子3转录变体1的特异性结合。
608.图99a是蛋白质阵列数据，显示了tmel1023抗体对含杆状病毒iap重复序列的蛋白7转录变体1的特异性结合。图99b是实验重复，显示了tmel1023抗体对含杆状病毒iap重复序列的蛋白7转录变体1的特异性结合。
609.图100是蛋白质阵列数据，显示了tmel1025抗体对内体相关转运调节因子1转录变体2的特异性结合。
610.图101是蛋白质阵列数据，显示了tmel1027抗体对微管相关支架蛋白2转录变体2的特异性结合。
611.图102是蛋白质阵列数据，显示了tmel1028抗体对锌指蛋白296、磷酸二酯酶5a转录变体1和ep400假基因1的特异性结合。
612.图103是蛋白质阵列数据，显示了tmel1030抗体对bcl2样蛋白1的特异性结合。
613.图104是蛋白质阵列数据，显示了tmel1031抗体对富精氨酸和谷氨酸的蛋白1和sas-6中心粒组装蛋白转录变体2的特异性结合。
614.图105是蛋白质阵列数据，显示了tmel1032抗体对蛋白酶体26s亚基非atp酶4转录变体2和src样接头转录变体1的特异性结合。
615.图106是蛋白质阵列数据，显示了tmel1033抗体对nudix水解酶21、锌指蛋白431转录变体2和锌指蛋白699的特异性结合。
616.图107是蛋白质阵列数据，显示了tmel1034抗体对醌型二氢喋啶还原酶转录变体1的特异性结合。
617.图108是蛋白质阵列数据，显示了tmel1035抗体对page家族成员2、角蛋白相关蛋白12-3的特异性结合。
618.图109是蛋白质阵列数据，显示了tmel1037抗体对烯醇化酶2、11号染色体开放阅读框68转录变体1的特异性结合。
619.图110是蛋白质阵列数据，显示了tmel1037抗体对烯醇化酶2、11号染色体开放阅读框68转录变体1的特异性结合。
620.图111是蛋白质阵列数据，显示了tmel1040抗体对丝氨酸抑制蛋白家族b成员6转录变体2的特异性结合。
621.图112是蛋白质阵列数据，显示了tmel1041抗体对dpy-30组蛋白甲基转移酶复合体调节亚基和rho gtpase结合蛋白相关尾蛋白1样蛋白转录变体2的特异性结合。
622.图113是蛋白质阵列数据，显示了tmes1001抗体对内体相关转运调节因子1转录变体2的特异性结合。
623.图114是蛋白质阵列数据，显示了tmes1002抗体对木星微管相关同源物2和含btb结构域的蛋白8的特异性结合。
624.图115是蛋白质阵列数据，显示了tmes1003抗体对嗜中性粒细胞胞质因子4转录变体2、t-复合体11样蛋白2转录变体x2和磷脂酶cβ2转录变体4的特异性结合。
625.图116是蛋白质阵列数据，显示了tmes1004抗体对微管相关蛋白rp/eb家族成员2转录变体1的特异性结合。
626.图117是蛋白质阵列数据，显示了tova1001抗体对dead-box解旋酶53的特异性结合。
627.图118是蛋白质阵列数据，显示了tova1002抗体对白介素27受体亚基α的特异性结合。
628.图119是蛋白质阵列数据，显示了tova1003抗体对脱氧辅蛋白合酶的特异性结合。
629.图120a是蛋白质阵列数据，显示了tova1004抗体对含heat重复序列蛋白3转录变体1的特异性结合。图120b是实验重复，显示了tova1004抗体对含heat重复序列蛋白3转录变体1的特异性结合。
630.图121是蛋白质阵列数据，显示了tova1005抗体对dead-box解旋酶53、vezatin、粘附连接跨膜蛋白和wd重复序列结构域3的特异性结合。
631.图122a是蛋白质阵列数据，显示了tova1006抗体对dexd/h-box解旋酶58的特异性结合。图122b是实验重复，显示了tova1006抗体对dexd/h-box解旋酶58的特异性结合。
632.图123是蛋白质阵列数据，显示了tova1007抗体对nudix水解酶22转录变体2的特异性结合。
633.图124是蛋白质阵列数据，显示了tova1008抗体对木星微管相关同源物2的特异性结合。
634.图125是蛋白质阵列数据，显示了tpan1001抗体对粒钙蛋白转录变体4的特异性结合。
635.图126是蛋白质阵列数据，显示了tpan1002抗体对内质网蛋白27转录变体1的特异性结合。
636.图127是蛋白质阵列数据，显示了tpan1003抗体对rna聚合酶iii亚基g的特异性结合。
637.图128是蛋白质阵列数据，显示了tpan1004抗体对分选连接蛋白1转录变体1的特异性结合。
638.图129是蛋白质阵列数据，显示了tpan1005抗体对saa2-saa3和蛋白酶体26s亚基非atp酶3的特异性结合。
639.图130a是蛋白质阵列数据，显示了tpan1006抗体对crk样原癌基因接头蛋白转录变体1的特异性结合。图130b是实验重复，显示了tpan1006抗体对crk样原癌基因接头蛋白转录变体1的特异性结合。
640.图131是蛋白质阵列数据，显示了tpan1007抗体对f-box蛋白2和微管蛋白γ1的特异性结合。
641.图132是蛋白质阵列数据，显示了tpro1001抗体对抗氧化蛋白1转录变体1的特异性结合。
642.图133是蛋白质阵列数据，显示了tpro1002抗体对锚蛋白重复序列结构域20家族成员a5假基因、kirre样肾病蛋白家族粘附分子1和grb10相互作用gyf蛋白1转录变体x10的特异性结合。
643.图134是蛋白质阵列数据，显示了tpro1003抗体对防御素α3的特异性结合。
644.图135是蛋白质阵列数据，显示了trec1001抗体对放射状辐头14同源物的特异性结合。
645.图136是蛋白质阵列数据，显示了trec1002抗体对c-c基序趋化因子配体2的特异性结合。
646.图137是蛋白质阵列数据，显示了trec1003抗体对杀伤细胞凝集素样受体c1转录变体3和kelch样家族成员12转录变体2的特异性结合。
647.图138是蛋白质阵列数据，显示了tsar1001抗体对神经视网膜亮氨酸拉链转录变体x4的特异性结合。
648.图139是蛋白质阵列数据，显示了tsar1002抗体对磷脂酶cδ4的特异性结合。
649.图140是蛋白质阵列数据，显示了tsar1003抗体对含卷曲螺旋结构域蛋白74b转录变体2的特异性结合。
650.图141是蛋白质阵列数据，显示了tsar1004抗体对dead-box解旋酶53的特异性结合。
651.图142是蛋白质阵列数据，显示了tsar1005抗体对hspa(hsp70)结合蛋白1转录变体2、热休克蛋白家族a(hsp70)成员2和bcl2相关永生基因2的特异性结合。
652.图143a是蛋白质阵列数据，显示了tsar1006抗体对c-x-c基序趋化因子受体4转录变体2的特异性结合。图143b是蛋白质阵列数据，显示了tsar1006抗体对长链基因间非蛋白编码rna 242的特异性结合。
653.图144是蛋白质阵列数据，显示了tsar1007抗体对信号转导子和转录激活因子5a转录变体2和醌型二氢蝶啶还原酶转录变体1的特异性结合。
654.图145是蛋白质阵列数据，显示了tsto1001抗体对钙和整合蛋白结合蛋白1转录变体b以及含t-snare结构域的蛋白1转录变体1的特异性结合。
655.图146是蛋白质阵列数据，显示了tsto1002抗体对haus奥格明蛋白样复合体亚基1转录变体1和含dpy30结构域蛋白1转录变体x4的特异性结合。
656.图147是蛋白质阵列数据，显示了tsto1003抗体对转化生长因子β3的特异性结合。
657.图148是蛋白质阵列数据，显示了tsto1004抗体对胰凝乳蛋白酶原b2的特异性结合。
658.图149是蛋白质阵列数据，显示了tsto1005抗体对nfkb抑制因子β转录变体1和细胞周期蛋白依赖性激酶2相关蛋白2转录变体1的特异性结合。
659.图150是蛋白质阵列数据，显示了tsto1006抗体对脂肪酶家族成员n转录变体x1的特异性结合。
660.图151是蛋白质阵列数据，显示了tsto1007抗体对g蛋白信号传导调节因子14转录变体1和含富亮氨酸重复序列的蛋白14转录变体1的特异性结合。
661.图152是蛋白质阵列数据，显示了tsto1008抗体对β诱导的转化生长因子的特异性结合。
662.图153是蛋白质阵列数据，显示了tsto1010抗体对bcl2细胞凋亡调节因子转录变体α的特异性结合。
663.图154是蛋白质阵列数据，显示了ttes1001抗体对含dix结构域蛋白1转录变体2的特异性结合。
664.图155是蛋白质阵列数据，显示了ttes1002抗体对半胱天冬酶8和磷酸葡萄糖变位酶2样蛋白1的特异性结合。
665.图156a是蛋白质阵列数据，显示了ttes1003抗体对程序性细胞死亡蛋白1的特异性结合。图156b是实验重复，显示了ttes1003抗体对程序性细胞死亡蛋白1的特异性结合。图156b是实验重复。
666.图157是蛋白质阵列数据，显示了ttes1004抗体对乙醛酸和羟基丙酮酸还原酶的特异性结合。
667.图158是蛋白质阵列数据，显示了ttes1005抗体对细胞色素b5还原酶2的特异性结合。
668.图159是蛋白质阵列数据，显示了ttes1006抗体对含酰基辅酶a结合结构域的蛋白6的特异性结合。
669.图160是蛋白质阵列数据，显示了ttes1007抗体对光导蛋白样蛋白的特异性结合。
670.图161是蛋白质阵列数据，显示了ttes1008抗体对dexd-box解旋酶52和g蛋白偶合受体4的特异性结合。
671.图162是蛋白质阵列数据，显示了ttes1009抗体对含aarf结构域激酶5的特异性结合。
672.图163是蛋白质阵列数据，显示了ttes1010抗体对含dix结构域蛋白1转录变体2的特异性结合。
673.图164是蛋白质阵列数据，显示了ttes1011抗体对木星微管相关同源物2的特异性结合。
674.图165是蛋白质阵列数据，显示了ttes1012抗体对g抗原2a的特异性结合。
675.图166是蛋白质阵列数据，显示了tthy1001抗体对含dix结构域蛋白1转录变体2和rna聚合酶ii亚基e转录变体1的特异性结合。
676.图167是蛋白质阵列数据，显示了tthy1002抗体对增殖细胞核抗原转录变体1的特异性结合。
677.图168是蛋白质阵列数据，显示了tthy1003抗体对baf染色质重塑复合体亚基bcl7c转录变体2和流感病毒ns1a结合蛋白的特异性结合。
678.图169是蛋白质阵列数据，显示了tthy1004抗体对癌/睾丸抗原1a的特异性结合。
679.图170是蛋白质阵列数据，显示了tuce1004抗体对癌/睾丸抗原1a的特异性结合。
680.图171是蛋白质阵列数据，显示了tuce1005抗体对utp6小亚基加工体组分的特异性结合。
681.图172是蛋白质阵列数据，显示了tucs1003抗体对癌/睾丸抗原1a的特异性结合。
682.图173是蛋白质阵列数据，显示了tuvm1001抗体对arl3 gtpase rp2激活因子的特异性结合。
具体实施方式
683.应当理解，本技术不限于特定的配制或处理参数，因为这些参数当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图具有限制性。此外，应当理解，在本发明的实践中可以使用与本文描述的那些类似或等效的许多方法和材料。
684.根据本技术，可以采用本领域中有充分说明的常规分子生物学、微生物学和重组dna技术。
685.以下定义补充了本领域中的那些技术，是针对当前申请的并且不归咎于任何相关或不相关的案例，例如任何共同拥有的专利或申请。因此，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图具有限制性。
686.在本技术中，除非另外具体陈述，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。此外，术语“包括(including)”以及如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不具限制性。
687.如本文所用，术语“和/或”和“其任何组合”以及其语法同等物可以互换使用。这些术语可以表示特别考虑所有组合。仅出于说明目的，以下短语“a、b和/或c”或“a、b、c或其任何组合”可以表示“单独的a；单独的b；单独的c；a和b；b和c；a和c；以及a、b和c。”688.术语“或”可以结合使用或分离使用，除非上下文特别指出分离使用。
689.术语“约(about/approximately)”意指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差内，所述可接受误差部分取决于测量或确定所述值的方式，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以表示在1个标准偏差以内或超过1个标准偏差。或者，“约”可以表示给定值的最多20％、最多10％、最多5％或最多1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，所述术语可以表示在一个数量级内，优选在值的5倍以内，更优选在2倍以内。在本技术和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有说明，否则应假定术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内。
690.如在本说明书和权利要求书中所用，词语“包含(comprising)”(以及任何形式的包含，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及任何形式的具有，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放性的，并且不排除额外未提及的元素或方法步骤。预期本说明书中讨论的任何实施方案可以关于本发明的任何方法或组合物实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
691.如本文所用，术语“基本上由
…
组成”是指给定实施方案所需的那些要素。所述术语允许并不实质影响本发明的所述实施方案的一个或多个基本且新颖或功能性特性的要素存在。
692.如本文所用，术语“由
…
组成”是指如本文所描述的组合物、方法及其相应组分，所述组合物、方法及其相应组分排除实施方案的所述描述中未叙述的所有要素。
693.本说明书中提及“一些实施方案”、“一实施方案”、“一个实施方案”或“其它实施方案”是指结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一些实施方案中，但未必包括在所有实施方案中。
694.如本文所用，术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用以指代通过相邻残基的α-氨基和羧基之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”是指氨基酸聚合物，包括经修饰氨基酸(例如磷酸化、糖化、糖基化等)和氨基酸类似物，与其大小或功能无关。“蛋白质”和“多肽”通常用于指相对较大的多肽，而术语“肽”通常用于指较
小的多肽，但这些术语在本领域中的使用重叠。当提及基因产物和其片段时，术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”在本文中可互换使用。这些术语涵盖例如蛋白质序列的天然和人工蛋白质、蛋白质片段和多肽类似物(例如突变蛋白、变体和融合蛋白)以及翻译后或以其它方式共价或非共价修饰的蛋白质。肽、多肽或蛋白质可以是单体的或聚合的。多肽可以具有来自任何哺乳动物的天然存在的多肽的氨基酸序列。这种天然序列多肽可以从自然界分离或可以通过重组或合成方式产生。在一些实施方案中，多肽是“变体”。“变体”是指在比对序列并在必要时引入缺口以实现最大序列同一性百分比并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分后，与天然序列多肽具有至少约80％氨基酸序列同一性的生物活性多肽。这些变体包括例如在多肽的n或c端添加或缺失一个或多个氨基酸残基的多肽。在一些实施方案中，变体将具有至少约80％的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体将具有至少约90％的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体将与天然序列多肽具有至少约95％的氨基酸序列同一性。多肽的“衍生物”是已被化学修饰的多肽(例如抗体)，例如经由偶联到另一化学部分(例如聚乙二醇或白蛋白，例如人类血清白蛋白)、磷酸化和糖基化来修饰。
695.如本文所用的术语“融合蛋白”是指包含抗体或其片段的氨基酸序列和异源多肽(即无关多肽)的氨基酸序列的多肽。
696.如本文所用，术语“合成多核苷酸”、“合成基因”或“合成多肽”意指对应多核苷酸序列或其部分、或其氨基酸序列或其部分来源于与同等天然存在的序列相比已经过设计、或重新合成、或被修饰的序列。合成多核苷酸(抗体或抗原结合片段)或合成基因可以通过本领域已知的方法制备，包括但不限于核酸或氨基酸序列的化学合成。合成基因通常在氨基酸或多核苷酸水平(或两者)与天然存在的基因不同，并且通常位于合成表达控制序列的范围内。与天然基因相比，合成基因多核苷酸序列可能不一定编码具有不同氨基酸的蛋白质；例如，其还可以涵盖并入不同密码子但编码相同氨基酸(即核苷酸变化代表氨基酸水平下的沉默突变)的合成多核苷酸序列。
697.相对于参考多肽序列的序列同一性百分比(％)是在比对序列并在必要时引入缺口以实现最大序列同一性百分比并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以用本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用公开可用的计算机软件，例如blast、blast-2、align或megalign软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在被比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序align-2产生氨基酸序列同一性百分比值。align-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(genentech,inc.)编写，源代码已与用户文档一起提交至华盛顿特区美国版权局(u.s.copyright office,washington d.c.)，20559，美国版权注册号为txu510087。align-2程序可从加利福尼亚州南旧金山(south san francisco,calif.)的基因泰克公司公开获得，或者可以从源代码编译。应编译align-2程序以在unix操作系统上使用，包括数字unix v4.0d。所有序列比较参数均由align-2程序设置并且不会发生变化。
698.在使用align-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b的氨基酸序列同一性百分比(可以替代地表述为给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b具有或包含特定百分比的氨基酸序列同一性)的计算如下：x/y分数的100倍，其中x为氨基
酸残基的数量，其在由序列比对程序align-2在所述程序的a与b比对中以相同匹配计分，并且其中y为b中氨基酸残基的总数。应当了解，在氨基酸序列a的长度不等于氨基酸序列b的长度的情况下，a与b的氨基酸序列同一性百分比将不等于b与a的氨基酸序列同一性百分比。除非另有特别说明，否则本文使用的所有氨基酸序列同一性百分比值均如在上一段所描述使用align-2计算机程序获得。
699.抗体术语
700.如本文所用，术语“抗体”是指天然或部分或全部合成产生的免疫球蛋白(ig)。所述术语还涵盖具有与抗原结合结构域相同或同源的结合结构域的任何多肽或蛋白质。所述术语还包括“抗原结合片段”和如下所描述的类似结合片段的其它可互换术语。
701.抗体包括但不限于任何特异性结合成员、免疫球蛋白类别和/或同种型(例如igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga、igd、ige和igm)；及其生物学相关片段或特异性结合成员。因此，抗体包括例如单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、重组抗体、化学工程改造抗体、去免疫化抗体、亲和力成熟抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体和多反应性抗体)、异源偶联物抗体(heteroconjugate antibody)、抗体片段及其组合(例如，也被去免疫的单克隆抗体、也被去免疫的人源化抗体等)。
702.本公开提供了可用于治疗和/或诊断癌症的癌相关抗体。如本文所用，术语“癌相关抗体”是指对癌相关抗原具有特异性的抗体。在一些实施方案中，癌相关抗体包含至少一个对癌相关抗原具有特异性的抗原结合区。本文公开了抗体的可变重链(vh)和可变轻链(vl)的完整重构核酸共有序列和完整重构多肽共有序列。还提供了vh和vl的cdr3的核酸和多肽序列。
703.天然抗体和天然免疫球蛋白通常是约150,000道尔顿的异四聚糖蛋白，由两条相同的轻(l)链和两条相同的重(h)链构成。每条轻链通常通过一个共价二硫键与重链连接，而二硫键的数量在不同免疫球蛋白同种型的重链之间有所不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥键。每条重链在一端具有可变结构域(“vh”)，紧接着是许多恒定结构域(“ch”)。每条轻链在一端具有可变结构域(“vl”)，在另一端具有恒定结构域(“cl”)；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对准，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对准。据信特定的氨基酸残基在轻链与重链可变结构域之间形成界面。
704.本公开的抗体或其抗原结合片段可以在轻链末端包含缺失。本发明的抗体或其抗原结合片段可以在轻链末端包含3个或更多个氨基酸的缺失。本发明的抗体或其抗原结合片段可以在轻链末端包含7个或更少氨基酸的缺失。本发明的抗体或其抗原结合片段可以在轻链末端包含3、4、5、6或7个氨基酸的缺失。
705.本公开的抗体或其抗原结合片段可以在轻链中包含插入。本发明的抗体或其抗原结合片段可以在轻链中包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个氨基酸的插入。本发明的抗体或其抗原结合片段可以在轻链中包含3个氨基酸的插入。
706.如本文所用，“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的抗体，即除了可能少量存在的可能的天然存在突变之外，构成群体的个别抗体是相同的。单克隆抗体具有针对单个抗原位点的高度特异性。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体中获得的抗体的特征，不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过kohler和milstein,1975,《自然(nature)》,256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组dna方法制备。例如，也可以从使用mccafferty等人,1990,《自然》,348:552-554中描述的技术产生的噬菌体库中分离单克隆抗体。
707.如本文所用，“人源化”抗体是指非人类(例如鼠类)抗体的形式，其为含有来源于非人类免疫球蛋白的最小序列的特异性嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)。大多数情况下，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的互补决定区(cdr)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的如小鼠、大鼠或兔的非人类物种的cdr(供体抗体)的残基置换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的fv框架区(fr)残基被对应非人类残基置换。此外，人源化抗体可以包含既不在受体抗体中也不在输入cdr或框架序列中发现，但被包括以进一步改进和优化抗体性能的残基。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个、通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的cdr区对应于非人类免疫球蛋白的cdr区和所有或基本上所有的fr区是人类免疫球蛋白共有序列的fr区。人源化抗体最好还包含免疫球蛋白恒定区或结构域(fc)的至少一部分，通常是人类免疫球蛋白的恒定区或结构域。其它形式的人源化抗体具有一个或多个cdr(一个、二个、三个、四个、五个、六个)，这些cdr相对于原始抗体发生了改变，也称为一个或多个“来源于”一个或多个cdr原始抗体的cdr。
708.如本文所用，“分离的抗体“是已经从其天然环境的组分中分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染组分是会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可能包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质组分。在优选实施方案中，抗体将被纯化：(1)至如通过lowry氏法(lowry method)所确定大于抗体的95重量％，且最优选大于99重量％，(2)至足以通过使用旋杯式测序仪获得具有n端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至在还原或非还原条件下使用考马斯蓝(coomassie blue)或优选银染色通过sds-page显示的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。
709.如本文所用，术语“互补决定区”(cdr，即cdr1、cdr2和cdr3)是指抗体可变结构域的氨基酸残基，其存在是抗原结合所必需的。每个可变结构域通常具有三个鉴定为cdr1、cdr2和cdr3的cdr区。可变重链的cdr可以是cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。可变轻链的cdr可以是cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。示例性高变环出现在氨基酸残基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)处.(chothia和lesk,《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》196:901-917(1987))。示例性cdr(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3、cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3)出现在l1的氨基酸残基24-34、l2的氨基酸残基50-56、l3的氨基酸残基89-97、h1的氨基酸残基31-35b、h2的氨基酸残基50-65和h3的氨基酸残基95-102(kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白序列(sequences of proteins of immunological interest)》，第5版(1991))。因此，hv可以包含在对应cdr内，并且除非另有说明，否则本文对vh和vl结构域的“高变环”的提及应被解释为也涵盖对应cdr，反之亦然。可变结构域的更高度保守的区称为框架区(fr)，如下文所定义。天然重链和轻链的可变结构域各包含四个fr(分别为fr1、fr2、fr3和fr4)，主要采用β-折叠构型，由三个高变环连接。每条链中的高变环通过fr紧密结合在一起，并与来自另一条链的高变环一起形成抗体的抗原结合位点。抗体的结构分析揭示
了互补决定区形成的结合位点的序列和形状之间的关系(chothia等人，《分子生物学杂志》227:799-817(1992))；tramontano等人，《分子生物学杂志》215:175-182(1990))。尽管其序列变异性很高，但六个环中有五个只采用了一小部分主链构象，称为“规范结构”。这些构象首先由环的长度决定，其次由环中和框架区中某些位置处的关键残基的存在决定，这些残基通过其堆积、氢结合或采用不寻常的主链构象的能力来决定构象。
710.抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链可变区或抗体重链可变区。重链和轻链的可变区各自由四个框架区(fr)组成，所述框架区由三个互补决定区(cdr)，也称为高变区连接。每条链中的cdr由fr紧密连接在一起，并且与来自另一条链的cdr一起形成抗体的抗原结合位点。至少存在两种确定cdr的技术：(1)一种基于跨物种序列变异性的方法(即kabat等人《具有免疫学意义的蛋白序列》(第5版,1991,马里兰州贝塞斯达美国国家卫生研究所(national institutes of health,bethesda md.)))；和(2)一种基于抗原-抗体复合体的晶体学研究的方法(allazikani等人(1997)《分子生物学杂志》273:927-948)。cdr可以指由任一方法或由两种方法的组合界定的cdr。
711.抗体的“恒定区”是指单独或组合的抗体轻链恒定区或抗体重链恒定区。恒定区不随抗原特异性而变化。
712.如本文所用，术语“重链区”包括来源于免疫球蛋白重链恒定结构域的氨基酸序列。包含重链区的多肽包含以下至少一个：ch1结构域、铰链(例如上、中和/或下铰链区)结构域、ch2结构域、ch3结构域或其变体或片段。.在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段可以包含免疫球蛋白重链的fc区(例如铰链部分、ch2结构域和ch3结构域)。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段缺少恒定结构域的至少一个区(例如ch2结构域的全部或部分)。在某些实施方案中，至少一个且优选所有恒定结构域来源于人类免疫球蛋白重链。例如，在一个优选实施方案中，重链区包含全人类铰链结构域。在其它优选实施方案中，重链区包含全人类fc区(例如来自人类免疫球蛋白的铰链、ch2和ch3结构域序列)。在某些实施方案中，重链区的组成性恒定结构域来自不同的免疫球蛋白分子。例如，多肽的重链区可以包含来源于igg1分子的结构域和来源于igg3或igg4分子的铰链区。在其它实施方案中，恒定结构域是包含不同免疫球蛋白分子的区域的嵌合结构域。例如，铰链可以包含来自igg1分子的第一区和来自igg3或igg4分子的第二区。如上所述，本领域普通技术人员将理解，重链区的恒定结构域可以被修饰，使得其氨基酸序列与天然存在的(野生型)免疫球蛋白分子不同。即，本文公开的本发明多肽可以包含对一个或多个重链恒定结构域(ch1、铰链、ch2或ch3)和/或轻链恒定结构域(cl)的改变或修饰。示例性修饰包括一个或多个结构域中一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代。
713.本公开的抗体或其抗原结合片段可以包含长度为至少约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸长的cdr3区。本公开的抗体或其抗原结合片段可以包含长度为至少约18个氨基酸的cdr3区。在一些实施方案中，cdr3区包含cdr-h3区。在一些实施方案中，cdr3区包含cdr-l3区。
714.如本文所用，术语“铰链区”包括将ch1结构域连接到ch2结构域的重链分子的区域。铰链区包含约25个残基并且是柔性的，因此允许两个n端抗原结合区独立移动。铰链区可以细分成三个不同的结构域：上、中和下铰链结构域(roux等人，《免疫学杂志(j.immunol.)》1998 161:4083)。
715.如本文所用，术语“fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个片段由一个重链和一个轻链可变区结构域紧密非共价结合的二聚体组成。
716.关于抗体的“重链可变区”或“vh”是指重链的片段，其含有插入在称为框架区的侧翼延伸段之间的三个cdr，这些框架区通常比cdr更高度保守并形成支持cdr的支架。
717.六个高变环(h链和l链各三个环)为抗原结合提供氨基酸残基，并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具特异性的cdr的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于整个的结合位点。
[0718]“框架”或fr残基是除高变区残基以外的那些可变结构域残基。
[0719]
本领域中应理解，抗体是具有通过二硫键互连的至少两条重(h)链和两条轻(l)链或其抗原结合部分的糖蛋白。重链包含重链可变区(vh)和重链恒定区(ch1、ch2和ch3)。轻链包含轻链可变区(vl)和轻链恒定区(cl)。重链和轻链的可变区都包含框架区(fr或fwr)和高变区(hvr)。hvr是抗体的氨基酸残基，负责抗原结合。高变区通常包含来自互补决定区(cdr)的氨基酸残基，其具有最高的序列变异性和/或参与抗原识别。除了vh中的cdr1，cdr通常包含形成高变环的氨基酸残基。cdr还包含“特异性决定残基”或“sdr”，其为接触抗原的残基。sdr包含在称为缩短cdr或a-cdr的cdr区内。示例性a-cdr(a-cdr-l1、a-cdr-l2、a-cdr-l3、a-cdr-h1、a-cdr-h2和a-cdr-h3)出现在l1的氨基酸残基31-34、l2的氨基酸残基50-55、l3的氨基酸残基89-96、h1的氨基酸残基31-35b、h2的氨基酸残基50-58和h3的氨基酸残基95-102。(参见，例如fransson，《生物科学前沿(front.biosci.)》13:1619-1633(2008))。
[0720]
除非另有说明，否则可变结构域中的hvr残基和其它残基(例如fr残基)在本文中根据kabat等人，同上编号。可变区是参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。(参见，例如kindt等人《kuby免疫学(kuby immunology)》，第6版，wh freeman and co.，第91页(2007))。单个vh或vl结构域可能足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用来自结合抗原的抗体的vh或vl结构域来分别筛选互补vl或vh结构域的库，从而分离结合特定抗原的抗体。(参见，例如portolano等人,《免疫学杂志》150:880-887(1993)；clarkson等人，《自然》352:624-628(1991))。四个fwr区通常更保守，而cdr区(cdr1、cdr2和cdr3)代表高变区，从nh2端到cooh端排列如下：fwr1、cdr1、fwr2、cdr2、fwr3、cdr3和fwr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域，而取决于同种型，恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合。抗体还包括嵌合抗体、人源化抗体和重组抗体、从转基因非人类动物产生的人类抗体以及使用技术人员可用的富集技术从库中选择的抗体。
[0721]
术语“抗体重链”是指以其天然存在的构象存在于抗体分子中的两种多肽链中较大的一种，通常决定抗体所属的类别。
[0722]
术语“抗体轻链”是指以其天然存在的构象存在于抗体分子中的两种多肽链中较小的一种。kappa(“κ”)和lambda(“λ”)轻链是指两种主要的抗体轻链同种型。
[0723]
如果抗体或其抗原结合片段以比其与无关多肽上的表位结合更大的亲和力和/或亲合力结合，那么所述抗体或其抗原结合片段“特异性结合”或“优先结合”于目标。抗体或其抗原结合片段或部分的特异性可以基于亲和力和/或亲合力来确定。确定这种特异性结合的方法也是本领域众所周知的。根据本公开的某些实施方案，抗体或其抗原结合片段可以与人类癌抗原结合但不与来自其它物种的癌抗原结合。或者，在某些实施方案中，抗体或
其抗原结合片段结合人类癌抗原和来自一种或多种非人类物种的癌抗原。例如，抗体或其抗原结合片段可以结合人类癌抗原并且可以视情况而结合或不结合以下中的一个或多个：小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、沙鼠、猪、猫、狗、兔、山羊、绵羊、牛、马、骆驼、食蟹猴、狨猴、恒河猴或黑猩猩癌抗原。
[0724]
由抗原与抗原结合蛋白的解离平衡常数(kd)表示的亲和力是抗原决定簇与抗原结合蛋白上抗原结合位点之间结合强度的量度：kd值越小，抗原决定簇与抗原结合分子之间的结合强度越强。或者，亲和力也可以表述为亲和力常数(ka)，即1/kd)。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。本领域技术人员将清楚的是，亲和力可以以本身已知的方式确定，这取决于所关注的特定抗原。因此，当本文定义的抗体或其抗原结合片段以如下亲和力(如上文描述并且适当表述为例如kd值)与第一目标或抗原结合时，所述抗体或其抗原结合片段被称为对所述第一抗原“具有特异性”，所述亲和力为所述氨基酸序列或多肽与另一目标或多肽的结合的至少50倍，例如至少100倍，优选至少1000倍，并且高达10,000倍或更高。优选地，当抗体或其抗原结合片段对目标或抗原“具有特异性”时，与另一个目标或抗原相比，其可以结合所述目标或抗原，但不结合另一个目标或抗原。然而，如本领域普通技术人员所理解的，在一些实施方案中，在目标上的结合位点由多个不同配体共享或部分共享的情况下，抗体或其抗原结合片段可以特异性结合目标，例如癌相关抗原，并具有例如抑制/预防肿瘤进展的功能性作用。
[0725]
在一些实施方案中，本文提供的抗体具有约1μm、100nm、10nm、5nm、2nm、1nm、0.5nm、0.1nm、0.05nm、0.01nm或0.001nm或更小(例如10-8
m或更小，例如10-8
m到10-13
m，例如10-9
m到10-13
m)的解离常数(kd)。本发明的另一方面提供一种抗体或其抗原结合片段，其对其目标，例如亲和力成熟抗体具有增加的亲和力。亲和力成熟抗体是在一个或多个高变区(hvr)中具有一个或多个改变的抗体，与不具有这类改变的亲本抗体相比，这类改变使得抗体对抗原的亲和力提高。这些抗体可以以约5
×
10-9
m、2
×
10-9
m、1
×
10-9
m、5
×
10-9
m、2
×
10-9
m、1
×
10-10
m、5
×
10-11
m、1
×
10-11
m、5
×
10-12
m、1
×
10-12
m或更低的kd结合于抗原。在一些实施方案中，本公开提供一种抗体或其抗原结合片段，其具有为含有重链序列和轻链序列或两者的生殖系抗体的至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍或更高的提高的亲和力。在其它实施方案中，提供一种与本文描述的抗体竞争结合相同表位的抗体。在一些实施方案中，与一种抗体结合相同表位和/或竞争结合相同表位的抗体或其抗原结合片段展现出效应功能活性，例如fc介导的细胞毒性，包括adcc活性。
[0726]
kd可以通过任何合适的分析法来测量。例如，kd可以通过放射性标记的抗原结合分析法(ria)测量(参见，例如chen等人，《分子生物学杂志》293:865-881(1999)；presta等人，《癌症研究(cancer res.)》57:4593-4599(1997))。例如，kd可以使用表面等离子体共振分析法(例如使用-2000或-3000)来测量。例如，可以使用竞争性elisa测量kd。
[0727]
亲合力是抗原结合分子与相关抗原之间结合强度的量度。亲合力与抗原决定簇和其在抗原结合分子上的抗原结合位点之间的亲和力以及存在于抗原结合分子上的相关结合位点的数量有关。通常，抗原结合蛋白将以10-5
至10-12
摩尔/升或更小、优选10-7
至10-12
摩尔/升或更小并且更优选10-8至10-12摩尔/升的解离常数(kd)(即以105至10
12
升/摩尔或更
大、优选107至10
12
升/摩尔或更大并且更优选108到10
12
升/摩尔的结合常数(ka))与其同源或特异性抗原结合。任何大于10-4
摩尔/升的kd值(或任何小于104m-1
的ka值)通常都被认为表示非特异性结合。被认为是有意义的(例如特异性的)生物相互作用的kd通常在10-10
m(0.1nm)到10-5
m(10000nm)的范围内。相互作用越强，其kd越低。优选地，本文所描述的抗lap抗体或其抗原结合片段上的结合位点将以小于500nm、优选小于200nm、更优选小于10nm、例如小于500pm的亲和力结合。抗原结合蛋白与抗原或抗原决定簇的特异性结合可以以本身已知的任何合适的方式确定，包括例如scatchard分析和/或竞争性结合分析法，例如放射免疫分析法(ria)、酶免疫分析法(eia)和夹心式竞争分析法，以及本领域本身已知的其不同变体；以及本文提到的其它技术。
[0728]
如本文所用，术语“kon”旨在指抗体或其抗原结合片段与抗原的结合速率常数。
[0729]
如本文所用，术语“koff”旨在指抗体或其抗原结合片段与抗体/抗原复合体的解离速率常数。
[0730]
在抗体或其抗原结合片段的上下文中，术语“特异性”或“对
…
具有特异性”是指特定抗体或其抗原结合片段可以结合的不同类型的抗原或抗原决定簇的数量。抗体或其抗原结合片段或部分的特异性可以基于亲和力和/或亲合力来确定。由抗原与抗原结合蛋白的解离平衡常数(kd)表示的亲和力是抗原决定簇与抗原结合蛋白上抗原结合位点之间结合强度的量度：kd值越小，抗原决定簇与抗原结合分子之间的结合强度越强。或者，亲和力也可以表述为亲和力常数(ka)，即1/kd)。本领域技术人员将清楚的是，亲和力可以以本身已知的方式确定，这取决于所关注的特定抗原。因此，当本文定义的抗体或其抗原结合片段以如下亲和力(如上文描述并且适当表述为例如kd值)与第一目标或抗原结合时，所述抗体或其抗原结合片段被称为对所述第一抗原“具有特异性”，所述亲和力为所述氨基酸序列或多肽与另一目标或多肽的结合的至少50倍，例如至少100倍，优选至少1000倍，并且高达10,000倍或更高。优选地，当抗体或其抗原结合片段对目标或抗原“具有特异性”时，与另一个目标或抗原相比，其可以结合所述目标或抗原，但不结合另一个目标或抗原。
[0731]
然而，如本领域普通技术人员所理解的，在一些实施方案中，在目标上的结合位点由多个不同配体共享或部分共享的情况下，抗体或其抗原结合片段可以特异性结合目标，例如癌相关抗原，并具有例如抑制/预防肿瘤进展的功能性作用。
[0732]
如本文所用的术语“融合蛋白”是指包含抗体或其片段的氨基酸序列和异源多肽(即无关多肽)的氨基酸序列的多肽。
[0733]
虽然已经在本文示出并且描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域的技术人员而言显而易见的是这种实施方案仅以实例方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替代。应理解，本文所描述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。预期的是以下权利要求书限定了本发明的范围以及由此覆盖在这些权利要求和它们的等效物的范围内的方法和结构。
[0734]
在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段是单结构域抗体。表述“单结构域抗体”(sdab)或“单可变结构域(svd)抗体”通常是指其中可以赋予抗体-抗原结合的单个可变区(vh或')。换句话说，单个可变结构域不需要通过与另一个可变区相互作用来识别目标抗原。单结构域抗体单体由每个抗体可变区单臂抗原结合(vh*vj组成)。单结构域抗体的实例包括来源于骆驼科动物(骆驼和美洲驼)和软骨鱼类(例如铰口鲨)的抗体和文献中
那些抗体(ward等人《通过重组方法从人类和小鼠抗体中获得的抗体》，《自然》(1989)341:544-546；dooley和flajnik，《发育与比较免疫学(dev comp immunol)》(2006)30:43-56；muyldermans等人，《生物化学趋势(trendbiochem sci)》(2001)26:230-235；holt等人，《生物技术趋势(trends biotechnol)》(2003):21:484-490；w0 2005/035572；to 03/035694；davies和riechmann，《欧洲生化学会联合会快报(febs lett)》(1994)339:285-290；w000/29 004；w0 02/051870)，并且抗体的单个可变区可能并非存在于抗原结合臂中的单结构域抗体可变区或可变结构域(例如，同源或异源多聚体一起)。
[0735]
单克隆抗体
[0736]
单克隆抗体从基本上同质的抗体群获得，即除了可能少量存在的可能的天然存在突变之外，构成群体的个别抗体是相同的。
[0737]
在一些实施方案中，本公开的抗体是单克隆的。单克隆抗体可以使用kohler等人,《自然》,256:495(1975)首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组dna方法制备。
[0738]
在杂交瘤方法中，如本文描述对小鼠或其它合适的宿主动物，例如仓鼠或猕猴免疫接种，以引发产生或能够产生将特异性结合免疫用蛋白质的抗体的淋巴细胞。或者，淋巴细胞可以在体外免疫接种。然后使用合适的融合剂，例如聚乙二醇将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞(goding，《单克隆抗体：原理与实践(monoclonal antibodies：principles and practice)》，第59-103页(学术出版社(academic press)，1986))。
[0739]
使如此制备的杂交瘤细胞在合适的培养基中接种并生长，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞生长或存活的物质。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hgprt或hprt)，那么杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(hat培养基)，这些物质会阻止缺乏hgprt的细胞的生长。优选的骨髓瘤细胞是有效融合、支持产生选定抗体的细胞稳定高水平产生抗体并且对培养基敏感的那些细胞。还曾经描述了人类骨髓瘤和小鼠-人类杂交骨髓瘤细胞系用于生产人类单克隆抗体(kozbor,《免疫学杂志》,133:3001(1984)；brodeur等人，《单克隆抗体产生技术和应用(monoclonal antibody production techniques and applications)》,第51-63页(marcel dekker公司，纽约，1987))。示例性鼠类骨髓瘤细胞系包括来源于可从美国加利福尼亚州圣地亚哥(san diego,calif.usa)的salk institute cell distribution center获得的mop-21和m.c.-11小鼠肿瘤的细胞系，以及来源于可从美国马里兰州罗克维尔(rockville,md.usa.)获得的sp-2或x63-ag8-653细胞。分析杂交瘤细胞生长的培养基中针对抗原的单克隆抗体的产生。因此，在一个方面，本公开提供了一种产生本文描述的抗体或其抗原结合片段的杂交瘤。优选地，由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性通过免疫沉淀或体外结合分析法，例如放射免疫分析法(ria)或酶联免疫吸附分析法(elisa)来确定。单克隆抗体的结合亲和力可以例如通过scatchard分析(munson等人，《分析生物化学(anal.biochem.)》,107:220(1980))确定。
[0740]
在鉴定出产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，可以通过有限稀释程序对克隆株进行亚克隆并通过标准方法生长(goding，《单克隆抗体：原理与实践》，第59-103页(学术出版社，1986年)。适用于此目的培养基包括例如d-mem或rpmi-1640培养基。另外，杂交瘤细胞可以在动物体内作为腹水瘤生长。由亚克隆株分泌的单克隆抗体通过常规免疫球蛋白纯化程序，例如琼脂糖凝胶蛋白a、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透
析或亲和色谱适当地与培养基、腹水或血清分离。
[0741]
嵌合抗体
[0742]
在一些实施方案中，本文提供的抗体是嵌合的。嵌合抗体是重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同来源或物种的抗体。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物，例如猴的可变区)和人类恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中类别或亚类已从亲本抗体的类别或亚类改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。详情参见，例如jones等人，《自然》321:522-525(1986)；reichmann等人，《自然》332:323-329(1988)；presta,《结构生物学现代观点(curr.op.struct.biol.)》,2:593-596(1992)；和morrison等人，《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》,81:6851-6855(1984)。
[0743]
人源化抗体
[0744]
在一些实施方案中，本文提供的抗体是人源化抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是包含来自非人类hvr的氨基酸残基和来自人类fr的氨基酸残基的抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的hvr(例如cdr)对应于非人类抗体的hvr，并且所有或基本上所有的fr对应于人类抗体的fr。人源化抗体可以任选地包含来源于人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。参见，例如almagro和fransson，《生物科学前沿》13:1619-1633(2008)；riechmann等人，《自然》332:323-329(1988)；queen等人，《美国国家科学院院刊》86:10029-10033(1989)；kashmiri等人，《方法(methods)》36:25-34(2005)；padlan,《分子免疫学(mol.immunol.)》28:489-498(1991)；dall'acqua等人，《方法》36:43-60(2005)；osbourn等人，《方法》36:61-68(2005)；和klimka等人，《英国癌症杂志(br.j.cancer)》，83:252-260(2000)。
[0745]
可以将非人类抗体人源化以降低对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。人源化抗体可以包含一个或多个可变结构域，所述可变结构域包含一个或多个来源于非人类抗体的cdr或其部分。人源化抗体可以包含一个或多个可变结构域，所述可变结构域包含一个或多个来源于人类抗体序列的fr或其部分。人源化抗体可以任选地包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一个或多个fr残基被来自非人类抗体(例如作为cdr残基来源的抗体)的对应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。可以用于人源化的人类框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区；来源于特定轻链或重链可变区亚组的人类抗体的共有序列的框架区；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类生殖系框架区；和来源于筛选fr库的框架区(参见，例如sims等人，《免疫学杂志》151:2296(1993)；carter等人《美国国家科学院院刊》,89:4285(1992)；presta等人，《免疫学杂志》,151:2623(1993)；baca等人，《生物化学杂志(j.biol.chem.)》272:10678-10684(1997)；和rosok等人，《生物化学杂志》271:22611-22618(1996))。
[0746]
人类抗体
[0747]
在一些实施方案中，本文提供的抗体是人类抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人类抗体(参见，例如van dijk和van de winkel，《药理学现代观点(curr.opin.pharmacol.)》5:368-74(2001)；和lonberg，《免疫学现代观点(curr.opin.immunol.)》20:450-459(2008))。人类抗体是氨基酸序列与由人类或人类细胞产生的或来源于利用人类抗体谱或其它人类抗体编码序列的非人类来源的抗体的氨基酸
序列相对应的抗体。人类抗体的这一定义特别排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。可以通过向转基因动物给予免疫原(例如癌细胞抗原)来制备人类抗体，所述转基因动物已经被修饰以响应于抗原攻击而产生完整的人类抗体或产生具有人类可变区的完整抗体。(参见，例如lonberg,《自然
·
生物技术(nat.biotech.)》23:1117-1125(2005))。还可以例如通过与不同的人类恒定区组合而修饰来自由这类动物产生的完整抗体的人类可变区。人类抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。例如，可以使用人类b细胞杂交瘤技术和其它方法(参见，例如kozbor《免疫学杂志》,133:3001(1984)；brodeur等人，《单克隆抗体产生技术和应用》,第51-63页(1987)；boerner等人，《免疫学杂志》,147:86(1991)；li等人，《美国国家科学院院刊》,103:3557-3562(2006)；ni,《现代免疫学(xiandai mianyixue)》,26(4):265-268(2006)；vollmers和brandlein,《组织学与病理组织学(histology and histopathology)》,20(3):927-937(2005)；和vollmers和brandlein，《实验与临床药理学中的方法和发现(methods and findings in experimental and clinical pharmacology)》，27(3):185-91(2005))从人类骨髓瘤和小鼠-人类杂交骨髓瘤细胞系产生人类抗体。人类抗体也可以通过分离选自人源噬菌体展示库的fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将这类可变结构域序列与所需的人类恒定结构域组合。
[0748]
去免疫化抗体
[0749]
可以任选地评估本文描述的抗体或其抗原结合片段的免疫原性，并根据需要去免疫(即，通过改变一个或多个t细胞表位使抗体的免疫反应性降低)。如本文所用，“去免疫化抗体”是指抗体序列中的一个或多个t细胞表位已被修饰，从而与尚未去免疫的抗体相比，在向受试者给予抗体后的t细胞反应减少，但抗体仍保留其结合活性。本文描述的抗体和抗原结合片段中存在的免疫原性和t细胞表位的分析可以经由使用本领域已知的软件和特定数据库进行。示例性软件和数据库包括由英国剑桥的antitope开发的itope
tm
。itope
tm
是一种用于分析肽与人类mhc ii类等位基因结合的计算机技术。itope
tm
软件预测肽与人类mhc ii类等位基因的结合，从而为这类“潜在t细胞表位”的定位提供初步筛选。itope
tm
软件预测肽的氨基酸侧链与34个人类mhc ii类等位基因的结合沟(binding groove)内的特异性结合口袋之间的有利相互作用。关键结合残基的定位是通过计算机生成9mer肽来实现的，这些肽跨越测试抗体可变区序列与一个氨基酸重叠。每个9mer肽都可以针对34种mhc ii类同种异型中的每一种进行测试，并基于其潜在“拟合”和与mhc ii类结合沟的相互作用进行评分。对》50％的mhc ii类等位基因产生高平均结合评分(在itope
tm
评分函数中》0.55)的肽被认为是潜在的t细胞表位。在这些区域，分析用于mhc ii类沟内的肽结合的核心9氨基酸序列，以确定mhc ii类口袋残基(p1、p4、p6、p7和p9)和可能的t细胞受体(tcr)接触残基(p-l、p2、p3、p5、p8)。在鉴定任何t细胞表位后，可以引入氨基酸残基变化、取代、添加和/或缺失以去除鉴定的t细胞表位。可以进行这样的改变以保留抗体结构和功能，同时仍然去除鉴定出的表位。示例性变化可以包括但不限于保守氨基酸变化。
[0750]
经过工程改造和修饰的抗体
[0751]
根据本发明的至少一些实施方案的抗体还可以使用具有一个或多个来源于本文公开的抗体或其抗原结合片段的vh和/或vl序列的抗体来制备，所述抗体或其抗原结合片段为工程化修饰后抗体的起始物质，修饰后抗体可能具有与起始抗体不同的特性。本文提供本文公开的抗体的vh和vl链区的完整重构氨基酸和核酸共有序列。本文还提供了本文描
述的抗体的vh和vl的cdr3区的氨基酸和核酸序列。可以通过修饰一个或两个可变区(即vh和/或vl)内，例如一个或多个cdr区内和/或一个或多个框架区内的一个或多个残基来对抗体进行工程改造。另外或替代地，可以通过修饰恒定区内的残基来对抗体进行工程改造，例如以改变抗体的效应功能。
[0752]
一种可以进行的可变区工程改造是cdr移植。抗体主要通过位于六个重链和轻链互补决定区(cdr)中的氨基酸残基与目标抗原相互作用。出于这个原因，相比cdr外的序列，cdr内的氨基酸序列在个别抗体之间更加多样化。因为cdr序列负责大多数抗体-抗原相互作用，所以可以通过构建表达载体来表达模拟特定抗体特性的重组抗体，所述表达载体包括来自特定抗体(例如本文公开的抗体)的cdr序列，所述cdr序列被移植到具有不同特性的不同抗体的框架序列上(参见，例如riechmann,l.等人(1998)《自然》332:323-327；jones,p.等人(1986)《自然》321:522-525；queen,c.等人al.(1989)《美国国家科学院院刊》86:10029-10033；winter的美国专利第5,225,539号以及queen等人的美国专利第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,762号和第6,180,370号)。
[0753]
合适的框架序列可以从公共dna数据库或包括生殖系抗体基因序列的公开参考文献中获得。例如，人类重链和轻链可变区基因的生殖系dna序列可以见于“vbase”人类生殖系序列数据库(可在互联网上获得)以及kabat,e.a.等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白序列》第五版，美国卫生与公众服务部(u.s.department of health and human services)，美国国家卫生院公开号91-3242；tomlinson,i.m.,等人(1992)“人类生殖系vh序列谱揭示了具有不同高变环的五十组vh区段(the repertoire of human germline vh sequences reveals about fifty groups of vh segments with different hypervariable loops)”《分子生物学杂志》227:776-798；和cox,j.p.l.等人(1994)“人类生殖系vh区段目录揭示了其使用存在强烈偏差”《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》24:827-836；其中每一个的内容通过引用明确并入本文。另一种可变区修饰是使vh和/或vl cdr 1、cdr2和/或cdr3区内的氨基酸残基突变，从而改善所关注抗体的一个或多个结合特性(例如亲和力)。可以进行定点诱变或pcr介导的诱变以引入突变，并且可以在适当的体外或体内分析法中评估对抗体结合或其它所关注功能特性的影响。优选引入保守修饰(如上所述)。突变可以是氨基酸取代、添加或缺失，但优选为取代。此外，通常改变cdr区内的不超过一个、两个、三个、四个或五个残基。
[0754]
根据本发明的至少一些实施方案的工程改造抗体包括对vh和/或vl内的框架残基进行了修饰，例如以改善抗体的特性的那些抗体。通常进行这类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变(backmutate)”为对应生殖系序列。更具体地，经历了体细胞突变的抗体可能含有与衍生抗体的生殖系序列不同的框架残基。这类残基可以通过将抗体框架序列与衍生抗体的生殖系序列进行比较来鉴定。
[0755]
作为在框架或cdr区内进行的修饰的附加或替代，根据本公开的至少一些实施方案的抗体可以经过工程改造以在fc区内包括修饰，通常以改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体结合、fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，根据本发明的至少一些实施方案的抗体可以被化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接到抗体上)或被修饰以改变其糖基化，再次改变抗体的一种或多种功能特性。上文描述了这类实施方案。fc区的残基编号是kabat的eu索引编号。
[0756]
在一个实施方案中，对ch1的铰链区进行修饰，使得铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。这种方法进一步描述于bodmer等人的美国专利第5,677,425号中。将ch1的铰链区中的半胱氨酸残基的数目改变以例如促进轻链和重链的组装或者提高或降低抗体的稳定性。在另一个实施方案中，使抗体的fc铰链区突变以减少抗体的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入fc铰链片段的ch2-ch3结构域界面区，使得相对于天然fc铰链结构域spa结合，抗体具有受损的葡萄球菌蛋白a(spa)结合。这种方法更详细地描述于ward等人的美国专利第6,165,745号中。
[0757]
在另一个实施方案中，对抗体修饰以增加其生物半衰期。各种方法都是可能的。例如，为了增加生物半衰期，可以在ch1或cl区内改变抗体以含有取自igg fc区ch2结构域的两个环的补救受体结合表位，如presta等人的美国专利第5,869,046号和第6,121,022号中所描述。
[0758]
重组人类抗体
[0759]
如本文所用，术语“重组人类抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人类抗体，例如(a)从人类免疫球蛋白基因转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或由其制备的杂交瘤分离的抗体(下文进一步描述)，(b)从转化成表达人类抗体的宿主细胞，例如从转染瘤分离的抗体，(c)从重组、组合人类抗体库分离的抗体，和(d)通过涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接到其它dna序列的任何其它方式制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人类抗体具有可变区，其中框架区和cdr区来源于本文公开的重构免疫球蛋白共有序列。然而，在某些实施方案中，这类重组人类抗体可以进行体外诱变(或者，当使用人类ig序列转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列是虽然来源于免疫球蛋白vh和vl序列并与之相关，但可能不天然存在于体内人类抗体生殖系谱中的序列。
[0760]
抗原结合片段
[0761]
术语“抗体片段”、“抗原结合片段”或“抗体结合结构域”是指抗体或其重组变体的至少一部分，其含有足以赋予抗体片段对目标，例如抗原和其确定表位的识别和特异性结合的抗原结合结构域，即完整抗体的抗原决定可变区。抗原结合片段的实例包括但不限于fab、fab'、f(ab')2和fv片段、单链(sc)fv(“scfv”)抗体片段、线性抗体、例如sdab(vl或vh)的单结构域抗体、骆驼科vhh结构域和由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)产生，如本文所描述。
[0762]
fv是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。这个片段含有一个重链和一个轻链可变区结构域紧密非共价结合的二聚体。这两个结构域的折叠产生六个高变环(h链和l链各三个环)，其为抗原结合提供氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变区(或仅包含三个对抗原具特异性的cdr的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于整个的结合位点。
[0763]
术语“scfv”是指包含至少一个包含轻链可变区的抗体片段和至少一个包含重链可变区的抗体片段的融合蛋白，其中轻链可变区和重链可变区通过短的柔性多肽连接子连续连接，并且能够表达为单个多肽链，并且其中scfv保留了其来源的完整抗体的特异性。除非另有说明，否则如本文所用，scfv可以具有任意顺序的vl和vh可变区，例如相对于多肽的
n端和c端，scfv可以包含vl-连接子-vh或可以包含vh-连接子-vl。
[0764]
双抗体是通过构建在vh和vl结构域之间具有短连接子(约5至10个残基)的sfv片段，从而实现v结构域的链间而非链内配对，从而产生二价片段来制备的小抗体片段。双特异性双抗体是两个交叉sfv片段的异二聚体，其中两个抗体的vh和vl结构域存在于不同的多肽链上。(参见，例如hollinger等人，《美国国家科学院院刊》,90:6444-6448(1993))。
[0765]
结构域抗体(dab)可以以完全人类的形式产生，是抗体的已知最小的抗原结合片段，在约11kda到约15kda范围内。dab是免疫球蛋白重链和轻链的强大可变区(分别为vh和vl)。它们在微生物细胞培养物中高度表达，显示出良好的生物物理特性，包括但不限于溶解度和温度稳定性，并且非常适合通过体外选择系统，例如噬菌体展示进行选择和亲和力成熟。dab作为单体具有生物活性，并且由于其小尺寸和固有的稳定性，可以形成更大的分子，以产生具有延长的血清半衰期或其它药理活性的药物。
[0766]
fv和sfv是唯一没有恒定区但具有完整结合位点的物种。因此，它们适用于在体内使用期间减少非特异性结合。sfv融合蛋白可以构建成在sfv的氨基端或羧基端产生效应蛋白融合。抗体片段也可以是“线性抗体”。这种线性抗体片段可以是单特异性或双特异性的。
[0767]
多特异性抗体和抗原结合片段
[0768]
在一些实施方案中，本文提供的抗体是多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在一些实施方案中，结合特异性之一针对癌相关抗原而另一个针对任何其它抗原。在一些实施方案中，双特异性抗体可以结合抗原的两个不同表位。双特异性抗体还可以用于将细胞毒性剂定位于癌细胞。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段。
[0769]
在一些实施方案中，可能需要产生多特异性(例如双特异性)单克隆抗体，包括对至少两个不同表位具有结合特异性的单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或变异抗体。在一些实施方案中，本文公开的抗体是多特异性的。示例性双特异性抗体可以结合抗原(例如癌相关抗原)的两个不同表位。或者，抗原结合区可以与结合白细胞上的触发分子，例如t细胞受体分子(例如cd2或cd3)或igg的fe受体(fcγr)，例如fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)的区域组合，以便将细胞防御机制集中到抗原表达细胞。双特异性抗体也可以用于将细胞毒性剂定位于表达所需抗原的细胞。这些抗体具有抗原结合臂和结合细胞毒性剂(例如皂草素、抗干扰素-60、长春花生物碱、蓖麻毒素a链、氨甲蝶呤或放射性同位素半抗原)的臂。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段(例如f(ab')2双特异性抗体)。
[0770]
根据制备双特异性抗体的另一种方法，可以对一对抗体分子之间的界面进行工程改造以最大化从重组细胞培养物中回收的异二聚体的百分比。优选的界面包含抗体恒定结构域的ch3结构域的至少一部分。在这种方法中，来自第一抗体分子的界面的一个或多个小氨基酸侧链被较大的侧链(例如酪氨酸或色氨酸)置换。通过用较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)置换大氨基酸侧链，在第二抗体分子的界面上产生与大侧链相同或类似尺寸的补偿“空腔”。这提供了一种机制，用于增加异二聚体的产率，而不增加其它不需要的终产物，例如同二聚体的产率。
[0771]
双特异性抗体包括交联或“异源偶联物”抗体。例如，异源偶联物中的抗体之一可以与抗生物素蛋白偶合，另一个与生物素偶合。可以使用任何适宜交联方法制备异源偶联物抗体。考虑了合适的交联剂以及许多交联技术。
[0772]
从抗体片段产生双特异性抗体的技术也在文献中有所描述。例如，可以使用化学键联制备双特异性抗体。brennan等人，《科学(science)》229:81(1985)描述了一种完整抗体被蛋白水解切割以产生f(ab')2片段的程序。这些片段在二硫醇络合剂亚砷酸钠存在下被还原，以使邻位二硫醇稳定并防止分子间二硫键形成。然后将产生的fab'片段转化为硫代硝基苯甲酸酯(tnb)衍生物。然后通过用巯基乙胺还原将fab'-tnb衍生物之一重新转化为fab'-硫醇，并与等摩尔量的另一种fab'-tnb衍生物混合以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可以用作选择性固定酶的试剂。在又一个实施方案中，直接从大肠杆菌中回收的fab'-sh片段可以在体外化学偶合以形成双特异性抗体。(shalaby等人，《实验医学杂志(j.exp.med.)》175:217-225(1992))
[0773]
用于制备多特异性抗体的示例性技术包括具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达、用于制备抗体fc-异二聚分子的工程改造静电转向效应、使两个或多个抗体或片段交联、使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体、使用“双抗体”技术制备双特异性抗体片段、使用单链fv(sfv)二聚体、制备三特异性抗体以及“臼包杵”工程改造(参见，例如milstein和cuello，《自然》305:537(1983)；traunecker等人，《欧洲分子生物学学会杂志(embo j.)》,10:3655(1991)；美国专利第4,676,980号和第5,731,168号；brennan等人，《科学》,229:81(1985)；kostelny等人，《免疫学杂志》,148(5):1547-1553(1992)；hollinger等人，《美国国家科学院院刊》,90:6444-6448(1993)；gruber等人，《免疫学杂志》,152:5368(1994))；和tutt等人《免疫学杂志》147:60(1991))。还考虑了具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程改造抗体。
[0774]
变体和修饰
[0775]
在另一方面，本文提供了抗体或其抗原结合片段的变体。
[0776]
取代、插入和缺失变体
[0777]
在一些实施方案中，考虑了本文提供的抗体的氨基酸序列变体。变体通常在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同于本文具体公开的多肽。这类变体可以是天然存在的或可以合成产生的，例如通过修饰本发明的上述多肽序列中的一个或多个并评估如本文描述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用任何数量的本领域众所周知的技术产生。例如，可能需要改善抗体的抗体氨基酸序列变体的结合亲和力和/或其它生物学特性，所述抗体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。这类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终构建体，条件是最终构建体具有所需特征，例如抗原结合。
[0778]
在一些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体或其抗原结合片段。通过取代诱变的所关注位点包括cdr和fr。可以将氨基酸取代引入所关注抗体中，并针对所需活性，例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的adcc或cdc功能筛选产物。
[0779]
原始残基示例性保守取代ala(a)val；leu；ilearg(r)lys；gln；asnasn(n)gln；his；asp,lys；argasp(d)glu；asn
cys(c)ser；alagln(q)asn；gluglu(e)asp；glngly(g)alahis(h)asn；gln；lys；argile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leu(l)正亮氨酸；ile；val；met；ala；phelys(k)arg；gln；asnmet(m)leu；phe；ilephe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrpro(p)alaser(s)thrthr(t)val；sertrp(w)tyr；phetyr(y)trp；phe；thr；serval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸
[0780]
疏水性氨基酸包括：正亮氨酸、met、ala、val、leu和ile。中性亲水氨基酸包括：cys、ser、thr、asn和gln。酸性氨基酸包括：asp和glu。碱性氨基酸包括：his、lys和arg。具有影响链方向的残基的氨基酸包括：gly和pro。芳香族氨基酸包括：trp、tyr和phe。
[0781]
在一些实施方案中，取代、插入或缺失可以发生在一个或多个cdr内，其中取代、插入或缺失基本上不降低抗体与抗原的结合。例如，可以在cdr中进行基本上不降低结合亲和力的保守取代。这类改变可能发生在cdr“热点”或sdr外。在变体vh和vl序列的一些实施方案中，每个cdr或未改变，或含有不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
[0782]
可以在cdr中进行改变(例如取代)，例如以提高抗体亲和力。可以在体细胞成熟期间在具有高突变率的cdr编码密码子中进行这类改变(参见，例如chowdhury，《分子生物学方法(methods mol.biol.)》207:179-196(2008))，并且可以测试所得变体的结合亲和力。亲和力成熟(例如，使用易错pcr、链改组、cdr随机化或寡核苷酸定向诱变)可以用于提高抗体亲和力(参见，例如hoogenboom等人《分子生物学方法》178:1-37(2001))。参与抗原结合的cdr残基可以被特异性地鉴定，例如使用丙氨酸扫描诱变或建模(参见，例如cunningham和wells,《科学》,244:1081-1085(1989))。尤其是cdr-h3和cdr-l3经常被作为目标。或者或另外，抗原-抗体复合体的晶体结构用以鉴定抗体和抗原之间的接触点。这类接触残基和相邻残基可以作为取代候选被靶向或消除。可以筛选变体以确定其否含有所需特性。
[0783]
氨基酸序列插入和缺失包括长度从一个残基到含有一百个或更多个残基的多肽的氨基端和/或羧基端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入和缺失。末端插入的实例包括具有n端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括与延长抗体血清半衰期的多肽例如在n端或c端的融合。术语“表位标记的”是指与表位标签融合的抗体。表位标签多肽具有足够的残基以提供可以针对其制备抗体，但又足够短而不干扰抗体活性的表位。表位标签优选地足够独特，使得针对其的抗体基本上不与其它表位交叉反应。合适的标签多肽通常具有至少6个氨基酸残基并且通常在约8至50个氨基酸残基之间(优选在约9至
30个残基之间)。实例包括流感ha标签多肽和其抗体12ca5[field等人，《分子细胞生物学(mal.cell.biol.)》8:2159-2165(1988)]；c-myc标签和其8f9、3c7、6e10、g4、b7和9e10抗体[evan等人，《分子细胞生物学》5(12):3610-3616(1985)]；以及单纯疱疹病毒糖蛋白d(gd)标签和其抗体[paborsky等人，蛋白质工程改造(protein engineering)》3(6):547-553(1990)]。其它示例性标签是多组氨酸序列，通常为约六个组氨酸残基，其允许分离使用镍螯合如此标记的化合物。本发明包括众所周知并在本领域中常规使用的其它标记和标签，例如标签(纽约罗契斯特伊士曼柯达公司(eastman kodak,rochester,ny))。
[0784]
抗体分子的其它插入变体包括抗体的n端或c端与酶(例如，对于adept)或延长抗体血清半衰期的多肽的融合。抗体分子的序列内插入变体的实例包括在轻链中插入3个氨基酸。末端缺失的实例包括在轻链末端缺失7个或更少氨基酸的抗体。
[0785]
糖基化变体
[0786]
在一些实施方案中，改变抗体以增加或减少其糖基化(例如，通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点)。可以改变连接到抗体fc区的碳水化合物。来自哺乳动物细胞的天然抗体通常包含通过n键联连接到fc区ch2结构域的asn297的分枝双触角寡糖(参见，例如wright等人，tibtech 15:26-32(1997))。寡糖可以是与双触角寡糖结构主干中的glcnac连接的各种碳水化合物，例如甘露糖、n-乙酰葡糖胺(glcnac)、半乳糖、唾液酸、岩藻糖。例如，可以对抗体中的寡糖进行修饰以产生具有某些改进特性的抗体变体。抗体糖基化变体可以具有改善的adcc和/或cdc功能。
[0787]
在一些实施方案中，提供了具有碳水化合物结构的抗体变体，其缺乏连接(直接或间接)fc区的岩藻糖。例如，这类抗体中岩藻糖的量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量通过计算asn297处糖链内岩藻糖的平均量相对于与asn297连接的所有糖结构的总和来确定(参见例如wo 08/077546)。asn297是指位于fc区约297位的天冬酰胺残基(fc区残基的eu编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，asn297也可能位于位置297上游或下游约
±
3个氨基酸处，即位置294和300之间。这类岩藻糖基化变体可具有改善的adcc功能(参见，例如okazaki等人《分子生物学杂志》336:1239-1249(2004)；和yamane-ohnuki等人.《生物技术与生物工程(biotech.bioeng.)》87:614(2004))。例如基因敲除细胞系的细胞系及其使用方法可以用于产生去岩藻糖基化抗体，例如缺乏蛋白岩藻糖基化的lec13 cho细胞和α-1,6-岩藻糖基转移酶基因(fut8)敲除的cho细胞(参见，例如ripka等人《生物化学与生物物理学集刊(arch.biochem.biophys.)》249:533-545(1986)；yamane-ohnuki等人《生物技术与生物工程》87:614(2004)；kanda,y.等人，《生物技术与生物工程》,94(4):680-688(2006)。还考虑了其它抗体糖基化变体。
[0788]
在另一个实施方案中，对抗体的糖基化进行修饰。例如，可以制备无糖基化抗体(即抗体缺乏糖基化)。可以改变糖基化以例如增加抗体对抗原的亲和力。这类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点来实现。例如，可以进行导致消除一个或多个可变区框架糖基化位点，从而消除该位点的糖基化的一个或多个氨基酸取代。这种无糖基化可以增加抗体对抗原的亲和力。这种方法更详细描述于co等人的美国专利第5,714,350号和第6,350,861号中。保守取代涉及用同类的另一个成员置换氨基酸。非保守取代涉及用另一类的成员置换这些类别中的一种的成员。
[0789]
因此，本公开的抗体或其抗原结合片段可以由具有一种或多种外源性和/或高内
源性糖基转移酶活性的宿主细胞产生。具有糖基转移酶活性的基因包括β(1,4)-n-乙酰氨基葡糖胺转移酶iii(gntii)、α-甘露糖苷酶ii(manii)、β(1,4)-半乳糖基转移酶(galt)、β(1,2)-n-乙酰氨基葡糖胺转移酶i(gnti)和β(1,2)-n-乙酰氨基葡糖胺转移酶ii(gntii)。糖转移酶可以包含含有高尔基体定位结构域的融合体(参见，例如lifely等人，《糖生物学(glycobiology)》318:813-22(1995)；schachter,《生物化学与细胞生物学(biochem.cell biol.)》64:163-81(1986))。在一些实施方案中，抗体可以在包含被破坏或失活的糖基转移酶基因的宿主细胞中表达。因此，在一些实施方案中，本公开涉及一种宿主细胞，其包含(a)包含编码具有糖基转移酶活性的多肽的序列的分离的核酸；(b)编码本公开的抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸。在特定实施方案中，宿主细胞产生的修饰后抗体具有igg恒定区或其包含fc区的片段。在另一特定实施方案中，抗体是人源化抗体或其包含fc区的片段。分离的核酸是从其天然环境的成分中分离出来的核酸分子。分离的核酸包括包含在通常含有核酸分子的细胞中的核酸分子，但所述核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置。
[0790]
由本发明的宿主细胞产生的具有改变的糖基化的抗体可以展现出提高的fc受体结合亲和力(例如，增加与fcγ激活受体、例如fcγriiia受体的结合)和/或提高的效应功能。效应功能的提高可以是以下一个或多个的增加：抗体依赖性细胞毒性增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)增加、细胞因子分泌增加、抗原呈递细胞的免疫复合体介导的抗原摄取增加、fc介导的细胞毒性增加、与nk细胞的结合增加、与巨噬细胞的结合增加、与多形核细胞(pmn)的结合增加、与单核细胞的结合增加、目标结合抗体的交联增加、诱导细胞凋亡的直接信号传导增加、树突状细胞成熟增加以及t细胞引发增加。因此，在一个方面，本发明提供了与未经糖工程改造的抗体相比，具有增强的效应功能的抗体的糖型。(参见，例如tang等人，《免疫学杂志》179:2815-2823(2007))。
[0791]
本公开还涉及一种用于产生本文描述的具有修饰后寡糖的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括(a)培养经工程改造以在允许产生根据本公开的抗体的条件下表达编码具有糖基转移酶活性的多肽的至少一种核酸的宿主细胞，其中所述具有糖基转移酶活性的多肽以足以修饰由所述宿主细胞产生的所述抗体的fc区中的寡糖的量表达；以及(b)分离所述抗体。在另一个实施方案中，存在两种具有糖基转移酶活性的多肽。通过本发明的方法产生的抗体或其抗原结合片段可以具有提高的fc受体结合亲和力和/或增强的效应功能。在一些实施方案中，抗体fc区中二等分的n连接寡糖的百分比为总寡糖的至少约10％至约100％，具体地至少约50％，更具体地至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％至95％。在又一个实施方案中，作为通过本发明方法修饰其寡糖的结果，通过本发明方法产生的抗体在fc区具有增加的非岩藻糖基化寡糖比例。在一些实施方案中，非岩藻糖基化寡糖的百分比为至少约20％至约100％，具体地至少约50％、至少约60％至约70％，并且更具体地至少约75％。非岩藻糖基化寡糖可以是杂合或复合型的。在又一个实施方案中，作为通过本发明方法修饰其寡糖的结果，通过本发明方法产生的抗体或其抗原结合片段在fc区具有增加的二等分寡糖比例。在一些实施方案中，二等分寡糖的百分比为至少约20％至约100％，具体地至少约50％、至少约60％至约70％，并且更具体地至少约75％。
[0792]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种抗体或其抗原结合片段，其经工程改造以具有增强的效应功能和/或提高的fc受体结合亲和力，其通过本公开的方法产生。在一些实
施方案中，抗体是完整抗体。在一些实施方案中，抗体是包含fc区的抗体片段，或包括等同于免疫球蛋白fc区的区域的融合蛋白。
[0793]
在一个方面，本公开提供了宿主细胞表达系统，用于产生具有修饰后糖基化模式的本公开的抗体或其抗原结合片段。特别地，本公开提供了宿主细胞系统，用于产生具有提高的治疗价值的本文公开的抗体或其抗原结合片段的糖型。因此，本公开提供了经过选择或工程改造以表达具有糖基转移酶活性的多肽的宿主细胞表达系统。通常，任何类型的培养细胞系，包括上文论述的细胞系，都可以用作工程改造本发明宿主细胞系的背景。在一些实施方案中，cho细胞、bhk细胞、ns0细胞、sp2/0细胞、yo骨髓瘤细胞、p3x63小鼠骨髓瘤细胞、per细胞、per.c6细胞或杂交瘤细胞、其它哺乳动物细胞、酵母细胞、昆虫细胞或植物细胞用作产生本发明的工程改造宿主细胞的背景细胞系。含有本发明抗体或其抗原结合片段的编码序列并表达生物活性基因产物的宿主细胞可以通过至少四种通用方法鉴定：(a)dna-dna或dna-rna杂交；(b)“标记物”基因功能的存在与否；(c)评估转录水平，如通过宿主细胞中相应mrna转录物的表达所测量；(d)检测基因产物，如通过免疫分析法或其生物活性所测量。
[0794]
半胱氨酸工程改造抗体变体
[0795]
在一些实施方案中，可能需要产生半胱氨酸工程改造抗体或其抗原结合片段，例如“thiomab”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在一些实施方案中，取代的残基出现在抗体的可及位点。反应性硫醇基团可以位于与其它部分，例如药物部分或连接子-药物部分偶联的位点，以产生免疫偶联物。在一些实施方案中，以下残基中的任何一个或多个可以被半胱氨酸取代：轻链的v205(kabat编号)；重链的a118(eu编号)；和重链fc区的s400(eu编号)。半胱氨酸工程改造抗体可以如所描述而产生。未参与维持单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或变异抗体的正确构象的任何半胱氨酸残基也可以被取代，通常被丝氨酸取代，以提高分子的氧化稳定性并防止发生异常交联。相反，可以将半胱氨酸键添加到抗体中以提高其稳定性(特别是当抗体是抗体片段，例如fv片段的情况下)。
[0796]
抗体衍生物
[0797]
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段可以被进一步修饰以包含本领域已知且容易获得的额外非蛋白质部分。适用于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(peg)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性而可能在制造上具有优势。聚合物可以具有任何分子量，并且可以是分支化的或未分支化的。连接到抗体上的聚合物的数量可能会有所不同，如果连接了两种或多种聚合物，那么其可能是相同或不同的分子。
[0798]
在另一个实施方案中，提供了可以通过暴露于辐射而选择性加热的抗体和非蛋白质部分的偶联物。在一些实施方案中，非蛋白质部分是碳纳米管(参见，例如kam等人，《美国国家科学院院刊》102:11600-11605(2005))。辐射可以是任何波长，并且包括但不限于不伤害普通细胞但将非蛋白质部分加热到接近抗体-非蛋白质部分的细胞被杀死的温度的波
长。
[0799]
fc区变体
[0800]
fc受体结合位点内残基的突变可以导致效应功能改变，例如adcc、cdc活性改变和/或半衰期改变。突变包括例如一个或多个残基的插入、缺失和/或取代，如上文更详细描述，包括用丙氨酸取代、保守取代、非保守取代和/或用对应氨基酸置换不同igg亚类的相同位置(例如，在所述位置用对应igg2残基置换igg1残基)。本文的fc区是免疫球蛋白重链的c端区，其含有恒定区的至少一部分。fc区包括天然序列fc区和变异fc区。fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如取代)的人类fc区序列(例如人类igg1、igg2、igg3或igg4 fc区)。
[0801]
先前的研究将人类和鼠类igg上的fcγr结合位点主要定位到由igg残基233-239构成的下铰链区。其它研究提出额外的宽泛区段，例如人类fcγ受体i的gly316-lys338、人类fcγ受体iii的lys274-arg301和tyr407arg416，或发现了下铰链外的一些特定残基，例如鼠类igg2b的asn297和glu318与鼠类fcγ受体ii相互作用。具有人类fcγ受体iiia的人类igg fc片段的3.2-a晶体结构的报告描绘了igg1残基leu234-ser239、asp265-glu269、asn297-thr299和ala327-ile332参与结合fc受体γiiia。已经基于晶体结构提出，除了下铰链(leu234-gly237)外，igg ch2结构域环fg(残基326-330)和bc(残基265-271)中的残基可能在与fcγ受体iia的结合中起一定作用。参见shields等人，《生物化学杂志》,276(9):6591-6604(2001)。shields等人报告，参与结合所有人类fc受体的igg1残基位于接近铰链的ch2结构域，并且分为如下两类：1)可以与所有fcr直接相互作用的位置，包括leu234-pro238、ala327和pro329(并且可能是asp265)；2)影响碳水化合物性质或位置的位置，包括asp265和asn297。
[0802]
在一些实施方案中，本发明考虑了具有一些但不是全部效应功能的抗体变体，这使其成为抗体体内半衰期很重要但某些效应功能(例如补体和adcc)不必要或有害的应用的理想候选。可以进行体外和/或体内细胞毒性分析以确认一个或多个fc氨基酸修饰对cdc和/或adcc活性的影响。例如，可以进行fc受体(fcr)结合分析以确保抗体缺乏fcγr结合(因此可能缺乏adcc活性)，但保留fcrn结合能力。
[0803]
fcγ受体结合改变的fc变体
[0804]
在某些情况下，对一种或多种fcγ受体(fcγr)展现出改变的亲和力。例如，fc变体展现出对一种或多种fcγ受体(fcγr)的亲和力提高、对一种或多种fcγ受体(fcγr)的亲和力降低，或其组合。在一种情况下，fc变体展现出提高的adcc活性。在又一个实例中，修饰fc区以提高抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)的能力。已定位人类igg1上的fcγri(fcγri)、fcγrii(fcγrii)、fcγriii(fcγriiii)和fcrn结合位点，并且已描述结合改变的变体。这类修饰的非限制性实例描述于例如美国专利第6,737,056号；presta的pct公开wo 00/42072；shields,r.l.等人(2001)《生物化学杂志》276:6591-6604；美国专利第7,332,581号等中。在一些实施方案中，本文公开的抗体的恒定区被ighg1置换。
[0805]
在一些实施方案中，本文提供的展现提高的adcc活性的fc变体包含在fe区的氨基酸位置298、333和/或334处具有突变的fc区(使用kabat编号)。在另一种情况下，本文提供了一种具有改变的效应子和/或fc-γ受体结合的fc变体，其在人类igg fc区中以下氨基酸位置处含有至少一个突变：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、
270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438和/或439(使用kabat编号)，所述变体显示与改变的adcc或cdc活性相关的受体结合概况。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγri结合减少的fc变体，其在氨基酸位置238、265、269、270、327和/或329(利用kabat编号)处包含氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合减少的fc变体，其在氨基酸位置238、265、269、270、292、294、295、298、303、324、327、329、333、335、338、373、376、414、416、419、435、438和/或439(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合增加的fc变体，其在氨基酸位置255、256、258、267、268、272、276、280、283、285、286、290、301、305、307、309、312、315、320、322、326、330、331、337、340、378、398和/或430(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0806]
在一种情况下，本文提供了一种展现fcγrii结合改变的fc变体，其在氨基酸位置arg255、thr256、glu258、his268、ser267、asp270、asn276、glu272、asp280、his285、asn286、lys290、arg292、gln295、ser298、arg301、thr307、leu309、asn315、lys322、lys326、pro331、ser337、ala339、ala378和/或lys414(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展示fcγrii结合减少的fc变体，其在氨基酸位置a327q、a327s、p329a、d265a和/或d270a(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合减少的fc变体，其在氨基酸位置238、239、248、249、252、254、265、268、269、270、272、278、289、293、294、295、296、301、303、322、327、329、338、340、373、376、382、388、389、416、434、435和/或437(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii和fcγriiia结合改善的fc变体，其在氨基酸位置t256a和/或k290a(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0807]
在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii和fcγriiia结合减少的fc变体，其在氨基酸位置d270a、q295a和/或a327s(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合改善但不影响fcγriiia的fc变体，其在氨基酸位置kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合减少和fcγriiia结合改善的fc变体，其在氨基酸位置s298a(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合改善和fcγriiia结合减少的fc变体，其在氨基酸位置h268a、r301a和/或k322a(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合减少但对fcγriiia无影响的fc变体，其在氨基酸位置r292a和/或k414a(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0808]
在一种情况下，本文提供了一种显示对fcγrii无影响但fcγriiia结合减少的fc变体，其在氨基酸位置s239a、e269a、e293a、v296f、v303a、a327g、k338a和/或d376a(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγriiia结合增加的fc变体，其在氨基酸位置e333a、k334a和/或a339t(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0809]
还可以制备显示fcγr结合改善的fc变体，并且可以在氨基酸位置255、256、258、267、268、272、276、280、283、285、286、290、298、301、305、307、309、312、315、320、322、326、330、331、333、334、337、340、360、378、398和/或430(利用kabat编号)处包含氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγriii结合改善并且任选地还可以显示fcγrii结合
减少的fc变体，所述变体在fc区的氨基酸位置298和/或333(利用kabat编号)处包含氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种显示fcγrii结合改善的fc变体，其在氨基酸位置255、256、258、267、268、272、276、280、283、285、286、290、301、305、307、309、312、315、320、322、326、330、331、337、340、378、398和/或430(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。如果这类变体在氨基酸位置268、272、298、301、322或340(利用kabat编号)中的任何一个或多个处包括fc区氨基酸修饰，那么其还可以显示fcγriii结合减少。
[0810]
在一种情况下，本文描述的变体在氨基酸位置240、243、245、247、262、263、266、299、313、325、328和/或332(使用kabat编号)处或氨基酸位置234、235、239、240、241、243、244、245、247、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、327、328、329、330和/或332(使用kabat编号)处含有突变，位置234、235、239、240、241、243、244、245、247、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、327、328、329、330或332处的突变可以降低adcc活性或减少fcγ受体结合。在一种情况下，本文描述的fc变体在氨基酸位置234,235,239,240,243,264,266,328,330,332和/或325(使用kabat编号)处含有提高adcc活性的突变，并且其中fc变体包含选自以下组成的组的至少一个取代：234e、234y、234i、235d、235s、235y、235i、239d、239e、239n、239q、239t、240i、240m、243l、264i、264t、264y、266i、328m、328i、328q、328d、328v、328t、330y、330l、330i、332d、332e、332n、332q和325t。
[0811]
在一种情况下，本文提供了一种展现fcγrii结合改变的fc变体，其在氨基酸位置arg255、thr256、glu258、his268、ser267、asp270、asn276、glu272、asp280、his285、asn286、lys290、arg292、gln295、ser298、arg301、thr307、leu309、asn315、lys322、lys326、pro331、ser337、ala339、ala378和/或lys414(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展示fcγrii结合减少的fc变体，其在氨基酸位置a327q、a327s、p329a、d265a和/或d270a(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcγriiia结合减少的fc变体，其在氨基酸位置ser239、ser267(仅gly)、his268、glu293、gln295、tyr296、arg301、va1303、lys338和/或asp376(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcγriia和fcγriib结合减少的fc变体，其在氨基酸位置lys414(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcγriia和fcγriiia结合减少的fc变体，其在氨基酸位置arg416(使用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcγriia和fcγriib结合减少的fc变体，其在氨基酸位置gln419(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0812]
在一种情况下，本文提供了一种展现fcγriiia结合改善(增加)的fc变体，其在氨基酸位置lys360(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。armour等人(《分子免疫学》2003；40(9):585-93)鉴定了与激活受体fcγriia反应的igg1变体，其效率比野生型igg1低至少10倍，但其与抑制性受体fcγriib的结合仅降低四倍。突变发生在氨基酸233-236的区域和/或氨基酸位置327、330和331。还参见wo 99/58572。用于评估所关注分子的adcc活性的体外分析法的非限制性实例描述于例如美国专利第5,500,362号和第5,821,337号中。或者，可以采用非放射性分析方法(例如，acti
tm
和cytotox非放射性细胞毒性分析法)。可用于这类分析法的效应细胞包括外周血单核细胞(pbmc)和自然杀伤(nk)细胞。或者或另外，可以在体内评估所关注分子的adcc活性，例如在动物模型中评估(参见，例如clynes等人，《美
国国家科学院院刊》95:652-656(1998))。
[0813]
c1q结合减少的fc变体
[0814]
在另一种情况下，fc变体展现出降低的c1q结合。也可以进行c1q结合分析法以确认抗体是否能够结合c1q并因此含有或缺乏cdc活性(idusogie等人，《免疫学杂志》164:4178-4184(2000))。为了评估补体激活，可以进行cdc分析法(参见，例如gazzano-santoro等人，《免疫学方法杂志(j.immunol.methods)》202:163(1996)；cragg,m.s.等人，《血液(blood)》101:1045-1052(2003)；和cragg等人，《血液》103:2738-2743(2004))。
[0815]
在另一个实例中，一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸残基置换，使得抗体具有改变的c1q结合和/或降低或消除的补体依赖性细胞毒性(cdc)。这种方法更详细地描述于idusogie等人的美国专利第6,194,551号中。在另一实例中，改变一个或多个氨基酸残基从而改变抗体固定补体的能力。这种方法进一步描述在bodmer等人的pct公开wo 94/2935 1中。在一种情况下，本文提供的fc变体可以在氨基酸位置329、331和/或322(使用kabat编号)处含有突变并且展现减少的c1q结合和/或降低的cdc活性。在一些情况下，抗体的c1q结合活性和/或cdc活性可以通过使重链的氨基酸残基318、320和/或322(使用kabat编号)突变而降低；置换残基297(asn)可能会导致抗体溶解活性的去除。igg1的嗜细胞活性是其重链ch2结构域的特性。在一种情况下，当fc变体是igg时，氨基酸残基234-237保持为野生型以保留分子的嗜细胞活性。在一些情况下，含有完整ellggp序列(残基233-238)的igg2抗体可能比野生型igg1更有活性。在一些情况下，可以通过使氨基酸残基pro331突变为ser来降低igg1抗体的c1q结合活性和/或溶解活性。在其它情况下，可以通过使ser331突变为氨基酸残基pro来降低igg4抗体的c1q结合活性和/或溶解活性(xu等人，《生物化学杂志》1994；269(5):3469-74)。
[0816]
具有链间二硫键结合或双fc区的fc变体
[0817]
在又一个实施方案中，可能需要在效应功能方面修饰本发明抗体，以增强抗体在例如治疗癌症中的有效性。例如，可以在fc区中引入一个或多个半胱氨酸残基，从而允许在所述区域中形成链间二硫键。由此产生的同二聚抗体可以具有改善的内化能力、提高的补体介导细胞杀伤和/或抗体依赖性细胞毒性(adcc)。参见caron等人，《实验医学杂志》176:1191-1195(1992)和shapes,b.《免疫学杂志》148:2918-2922(1992)。具有增强的抗肿瘤活性的同二聚抗体还可以使用异双功能交联剂来制备，如wolff等人，《癌症研究》53:2560-2565(1993)中所描述。或者，可以工程改造抗体，其具有双fc区并由此可以具有增强的补体溶解和/或adcc能力。参见stevenson等人，《抗癌药物设计(anti-cancer drug design)》3:219-230(1989)。
[0818]
具有增加的fcrn结合和延长的体内半衰期的fc变体
[0819]
本文还考虑了对新生儿受体(fcrn)的结合亲和力改变的fc区变体。预期对fcrn的亲和力提高的fc区变体具有较长的血清半衰期，并且这类变体可用于期望所给予多肽的半衰期较长的受试者治疗方法中，例如治疗慢性疾病或病症。相反，预期fcrn结合亲和力降低的fc区变体具有较短的半衰期，并且这类变体可以给予可能优选缩短循环时间的受试者，例如用于体内诊断显像或在血流中长时间循环时会产生毒副作用的抗体等。
[0820]
对fcrn的结合亲和力改变的fc区变体包括在氨基酸位置238、252、253、254、255、256、265、272、286、288、303、305、307、309、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、
382、386、388、400、413、415、424、433、434、435、436、439和/或447(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰的那些变体。fcrn结合亲和力降低的fc区变体穿过胎盘的可能性较小，因此可以用于治疗孕妇的疾病或病症。在一种情况下，本文提供了一种展现fcrn结合减少的fc变体，其在氨基酸位置252、253、254、255、288、309、386、388、400、415、433、435、436、439和/或447(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。
[0821]
在一种情况下，本文提供了一种展现fcrn结合增加的fc变体，其在氨基酸位置238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424和/或434(利用kabat编号)处含有氨基酸修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcrn结合增加的fc变体，其含有氨基酸pro238ala、thr256ala、thr307ala、gln311ala、asp312ala、glu380ala、glu382ala和/或asn434ala(利用kabat编号)。在一种情况下，本文提供了一种展现fcrn结合减少的fc变体，其在氨基酸位置glu233-gly236、arg255、lys288、ser415和/或his433(利用kabat编号)处含有修饰。在一种情况下，本文提供了一种展现fcrn结合去除的fc变体，其在氨基酸位置ile253、ser254、his435和/或tyr436(利用kabat编号)处含有修饰。schuurman等人，《分子免疫学》2001；38(1):1-8，通过引用整体并入本文，报告了使参与重链间键形成的铰链半胱氨酸之一cys226突变为丝氨酸使得重链间连接更稳定。使igg4铰链序列cys-pro-ser-cys突变为igg1铰链序列cys-pro-pro-cys也显著稳定了重链之间的共价相互作用。angal等人，《分子免疫学》1993；30(1):105-8，通过引用整体并入本文，报告了使igg4中氨基酸位置241处的丝氨酸突变为脯氨酸(在igg1和igg2中的所述位置处发现)产生同质抗体，并且与原始嵌合igg4相比，延长了血清半衰期并改善了组织分布。还考虑了fc区变体的其它这类实例(参见，例如duncan和winter,《自然》322:738-40(1988)；chan ca和carter pj(2010)《自然
·
免疫学综述(nature rev immunol)》10:301-316)；和shields等人，《生物化学杂志》9(2):6591-6604(2001)。fcrn结合和体内清除率/半衰期的确定可以使用本领域已知的方法进行(参见，例如petkova,s.b.等人，《国际免疫学(int'l.immunol.)》18(12):1759-1769(2006))。
[0822]
抗体片段和补救受体结合表位的变体
[0823]
在本发明的某些实施方案中，可能需要使用抗体片段而并非完整抗体来例如增加肿瘤渗透。在这种情况下，可能需要修饰抗体片段以增加其血清半衰期，例如，将如peg或其它水溶性聚合物(包括多醣聚合物)的分子添加到抗体片段中以增加半衰期。这也可以例如通过将补救受体结合表位并入抗体片段中来实现(例如，通过抗体片段中适当区域的突变或通过将表位并入肽标签中，然后例如通过dna或肽合成将其融合到抗体片段的任一端或中间)(参见例如wo 96/32478)。补救受体结合表位优选构成其中来自fc结构域的一个或两个环的任何一个或多个氨基酸残基被转移到抗体片段的类似位置的区域。甚至更优选地，转移来自fc结构域的一个或两个环的三个或更多个残基。更优选地，表位取自fc区(例如igg)的ch2结构域并转移到抗体的ch1、ch3或vh区，或超过一个的这类区。或者，表位取自fc区的ch2结构域并转移到抗体片段的cl区或vl区或这两者。也参见国际申请wo 97/34631和wo 96/32478。
[0824]
因此，本发明的抗体可以包含人类fc部分、人类共有fc部分或其保留与fc补救受体相互作用的能力的变体，包括其中涉及二硫键合的半胱氨酸被修饰或去除、和/或其中将met添加到n端处、和/或n端20个氨基酸中的一个或多个被去除、和/或与补体如c1q结合位
点相互作用的区域被去除的变体。isaacs等人，《免疫学杂志》1998；161(8):3862-9，通过引用整体并入本文，报告了对fcγr结合至关重要的基序内的突变(谷氨酸233突变成脯氨酸、亮氨酸/苯丙氨酸234突变成缬氨酸并且亮氨酸235突变成丙氨酸)完全组织了目标细胞消耗。谷氨酸318突变为丙氨酸消除了小鼠igg2b的效应功能，同时也降低了人类igg4的效力。
[0825]
亲和力成熟
[0826]
亲和力成熟涉及制备和筛选在亲本抗体的cdr内具有取代的抗体变体，并选择相对于亲本抗体具有改善的生物学特性，例如结合亲和力的变体。产生这种取代变体的一种适宜方法是使用噬菌体展示进行亲和力成熟。简而言之，使几个高变区位点(例如6-7个位点)突变以在每个位点产生所有可能的氨基取代。由此产生的抗体变体以单价方式从丝状噬菌体粒子展示为与封装在每个粒子内的m13的基因iii产物的融合体。然后筛选噬菌体展示的变体的生物活性(例如结合亲和力)。可以进行丙氨酸扫描诱变来鉴定对抗原结合有显著贡献的高变区残基。或者或另外，分析抗原-抗体复合体的晶体结构以鉴定抗体和抗原之间的接触点可能是有益的。根据本文详述的技术，这类接触残基和相邻残基是取代候选。一旦产生了这样的变体，就如本文描述对一组变体进行筛选，并且可以选择在一种或多种相关分析法中具有优异特性的抗体用于进一步开发。
[0827]
改变的糖基化
[0828]
另外或替代地，可以制备具有改变类型的糖基化的抗体，例如具有减少量的岩藻糖基残基的低岩藻糖基化抗体或具有增加的二等分glcnac结构的抗体。已证实这种改变的糖基化模式提高抗体的adcc能力。包括糖基化抗体或其抗原结合片段的实施方案已在以上部分中进行描述。这类碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来实现。本领域中已经描述了具有改变的糖基化机制的细胞，并且可以将这些细胞用作宿主细胞，在其中表达根据本公开的至少一些实施方案的重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。例如，细胞系ms704、ms705和ms709缺乏岩藻糖基转移酶基因fut8(α(1,6)岩藻糖基转移酶)，使得在ms704、ms705和ms709细胞系中表达的抗体在其碳水化合物上缺乏岩藻糖。ms704、ms705和ms709 fut8.-/-细胞系是通过使用两种替换载体靶向破坏cho/dg44细胞中的fut8基因而产生的(参见yamane等人的美国专利公开第20040110704号和yamane-ohnuki等人(2004)《生物技术与生物工程》87:614-22)。作为另一个实例，hanai等人的ep 1,176,195描述了具有功能性破坏fut8基因的细胞系，所述fut8基因编码岩藻糖基转移酶，使得在这类细胞系中表达的抗体通过减少或消除α1,6键相关酶而展现出低岩藻糖基化。hanai等人还描述了具有用于将岩藻糖添加到与抗体fc区结合的n-乙酰葡糖胺的低酶活性或不具有酶活性的细胞系，例如大鼠骨髓瘤细胞系yb2/0(atcc crl 1662)。presta的pct公开wo 03/035835描述了变体cho细胞系lec13细胞，其将岩藻糖连接到asn(297)连接的碳水化合物的能力降低，也导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(同样参见shields,r.l.等人(2002)《生物化学杂志》277:26733-26740)。umana等人的pct公开wo 99/54342描述了被工程改造以表达糖蛋白修饰糖基转移酶(例如，β(1,4)-n-乙酰氨基葡糖胺转移酶iii(gntiii))，使得在工程改造细胞系中表达的抗体展现出增加的二等分glcnac结构，从而使抗体adcc活性提高的细胞系(同样参见umana等人(1999)《自然
·
生物技术》17:176-180)。或者，可以使用岩藻糖苷酶切割掉抗体的岩藻糖残基。例如，岩藻糖苷酶α-l-岩藻糖苷酶从抗体中去除岩藻糖残基(tarentino,a.l.等人(1975)《生物
化学(biochem.)》14:5516-23)。
[0829]
聚乙二醇化
[0830]
本公开考虑的本文抗体的另一种修饰是聚乙二醇化。可以将抗体聚乙二醇化以例如延长抗体的生物学(例如血清)半衰期。为了使抗体聚乙二醇化，通常使抗体或其片段在一个或多个peg基团可连接到抗体或抗体片段的条件下与聚乙二醇(peg)，例如peg的反应性酯或醛衍生物反应。优选地，聚乙二醇化通过与反应性peg分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷化反应进行。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在包括已用于衍生其它蛋白质的任何形式的peg，例如单(c1-c10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方案中，待聚乙二醇化的抗体是无糖基化抗体。用于使蛋白质聚乙二醇化的方法是本领域已知的并且可以应用于根据本发明的至少一些实施方案的抗体。参见例如nishimura等人的ep 0 154 316和ishikawa等人的ep 0 401 384。
[0831]
其它共价修饰
[0832]
抗体的共价修饰也包括在本发明的范围内。如果适用，其可以通过化学合成或通过抗体的酶促或化学切割来制得。通过使抗体的靶向氨基酸残基与能够与所选的侧链或n端或c端残基反应的有机衍生剂反应，将抗体的其它类型的共价修饰引入分子中。
[0833]
半胱氨酰残基最常与卤代乙酸盐(和对应胺)，例如氯乙酸或氯乙酰胺反应，得到羧甲基或羧酰胺甲基衍生物。半胱氨酰残基也通过与溴三氟丙酮、α-溴-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、n-烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞基苯甲酸盐、2-氯汞基-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑反应来衍生。
[0834]
组氨酸残基通过与焦碳酸二乙酯在ph 5.5-7.0下反应而衍生，因为此试剂对组氨酸侧链具有相对特异性。对溴苯酰甲基溴也是有用的；反应优选地在ph 6.0的0.1m椰油酸钠中进行。赖氨酰基和氨基端残基与琥珀酸或其它羧酸酐反应。用这些试剂衍生具有逆转赖氨酰残基的电荷的作用。用于衍生含α-氨基的残基的其它合适的试剂包括亚氨基酯，例如甲基吡啶亚胺甲酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯硼氢化物、三硝基苯磺酸、甲基异脲、2,4-戊二酮和用乙醛酸酯催化反应的转氨酶。
[0835]
通过与一种或几种常规试剂反应来修饰精氨酰基残基，试剂包含苯甲酰甲醛、2,3-丁二酮、1,2-环己二酮和茚三酮。由于胍官能团的高pka，精氨酸残基的衍生要求反应在碱性条件下进行。更进一步，这些试剂可以与赖氨酸基团以及精氨酸ε-氨基反应。
[0836]
可以对酪氨酰基残基进行特定的修饰，特别感兴趣的是通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷反应，将光谱标记引入到酪氨酰基残基中。最通常地，将n-乙酰基咪唑和四硝基甲烷分别用于形成o-乙酰基酪氨酰基物质和3-硝基衍生物。使用125i或131i碘化酪氨酰基残基以制备用于放射免疫分析法的经标记蛋白。通过与碳二亚胺(r-n＝c＝n-r')反应选择性地修饰羧基侧基(天冬氨酰基或谷氨酰基)，其中r和r'是不同的烷基，例如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-铵-4,4-二甲基戊基)碳二亚胺。此外，天冬氨酰基和谷氨酰基残基通过与铵离子反应转化为天冬酰胺酰基和谷氨酰胺酰基残基。
[0837]
谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰基残基经常被分别脱酰胺化为对应的谷氨酰基残基和天冬氨酰基残基。这些残基在中性或碱性条件下脱酰胺化。这些残基的脱酰胺化形式属于本发明的范围内。其它修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化；丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基的磷酸化；赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(t.e.creighton,《蛋白质：
结构和分子特性(proteins:structure and molecular properties)》,w.h.freeman&co.,旧金山,第79-86页(1983))；n端胺的乙酰化；和任何c端羧基的酰胺化。
[0838]
另一种类型的共价修饰涉及将糖苷化学或酶促偶合到抗体。这些程序是有利的，因为其不需要在具有n或o连接糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生抗体。取决于所用的偶合模式，糖可以连接到(a)精氨酸和组氨酸，(b)游离羧基，(c)游离巯基，例如半胱氨酸的巯基，(d)游离羟基，例如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的羟基，(e)芳香族残基，例如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳香族残基，或(f)谷氨酰胺的酰氨基。这些方法描述于1987年9月11日公开的wo 87/05330中以及aplin和wriston，《crc生物化学评论(crc crit.rev.biochem.)》第259-306页(1981)中。
[0839]
去除抗体上存在的任何碳水化合物部分可以通过化学或酶促方式完成。化学去糖基化需要将抗体暴露于化合物三氟甲磺酸或同等化合物。所述处理引起除连接糖(n-乙酰葡糖胺或n-乙酰半乳糖胺)外的大多数或所有糖的切割，同时保持抗体完整。化学去糖基化描述于hakimuddin等人《生物化学与生物物理学集刊》259:52(1987)和edge等人，《分析生物化学》118:131(1981)中。抗体上碳水化合物部分的酶促切割可以通过使用多种内切和外切糖苷酶来实现，如thotakura等人(《酶学方法(meth.enzymol.)》138:350(1987)所描述。抗体的另一种类型的共价修饰包含将抗体与多种非蛋白质聚合物中的一种连接，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、聚氧乙烯化山梨糖醇、聚氧乙烯化葡萄糖、聚氧乙烯化甘油、聚氧化烯或多糖聚合物，例如葡聚糖。这类方法在本领域中是已知的，参见例如美国专利第4,640,835号、第4,496,689号、第4,301,144号、第4,670,417号、第4,791,192号、第4,179,337号、第4,766,106号、第4,179,337号、第4,495,285号、第4,609,546号或ep 315 456。
[0840]
以计算方式重构的抗体
[0841]
本文提供了癌相关抗体的重构多肽和核酸共有序列。在计算机中重构共有序列。如本文所用，术语“多肽共有序列”是指包含在任何特定亚类或亚基结构的所有免疫球蛋白中的每个位置最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。多肽共有序列可以基于特定物种或许多物种的免疫球蛋白。多肽“共有”序列、“共有”结构或“共有”抗体应理解为涵盖如本文提供的某些实施方案中所描述的人类多肽共有序列，并且是指包含在任何特定亚类或亚基结构的所有人类免疫球蛋白中的每个位置最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。本文的实施方案提供了共有人类结构和考虑了除人类外的其它物种的共有结构。
[0842]
如本文所用，术语“核酸共有序列”是指包含在任何特定亚类或亚基结构的所有免疫球蛋白核酸序列中的每个位置最常出现的核苷酸残基的核酸序列。核酸共有序列可以基于特定物种或许多物种的免疫球蛋白。核酸“共有”序列或“共有”结构应理解为涵盖如本发明的某些实施方案中描述的人类核酸共有序列，并且是指包含在任何特定亚类或亚基结构的所有人类免疫球蛋白核酸中的每个位置最常出现的核苷酸残基的核酸序列。
[0843]
本文提供了共有人类结构和除人类外的其它物种的共有结构。在本文的实例中描述了根据rna seq数据以计算方式重构共有序列的方法。本领域已知的用于重构全长抗体谱的计算工具的非限制性实例包括migec(shugay等人2014)、presto(vander heiden等人2014)、mixcr(bolotin等人2015)和igrepertoireconstructor(safonova等人2015)。在一些实施方案中，实施了stubbington和teichmann的tracer管线，其在针对含有国际免疫遗
传学信息系统(international immunogenetics information system；imgt)库中所有已知人类v和j基因区段/等位基因的计算机组合的定制数据库进行预过滤步骤后使用重新组装。在一些实施方案中，实施了另一个管线vdjpuzzle，其通过以下来过滤读段：定位到tcr基因，然后进行基于trinity的组装；然后将总读段定位回组装，以检索在初始定位步骤中遗漏的读段，然后用trinity进行另一轮组装。用于以计算方式重构共有序列的示例性方法可以包含体细胞序列鉴定、手动igv检查和(如果需要)体细胞vdj序列的校正以及生殖系序列和cdr区的鉴定。
[0844]
在一些实施方案中，记录和分析为患者，例如癌症患者检索的rna-seq fastq文件。在一些实施方案中，可以使用kallisto、bwa、mixcr或其它已知工具来进行rna-seq样本与免疫球蛋白的参考v、d和j基因的第一次比对，以鉴定样本中存在的所有组成成分。在其它实施方案中，相同的cdr3序列被鉴定并分组为多种克隆型(bolotin da等人，《自然
·
方法(nature methods)》,2015；bolotin da等人，《自然
·
生物技术》,2017)。在一些实施方案中，使用vdj工具(shugay m.等人，《plos计算生物学(plos computational biology)》,2015)过滤掉非功能性(非编码)克隆型并计算基本多样性统计。在其它实施方案中，非功能性克隆型被鉴定为在其受体序列中含有终止密码子或移码的克隆型在一些实施方案中，基于作为shannon-wiener熵指数的指数计算的有效物种数量获得ig谱的多样性(macarthur rh.《生物学评论(biological reviews.)》1965)。
[0845]
在一些实施方案中，针对样本中存在的免疫球蛋白区段进行进一步比对以查看结果，以探索沿着v、d、j基因区段的序列错配的频率分布，特别是在cdr3区长度统计中。例如，这个比对步骤可用于汇总组谱，以及提供个别查询序列的重排和区域比对的详细视图。在本文的实例中描述了用于对准和组装的示例性方法。
[0846]
在一些实施方案中，样本中存在的免疫球蛋白区段使用imgt参考文件或同等文件进行鉴定。在一些情况下，重链d区段和轻链v-j连接序列可以使用组装器进行组装。本领域已知的组装器的非限制性示例包括trinity和v'djer。在一些实施方案中，可以为每个样本生成含校正的重链d和轻链v-j连接序列的fasta文件。除了组装的fasta文件外，还可以生成生殖系fasta文件，例如，通过使用igblast v1.9.0[ye j,等人《核酸研究(nucleic acids research)》,2013]和imgt数据库生成。在其它实施方案中，可以将体细胞fasta序列输入igblast以获得重链和轻链的最接近区段id。生殖系fasta可以通过合并来自imgt数据库的对应区段序列来生成。最终组装的fasta序列可以作为比对和可视化步骤的“参考”序列。
[0847]
在其它实施方案中，使用从组装步骤生成的参考文件，fastq可以在bowtie2默认模式下进行比对。也可以使用本领域已知的其它比对工具，例如star或tophat2。输出的bam文件可以用于igv可视化，并且可已观察患者的突变。
[0848]
在其它实施方案中，可以从最终组装的fasta序列鉴定cdr3区和对应v、d和j链，例如用igblast鉴定。在一些情况下，可以通过使用默认参数包装igblastn来递送使用igblast v.1.9.0版的标准化输出。在其它情况下，可以使用专门建构的解析器工具提取igblast服务的输出，所述工具设计成提取cdr1、cdr2和cdr3核苷酸和氨基酸序列。
[0849]
示例性癌相关抗体或其抗原结合片段
[0850]
本公开提供包含共有序列的癌相关抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合
片段诱导癌细胞溶解。溶解可以由任何机制诱导，例如通过介导效应功能，例如c1q结合和补体依赖性细胞毒性(cdc)；fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)；吞噬作用，或直接诱导细胞凋亡。
[0851]
在一些实施方案中，与未工程改造亲本抗体或其抗原结合片段相比，本文公开的抗体或其抗原结合片段被工程改造以具有至少一种效应功能的增加。效应功能是可归因于抗体fc区的生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应功能的实例包括：clq结合和补体依赖性细胞毒性(cdc)；fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)；吞噬作用。例如，与未糖工程改造亲本相比，本文公开的抗体或其抗原结合片段可以被糖工程改造以具有至少一种效应功能的增加。抗体依赖性细胞毒性(adcc)是抗体的igg fab部分与细胞表面上的病毒蛋白之间形成复合体并且fc部分与效应细胞上的fc受体(fcγr)结合的结果。效应功能的增加可以是fc受体结合亲和力的提高；adcc提高；细胞介导的免疫提高；细胞毒性cd8 t细胞结合的增加；nk细胞结合的增加；巨噬细胞结合的增加；多形核细胞结合的增加；单核细胞结合的增加；巨噬细胞结合的增加；大颗粒淋巴细胞结合的增加；粒细胞结合的增加；诱导细胞凋亡的直接信号传导；树突状细胞成熟的增加；或t细胞引发的增加。
[0852]
本公开的抗体及其抗原结合片段的示例性序列
[0853]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与seq id no:1-271中任一个的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在seq id no:1-271中任一个的氨基酸序列中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:1-271中任一个的vh序列，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个cdr，其选自：(a)cdr-h1，包含seq id no:543-813中任一个的氨基酸序列；(b)cdr-h2，包含seq id no:1085-1355中任一个的氨基酸序列；和(c)cdr-h3，包含seq id no:1627-1897中任一个的氨基酸序列。
[0854]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与seq id no:272-542中任一个的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在seq id no:272-542中任一个的氨基酸序列中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:272-542中任一个的vl序列，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个cdr，其选自：(a)cdr-l1，包含seq id no:814-1084中任一个的氨基酸序列；(b)cdr-l2，包含seq id no:1356-1626中任一个的氨基酸序列；和(c)cdr-l3，包含seq id no:1898-2168中任一个的氨基酸序列。
[0855]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a.如上文提供的任何实施方案中的vh；以及b.如上文提供的任何实施方案中的vl，并且其中所选的vh和vl根据表5配对。在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a.选自表1中的任何cdr-h1的cdr-h1，和b.选自表1中的任何cdr-l1的cdr-l1，其中所选cdr-h1和cdr-l1根据表5配对。在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a.选自表1中的任何cdr-h2的cdr-h2，和b.选自表1中的任何cdr-l2的cdr-l2，其中所选cdr-h2和cdr-l2根据表5配对。在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a.选自表1中的任何cdr-h3的cdr-h3，和b.选自表1中的任何cdr-l3的cdr-l3，其中所选cdr-h3和cdr-l3根据表5配对。在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a.选自表1中的任何cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，和b.选自表1中的任何cdr-l1、cdr-l2或cdr-l3的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，其中所选cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3根据表1配对。
[0856]
tbla1001
[0857]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下组成的组的可变区：(a)包含seq id no:1的氨基酸序列的vh；和(b)包含seq id no:272的氨基酸序列的vl。
[0858]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下组成的组的cdr：(a)包含seq id no:543的氨基酸序列的cdr-h1，(b)包含seq id no:1085的氨基酸序列的cdr-h2，(c)包含seq id no:1627的氨基酸序列的cdr-h3，(d)包含seq id no:814的氨基酸序列的cdr-l1，(e)包含seq id no:1356的氨基酸序列的cdr-l2，和(f)包含seq id no:1898的氨基酸序列的cdr-l3。
[0859]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:543的氨基酸序列的cdr-h1，(b)包含seq id no:1085的氨基酸序列的cdr-h2，(c)包含seq id no:1627的氨基酸序列的cdr-h3，(d)包含seq id no:814的氨基酸序列的cdr-l1，(e)包含seq id no:1356的氨基酸序列的cdr-l2，和(f)包含seq id no:1898的氨基酸序列的cdr-l3。
[0860]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1627的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:1898的氨基酸序列的cdr-l3。
[0861]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:543的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1085的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1627的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:272的氨基酸序列的vl。
[0862]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:814的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1356的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1898的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:1的氨基酸序列的vh。
[0863]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:1具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:1中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:1，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:543；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1085；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1627。
[0864]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:272具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:272中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:272，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:814；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1356；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1898。
[0865]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:1的vh氨基酸序列和seq id no:272的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0866]
tbla1002
[0867]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:2的氨基酸序列的vh；以及b.包含seq id no:273的氨基酸序列的vl。
[0868]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:544的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1086的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1628的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:815的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1357的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1899的氨基酸序列的cdr-l3。
[0869]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:544的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1086的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1628的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:815的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1357的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1899的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1628的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:1899的氨基酸序列的cdr-l3。
[0870]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:544的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1086的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1628的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:273的氨基酸序列的vl。
[0871]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:815的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1357的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1899的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:2的氨基酸序列的vh。
[0872]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:2具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:2中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:2，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:544；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1086；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1628。
[0873]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:273具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:273中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:273，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:815；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1357；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1899。
[0874]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:2的vh氨基酸序列和seq id no:273的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0875]
tbla1003
[0876]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:3的氨基酸序列的vh；以及b.包含seq id no:274的氨基酸序列的vl。
[0877]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:545的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1087的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1629的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:816的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1358的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1900的氨基酸序列的cdr-l3。
[0878]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:545的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1087的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1629的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:816的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1358的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1900的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1629的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:1900的氨基酸序列的cdr-l3。
[0879]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:545的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1087的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1629的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:274的氨基酸序列的vl。
[0880]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:816的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1358的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1900的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:3的氨基酸序列的vh。
[0881]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:3具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:3中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:3，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:545；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1087；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1629。
[0882]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:274具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:274中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:274，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:816；b.cdr-l2，其包含氨
id no:1088；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1630。
[0891]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:275具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:275中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:275，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:817；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1359；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1901。
[0892]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:4的vh氨基酸序列和seq id no:275的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0893]
tbla1005
[0894]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:5的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:276的氨基酸序列的vl。
[0895]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:547的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1089的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1631的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:818的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1360的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1902的氨基酸序列的cdr-l3。
[0896]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:547的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1089的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1631的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:818的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1360的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1902的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1631的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:1902的氨基酸序列的cdr-l3。
[0897]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:547的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1089的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1631的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:276的氨基酸序列的vl。
[0898]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:818的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1360的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1902的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:5的氨基酸序列的vh。
l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1632的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:1903的氨基酸序列的cdr-l3。
[0906]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:548的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1090的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1632的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:277的氨基酸序列的vl。
[0907]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:819的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1361的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1903的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:6的氨基酸序列的vh。
[0908]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:6具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:6中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:6，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:548；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1090；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1632。
[0909]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:277具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:277中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:277，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:819；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1361；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1903。
[0910]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:6的vh氨基酸序列和seq id no:277的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0911]
tbla1007
[0912]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:7的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:278的氨
id no:278，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:820；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1362；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1904。
[0919]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7的vh氨基酸序列和seq id no:278的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0920]
tbla1008
[0921]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:8的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:279的氨基酸序列的vl。
[0922]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:550的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1092的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1634的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:821的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1363的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1905的氨基酸序列的cdr-l3。
[0923]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:550的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1092的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1634的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:821的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1363的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1905的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1634的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1905的氨基酸序列的cdr-l3。
[0924]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:550的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1092的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1634的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:279的氨基酸序列的vl。
[0925]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:821的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1363的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1905的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:8的氨基酸序列的vh。
[0926]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:8具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:8中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:8，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自
l3；以及包含seq id no:9的氨基酸序列的vh。
[0935]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:9具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:9中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:9，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:551；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1093；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1635。
[0936]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:280具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:280中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:280，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:822；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1364；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1906。
[0937]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:9的vh氨基酸序列和seq id no:280的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0938]
tbla1010
[0939]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:10的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:281的氨基酸序列的vl。
[0940]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:552的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1094的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1636的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:823的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1365的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1907的氨基酸序列的cdr-l3。
[0941]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:552的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1094的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1636的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:823的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含
seq id no:1365的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1907的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1636的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1907的氨基酸序列的cdr-l3。
[0942]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:552的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1094的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1636的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:281的氨基酸序列的vl。
[0943]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:823的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1365的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1907的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:10的氨基酸序列的vh。
[0944]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:10具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:10中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:10，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:552；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1094；和cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1636。
[0945]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:281具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:281中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:281，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:823；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1365；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1907。
[0946]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:10的vh氨基酸序列和seq id no:281的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0947]
tbla1011
[0948]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:11的氨基酸序列的vh和包含seq id no:282的氨基酸序列的vl。
[0949]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:553的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1095的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1637的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:824的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1366的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1908的氨基酸序列的cdr-l3。
[0950]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:553的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1095的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1637的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:824的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1366的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1908的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1637的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1908的氨基酸序列的cdr-l3。
[0951]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:553的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1095的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1637的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:282的氨基酸序列的vl。
[0952]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:824的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1366的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1908的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:11的氨基酸序列的vh。
[0953]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:11具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:11中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:11，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:553；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1095；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1637。
[0954]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:282具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:282中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
id no:12，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:554；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1096；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1638。
[0963]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:283具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:283中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:283，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:825；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1367；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1909。
[0964]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:12的vh氨基酸序列和seq id no:283的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0965]
tbla1013
[0966]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:13的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:284的氨基酸序列的vl。
[0967]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:555的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1097的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1639的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:826的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1368的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1910的氨基酸序列的cdr-l3。
[0968]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:555的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1097的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1639的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:826的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1368的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1910的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1639的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1910的氨基酸序列的cdr-l3。
[0969]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:555的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1097的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1639的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:284的氨基酸序列的vl。
[0970]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:826的氨基酸序列的cdr-l1；b.包
id no:1640的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:827的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1369的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1911的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1640的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1911的氨基酸序列的cdr-l3。
[0978]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:556的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1098的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1640的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:285的氨基酸序列的vl。
[0979]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:827的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1369的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1911的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:14的氨基酸序列的vh。
[0980]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:14具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:14中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:14，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:556；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1098；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1640。
[0981]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:285具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:285中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:285，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:827；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1369；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1911。
[0982]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:14的vh氨基酸序列和seq id no:285的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0983]
tbre1002
id no:286中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:286，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:828；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1370；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1912。
[0991]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:15的vh氨基酸序列和seq id no:286的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[0992]
tbre1003
[0993]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:16的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:287的氨基酸序列的vl。
[0994]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:558的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1100的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1642的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:829的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1371的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1913的氨基酸序列的cdr-l3。
[0995]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:558的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1100的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1642的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:829的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1371的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1913的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1642的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1913的氨基酸序列的cdr-l3。
[0996]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:558的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1100的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1642的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:287的氨基酸序列的vl。
[0997]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:829的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1371的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1913的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:16的氨基酸序列的vh。
[0998]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:16具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:16中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:16，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:558；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1100；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1642。
[0999]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:287具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:287中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:287，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:829；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1371；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1913。
[1000]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:16的vh氨基酸序列和seq id no:287的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1001]
tbre1004
[1002]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:17的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:288的氨基酸序列的vl。
[1003]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:559的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1101的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1643的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:830的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1372的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1914的氨基酸序列的cdr-l3。
[1004]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:559的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1101的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1643的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:830的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1372的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1914的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1643的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1914的氨基酸序列的cdr-l3。
[1005]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:559的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1101的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1643的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:288的氨基酸序列的vl。
[1006]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
no:560的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1102的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1644的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:831的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1373的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1915的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1644的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1915的氨基酸序列的cdr-l3。
[1014]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:560的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1102的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1644的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:289的氨基酸序列的vl。
[1015]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:831的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1373的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1915的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:18的氨基酸序列的vh。
[1016]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:18具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:18中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:18，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:560；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1102；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1644。
[1017]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:289具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:289中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:289，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:831；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1373；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1915。
[1018]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:18的vh氨基酸序列和seq id no:289的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1019]
tbre1006
[1020]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:19的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:290的氨基酸序列的vl。
[1021]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:561的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1103的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1645的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:832的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1374的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1916的氨基酸序列的cdr-l3。
[1022]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:561的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1103的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1645的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:832的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1374的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1916的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1645的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1916的氨基酸序列的cdr-l3。
[1023]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:561的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1103的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1645的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:290的氨基酸序列的vl。
[1024]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:832的氨基酸序列的cdr-l1；c.包含seq id no:1374的氨基酸序列的cdr-l2；b.包含seq id no:1916的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:19的氨基酸序列的vh。
[1025]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:19中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:19，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:561；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1103；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1645。
[1026]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:290具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
id no:20中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:20，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:562；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1104；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1646。
[1035]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:291具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:291中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:291，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:833；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1375；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1917。
[1036]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:20的vh氨基酸序列和seq id no:291的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1037]
tbre1008
[1038]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:21的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:292的氨基酸序列的vl。
[1039]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:563的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1105的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1647的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:834的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1376的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1918的氨基酸序列的cdr-l3。
[1040]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:563的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1105的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1647的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:834的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1376的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1918的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1647的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1918的氨基酸序列的cdr-l3。
[1041]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:563的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1105的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1647的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:292的氨基酸序列的vl。
[1042]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:834的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1376的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1918的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:21的氨基酸序列的vh。
[1043]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:21中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:21，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:563；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1105；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1647。
[1044]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:292具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:292中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:292，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:834；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1376；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1918。
[1045]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:21的vh氨基酸序列和seq id no:292的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1046]
tbre1009
[1047]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:22的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:293的氨基酸序列的vl。
[1048]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:564的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1106的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1648的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:835的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1377的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1919的氨基酸序列的cdr-l3。
[1049]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:564的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1106的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1648的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:835的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1377的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1919的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1648的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1919的氨基酸序列的cdr-l3。
[1050]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:564的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1106的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1648的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:293的氨基酸序列的vl。
[1051]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:835的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1377的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1919的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:22的氨基酸序列的vh。
[1052]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:22中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:22，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:564；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1106；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1648。
[1053]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:293具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:293中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:293，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:835；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1377；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1919。
[1054]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:22的vh氨基酸序列和seq id no:
293的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1055]
tbre1010
[1056]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:23的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:294的氨基酸序列的vl。
[1057]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:565的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1107的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1649的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:836的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1378的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1920的氨基酸序列的cdr-l3。
[1058]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:565的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1107的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1649的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:836的氨基酸序列的cdr-l1；e.包含seq id no:1378的氨基酸序列的cdr-l2；和f.包含seq id no:1920的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1649的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1920的氨基酸序列的cdr-l3。
[1059]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:565的氨基酸序列的cdr-h1；b.包含seq id no:1107的氨基酸序列的cdr-h2；c.包含seq id no:1649的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:294的氨基酸序列的vl。
[1060]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:836的氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1378的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1920的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:23的氨基酸序列的vh。
[1061]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:23中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:23，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:565；b.cdr-h2，包含氨基酸序列seq id no:1107；和a.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1649。
[1062]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:294具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:294中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:294，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:836；b.cdr-l2，包含氨基酸序列seq id no:1378；和a.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1920。
[1063]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:23的vh氨基酸序列和seq id no:294的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1064]
tbre1011
[1065]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:24的氨基酸序列的vh；和a.包含seq id no:295的氨基酸序列的vl。
[1066]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:566的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1108的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1650的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:837的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1379的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1921的氨基酸序列的cdr-l3。
[1067]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:566的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1108的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1650的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:837的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1379的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1921的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1650的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1921的氨基酸序列的cdr-l3。
[1068]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:566的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1108的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1650的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:295的氨基酸序列的vl。
[1069]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:837的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1379的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1921的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:24的氨基酸序列的vh。
[1070]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
h3；以及包含seq id no:296的氨基酸序列的vl。
[1078]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:838的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1380的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1922的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:25的氨基酸序列的vh。
[1079]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:25中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:25，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:567，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1109，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1651。
[1080]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:296具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:296中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:296，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:838，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1380，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1922。
[1081]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:25的vh氨基酸序列和seq id no:296的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1082]
tbre1013
[1083]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:26的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:297的氨基酸序列的vl。
[1084]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:568的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1110的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1652的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:839的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1381的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:1923的氨基酸序列的cdr-l3。
[1085]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:568的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1110的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1652的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:839的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1381的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1923的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1652的氨基酸序列的cdr-h3，和包含seq id no:1923的氨基酸序列的cdr-l3。
[1086]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:568的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1110的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1652的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:297的氨基酸序列的vl。
[1087]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:839的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1381的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1923的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:26的氨基酸序列的vh。
[1088]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:26中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:26，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:568，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1110，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1652。
[1089]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:297具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:297中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:297，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:839，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1381，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1923。
[1090]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一
些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:26的vh氨基酸序列和seq id no:297的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1091]
tbre1014
[1092]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:27的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:298的氨基酸序列的vl。
[1093]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:569的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1111的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1653的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:840的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1382的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1924的氨基酸序列的cdr-l3。
[1094]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:569的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1111的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1653的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:840的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1382的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1924的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1653的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1924的氨基酸序列的cdr-l3。
[1095]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:569的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1111的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1653的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:298的氨基酸序列的vl。
[1096]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:840的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1382的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1924的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:27的氨基酸序列的vh。
[1097]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:27中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:27，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:569，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1111，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1653。
[1098]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:298具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:298中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:298，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:840，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1382，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1924。
[1099]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:27的vh氨基酸序列和seq id no:298的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1100]
tbre1015
[1101]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:28的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:299的氨基酸序列的vl。
[1102]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:570的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1112的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1654的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:841的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1383的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1925的氨基酸序列的cdr-l3。
[1103]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:570的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1112的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1654的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:841的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1383的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1925的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1654的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1925的氨基酸序列的cdr-l3。
[1104]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:570的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1112的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1654的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:299的氨基酸序列的vl。
[1105]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:841的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1383的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1925的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:28的氨基酸序列的vh。
[1106]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:28中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:28，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:570，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1112，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1654。
[1107]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:299具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:299中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:299，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:841，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1383，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1925。
[1108]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:28的vh氨基酸序列和seq id no:299的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1109]
tbre1016
[1110]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:29的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:300的氨基酸序列的vl。
[1111]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:571的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1113的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1655的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:842的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1384的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1926的氨基酸序列的cdr-l3。
[1112]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:571的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1113的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1655的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:842的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1384的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1926的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1655的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1926的氨基酸序列的cdr-l3。
[1113]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:571的氨基酸序列的cdr-h1，b.包
h3，d.包含seq id no:843的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1385的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1927的氨基酸序列的cdr-l3。
[1121]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:572的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1114的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1656的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:843的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1385的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1927的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1656的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1927的氨基酸序列的cdr-l3。
[1122]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:572的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1114的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1656的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:301的氨基酸序列的vl。
[1123]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:843的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1385的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1927的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:30的氨基酸序列的vh。
[1124]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:30中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:30，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:572，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1114，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1656。
[1125]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:301具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:301中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:301，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:843，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1385，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1927。
[1126]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:30的vh氨基酸序列和seq id no:301的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1127]
tbre1018
[1128]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:31的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:302的氨基酸序列的vl。
[1129]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:573的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1115的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1657的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:844的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1386的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1928的氨基酸序列的cdr-l3。
[1130]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:573的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1115的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1657的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:844的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1386的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1928的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1657的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1928的氨基酸序列的cdr-l3。
[1131]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:573的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1115的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1657的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:302的氨基酸序列的vl。
[1132]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:844的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1386的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1928的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:31的氨基酸序列的vh。
[1133]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:31中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:31，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:573，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1115，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1657。
[1134]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:302具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:302中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:302，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:844，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1386，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1928。
[1135]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:31的vh氨基酸序列和seq id no:302的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1136]
tbre1019
[1137]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:32的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:303的氨基酸序列的vl。
[1138]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:574的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1116的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1658的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:845的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1387的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1929的氨基酸序列的cdr-l3。
[1139]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:574的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1116的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1658的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:845的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1387的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1929的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1658的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1929的氨基酸序列的cdr-l3。
[1140]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:574的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1116的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1658的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:303的氨基酸序列的vl。
[1141]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:845的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1387的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1929的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:32的氨基酸序列的vh。
[1142]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:32中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:32，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:574，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1116，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1658。
[1143]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:303具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:303中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:303，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:845，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1387，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1929。
[1144]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:32的vh氨基酸序列和seq id no:303的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1145]
tbre1020
[1146]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:33的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:304的氨基酸序列的vl。
[1147]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:575的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1117的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1659的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:846的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1388的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1930的氨基酸序列的cdr-l3。
[1148]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:575的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1117的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1659的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:846的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1388的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1930的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1659的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1930的氨基酸序列的cdr-l3。
[1149]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:575的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1117的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1659的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:304的氨基酸序列的vl。
[1150]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:846的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1388的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1930的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:33的氨基酸序列的vh。
[1151]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:33中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:33，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:575，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1117，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1659。
[1152]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:304具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:304中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:304，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:846，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1388，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1930。
[1153]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:33的vh氨基酸序列和seq id no:304的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1154]
tbre1021
[1155]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:34的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:305的氨基酸序列的vl。
[1156]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:576的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1118的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1660的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:847的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1389的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1931的氨基酸序列的cdr-l3。
[1157]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:576的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1118的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1660的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:847的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1389的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1931的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1660的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1931的氨基酸序列的cdr-l3。
[1158]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:576的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1118的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1660的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:305的氨基酸序列的vl。
[1159]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:847的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1389的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1931的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:34的氨基酸序列的vh。
[1160]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:34中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:34，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:576，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1118，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1660。
[1161]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:305具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:305中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:305，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:847，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1389，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1931。
[1162]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:34的vh氨基酸序列和seq id no:305的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1163]
tbre1022
[1164]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:35的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:306的氨基酸序列的vl。
[1165]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:577的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1119的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1661的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:848的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1390的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1932的氨基酸序列的cdr-l3。
[1166]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:577的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1119的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1661的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:848的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1390的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1932的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1661的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1932的氨基酸序列的cdr-l3。
[1167]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:577的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1119的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1661的氨基酸序列的cdr-h3，和a.包含seq id no:306的氨基酸序列的vl。
[1168]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:848的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1390的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1932的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:35的氨基酸序列的vh。
[1169]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:35中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:35，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:577，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1119，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1661。
[1170]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含与氨基酸序列seq id no:306具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:306中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:306，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:848，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1390，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1932。
[1171]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:35的vh氨基酸序列和seq id no:306的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1172]
tbre1023
[1173]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:36的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:307的氨基酸序列的vl。
[1174]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:578的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1120的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1662的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:849的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1391的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1933的氨基酸序列的cdr-l3。
[1175]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:578的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1120的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1662的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:849的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1391的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1933的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1662的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1933的氨基酸序列的cdr-l3。
[1176]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:578的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1120的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1662的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:307的氨基酸序列的vl。
[1177]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:849的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1391的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1933的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:36的氨基酸序列的vh。
[1178]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:36中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:36，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:578，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1120，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1662。
[1179]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:307具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:307中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:307，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:849，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1391，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1933。
[1180]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:36的vh氨基酸序列和seq id no:307的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1181]
tbre1024
[1182]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:37的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:308的氨基酸序列的vl。
[1183]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:579的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1121的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1663的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:850的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1392的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1934的氨基酸序列的cdr-l3。
[1184]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:579的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1121的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1663的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:850的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1392的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1934的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1663的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1934的氨基酸序列的cdr-l3。
[1185]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:579的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1121的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1663的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:308的氨基酸序列的vl。
[1186]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:850的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1392的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1934的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:37的氨基酸序列的vh。
[1187]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:37中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:37，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:579，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1121，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1663。
[1188]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:308具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:308中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:308，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:850，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1392，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1934。
[1189]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:37的vh氨基酸序列和seq id no:308的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1190]
tbre1025
[1191]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:38的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:309的氨基酸序列的vl。
[1192]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:580的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1122的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1664的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:851的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1393的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1935的氨基酸序列的cdr-l3。
[1193]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:580的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1122的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1664的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:851的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1393的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1935的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1664的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1935的氨基酸序列的cdr-l3。
[1194]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:580的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1122的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1664的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:309的氨基酸序列的vl。
[1195]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:851的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1393的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1935的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:38的氨基酸序列的vh。
[1196]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:38中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:38，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:580，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1122，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1664。
[1197]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:309具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:309中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:309，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:851，b.cdr-l2，其包含氨
基酸序列seq id no:1393，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1935。
[1198]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:38的vh氨基酸序列和seq id no:309的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1199]
tbre1026
[1200]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:39的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:310的氨基酸序列的vl。
[1201]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:581的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1123的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1665的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:852的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1394的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1936的氨基酸序列的cdr-l3。
[1202]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:581的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1123的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1665的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:852的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1394的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1936的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1665的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1936的氨基酸序列的cdr-l3。
[1203]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:581的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1123的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1665的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:310的氨基酸序列的vl。
[1204]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:852的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1394的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1936的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:39的氨基酸序列的vh。
[1205]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:39中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:39，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:581，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1123，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1665。
[1206]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:310具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:310中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:310，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:852，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1394，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1936。
[1207]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:39的vh氨基酸序列和seq id no:310的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1208]
tbre1027
[1209]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:40的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:311的氨基酸序列的vl。
[1210]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:582的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1124的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1666的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:853的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1395的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1937的氨基酸序列的cdr-l3。
[1211]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:582的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1124的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1666的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:853的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1395的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1937的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1666的氨基酸序列的cdr-h3，和包含seq id no:1937的氨基酸序列的cdr-l3。
[1212]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:582的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1124的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1666的氨基酸序列的cdr-h3，和a.包含seq id no:311的氨基酸序列的vl。
[1213]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:853的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1395的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1937的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:40的氨基酸序列的vh。
[1214]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:40中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:40，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:582，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1124，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1666。
[1215]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:311具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:311中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:311，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:853，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1395，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1937。
[1216]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:40的vh氨基酸序列和seq id no:311的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1217]
tbre1028
[1218]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:41的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:312的氨基酸序列的vl。
[1219]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:583的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1125的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1667的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:854的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1396的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1938的氨基酸序列的cdr-l3。
[1220]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:583的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1125的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1667的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:854的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1396的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1938的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1667
的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1938的氨基酸序列的cdr-l3。
[1221]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:583的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1125的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1667的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:312的氨基酸序列的vl。
[1222]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:854的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1396的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1938的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:41的氨基酸序列的vh。
[1223]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:41中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:41，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:583，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1125，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1667。
[1224]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:312具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:312中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:312，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:854，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1396，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1938。
[1225]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:41的vh氨基酸序列和seq id no:312的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1226]
tbre1029
[1227]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:42的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:313的氨基酸序列的vl。
[1228]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:584的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1126的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1668的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:855的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1397的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1939的氨基酸序列的cdr-l3。
[1229]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:584的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1126的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1668的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:855的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1397的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1939的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1668的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1939的氨基酸序列的cdr-l3。
[1230]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:584的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1126的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1668的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:313的氨基酸序列的vl。
[1231]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:855的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1397的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1939的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:42的氨基酸序列的vh。
[1232]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:42中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:42，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:584，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1126，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1668。
[1233]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:313具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:313中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:313，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:855，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1397，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1939。
[1234]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:42的vh氨基酸序列和seq id no:313的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1235]
tbre1030
[1236]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:43的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:314的氨基酸序列的vl。
[1237]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:585的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1127的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1669的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:856的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1398的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1940的氨基酸序列的cdr-l3。
[1238]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:585的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1127的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1669的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:856的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1398的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1940的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1669的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1940的氨基酸序列的cdr-l3。
[1239]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:585的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1127的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1669的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:314的氨基酸序列的vl。
[1240]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:856的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1398的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1940的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:43的氨基酸序列的vh。
[1241]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:43中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:43，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:585，b.cdr-h2，包含氨基
酸序列seq id no:1127，和cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1669。
[1242]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:314具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:314中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:314，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:856，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1398，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1940。
[1243]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:43的vh氨基酸序列和seq id no:314的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1244]
tbre1031
[1245]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:44的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:315的氨基酸序列的vl。
[1246]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:586的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1128的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1670的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:857的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1399的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1941的氨基酸序列的cdr-l3。
[1247]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:586的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1128的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1670的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:857的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1399的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1941的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1670的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1941的氨基酸序列的cdr-l3。
[1248]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:586的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1128的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1670的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:315的氨基酸序列的vl。
[1249]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:857的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1399的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1941的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:44的氨基酸序列的vh。
l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1671的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1942的氨基酸序列的cdr-l3。
[1257]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:587的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1129的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1671的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:316的氨基酸序列的vl。
[1258]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:858的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1400的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1942的氨基酸序列的cdr-l3，和包含seq id no:45的氨基酸序列的vh。
[1259]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:45具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:45中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:45，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:587，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1129，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1671。
[1260]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:316具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:316中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:316，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:858，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1400，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1942。
[1261]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:45的vh氨基酸序列和seq id no:316的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1262]
tbre1033
[1263]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:46的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:317的氨
id no:317，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:859，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1401，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1943。
[1270]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:46的vh氨基酸序列和seq id no:317的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1271]
tbre1034
[1272]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:47的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:318的氨基酸序列的vl。
[1273]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:589的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1131的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1673的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:860的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1402的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1944的氨基酸序列的cdr-l3。
[1274]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:589的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1131的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1673的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:860的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1402的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1944的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1673的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1944的氨基酸序列的cdr-l3。
[1275]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:589的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1131的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1673的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:318的氨基酸序列的vl。
[1276]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:860的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1402的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1944的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:47的氨基酸序列的vh。
[1277]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:47具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:47中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:47，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个
l3；以及包含seq id no:48的氨基酸序列的vh。
[1286]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:48具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:48中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:48，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:590，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1132，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1674。
[1287]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:319具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:319中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:319，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:861，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1403，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1945。
[1288]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:48的vh氨基酸序列和seq id no:319的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1289]
tbre1036
[1290]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:49的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:320的氨基酸序列的vl。
[1291]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:591的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1133的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1675的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:862的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1404的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1946的氨基酸序列的cdr-l3。
[1292]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:591的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1133的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1675的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:862的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含
seq id no:1404的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1946的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1675的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1946的氨基酸序列的cdr-l3。
[1293]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:591的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1133的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1675的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:320的氨基酸序列的vl。
[1294]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:862的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1404的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1946的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:49的氨基酸序列的vh。
[1295]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:49具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:49中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:49，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:591，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1133，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1675。
[1296]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:320具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:320中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:320，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:862，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1404，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1946。
[1297]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:49的vh氨基酸序列和seq id no:320的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1298]
tbre1037
[1299]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:50的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:321的氨基酸序列的vl。
[1300]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:592的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1134的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1676的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:863的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1405的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1947的氨基酸序列的cdr-l3。
[1301]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:592的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1134的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1676的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:863的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1405的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1947的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1676的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1947的氨基酸序列的cdr-l3。
[1302]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:592的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1134的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1676的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:321的氨基酸序列的vl。
[1303]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:863的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1405的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1947的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:50的氨基酸序列的vh。
[1304]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:50具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:50中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:50，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:592，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1134，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1676。
[1305]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:321具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:321中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
id no:51，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:593，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1135，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1677。
[1314]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:322具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:322中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:322，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:864，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1406，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1948。
[1315]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:51的vh氨基酸序列和seq id no:322的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1316]
tbre1039
[1317]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:52的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:323的氨基酸序列的vl。
[1318]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:594的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1136的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1678的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:865的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1407的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1949的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:594的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1136的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1678的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:865的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1407的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1949的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1678的氨基酸序列的cdr-h3及f.包含seq id no:1949的氨基酸序列的cdr-l3。
[1319]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:594的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1136的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1678的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:323的氨基酸序列的vl。
[1320]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:865的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
id no:1679的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:866的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1408的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1950的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1679的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1950的氨基酸序列的cdr-l3。
[1328]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:595的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1137的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1679的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:324的氨基酸序列的vl。
[1329]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:866的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1408的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1950的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:53的氨基酸序列的vh。
[1330]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:53具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:53中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:53，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:595，b.cdr-h2，包含氨基酸序列seq id no:1137，和cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1679。
[1331]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:324具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:324中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:324，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:866，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1408，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1950。
[1332]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:53的vh氨基酸序列和seq id no:324的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1333]
tbre1041
id no:325中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:325，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:867，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1409，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1951。
[1341]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:54的vh氨基酸序列和seq id no:325的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1342]
tbre1042
[1343]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:55的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:326的氨基酸序列的vl。
[1344]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:597的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1139的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1681的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:868的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1410的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1952的氨基酸序列的cdr-l3。
[1345]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:597的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1139的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1681的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:868的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1410的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1952的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1681的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1952的氨基酸序列的cdr-l3。
[1346]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:597的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1139的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1681的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:326的氨基酸序列的vl。
[1347]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:868的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1410的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1952的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:55的氨基酸序列的vh。
[1348]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:55具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:55中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:55，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:597，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1139，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1681。
[1349]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:326具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:326中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:326，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:868，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1410，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1952。
[1350]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:55的vh氨基酸序列和seq id no:326的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1351]
tbre1043
[1352]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:56的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:327的氨基酸序列的vl。
[1353]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:598的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1140的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1682的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:869的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1411的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1953的氨基酸序列的cdr-l3。
[1354]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:598的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1140的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1682的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:869的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1411的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1953的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1682的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1953的氨基酸序列的cdr-l3。
[1355]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:598的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1140的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1682的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:327的氨基酸序列的vl。
[1356]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
id no:1141的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1683的氨基酸序列的cdr-h3，c.包含seq id no:870的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1412的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1954的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1683的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1954的氨基酸序列的cdr-l3。
[1363]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:599的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1141的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1683的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:328的氨基酸序列的vl。
[1364]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:870的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1412的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1954的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:57的氨基酸序列的vh。
[1365]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:57具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:57中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:57，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:599，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1141，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1683。
[1366]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:328具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:328中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:328，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:870，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1412，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1954。
[1367]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:57的vh氨基酸序列和seq id no:328的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1368]
tbre1045
[1369]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:58的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:329的氨基酸序列的vl。
[1370]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:600的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1142的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1684的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:871的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1413的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1955的氨基酸序列的cdr-l3。
[1371]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:600的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1142的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1684的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:871的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1413的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1955的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1684的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1955的氨基酸序列的cdr-l3。
[1372]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:600的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1142的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1684的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:329的氨基酸序列的vl。
[1373]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:871的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1413的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1955的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:58的氨基酸序列的vh。
[1374]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:58具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:58中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:58，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:600，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1142，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1684。
[1375]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:329具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:329中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:329，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:871，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1413，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1955。
[1376]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:58的vh氨基酸序列和seq id no:329的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1377]
tbre1046
[1378]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:59的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:330的氨基酸序列的vl。
[1379]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:601的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1143的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1685的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:872的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1414的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1956的氨基酸序列的cdr-l3。
[1380]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:601的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1143的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1685的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:330的氨基酸序列的vl。
[1381]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:872的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1414的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1956的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:59的氨基酸序列的vh。
[1382]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:59具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:59中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:59，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:601，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1143，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1685。
[1383]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含与氨基酸序列seq id no:330具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:330中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:330，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:872，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1414，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1956。
[1384]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:59的vh氨基酸序列和seq id no:330的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1385]
tbre1047
[1386]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:60的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:331的氨基酸序列的vl。
[1387]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:602的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1144的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1686的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:873的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1415的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1957的氨基酸序列的cdr-l3。
[1388]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1686的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1957的氨基酸序列的cdr-l3。
[1389]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1686的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1957的氨基酸序列的cdr-l3。
[1390]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:602的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1144的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1686的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:331的氨基酸序列的vl。
[1391]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:873的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1415的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1957的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:60的氨基酸序列的vh。
[1392]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:60具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:60中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:60，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:602，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1144，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1686。
[1393]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:331具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:331中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:331，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:873，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1415，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1957。
[1394]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:60的vh氨基酸序列和seq id no:331的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1395]
tbre1048
[1396]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:61的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:332的氨基酸序列的vl。
[1397]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:603的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1145的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1687的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:874的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1416的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1958的氨基酸序列的cdr-l3。
[1398]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1687的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1958的氨基酸序列的cdr-l3。
[1399]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:603的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1145的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1687的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:332的氨基酸序列的vl。
[1400]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:874的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
id no:1688的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:875的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1417的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1959的氨基酸序列的cdr-l3。
[1408]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1688的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1959的氨基酸序列的cdr-l3。
[1409]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:604的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1146的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1688的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:333的氨基酸序列的vl。
[1410]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:875的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1417的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1959的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:62的氨基酸序列的vh。
[1411]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:62具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:62中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:62，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:604，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1146，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1688。
[1412]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:333具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:333中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:333，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:875，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1417，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1959。
[1413]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:62的vh氨基酸序列和seq id no:333的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1414]
tbre1050
[1415]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:63的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:334的氨基酸序列的vl。
[1416]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:605的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1147的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1689的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:876的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1418的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1960的氨基酸序列的cdr-l3。
[1417]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:605的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1147的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1689的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:876的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1418的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1960的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1689的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1960的氨基酸序列的cdr-l3。
[1418]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:605的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1147的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1689的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:334的氨基酸序列的vl。
[1419]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:876的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1418的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1960的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:63的氨基酸序列的vh。
[1420]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:63具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:63中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:63，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:605，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1147，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1689。
[1421]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:334具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
h3；以及包含seq id no:336的氨基酸序列的vl。
[1438]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:878的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1420的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1962的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:65的氨基酸序列的vh。
[1439]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:65具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:65中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:65，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:607，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1149，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1691。
[1440]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:336具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:336中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:336，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:878，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1420，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1962。
[1441]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:65的vh氨基酸序列和seq id no:336的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1442]
tbre1053
[1443]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:66的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:337的氨基酸序列的vl。
[1444]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:608的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1150的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1692的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:879的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1421的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:1963的氨基酸序列的cdr-l3。
[1445]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1692的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1963的氨基酸序列的cdr-l3。
[1446]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:608的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1150的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1692的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:879的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1421的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1963的氨基酸序列的cdr-l3。
[1447]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:608的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1150的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1692的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:337的氨基酸序列的vl。
[1448]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:879的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1421的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1963的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:66的氨基酸序列的vh。
[1449]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:66具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:66中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:66，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:608，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1150，和a.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1692。
[1450]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:337具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:337中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:337，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:879，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1421，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1963。
[1451]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:66的vh氨基酸序列和seq id no:337的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1452]
tbre1054
[1453]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:67的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:338的氨基酸序列的vl。
[1454]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:609的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1151的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1693的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:880的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1422的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1964的氨基酸序列的cdr-l3。
[1455]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1693的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1964的氨基酸序列的cdr-l3。
[1456]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:609的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1151的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1693的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:880的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1422的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1964的氨基酸序列的cdr-l3。
[1457]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:609的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1151的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1693的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:338的氨基酸序列的vl。
[1458]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:880的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1422的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1964的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:67的氨基酸序列的vh。
[1459]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:67具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:67中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:67，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:609，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1151，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1693。
[1460]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含与氨基酸序列seq id no:338具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:338中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:338，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:880，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1422，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1964。
[1461]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:67的vh氨基酸序列和seq id no:338的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1462]
tbre1055
[1463]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:68的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:339的氨基酸序列的vl。
[1464]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:610的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1152的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1694的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:881的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1423的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1965的氨基酸序列的cdr-l3。
[1465]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1694的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1965的氨基酸序列的cdr-l3。
[1466]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:610的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1152的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1694的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:881的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1423的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1965的氨基酸序列的cdr-l3。
[1467]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:610的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1152的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1694的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:339的氨基酸序列的vl。
[1468]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:881的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1423的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1965的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:68的氨基酸序列的vh。
[1469]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3，d.包含seq id no:882的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1424的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1966的氨基酸序列的cdr-l3。
[1477]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:611的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1153的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1695的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:340的氨基酸序列的vl。
[1478]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:882的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1424的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1966的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:69的氨基酸序列的vh。
[1479]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:69具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:69中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:69，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:611，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1153，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1695。
[1480]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:340具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:340中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:340，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:882，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1424，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1966。
[1481]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:69的vh氨基酸序列和seq id no:340的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1482]
tbre1057
[1483]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:70的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:341的氨
基酸序列的v
l
。
[1484]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:612的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1154的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1696的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:883的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1425的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1967的氨基酸序列的cdr-l3。
[1485]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1696的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1967的氨基酸序列的cdr-l3。
[1486]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1696的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1967的氨基酸序列的cdr-l3。
[1487]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:612的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1154的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1696的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:341的氨基酸序列的vl。
[1488]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:883的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1425的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1967的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:70的氨基酸序列的vh。
[1489]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:70具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:70中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:70，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:612，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1154，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1696。
[1490]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:341具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:341中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:341，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:883，b.cdr-l2，其包含氨
基酸序列seq id no:1425，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1967。
[1491]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:70的vh氨基酸序列和seq id no:341的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1492]
tbre1058
[1493]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:71的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:342的氨基酸序列的vl。
[1494]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:613的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1155的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1697的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:884的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1426的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1968的氨基酸序列的cdr-l3。
[1495]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1697的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1968的氨基酸序列的cdr-l3。
[1496]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:613的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1155的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1697的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:884的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1426的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1968的氨基酸序列的cdr-l3。
[1497]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:613的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1155的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1697的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:342的氨基酸序列的vl。
[1498]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:884的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1426的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1968的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:71的氨基酸序列的vh。
[1499]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:71具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:71中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:71，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:613，b.cdr-h2，其包含氨
no:615的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1157的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1699的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:886的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1428的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1970的氨基酸序列的cdr-l3。
[1517]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:615的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1157的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1699的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:344的氨基酸序列的vl。
[1518]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:886的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1428的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1970的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:73的氨基酸序列的vh。
[1519]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:73具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:73中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:73，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:615；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1157；和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1699。
[1520]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:344具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:344中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:344，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:886，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1428，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1970。
[1521]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:73的vh氨基酸序列和seq id no:344的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1522]
tcer1003
[1523]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:74的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:345的氨基酸序列的vl。
[1524]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:616的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1158的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1700的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:887的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1429的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1971的氨基酸序列的cdr-l3。
[1525]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1700的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1971的氨基酸序列的cdr-l3。
[1526]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:616的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1158的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1700的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:887的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1429的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1971的氨基酸序列的cdr-l3。
[1527]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:616的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1158的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1700的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:345的氨基酸序列的vl。
[1528]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:887的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1429的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1971的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:74的氨基酸序列的vh。
[1529]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:74具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:74中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:74，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:616，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1158，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1700。
[1530]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:345具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:345中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:345，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:887，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1429，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1971。
[1531]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:74的vh氨基酸序列和seq id no:345的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1532]
tcer1004
[1533]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:75的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:346的氨基酸序列的vl。
[1534]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:617的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1159的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1701的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:888的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1430的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1972的氨基酸序列的cdr-l3。
[1535]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1701的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1972的氨基酸序列的cdr-l3。
[1536]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:617的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1159的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1701的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:888的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1430的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1972的氨基酸序列的cdr-l3。
[1537]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:617的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1159的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1701的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:346的氨基酸序列的vl。
[1538]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:888的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1430的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1972的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:75的氨基酸序列的vh。
[1539]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:75具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
h3；以及包含seq id no:347的氨基酸序列的vl。
[1548]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:889的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1431的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1973的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:76的氨基酸序列的vh。
[1549]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:76具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:76中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:76，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:618，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1160，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1702。
[1550]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:347具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:347中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:347，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:889，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1431，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1973。
[1551]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:76的vh氨基酸序列和seq id no:347的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1552]
tcer1006
[1553]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:77的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:348的氨基酸序列的vl。
[1554]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:619的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1161的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1703的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:890的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1432的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:1974的氨基酸序列的cdr-l3。
[1555]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1703的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1974的氨基酸序列的cdr-l3。
[1556]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:619的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1161的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1703的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:890的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1432的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1974的氨基酸序列的cdr-l3。
[1557]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:619的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1161的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1703的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:348的氨基酸序列的vl。
[1558]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:890的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1432的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1974的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:77的氨基酸序列的vh。
[1559]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:77具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:77中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:77，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:619，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1161，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1703。
[1560]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:348具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:348中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:348，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:890，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1432，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1974。
[1561]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:77的vh氨基酸序列和seq id no:348的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1562]
tcer1007
[1563]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:78的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:349的氨基酸序列的vl。
[1564]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:620的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1162的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1704的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:891的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1433的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1975的氨基酸序列的cdr-l3。
[1565]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1704的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1975的氨基酸序列的cdr-l3。
[1566]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:620的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1162的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1704的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:891的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1433的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1975的氨基酸序列的cdr-l3。
[1567]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:620的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1162的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1704的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:349的氨基酸序列的vl。
[1568]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:891的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1433的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1975的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:78的氨基酸序列的vh。
[1569]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:78具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:78中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:78，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:620，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1162，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1704。
[1570]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
段包含与氨基酸序列seq id no:349具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:349中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:349，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:891，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1433，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1975。
[1571]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:78的vh氨基酸序列和seq id no:349的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1572]
tcho1001
[1573]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:79的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:350的氨基酸序列的vl。
[1574]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:621的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1163的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1705的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:892的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1434的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1976的氨基酸序列的cdr-l3。
[1575]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1705的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1976的氨基酸序列的cdr-l3。
[1576]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：a.包含seq id no:621的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1163的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1705的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:892的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1434的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1976的氨基酸序列的cdr-l3。
[1577]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:621的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1163的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1705的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:350的氨基酸序列的vl。
[1578]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.seq id no:892的包含氨基酸序列的cdr-l1；b.包含seq id no:1434的氨基酸序列的cdr-l2；c.包含seq id no:1976的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:79的氨基酸序列的vh。
[1579]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:351的氨基酸序列的vl。
[1586]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:893的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1435的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1977的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:80的氨基酸序列的vh。
[1587]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:80具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:80中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:80，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:622；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1164，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1706。
[1588]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:351具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:351中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:351，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:893，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1435，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1977。
[1589]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:80的vh氨基酸序列和seq id no:351的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1590]
tcol1002
[1591]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:81的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:352的氨基酸序列的vl。
[1592]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:623的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1165的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1707的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:894的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1436的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:1978的氨基酸序列的cdr-l3。
[1593]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1707的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1978的氨基酸序列的cdr-l3。
[1594]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:623的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1165的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1707的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:352的氨基酸序列的vl。
[1595]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:894的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1436的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1978的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:81的氨基酸序列的vh。
[1596]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:81具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:81中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:81，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:623，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1165，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1707。
[1597]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:352具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:352中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:352，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:894，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1436，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1978。
[1598]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:81的vh氨基酸序列和seq id no:352的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1599]
tcol1003
[1600]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:82的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:353的氨基酸序列的vl。
[1601]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:624的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1166的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1708的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:895的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1437的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1979的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1708的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1979的氨基酸序列的cdr-l3。
[1602]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:624的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1166的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1708的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:353的氨基酸序列的vl。
[1603]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:895的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1437的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1979的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:82的氨基酸序列的vh。
[1604]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:82具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:82中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:82，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:624，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1166，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1708。
[1605]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:353具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:353中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:353，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:895，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1437，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1979。
[1606]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:82的vh氨基酸序列和seq id no:353的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1607]
tcol1004
[1608]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:83的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:354的氨基酸序列的vl。
[1609]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:625的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1167的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1709的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:896的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1438的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1980的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1709的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1980的氨基酸序列的cdr-l3。
[1610]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:625的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1167的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1709的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:354的氨基酸序列的vl。
[1611]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:896的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1438的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1980的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:83的氨基酸序列的vh。
[1612]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:83具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:83中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:83，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:625，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1167，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1709。
[1613]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:354具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:354中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:354，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:896，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1438，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1980。
[1614]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:83的vh氨基酸序列和seq id no:354的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1615]
tcol1005
[1616]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:84的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:355的氨基酸序列的vl。
[1617]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:626的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1168的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1710的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:897的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1439的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1981的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1710的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1981的氨基酸序列的cdr-l3。
[1618]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:626的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1168的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1710的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:355的氨基酸序列的vl。
[1619]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:897的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1439的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1981的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:84的氨基酸序列的vh。
[1620]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:84具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:84中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:84，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:626，b.cdr-h2，其包含氨
基酸序列seq id no:1168，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1710。
[1621]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:355具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:355中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:355，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:897，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1439，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1981。
[1622]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:84的vh氨基酸序列和seq id no:355的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1623]
tcol1006
[1624]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:85的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:356的氨基酸序列的vl。
[1625]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:627的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1169的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1711的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:898的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1440的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1982的氨基酸序列的cdr-l3。
[1626]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1711的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1982的氨基酸序列的cdr-l3。
[1627]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:627的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1169的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1711的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:356的氨基酸序列的vl。
[1628]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:898的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1440的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1982的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:85的氨基酸序列的vh。
[1629]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:85具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:85中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:85，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:627，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1169，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1711。
[1630]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:356具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:356中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:356，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:898，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1440，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1982。
[1631]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:85的vh氨基酸序列和seq id no:356的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1632]
tcol1007
[1633]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:86的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:357的氨基酸序列的vl。
[1634]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:628的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1170的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1712的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:899的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1441的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1983的氨基酸序列的cdr-l3。
[1635]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1712的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1983的氨基酸序列的cdr-l3。
[1636]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:628的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1170的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1712的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:357的氨基酸序列的vl。
[1637]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:899的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1441的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1983的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:86的氨基酸序列的vh。
[1638]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:86具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:86中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:86，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:628，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1170，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1712。
[1639]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:357具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:357中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:357，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:899，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1441，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1983。
[1640]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:86的vh氨基酸序列和seq id no:357的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1641]
tcol1008
[1642]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:87的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:358的氨基酸序列的vl。
[1643]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:629的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1171的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1713的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:900的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1442的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1984的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1713的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1984的氨基酸序列的cdr-l3。
[1644]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:629的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1171的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1713的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:358的氨基酸序列的vl。
[1645]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:900的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1442的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1984的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:87的氨基酸序列的vh。
[1646]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:87具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:87中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:87，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:629，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1171，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1713。
[1647]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:358具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:358中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:358，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:900，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1442，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1984。
[1648]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:87的vh氨基酸序列和seq id no:358的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1649]
tcol1009
[1650]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:88的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:359的氨基酸序列的vl。
[1651]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:630的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1172的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1714的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:901的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1443的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1985的氨基酸序列的cdr-l3。
[1652]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1714的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1985的氨基酸序列的cdr-l3。
[1653]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:630的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1172的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1714的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:359的氨基酸序列的vl。
[1654]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:901的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1443的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1985的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:88的氨基酸序列的vh。
[1655]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:88具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:88中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:88，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:630，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1172，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1714。
[1656]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:359具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:359中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:359，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:901，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1443，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1985。
[1657]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:88的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:360，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:902，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1444，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1986。
[1666]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:89的vh氨基酸序列和seq id no:360的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1667]
teso1002
[1668]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:90的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:361的氨基酸序列的vl。
[1669]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:632的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1174的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1716的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:903的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1445的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1987的氨基酸序列的cdr-l3。在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1716的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1987的氨基酸序列的cdr-l3。
[1670]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:632的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1174的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1716的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:361的氨基酸序列的vl。
[1671]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:903的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1445的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1987的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:90的氨基酸序列的vh。
[1672]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:90具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:90中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:90，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:632，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1174，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1716。
[1673]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:361具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:361中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:361，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:903，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1445，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1987。
[1674]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:90的vh氨基酸序列和seq id no:361的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1675]
teso1003
[1676]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:91的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:362的氨基酸序列的vl。
[1677]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:633的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1175的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1717的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:904的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1446的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1988的氨基酸序列的cdr-l3。
[1678]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1717的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1988的氨基酸序列的cdr-l3。
[1679]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:633的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1175的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1717的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:362的氨基酸序列的vl。
[1680]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:904的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1446的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1988的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:91的氨基酸序列的vh。
[1681]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:91具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:91中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:91，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:633，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1175，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1717。
[1682]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:362具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:362中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:362，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:904，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1446，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1988。
[1683]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:91的vh氨基酸序列和seq id no:362的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1684]
teso1004
[1685]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:92的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:363的氨基酸序列的vl。
[1686]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:634的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1176的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1718的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:905的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1447的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1989的氨基酸序列的cdr-l3。
[1687]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1718的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1989的氨基酸序列的cdr-l3。
[1688]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:634的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1176的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1718的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:363的氨基酸序列的vl。
[1689]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:905的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1447的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1989的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:92的氨基酸序列的vh。
[1690]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:364的氨基酸序列的vl。
[1698]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:906的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1448的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1990的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:93的氨基酸序列的vh。
[1699]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:93具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:93中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:93，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:635，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1177，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1719。
[1700]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:364具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:364中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:364，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:906，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1448，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1990。
[1701]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:93的vh氨基酸序列和seq id no:364的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1702]
teso1006
[1703]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:94的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:365的氨基酸序列的vl。
[1704]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:636的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1178的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1720的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:907的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1449的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:1991的氨基酸序列的cdr-l3。
[1705]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:636的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1178的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1720的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:365的氨基酸序列的vl。
[1706]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:907的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1449的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1991的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:94的氨基酸序列的vh。
[1707]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:94具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:94中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:94，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:636，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1178，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1720。
[1708]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:365具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:365中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:365，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:907，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1449，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1991。
[1709]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:94的vh氨基酸序列和seq id no:365的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1710]
teso1007
[1711]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：包含seq id no:95的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:366的氨基酸序列的vl。
[1712]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:637的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1179的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1721的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:908的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1450的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1992的氨基酸序列的cdr-l3。
[1713]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1721的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1992的氨基酸序列的cdr-l3。
[1714]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:637的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1179的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1721的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:366的氨基酸序列的vl。
[1715]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:908的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1450的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1992的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:95的氨基酸序列的vh。
[1716]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:95具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:95中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:95，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:637，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1179，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1721。
[1717]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:366具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:366中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:366，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:908，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1450，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1992。
[1718]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一
些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:95的vh氨基酸序列和seq id no:366的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1719]
thns1001
[1720]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:96的氨基酸序列的vh；和包含seq id no:367的氨基酸序列的vl。
[1721]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:638的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1180的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1722的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:909的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1451的氨基酸序列的cdr-l2，f.包含seq id no:1993的氨基酸序列的cdr-l3。
[1722]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1722的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1993的氨基酸序列的cdr-l3。
[1723]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:638的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1180的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1722的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:367的氨基酸序列的vl。
[1724]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:909的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1451的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1993的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:96的氨基酸序列的vh。
[1725]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:96具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:96中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:96，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:638，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1180，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1722。
[1726]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:367具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:367中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:367，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:909，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1451，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1993。
[1727]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:96的vh氨基酸序列和seq id no:367的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1728]
thns1002
[1729]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:97的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:368的氨基酸序列的vl。
[1730]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:639的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1181的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1723的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:910的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1452的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1994的氨基酸序列的cdr-l3。
[1731]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1723的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1994的氨基酸序列的cdr-l3。
[1732]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:639的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1181的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1723的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:368的氨基酸序列的vl。
[1733]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:910的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1452的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1994的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:97的氨基酸序列的vh。
[1734]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:97具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:97中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:97，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:639，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1181，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1723。
[1735]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:98中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:98，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:640，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1182，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1724。
[1744]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:369具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:369中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:369，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:911，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1453，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1995。
[1745]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:98的vh氨基酸序列和seq id no:369的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1746]
thns1004
[1747]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:99的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:370的氨基酸序列的vl。
[1748]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:641的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1183的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1725的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:912的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1454的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1996的氨基酸序列的cdr-l3。
[1749]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1725的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1996的氨基酸序列的cdr-l3。
[1750]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:641的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1183的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1725的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:370的氨基酸序列的vl。
[1751]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:912的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1454的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1996的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:99的氨基酸序列的vh。
[1752]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:99具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:99中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:99，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:641，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1183，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1725。
[1753]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:370具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:370中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:370，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:912，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1454，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1996。
[1754]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:99的vh氨基酸序列和seq id no:370的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1755]
thns1005
[1756]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:100的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:371的氨基酸序列的vl。
[1757]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:642的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1184的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1726的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:913的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1455的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1997的氨基酸序列的cdr-l3。
[1758]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1726的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1997的氨基酸序列的cdr-l3。
[1759]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:642的氨基酸序列的cdr-h1，b.包
h3，d.包含seq id no:914的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1456的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1998的氨基酸序列的cdr-l3。
[1767]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1727的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1998的氨基酸序列的cdr-l3。
[1768]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:643的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1185的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1727的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:372的氨基酸序列的vl。
[1769]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:914的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1456的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1998的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:101的氨基酸序列的vh。
[1770]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:101具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:101中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:101，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:643，b.cdr-h2，包含氨基酸序列seq id no:1185，和cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1727。
[1771]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:372具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:372中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:372，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:914，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1456，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1998。
[1772]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:101的vh氨基酸序列和seq id no:372的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1773]
thns1007
[1774]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:102的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:373的氨基酸序列的vl。
[1775]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:644的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1186的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1728的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:915的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1457的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:1999的氨基酸序列的cdr-l3。
[1776]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1728的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:1999的氨基酸序列的cdr-l3。
[1777]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:644的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1186的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1728的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:373的氨基酸序列的vl。
[1778]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:915的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1457的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:1999的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:102的氨基酸序列的vh。
[1779]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:102具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:102中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:102，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:644，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1186，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1728。
[1780]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:373具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:373中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:373，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:915，b.cdr-l2，其包含氨
基酸序列seq id no:1457，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:1999。
[1781]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:102的vh氨基酸序列和seq id no:373的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1782]
thns1008
[1783]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:103的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:374的氨基酸序列的vl。
[1784]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:645的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1187的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1729的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:916的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1458的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2000的氨基酸序列的cdr-l3。
[1785]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.cdr-h1，包含cdr-h3，所述cdr-h3包含seq id no:1729的氨基酸序列；和cdr-l3，所述cdr-l3包含seq id no:2000的氨基酸序列。
[1786]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:645的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1187的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1729的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:374的氨基酸序列的vl。
[1787]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:916的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1458的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2000的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:103的氨基酸序列的vh。
[1788]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:103具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:103中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:103，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:645，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1187，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1729。
[1789]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:374具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:104，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:646，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1188，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1730。
[1798]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:375具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:375中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:375，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:917，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1459，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2001。
[1799]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:104的vh氨基酸序列和seq id no:375的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1800]
thns1010
[1801]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:105的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:376的氨基酸序列的vl。
[1802]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:647的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1189的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1731的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:918的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1460的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2002的氨基酸序列的cdr-l3。
[1803]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1731的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2002的氨基酸序列的cdr-l3。
[1804]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:647的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1189的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1731的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:376的氨基酸序列的vl。
[1805]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:918的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1460的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2002的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:105的氨基酸序列的vh。
[1806]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:105具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:105中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:105，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:647，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1189，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1731。
[1807]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:376具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:376中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:376，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:918，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1460，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2002。
[1808]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:105的vh氨基酸序列和seq id no:376的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1809]
thns1011
[1810]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:106的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:377的氨基酸序列的vl。
[1811]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:648的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1190的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1732的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:919的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1461的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2003的氨基酸序列的cdr-l3。
[1812]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1732的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2003的氨基酸序列的cdr-l3。
[1813]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:648的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1190的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1732的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:377的氨基酸序列的vl。
[1814]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:919的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1461的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2003的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:106的氨基酸序列的vh。
[1815]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:106具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:106中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:106，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:648，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1190，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1732。
[1816]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:377具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:377中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:377，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:919，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1461，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2003。
[1817]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:106的vh氨基酸序列和seq id no:377的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1818]
thns1012
[1819]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:107的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:378的氨基酸序列的vl。
[1820]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:649的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1191的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1733的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:920的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1462的氨基酸序列的cdr-l2，f.包含seq id no:2004的氨基酸序列的cdr-l3。
[1821]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1733的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2004的氨基酸序列的cdr-l3。
[1822]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:649的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1191的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1733的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:378的氨基酸序列的vl。
[1823]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:920的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1462的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2004的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:107的氨基酸序列的vh。
[1824]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:107具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:107中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:107，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:649，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1191，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1733。
[1825]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:378具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:378中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:378，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:920，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1462，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2004。
[1826]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:107的vh氨基酸序列和seq id no:378的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1827]
thns1013
[1828]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:108的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:379的
氨基酸序列的vl。
[1829]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:650的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1192的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1734的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:921的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1463的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2005的氨基酸序列的cdr-l3。
[1830]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1734的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2005的氨基酸序列的cdr-l3。
[1831]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:650的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1192的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1734的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:379的氨基酸序列的vl。
[1832]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:921的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1463的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2005的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:108的氨基酸序列的vh。
[1833]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:108具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:108中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:108，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:650，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1192，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1734。
[1834]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:379具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:379中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:379，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:921，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1463，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2005。
[1835]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:380中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:380，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:922，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1464，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2006。
[1844]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:109的vh氨基酸序列和seq id no:380的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1845]
tkic1001
[1846]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:110的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:381的氨基酸序列的vl。
[1847]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:652的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1194的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1736的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:923的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1465的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2007的氨基酸序列的cdr-l3。
[1848]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1736的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2007的氨基酸序列的cdr-l3。
[1849]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:652的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1194的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1736的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:381的氨基酸序列的vl。
[1850]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:923的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1465的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2007的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:110的氨基酸序列的vh。
[1851]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:110具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:110中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:110，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:652，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1194，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1736。
[1852]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:381具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:381中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:381，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:923，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1465，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2007。
[1853]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:110的vh氨基酸序列和seq id no:381的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1854]
tkic1002
[1855]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:111的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:382的氨基酸序列的vl。
[1856]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:653的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1195的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1737的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:924的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1466的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2008的氨基酸序列的cdr-l3。
[1857]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1737的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2008的氨基酸序列的cdr-l3。
[1858]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:653的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1195的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1737的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:382的氨基酸序列的vl。
[1859]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:924的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1466的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2008的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:111的氨基酸序列的vh。
[1860]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:111具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
l3；以及包含seq id no:112的氨基酸序列的vh。
[1869]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:112具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:112中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:112，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:654，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1196，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1738。
[1870]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:383具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:383中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:383，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:925，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1467，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2009。
[1871]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:112的vh氨基酸序列和seq id no:383的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1872]
tkic1004
[1873]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:113的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:384的氨基酸序列的vl。
[1874]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:655的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1197的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1739的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:926的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1468的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2010的氨基酸序列的cdr-l3。
[1875]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1739的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2010的氨基酸序列的cdr-l3。
[1876]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:655的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1197的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1739的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:384的氨基酸序列的vl。
[1877]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:926的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1468的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2010的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:113的氨基酸序列的vh。
[1878]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:113具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:113中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:113，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:655，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1197，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1739。
[1879]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:384具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:384中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:384，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:926，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1468，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2010。
[1880]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:113的vh氨基酸序列和seq id no:384的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1881]
tkic1005
[1882]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:114的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:385的氨基酸序列的vl。
[1883]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:656的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1198的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1740的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:927的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1469的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2011的氨基酸序列的cdr-l3。
[1884]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1740的氨基酸序列的cdr-h3，和包含seq id no:2011的氨基酸序列的cdr-l3。
[1885]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:656的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1198的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1740的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:385的氨基酸序列的vl。
[1886]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:927的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1469的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2011的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:114的氨基酸序列的vh。
[1887]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:114具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:114中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:114，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:656，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1198，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1740。
[1888]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:385具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:385中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:385，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:927，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1469，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2011。
[1889]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:114的vh氨基酸序列和seq id no:385的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1890]
tkic1006
[1891]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:115的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:386的氨基酸序列的vl。
[1892]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:657的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1199的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1741的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:928的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1470的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2012的氨基酸序列的cdr-l3。
[1893]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1741的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2012的氨基酸序列的cdr-l3。
[1894]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:657的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1199的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1741的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:386的氨基酸序列的vl。
[1895]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:928的氨基酸序列的cdr-l1，c.包含seq id no:1470的氨基酸序列的cdr-l2，d.包含seq id no:2012的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:115的氨基酸序列的vh。
[1896]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:115具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:115中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:115，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:657，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1199，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1741。
[1897]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:386具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:386中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:386，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:928，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1470，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2012。
[1898]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:115的vh氨基酸序列和seq id no:386的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1899]
tkic1007
[1900]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:116的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:387的氨基酸序列的vl。
[1901]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:658的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1200的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1742的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:929的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1471的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2013的氨基酸序列的cdr-l3。
[1902]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1742的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2013的氨基酸序列的cdr-l3。
[1903]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:658的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1200的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1742的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:387的氨基酸序列的vl。
[1904]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:929的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1471的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2013的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:116的氨基酸序列的vh。
[1905]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:116具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:116中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:116，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:658，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1200，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1742。
[1906]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:387具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:117，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:659，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1201，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1743。
[1915]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:388具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:388中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:388，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:930，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1472，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2014。
[1916]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:117的vh氨基酸序列和seq id no:388的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1917]
tkic1009
[1918]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:118的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:389的氨基酸序列的vl。
[1919]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:660的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1202的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1744的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:931的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1473的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2015的氨基酸序列的cdr-l3。
[1920]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1744的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2015的氨基酸序列的cdr-l3。
[1921]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:660的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1202的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1744的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:389的氨基酸序列的vl。
[1922]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:931的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1473的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2015的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:118的氨基酸序列的vh。
[1923]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:118具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:118中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:118，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:660，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1202，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1744。
[1924]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:389具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:389中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:389，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:931，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1473，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2015。
[1925]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:118的vh氨基酸序列和seq id no:389的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1926]
tkic1010
[1927]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:119的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:390的氨基酸序列的vl。
[1928]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:661的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1203的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1745的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:932的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1474的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2016的氨基酸序列的cdr-l3。
[1929]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1745的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2016的氨基酸序列的cdr-l3。
[1930]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:661的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1203的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1745的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:390的氨基酸序列的vl。
[1931]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:932的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1474的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2016的氨基酸序列的cdr-l3，和d.包含seq id no:119的氨基酸序列的vh。
[1932]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:119具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:119中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:119，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:661，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1203，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1745。
[1933]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:390具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:390中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:390，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:932，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1474，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2016。
[1934]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:119的vh氨基酸序列和seq id no:390的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1935]
tkic1011
[1936]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:120的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:391的氨基酸序列的vl。
[1937]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:662的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1204的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1746的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:933的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1475的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2017的氨基酸序列的cdr-l3。
[1938]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1746的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2017的氨基酸序列的cdr-l3。
[1939]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:662的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1204的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1746的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:391的氨基酸序列的vl。
[1940]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:933的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1475的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2017的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:120的氨基酸序列的vh。
[1941]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:120具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:120中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:120，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:662，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1204，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1746。
[1942]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:391具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:391中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:391，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:933，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1475，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2017。
[1943]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:120的vh氨基酸序列和seq id no:391的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1944]
tkic1012
[1945]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:121的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:392的
氨基酸序列的vl。
[1946]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:663的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1205的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1747的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:934的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1476的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2018的氨基酸序列的cdr-l3。
[1947]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1747的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2018的氨基酸序列的cdr-l3。
[1948]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:663的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1205的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1747的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:392的氨基酸序列的vl。
[1949]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:934的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1476的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2018的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:121的氨基酸序列的vh。
[1950]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:121具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:121中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:121，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:663，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1205，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1747。
[1951]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:392具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:392中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:392，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:934，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1476，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2018。
[1952]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:393中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:393，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:935，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1477，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2019。
[1961]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:122的vh氨基酸序列和seq id no:393的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1962]
tkic1014
[1963]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:123的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:394的氨基酸序列的vl。
[1964]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:665的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1207的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1749的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:936的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1478的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2020的氨基酸序列的cdr-l3。
[1965]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1749的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2020的氨基酸序列的cdr-l3。
[1966]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:665的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1207的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1749的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:394的氨基酸序列的vl。
[1967]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:936的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1478的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2020的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:123的氨基酸序列的vh。
[1968]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:123具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:123中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:123，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:665，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1207，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1749。
[1969]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:394具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:394中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:394，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:936，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1478，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2020。
[1970]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:123的vh氨基酸序列和seq id no:394的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1971]
tkic1015
[1972]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:124的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:395的氨基酸序列的vl。
[1973]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:666的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1208的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1750的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:937的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1479的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2021的氨基酸序列的cdr-l3。
[1974]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1750的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2021的氨基酸序列的cdr-l3。
[1975]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:666的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1208的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1750的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:395的氨基酸序列的vl。
[1976]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:937的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1479的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2021的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:124的氨基酸序列的vh。
[1977]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:124具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
l3；以及包含seq id no:125的氨基酸序列的vh。
[1986]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:125具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:125中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:125，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:667，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1209，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1751。
[1987]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:396具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:396中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:396，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:938；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1480，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2022。
[1988]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:125的vh氨基酸序列和seq id no:396的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1989]
tkic1017
[1990]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:126的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:397的氨基酸序列的vl。
[1991]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:668的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1210的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1752的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:939的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1481的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2023的氨基酸序列的cdr-l3。
[1992]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1752的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2023的氨基酸序列的cdr-l3。
[1993]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:668的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1210的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1752的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:397的氨基酸序列的vl。
[1994]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:939的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1481的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2023的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:126的氨基酸序列的vh。
[1995]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:126具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:126中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:126，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:668，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1210，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1752。
[1996]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:397具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:397中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:397，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:939，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1481，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2023。
[1997]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:126的vh氨基酸序列和seq id no:397的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[1998]
tkic1018
[1999]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:127的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:398的氨基酸序列的vl。
[2000]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:669的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1211的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1753的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:940的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1482的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2024的氨基酸序列的cdr-l3。
[2001]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1753的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2024的氨基酸序列的cdr-l3。
[2002]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:669的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1211的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1753的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:398的氨基酸序列的vl。
[2003]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:940的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1482的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2024的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:127的氨基酸序列的vh。
[2004]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:127具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:127中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:127，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:669，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1211，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1753。
[2005]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:398具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:398中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:398，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:940，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1482，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2024。
[2006]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:127的vh氨基酸序列和seq id no:398的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2007]
tkic1019
[2008]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:128的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:399的氨基酸序列的vl。
[2009]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:670的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1212的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1754的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:941的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1483的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2025的氨基酸序列的cdr-l3。
[2010]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1754的氨基酸序列的cdr-h3，和包含seq id no:2025的氨基酸序列的cdr-l3。
[2011]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:670的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1212的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1754的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:399的氨基酸序列的vl。
[2012]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:941的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1483的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2025的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:128的氨基酸序列的vh。
[2013]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:128具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:128中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:128，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:670，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1212，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1754。
[2014]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:399具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:399中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:399，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:941，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1483，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2025。
[2015]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:128的vh氨基酸序列和seq id no:399的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2016]
tkic1020
[2017]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:129的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:400的氨基酸序列的vl。
[2018]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:671的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1213的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1755的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:942的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1484的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2026的氨基酸序列的cdr-l3。
[2019]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1755的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2026的氨基酸序列的cdr-l3。
[2020]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:671的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1213的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1755的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:400的氨基酸序列的vl。
[2021]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:942的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1484的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2026的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:129的氨基酸序列的vh。
[2022]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:129具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:129中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:129，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:671，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1213，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1755。
[2023]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:400具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:130，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:672，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1214，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1756。
[2032]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:401具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:401中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:401，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:943，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1485，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2027。
[2033]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:130的vh氨基酸序列和seq id no:401的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2034]
tkip1002
[2035]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:131的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:402的氨基酸序列的vl。
[2036]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:673的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1215的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1757的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:944的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1486的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2028的氨基酸序列的cdr-l3。
[2037]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:673的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1215的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1757的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:402的氨基酸序列的vl。
[2038]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:944的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1486的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2028的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:131的氨基酸序列的vh。
[2039]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:131具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:131中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:131，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:673，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1215，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1757。
[2040]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:402具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:402中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:402，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:944，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1486，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2028。
[2041]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:131的vh氨基酸序列和seq id no:402的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2042]
tkip1003
[2043]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:132的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:403的氨基酸序列的vl。
[2044]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:674的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1216的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1758的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:945的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1487的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2029的氨基酸序列的cdr-l3。
[2045]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1758的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2029的氨基酸序列的cdr-l3。
[2046]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:674的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1216的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1758的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:403的氨基酸序列的vl。
[2047]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:945的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1487的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2029的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:132的氨基酸序列的vh。
[2048]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:132具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:132中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:132，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:674，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1216，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1758。
[2049]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:403具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:403中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:403，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:945，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1487，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2029。
[2050]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:132的vh氨基酸序列和seq id no:403的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2051]
tkip1004
[2052]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:133的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:404的氨基酸序列的vl。
[2053]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:675的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1217的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1759的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:946的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1488的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2030的氨基酸序列的cdr-l3。
[2054]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1759的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2030的氨基酸序列的cdr-l3。
[2055]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:675的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1217的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1759的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:404的氨基酸序列的vl。
[2056]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:946的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1488的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2030的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:133的氨基酸序列的vh。
[2057]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:133具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:133中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:133，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:675；b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1217，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1759。
[2058]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:404具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:404中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:404，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:946，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1488，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2030。
[2059]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:133的vh氨基酸序列和seq id no:404的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2060]
tkip1005
[2061]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:134的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:405的氨基酸序列的vl。
[2062]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:676的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1218的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1760的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:947的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1489的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2031的氨基酸序列的cdr-l3。
[2063]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1760的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2031的氨基酸序列的cdr-l3。
[2064]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:676的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1218的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1760的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:405的氨基酸序列的vl。
[2065]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:947的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1489的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2031的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:134的氨基酸序列的vh。
[2066]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:134具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:134中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:134，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:676，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1218，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1760。
[2067]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:405具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:405中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:405，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:947，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1489，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2031。
[2068]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:134的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:406，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:948，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1490，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2032。
[2077]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:135的vh氨基酸序列和seq id no:406的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2078]
tlgg1001
[2079]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:136的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:407的氨基酸序列的vl。
[2080]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:678的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1220的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1762的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:949的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1491的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2033的氨基酸序列的cdr-l3。
[2081]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1762的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2033的氨基酸序列的cdr-l3。
[2082]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:678的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1220的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1762的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:407的氨基酸序列的vl。
[2083]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:949的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1491的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2033的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:136的氨基酸序列的vh。
[2084]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:136具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:136中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:136，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:678，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1220，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1762。
[2085]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:407具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:407中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:407，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:949，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1491，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2033。
[2086]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:136的vh氨基酸序列和seq id no:407的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2087]
tliv1001
[2088]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:137的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:408的氨基酸序列的vl。
[2089]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:679的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1221的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1763的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:950的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1492的氨基酸序列的cdr-l2，f.包含seq id no:2034的氨基酸序列的cdr-l3。
[2090]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1763的氨基酸序列的cdr-h3，和包含seq id no:2034的氨基酸序列的cdr-l3。
[2091]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:679的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1221的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1763的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:408的氨基酸序列的vl。
[2092]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:950的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1492的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2034的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:137的氨基酸序列的vh。
[2093]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:137具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:137中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:137，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:679，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1221，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1763。
[2094]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:408具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:408中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:408，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:950，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1492，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2034。
[2095]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:137的vh氨基酸序列和seq id no:408的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2096]
tliv1002
[2097]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:138的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:409的氨基酸序列的vl。
[2098]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:680的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1222的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1764的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:951的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1493的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2035的氨基酸序列的cdr-l3。
[2099]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1764的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2035的氨基酸序列的cdr-l3。
[2100]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:680的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1222的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1764的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:409的氨基酸序列的vl。
[2101]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:951的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1493的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2035的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:138的氨基酸序列的vh。
[2102]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:410的氨基酸序列的vl。
[2110]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:952的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1494的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2036的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:139的氨基酸序列的vh。
[2111]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:139具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:139中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:139，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:681，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1223，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1765。
[2112]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:410具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:410中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:410，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:952，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1494，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2036。
[2113]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:139的vh氨基酸序列和seq id no:410的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2114]
tliv1004
[2115]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:140的氨基酸序列的vh；和包含seq id no:411的氨基酸序列的vl。
[2116]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:682的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1224的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1766的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:953的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1495的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:2037的氨基酸序列的cdr-l3。
[2117]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1766的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2037的氨基酸序列的cdr-l3。
[2118]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:682的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1224的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1766的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:411的氨基酸序列的vl。
[2119]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:953的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1495的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2037的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:140的氨基酸序列的vh。
[2120]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:140具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:140中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:140，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:682，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1224，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1766。
[2121]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:411具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:411中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:411，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:953，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1495，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2037。
[2122]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:140的vh氨基酸序列和seq id no:411的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2123]
tlua1001
[2124]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:141的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:412的氨基酸序列的vl。
[2125]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:683的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1225的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1767的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:954的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1496的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2038的氨基酸序列的cdr-l3。
[2126]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1767的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2038的氨基酸序列的cdr-l3。
[2127]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:683的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1225的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1767的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:412的氨基酸序列的vl。
[2128]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:954的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1496的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2038的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:141的氨基酸序列的vh。
[2129]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:141具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:141中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:141，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:683，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1225，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1767。
[2130]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:412具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:412中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:412，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:954，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1496，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2038。
[2131]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:141的vh氨基酸序列和seq id no:412的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2132]
tlua1002
[2133]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:142的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:413的氨基酸序列的vl。
[2134]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:684的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1226的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1768的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:955的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1497的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2039的氨基酸序列的cdr-l3。
[2135]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1768的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2039的氨基酸序列的cdr-l3。
[2136]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:684的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1226的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1768的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:413的氨基酸序列的vl。
[2137]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:955的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1497的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2039的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:142的氨基酸序列的vh。
[2138]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:142具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:142中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:142，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:684，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1226，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1768。
[2139]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:413具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:413中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:413，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:955，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1497，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2039。
[2140]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:142的vh氨基酸序列和seq id no:413的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2141]
tlua1003
[2142]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:143的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:414的氨基酸序列的vl。
[2143]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:685的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1227的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1769的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:956的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1498的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2040的氨基酸序列的cdr-l3。
[2144]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1769的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2040的氨基酸序列的cdr-l3。
[2145]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:685的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1227的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1769的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:414的氨基酸序列的vl。
[2146]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:956的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1498的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2040的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:143的氨基酸序列的vh。
[2147]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:143具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:143中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:143，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:685，b.cdr-h2，其包含氨
基酸序列seq id no:1227，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1769。
[2148]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:414具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:414中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:414，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:956，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1498，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2040。
[2149]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:143的vh氨基酸序列和seq id no:414的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2150]
tlua1004
[2151]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:144的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:415的氨基酸序列的vl。
[2152]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:686的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1228的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1770的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:957的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1499的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2041的氨基酸序列的cdr-l3。
[2153]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1770的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2041的氨基酸序列的cdr-l3。
[2154]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:686的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1228的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1770的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:415的氨基酸序列的vl。
[2155]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:957的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1499的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2041的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:144的氨基酸序列的vh。
[2156]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:144具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:144中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:144，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:686，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1228，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1770。
[2157]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:415具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:415中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:415，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:957，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1499，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2041。
[2158]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:144的vh氨基酸序列和seq id no:415的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2159]
tlua1005
[2160]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:145的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:416的氨基酸序列的vl。
[2161]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:687的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1229的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1771的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:958的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1500的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2042的氨基酸序列的cdr-l3。
[2162]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1771的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2042的氨基酸序列的cdr-l3。
[2163]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:687的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1229的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1771的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:416的氨基酸序列的vl。
[2164]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:958的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1500的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2042的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:145的氨基酸序列的vh。
[2165]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:145具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:145中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:145，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:687，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1229，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1771。
[2166]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:416具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:416中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:416，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:958，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1500，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2042。
[2167]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:145的vh氨基酸序列和seq id no:416的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2168]
tlua1006
[2169]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:146的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:417的氨基酸序列的vl。
[2170]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:688的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1230的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1772的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:959的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1501的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2043的氨基酸序列的cdr-l3。
[2171]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1772的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2043的氨基酸序列的cdr-l3。
[2172]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:688的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1230的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1772的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:417的氨基酸序列的vl。
[2173]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:959的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1501的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2043的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:146的氨基酸序列的vh。
[2174]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:146具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:146中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:146，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:688，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1230，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1772。
[2175]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:417具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:417中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:417，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:959，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1501，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2043。
[2176]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:146的vh氨基酸序列和seq id no:417的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2177]
tlua1007
[2178]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:147的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:418的氨基酸序列的vl。
[2179]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:689的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1231的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1773的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:960的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1502的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2044的氨基酸序列的cdr-l3。
[2180]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1773的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2044的氨基酸序列的cdr-l3。
[2181]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:689的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1231的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1773的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:418的氨基酸序列的vl。
[2182]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:960的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1502的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2044的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:147的氨基酸序列的vh。
[2183]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:147具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:147中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:147，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:689，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1231，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1773。
[2184]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:418具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:418中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:418，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:960，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1502，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2044。
[2185]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:147的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:419，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:961，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1503，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2045。
[2194]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:148的vh氨基酸序列和seq id no:419的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2195]
tlua1009
[2196]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:149的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:420的氨基酸序列的vl。
[2197]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:691的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1233的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1775的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:962的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1504的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2046的氨基酸序列的cdr-l3。
[2198]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1775的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2046的氨基酸序列的cdr-l3。
[2199]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:691的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1233的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1775的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:420的氨基酸序列的vl。
[2200]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:962的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1504的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2046的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:149的氨基酸序列的vh。
[2201]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:149具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:149中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:149，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:691，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1233，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1775。
[2202]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:420具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:420中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:420，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:962，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1504，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2046。
[2203]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:149的vh氨基酸序列和seq id no:420的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2204]
tlua1010
[2205]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:150的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:421的氨基酸序列的vl。
[2206]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:692的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1234的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1776的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:963的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1505的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2047的氨基酸序列的cdr-l3。
[2207]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1776的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2047的氨基酸序列的cdr-l3。
[2208]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:692的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1234的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1776的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:421的氨基酸序列的vl。
[2209]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:963的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1505的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2047的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:150的氨基酸序列的vh。
[2210]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:150具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:150中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:150，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:692，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1234，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1776。
[2211]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:421具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:421中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:421，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:963，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1505，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2047。
[2212]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:150的vh氨基酸序列和seq id no:421的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2213]
tlua1011
[2214]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:151的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:422的氨基酸序列的vl。
[2215]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:693的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1235的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1777的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:964的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1506的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2048的氨基酸序列的cdr-l3。
[2216]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1777的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2048的氨基酸序列的cdr-l3。
[2217]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:693的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1235的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1777的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:422的氨基酸序列的vl。
[2218]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:964的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1506的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2048的氨基酸序列的cdr-l3，和d.包含seq id no:151的氨基酸序列的vh。
[2219]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:423的氨基酸序列的vl。
[2227]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:965的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1507的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2049的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:152的氨基酸序列的vh。
[2228]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:152具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:152中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:152，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:694，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1236，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1778。
[2229]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:423具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:423中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:423，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:965，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1507，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2049。
[2230]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:152的vh氨基酸序列和seq id no:423的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2231]
tlua1013
[2232]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:153的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:424的氨基酸序列的vl。
[2233]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:695的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1237的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1779的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:966的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1508的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:2050的氨基酸序列的cdr-l3。
[2234]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1779的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2050的氨基酸序列的cdr-l3。
[2235]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:695的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1237的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1779的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:424的氨基酸序列的vl。
[2236]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:966的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1508的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2050的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:153的氨基酸序列的vh。
[2237]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:153具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:153中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:153，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:695，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1237，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1779。
[2238]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:424具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:424中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:424，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:966，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1508，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2050。
[2239]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:153的vh氨基酸序列和seq id no:424的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2240]
tlua1014
[2241]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:154的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:425的氨基酸序列的vl。
[2242]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:696的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1238的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1780的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:967的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1509的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2051的氨基酸序列的cdr-l3。
[2243]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1780的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2051的氨基酸序列的cdr-l3。
[2244]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:696的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1238的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1780的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:425的氨基酸序列的vl。
[2245]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:967的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1509的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2051的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:154的氨基酸序列的vh。
[2246]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:154具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:154中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:154，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:696，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1238，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1780。
[2247]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:425具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:425中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:425，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:967，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1509，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2051。
[2248]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:154的vh氨基酸序列和seq id no:425的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2249]
tlua1015
[2250]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:155的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:426的氨基酸序列的vl。
[2251]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:697的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1239的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1781的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:968的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1510的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2052的氨基酸序列的cdr-l3。
[2252]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1781的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2052的氨基酸序列的cdr-l3。
[2253]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:697的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1239的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1781的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:426的氨基酸序列的vl。
[2254]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:968的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1510的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2052的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:155的氨基酸序列的vh。
[2255]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:155具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:155中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:155，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:697，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1239，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1781。
[2256]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:426具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:426中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:426，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:968，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1510，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2052。
[2257]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:155的vh氨基酸序列和seq id no:426的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2258]
tlua1016
[2259]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:156的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:427的氨基酸序列的v
l
。
[2260]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:698的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1240的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1782的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:969的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1511的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2053的氨基酸序列的cdr-l3。
[2261]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1782的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2053的氨基酸序列的cdr-l3。
[2262]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:698的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1240的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1782的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:427的氨基酸序列的vl。
[2263]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:969的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1511的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2053的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:156的氨基酸序列的vh。
[2264]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:156具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:156中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:156，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:698，b.cdr-h2，其包含氨
基酸序列seq id no:1240，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1782。
[2265]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:427具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:427中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:427，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:969，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1511，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2053。
[2266]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:156的vh氨基酸序列和seq id no:427的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2267]
tlua1017
[2268]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:157的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:428的氨基酸序列的vl。
[2269]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:699的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1241的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1783的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:970的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1512的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2054的氨基酸序列的cdr-l3。
[2270]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1783的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2054的氨基酸序列的cdr-l3。
[2271]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:699的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1241的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1783的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:428的氨基酸序列的vl。
[2272]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:970的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1512的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2054的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:157的氨基酸序列的vh。
[2273]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:157具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:157中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:157，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:699，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1241，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1783。
[2274]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:428具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:428中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:428，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:970，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1512，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2054。
[2275]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:157的vh氨基酸序列和seq id no:428的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2276]
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[2277]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:158的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:429的氨基酸序列的vl。
[2278]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:700的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1242的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1784的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:971的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1513的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2055的氨基酸序列的cdr-l3。
[2279]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1784的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2055的氨基酸序列的cdr-l3。
[2280]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:700的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1242的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1784的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:429的氨基酸序列的vl。
[2281]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:971的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1513的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2055的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:158的氨基酸序列的vh。
[2282]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:158具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:158中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:158，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:700，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1242，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1784。
[2283]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:429具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:429中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:429，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:971，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1513，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2055。
[2284]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:158的vh氨基酸序列和seq id no:429的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2285]
tlus1001
[2286]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:159的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:430的氨基酸序列的vl。
[2287]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:701的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1243的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1785的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:972的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1514的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2056的氨基酸序列的cdr-l3。
[2288]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1785的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2056的氨基酸序列的cdr-l3。
[2289]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:701的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1243的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1785的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:430的氨基酸序列的vl。
[2290]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:972的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1514的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2056的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:159的氨基酸序列的vh。
[2291]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:159具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:159中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:159，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:701，b.cdr-h2，包含氨基酸序列seq id no:1243，和cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1785。
[2292]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:430具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:430中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:430，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:972，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1514，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2056。
[2293]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:159的vh氨基酸序列和seq id no:430的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2294]
tlus1002
[2295]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：包含seq id no:160的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:431的氨基酸序列的vl。
[2296]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:702的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1244的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1786的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:973的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1515的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2057的氨基酸序列的cdr-l3。
[2297]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1786的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2057的氨基酸序列的cdr-l3。
[2298]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:702的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1244的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1786的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:431的氨基酸序列的vl。
[2299]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:973的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1515的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2057的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:160的氨基酸序列的vh。
[2300]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:160具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:160中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:160，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:702，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1244，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1786。
[2301]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:431具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:431中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:431，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:973，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1515，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2057。
[2302]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:160的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:432，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:974，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1516，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2058。
[2311]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:161的vh氨基酸序列和seq id no:432的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2312]
tlus1004
[2313]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:162的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:433的氨基酸序列的vl。
[2314]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:704的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1246的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1788的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:975的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1517的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2059的氨基酸序列的cdr-l3。
[2315]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1788的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2059的氨基酸序列的cdr-l3。
[2316]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:704的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1246的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1788的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:433的氨基酸序列的vl。
[2317]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:975的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1517的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2059的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:162的氨基酸序列的vh。
[2318]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:162具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:162中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:162，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:704，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1246，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1788。
[2319]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:433具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:433中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:433，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:975，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1517，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2059。
[2320]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:162的vh氨基酸序列和seq id no:433的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2321]
tlus1005
[2322]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:163的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:434的氨基酸序列的vl。
[2323]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:705的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1247的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1789的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:976的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1518的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2060的氨基酸序列的cdr-l3。
[2324]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1789的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2060的氨基酸序列的cdr-l3。
[2325]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:705的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1247的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1789的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:434的氨基酸序列的vl。
[2326]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:976的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1518的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2060的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:163的氨基酸序列的vh。
[2327]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:163具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:163中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:163，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:705，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1247，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1789。
[2328]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:434具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:434中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:434，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:976，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1518，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2060。
[2329]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:163的vh氨基酸序列和seq id no:434的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2330]
tlus1006
[2331]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:164的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:435的氨基酸序列的vl。
[2332]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:706的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1248的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1790的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:977的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1519的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2061的氨基酸序列的cdr-l3。
[2333]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1790的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2061的氨基酸序列的cdr-l3。
[2334]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:706的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1248的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1790的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:435的氨基酸序列的vl。
[2335]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:977的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1519的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2061的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:164的氨基酸序列的vh。
[2336]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:436的氨基酸序列的vl。
[2344]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:978的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1520的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2062的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:165的氨基酸序列的vh。
[2345]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:165具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:165中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:165，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:707，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1249，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1791。
[2346]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:436具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:436中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:436，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:978，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1520，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2062。
[2347]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:165的vh氨基酸序列和seq id no:436的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2348]
tlus1008
[2349]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:166的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:437的氨基酸序列的vl。
[2350]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:708的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1250的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1792的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:979的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1521的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:2063的氨基酸序列的cdr-l3。
[2351]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1792的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2063的氨基酸序列的cdr-l3。
[2352]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:708的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1250的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1792的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:437的氨基酸序列的vl。
[2353]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:979的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1521的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2063的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:166的氨基酸序列的vh。
[2354]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:166具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:166中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:166，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:708，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1250，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1792。
[2355]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:437具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:437中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:437，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:979，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1521，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2063。
[2356]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:166的vh氨基酸序列和seq id no:437的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2357]
tlus1009
[2358]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:167的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:438的氨基酸序列的vl。
[2359]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:709的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1251的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1793的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:980的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1522的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2064的氨基酸序列的cdr-l3。
[2360]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1793的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2064的氨基酸序列的cdr-l3。
[2361]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:709的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1251的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1793的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:438的氨基酸序列的vl。
[2362]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:980的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1522的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2064的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:167的氨基酸序列的vh。
[2363]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:167具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:167中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:167，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:709，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1251，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1793。
[2364]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:438具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:438中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:438，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:980，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1522，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2064。
[2365]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:167的vh氨基酸序列和seq id no:438的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2366]
tlus1010
[2367]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:168的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:439的氨基酸序列的vl。
[2368]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:710的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1252的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1794的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:981的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1523的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2065的氨基酸序列的cdr-l3。
[2369]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1794的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2065的氨基酸序列的cdr-l3。
[2370]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:710的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1252的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1794的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:439的氨基酸序列的vl。
[2371]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:981的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1523的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2065的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:168的氨基酸序列的vh。
[2372]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:168具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:168中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:168，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:710，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1252，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1794。
[2373]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:439具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:439中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:439，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:981，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1523，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2065。
[2374]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:168的vh氨基酸序列和seq id no:439的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2375]
tlus1011
[2376]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:169的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:440的氨基酸序列的vl。
[2377]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:711的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1253的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1795的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:982的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1524的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2066的氨基酸序列的cdr-l3。
[2378]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1795的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2066的氨基酸序列的cdr-l3。
[2379]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:711的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1253的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1795的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:440的氨基酸序列的vl。
[2380]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:982的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1524的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2066的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:169的氨基酸序列的vh。
[2381]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:169具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:169中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:169，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:711，b.cdr-h2，其包含氨
基酸序列seq id no:1253，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1795。
[2382]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:440具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:440中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:440，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:982，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1524，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2066。
[2383]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:169的vh氨基酸序列和seq id no:440的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2384]
tmel1015
[2385]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:170的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:441的氨基酸序列的vl。
[2386]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:712的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1254的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1796的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:983的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1525的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2067的氨基酸序列的cdr-l3。
[2387]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1796的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2067的氨基酸序列的cdr-l3。
[2388]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:712的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1254的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1796的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:441的氨基酸序列的vl。
[2389]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:983的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1525的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2067的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:170的氨基酸序列的vh。
[2390]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:170具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:170中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:170，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:712，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1254，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1796。
[2391]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:441具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:441中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:441，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:983，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1525，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2067。
[2392]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:170的vh氨基酸序列和seq id no:441的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2393]
tmel1016
[2394]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:171的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:442的氨基酸序列的vl。
[2395]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:713的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1255的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1797的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:984的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1526的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2068的氨基酸序列的cdr-l3。
[2396]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1797的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2068的氨基酸序列的cdr-l3。
[2397]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:713的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1255的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1797的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:442的氨基酸序列的vl。
[2398]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:984的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1526的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2068的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:171的氨基酸序列的vh。
[2399]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:171具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:171中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:171，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:713，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1255，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1797。
[2400]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:442具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:442中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:442，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:984，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1526，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2068。
[2401]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:171的vh氨基酸序列和seq id no:442的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2402]
tmel1017
[2403]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:172的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:443的氨基酸序列的vl。
[2404]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:714的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1256的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1798的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:985的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1527的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2069的氨基酸序列的cdr-l3。
[2405]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1798的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2069的氨基酸序列的cdr-l3。
[2406]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:714的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1256的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1798的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:443的氨基酸序列的vl。
[2407]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:985的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1527的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2069的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:172的氨基酸序列的vh。
[2408]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:172具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:172中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:172，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:714，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1256，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1798。
[2409]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:443具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:443中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:443，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:985，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1527，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2069。
[2410]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:172的vh氨基酸序列和seq id no:443的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2411]
tmel1018
[2412]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:173的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:444的氨基酸序列的vl。
[2413]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:715的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1257的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1799的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:986的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1528的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2070的氨基酸序列的cdr-l3。
[2414]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1799的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2070的氨基酸序列的cdr-l3。
[2415]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:715的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1257的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1799的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:444的氨基酸序列的vl。
[2416]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:986的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1528的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2070的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:173的氨基酸序列的vh。
[2417]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:173具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:173中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:173，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:715，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1257，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1799。
[2418]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:444具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:444中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:444，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:986，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1528，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2070。
[2419]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:173的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:445，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:987，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1529，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2071。
[2428]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:174的vh氨基酸序列和seq id no:445的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2429]
tmel1020
[2430]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:175的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:446的氨基酸序列的vl。
[2431]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:717的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1259的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1801的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:988的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1530的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2072的氨基酸序列的cdr-l3。
[2432]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1801的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2072的氨基酸序列的cdr-l3。
[2433]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:717的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1259的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1801的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:446的氨基酸序列的vl。
[2434]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:988的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1530的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2072的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:175的氨基酸序列的vh。
[2435]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:175具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:175中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:175，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:717，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1259，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1801。
[2436]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:446具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:446中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:446，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:988，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1530，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2072。
[2437]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:175的vh氨基酸序列和seq id no:446的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2438]
tmel1021
[2439]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:176的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:447的氨基酸序列的vl。
[2440]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:718的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1260的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1802的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:989的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1531的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2073的氨基酸序列的cdr-l3。
[2441]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1802的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2073的氨基酸序列的cdr-l3。
[2442]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:718的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1260的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1802的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:447的氨基酸序列的vl。
[2443]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:989的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1531的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2073的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:176的氨基酸序列的vh。
[2444]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:176具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:176中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:176，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:718，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1260，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1802。
[2445]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:447具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:447中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:447，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:989，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1531，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2073。
[2446]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:176的vh氨基酸序列和seq id no:447的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2447]
tmel1022
[2448]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:177的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:448的氨基酸序列的vl。
[2449]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:719的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1261的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1803的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:990的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1532的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2074的氨基酸序列的cdr-l3。
[2450]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1803的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2074的氨基酸序列的cdr-l3。
[2451]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:719的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1261的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1803的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:448的氨基酸序列的vl。
[2452]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:990的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1532的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2074的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:177的氨基酸序列的vh。
[2453]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:449的氨基酸序列的vl。
[2461]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:991的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1533的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2075的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:178的氨基酸序列的vh。
[2462]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:178具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:178中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:178，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:720，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1262，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1804。
[2463]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:449具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:449中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:449，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:991，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1533，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2075。
[2464]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:178的vh氨基酸序列和seq id no:449的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2465]
tmel1024
[2466]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:179的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:450的氨基酸序列的vl。
[2467]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:721的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1263的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1805的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:992的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1534的氨基酸序列的
cdr-l2，和f.包含seq id no:2076的氨基酸序列的cdr-l3。
[2468]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1805的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2076的氨基酸序列的cdr-l3。
[2469]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:721的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1263的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1805的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:450的氨基酸序列的vl。
[2470]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:992的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1534的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2076的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:179的氨基酸序列的vh。
[2471]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:179具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:179中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:179，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:721，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1263，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1805。
[2472]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:450具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:450中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:450，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:992，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1534，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2076。
[2473]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:179的vh氨基酸序列和seq id no:450的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2474]
tmel1025
[2475]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:180的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:451的氨基酸序列的vl。
[2476]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:722的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1264的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1806的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:993的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1535的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2077的氨基酸序列的cdr-l3。
[2477]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1806的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2077的氨基酸序列的cdr-l3。
[2478]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:722的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1264的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1806的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:451的氨基酸序列的vl。
[2479]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:993的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1535的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2077的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:180的氨基酸序列的vh。
[2480]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:180具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:180中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:180，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:722，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1264，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1806。
[2481]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:451具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:451中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:451，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:993，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1535，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2077。
[2482]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:180的vh氨基酸序列和seq id no:451的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2483]
tmel1026
[2484]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:181的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:452的氨基酸序列的vl。
[2485]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:723的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1265的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1807的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:994的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1536的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2078的氨基酸序列的cdr-l3。
[2486]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1807的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2078的氨基酸序列的cdr-l3。
[2487]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:723的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1265的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1807的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:452的氨基酸序列的vl。
[2488]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:994的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1536的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2078的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:181的氨基酸序列的vh。
[2489]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:181具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:181中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:181，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:723，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1265，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1807。
[2490]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:452具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:452中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:452，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:994，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1536，和cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2078。
[2491]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:181的vh氨基酸序列和seq id no:452的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2492]
tmel1027
[2493]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:182的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:453的氨基酸序列的vl。
[2494]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:724的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1266的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1808的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:995的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1537的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2079的氨基酸序列的cdr-l3。
[2495]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1808的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2079的氨基酸序列的cdr-l3。
[2496]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:724的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1266的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1808的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:453的氨基酸序列的vl。
[2497]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:995的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1537的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2079的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:182的氨基酸序列的vh。
[2498]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:182具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:182中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:182，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:724，b.cdr-h2，其包含氨
基酸序列seq id no:1266，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1808。
[2499]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:453具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:453中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:453，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:995，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1537，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2079。
[2500]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:182的vh氨基酸序列和seq id no:453的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2501]
tmel1028
[2502]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:183的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:454的氨基酸序列的vl。
[2503]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:725的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1267的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1809的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:996的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1538的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2080的氨基酸序列的cdr-l3。
[2504]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1809的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2080的氨基酸序列的cdr-l3。
[2505]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:725的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1267的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1809的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:454的氨基酸序列的vl。
[2506]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:996的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1538的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2080的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:183的氨基酸序列的vh。
[2507]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:183具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:183中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:183，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:725，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1267，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1809。
[2508]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:454具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:454中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:454，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:996，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1538，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2080。
[2509]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:183的vh氨基酸序列和seq id no:454的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2510]
tmel1029
[2511]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:184的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:455的氨基酸序列的vl。
[2512]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:726的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1268的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1810的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:997的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1539的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2081的氨基酸序列的cdr-l3。
[2513]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1810的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2081的氨基酸序列的cdr-l3。
[2514]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:726的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1268的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1810的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:455的氨基酸序列的vl。
[2515]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:997的氨基酸序列的cdr-l1，b.包
含seq id no:1539的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2081的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:184的氨基酸序列的vh。
[2516]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:184具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:184中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:184，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:726，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1268，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1810。
[2517]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:455具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:455中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:455，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:997，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1539，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2081。
[2518]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:184的vh氨基酸序列和seq id no:455的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2519]
tmel1030
[2520]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:185的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:456的氨基酸序列的vl。
[2521]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:727的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1269的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1811的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:998的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1540的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2082的氨基酸序列的cdr-l3。
[2522]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1811的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2082的氨基酸序列的cdr-l3。
[2523]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:727的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1269的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1811的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:456的氨基酸序列的vl。
[2524]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:998的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1540的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2082的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:185的氨基酸序列的vh。
[2525]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:185具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:185中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:185，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:727，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1269，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1811。
[2526]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:456具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:456中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:456，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:998，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1540，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2082。
[2527]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:185的vh氨基酸序列和seq id no:456的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2528]
tmel1031
[2529]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:186的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:457的氨基酸序列的vl。
[2530]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:728的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1270的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1812的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:999的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1541的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2083的氨基酸序列的cdr-l3。
[2531]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1812的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2083的氨基酸序列的cdr-l3。
[2532]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:728的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1270的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1812的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:457的氨基酸序列的vl。
[2533]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:999的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1541的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2083的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:186的氨基酸序列的vh。
[2534]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:186具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:186中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:186，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:728，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1270，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1812。
[2535]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:457具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:457中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:457，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:999，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1541，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2083。
[2536]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:186的vh氨基酸序列和seq id no:
457的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2537]
tmel1032
[2538]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:187的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:458的氨基酸序列的vl。
[2539]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:729的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1271的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1813的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1000的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1542的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2084的氨基酸序列的cdr-l3。
[2540]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1813的氨基酸序列的cdr-h3；d.包含seq id no:1000的氨基酸序列的cdr-l1；和包含seq id no:2084的氨基酸序列的cdr-l3。
[2541]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:729的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1271的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1813的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:458的氨基酸序列的vl。
[2542]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1000的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1542的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2084的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:187的氨基酸序列的vh。
[2543]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:187具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:187中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:187，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:729，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1271，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1813。
[2544]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:458具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:458中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:458，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1000，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1542，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2084。
[2545]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:187的vh氨基酸序列和seq id no:458的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2546]
tmel1033
[2547]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:188的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:459的氨基酸序列的vl。
[2548]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:730的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1272的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1814的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1001的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1543的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2085的氨基酸序列的cdr-l3。
[2549]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1814的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2085的氨基酸序列的cdr-l3。
[2550]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:730的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1272的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1814的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:459的氨基酸序列的vl。
[2551]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1001的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1543的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2085的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:188的氨基酸序列的vh。
[2552]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:188具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:188中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:188，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:730，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1272，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1814。
[2553]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:189中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:189，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:731，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1273，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1815。
[2562]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:460具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:460中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:460，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1002，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1544，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2086。
[2563]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:189的vh氨基酸序列和seq id no:460的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2564]
tmel1035
[2565]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:190的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:461的氨基酸序列的vl。
[2566]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:732的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1274的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1816的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1003的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1545的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2087的氨基酸序列的cdr-l3。
[2567]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1816的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2087的氨基酸序列的cdr-l3。
[2568]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:732的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1274的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1816的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:461的氨基酸序列的vl。
[2569]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1003的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1545的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2087的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:190的氨基酸序列的vh。
[2570]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:190具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:190中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:190，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:732，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1274，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1816。
[2571]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:461具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:461中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:461，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1003，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1545，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2087。
[2572]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:190的vh氨基酸序列和seq id no:461的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2573]
tmel1036
[2574]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:191的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:462的氨基酸序列的vl。
[2575]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:733的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1275的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1817的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1004的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1546的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2088的氨基酸序列的cdr-l3。
[2576]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1817的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2088的氨基酸序列的cdr-l3。
[2577]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:733的氨基酸序列的cdr-h1，b.包
h3，d.包含seq id no:1005的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1547的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2089的氨基酸序列的cdr-l3。
[2585]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1818的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2089的氨基酸序列的cdr-l3。
[2586]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:734的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1276的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1818的氨基酸序列的cdr-h3，和d.包含seq id no:463的氨基酸序列的vl。
[2587]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1005的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1547的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2089的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:192的氨基酸序列的vh。
[2588]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:192具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:192中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:192，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:734，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1276，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1818。
[2589]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:463具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:463中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:463，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1005，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1547，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2089。
[2590]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:192的vh氨基酸序列和seq id no:463的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2591]
tmel1038
[2592]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:193的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:464的氨基酸序列的vl。
[2593]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:735的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1277的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1819的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1006的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1548的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2090的氨基酸序列的cdr-l3。
[2594]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1819的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2090的氨基酸序列的cdr-l3。
[2595]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:735的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1277的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1819的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:464的氨基酸序列的vl。
[2596]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1006的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1548的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2090的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:193的氨基酸序列的vh。
[2597]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:193具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:193中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:193，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:735，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1277，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1819。
[2598]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:464具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:464中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:464，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1006，b.cdr-l2，其包含氨
基酸序列seq id no:1548，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2090。
[2599]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:193的vh氨基酸序列和seq id no:464的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2600]
tmel1039
[2601]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:194的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:465的氨基酸序列的vl。
[2602]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:736的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1278的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1820的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1007的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1549的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2091的氨基酸序列的cdr-l3。
[2603]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1820的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2091的氨基酸序列的cdr-l3。
[2604]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:736的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1278的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1820的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:465的氨基酸序列的vl。
[2605]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1007的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1549的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2091的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:194的氨基酸序列的vh。
[2606]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:194具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:194中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:194，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:736，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1278，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1820。
[2607]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:465具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:465中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:465，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1007，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1549，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2091。
[2608]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:194的vh氨基酸序列和seq id no:465的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2609]
tmel1040
[2610]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:195的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:466的氨基酸序列的vl。
[2611]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:737的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1279的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1821的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1008的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1550的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2092的氨基酸序列的cdr-l3。
[2612]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1821的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2092的氨基酸序列的cdr-l3。
[2613]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:737的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1279的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1821的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:466的氨基酸序列的vl。
[2614]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1008的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1550的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2092的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:195的氨基酸序列的vh。
[2615]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:195具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:195中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:195，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:737，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1279，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1821。
[2616]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:466具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:466中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:466，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1008，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1550，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2092。
[2617]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:195的vh氨基酸序列和seq id no:466的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2618]
tmel1041
[2619]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:196的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:467的氨基酸序列的vl。
[2620]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:738的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1280的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1822的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1009的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1551的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2093的氨基酸序列的cdr-l3。
[2621]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1822的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2093的氨基酸序列的cdr-l3。
[2622]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:738的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1280的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1822的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:467的氨基酸序列的vl。
[2623]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1009的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1551的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2093的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:196的氨基酸序列的vh。
[2624]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:196具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:196中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:196，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:738，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1280，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1822。
[2625]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:467具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:467中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:467，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1009，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1551，和a.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2093。
[2626]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:196的vh氨基酸序列和seq id no:467的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2627]
tmes1001
[2628]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:197的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:468的氨基酸序列的vl。
[2629]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:739的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1281的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1823的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1010的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1552的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2094的氨基酸序列的cdr-l3。
[2630]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1823的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2094的氨基酸序列的cdr-l3。
[2631]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:739的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1281的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1823的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:468的氨基酸序列的vl。
[2632]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1010的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1552的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2094的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:197的氨基酸序列的vh。
[2633]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:197具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:197中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:197，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:739，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1281，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1823。
[2634]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:468具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:468中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:468，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1010，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1552，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2094。
[2635]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:197的vh氨基酸序列和seq id no:468的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2636]
tmes1002
[2637]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:198的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:469的氨基酸序列的vl。
[2638]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:740的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1282的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1824的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1011的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1553的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2095的氨基酸序列的cdr-l3。
[2639]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:
1824的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2095的氨基酸序列的cdr-l3。
[2640]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:740的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1282的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1824的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:469的氨基酸序列的vl。
[2641]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1011的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1553的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2095的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:198的氨基酸序列的vh。
[2642]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:198具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:198中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:198，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:740，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1282，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1824。
[2643]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:469具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:469中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:469，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1011，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1553，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2095。
[2644]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:198的vh氨基酸序列和seq id no:469的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2645]
tmes1003
[2646]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:199的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:470的氨基酸序列的vl。
[2647]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:741的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1283的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1825的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1012的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1554的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2096的氨基酸序列的cdr-l3。
[2648]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1825的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2096的氨基酸序列的cdr-l3。
[2649]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:741的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1283的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1825的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:470的氨基酸序列的vl。
[2650]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1012的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1554的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2096的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:199的氨基酸序列的vh。
[2651]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:199具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:199中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:199，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:741，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1283，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1825。
[2652]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:470具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:470中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:470，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1012，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1554，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2096。
[2653]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一
些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:199的vh氨基酸序列和seq id no:470的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2654]
tmes1004
[2655]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:200的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:471的氨基酸序列的vl。
[2656]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:742的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1284的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1826的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1013的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1555的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2097的氨基酸序列的cdr-l3。
[2657]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1826的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2097的氨基酸序列的cdr-l3。
[2658]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:742的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1284的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1826的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:471的氨基酸序列的vl。
[2659]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1013的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1555的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2097的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:200的氨基酸序列的vh。
[2660]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:200具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:200中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:200，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:742，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1284，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1826。
[2661]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:471具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:471中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:471，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1013，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1555，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2097。
[2662]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:200的vh氨基酸序列和seq id no:471的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2663]
tova1001
[2664]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:201的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:472的氨基酸序列的vl。
[2665]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:743的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1285的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1827的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1014的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1556的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2098的氨基酸序列的cdr-l3。
[2666]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1827的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2098的氨基酸序列的cdr-l3。
[2667]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:743的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1285的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1827的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:472的氨基酸序列的vl。
[2668]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1014的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1556的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2098的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:201的氨基酸序列的vh。
[2669]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:201具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:201中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:201，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:743，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1285，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1827。
[2670]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:202中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:202，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:744，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1286，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1828。
[2679]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:473具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:473中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:473，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1015，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1557，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2099。
[2680]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:202的vh氨基酸序列和seq id no:473的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2681]
tova1003
[2682]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:203的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:474的氨基酸序列的vl。
[2683]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:745的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1287的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1829的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1016的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1558的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2100的氨基酸序列的cdr-l3。
[2684]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1829的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2100的氨基酸序列的cdr-l3。
[2685]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:745的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1287的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1829的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:474的氨基酸序列的vl。
[2686]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1016的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1558的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2100的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:203的氨基酸序列的vh。
[2687]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:203具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:203中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:203，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:745，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1287，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1829。
[2688]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:474具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:474中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:474，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1016，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1558，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2100。
[2689]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:203的vh氨基酸序列和seq id no:474的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2690]
tova1004
[2691]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:204的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:475的氨基酸序列的vl。
[2692]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:746的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1288的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1830的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1017的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1559的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2101的氨基酸序列的cdr-l3。
[2693]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1830的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2101的氨基酸序列的cdr-l3。
[2694]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:746的氨基酸序列的cdr-h1，b.包
h3，d.包含seq id no:1018的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1560的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2102的氨基酸序列的cdr-l3。
[2702]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1831的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2102的氨基酸序列的cdr-l3。
[2703]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:747的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1289的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1831的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:476的氨基酸序列的vl。
[2704]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1018的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1560的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2102的氨基酸序列的cdr-l3，和d.包含seq id no:205的氨基酸序列的vh。
[2705]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:205具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:205中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:205，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:747，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1289，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1831。
[2706]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:476具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:476中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:476，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1018，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1560，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2102。
[2707]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:205的vh氨基酸序列和seq id no:476的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2708]
tova1006
id no:477中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:477，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1019，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1561，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2103。
[2717]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:206的vh氨基酸序列和seq id no:477的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2718]
tova1007
[2719]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:207的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:478的氨基酸序列的vl。
[2720]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:749的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1291的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1833的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1020的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1562的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2104的氨基酸序列的cdr-l3。
[2721]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：cdr-h3；及包含seq id no:2104的氨基酸序列的cdr-h3。
[2722]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:749的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1291的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1833的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:478的氨基酸序列的vl。
[2723]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1020的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1562的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2104的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:207的氨基酸序列的vh。
[2724]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:207具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:207中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:207，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:749，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1291，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1833。
[2725]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:478具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:478中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:478，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1020，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1562，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2104。
[2726]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:207的vh氨基酸序列和seq id no:478的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2727]
tova1008
[2728]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:208的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:479的氨基酸序列的vl。
[2729]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:750的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1292的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1834的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1021的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1563的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2105的氨基酸序列的cdr-l3。
[2730]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1834的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2105的氨基酸序列的cdr-l3。
[2731]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:750的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1292的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1834的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:479的氨基酸序列的vl。
[2732]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1021的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1563的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2105的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:208的氨基酸序列的vh。
[2733]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:208具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
l3；以及包含seq id no:209的氨基酸序列的vh。
[2742]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:209具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:209中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:209，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:751，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1293，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1835。
[2743]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:480具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:480中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:480，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1022，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1564，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2106。
[2744]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:209的vh氨基酸序列和seq id no:480的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2745]
tpan1002
[2746]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:210的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:481的氨基酸序列的vl。
[2747]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:752的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1294的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1836的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1023的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1565的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2107的氨基酸序列的cdr-l3。
[2748]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1836的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2107的氨基酸序列的cdr-l3。
[2749]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:752的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1294的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1836的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:481的氨基酸序列的vl。
[2750]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1023的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1565的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2107的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:210的氨基酸序列的vh。
[2751]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:210具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:210中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:210，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:752，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1294，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1836。
[2752]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:481具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:481中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:481，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1023，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1565，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2107。
[2753]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:210的vh氨基酸序列和seq id no:481的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2754]
tpan1003
[2755]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:211的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:482的氨基酸序列的vl。
[2756]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:753的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1295的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1837的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1024的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1566的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2108的氨基酸序列的cdr-l3。
[2757]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1837的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2108的氨基酸序列的cdr-l3。
[2758]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:753的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1295的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1837的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:482的氨基酸序列的vl。
[2759]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1024的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1566的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2108的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:211的氨基酸序列的vh。
[2760]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:211具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:211中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:211，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:753，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1295，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1837。
[2761]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:482具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:482中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:482，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1024，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1566，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2108。
[2762]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:211的vh氨基酸序列和seq id no:482的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2763]
tpan1004
[2764]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:212的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:483的氨基酸序列的vl。
[2765]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:754的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1296的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1838的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1025的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1567的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2109的氨基酸序列的cdr-l3。
[2766]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1838的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2109的氨基酸序列的cdr-l3。
[2767]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:754的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1296的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1838的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:483的氨基酸序列的vl。
[2768]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1025的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1567的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2109的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:212的氨基酸序列的vh。
[2769]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:212具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:212中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:212，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:754，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1296，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1838。
[2770]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:483具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:483中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:483，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1025，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1567，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2109。
[2771]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:212的vh氨基酸序列和seq id no:483的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2772]
tpan1005
[2773]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:213的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:484的氨基酸序列的vl。
[2774]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:755的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1297的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1839的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1026的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1568的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2110的氨基酸序列的cdr-l3。
[2775]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1839的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2110的氨基酸序列的cdr-l3。
[2776]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:755的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1297的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1839的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:484的氨基酸序列的vl。
[2777]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1026的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1568的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2110的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:213的氨基酸序列的vh。
[2778]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:213具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:213中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:213，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:755，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1297，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1839。
[2779]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:484具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:214，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:756，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1298，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1840。
[2788]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:485具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:485中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:485，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1027，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1569，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2111。
[2789]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:214的vh氨基酸序列和seq id no:485的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2790]
tpan1007
[2791]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:215的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:486的氨基酸序列的vl。
[2792]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:757的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1299的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1841的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1028的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1570的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2112的氨基酸序列的cdr-l3。
[2793]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1841的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2112的氨基酸序列的cdr-l3。
[2794]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:757的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1299的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1841的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:486的氨基酸序列的vl。
[2795]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1028的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1570的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2112的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:215的氨基酸序列的vh。
[2796]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:215具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:215中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:215，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:757，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1299，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1841。
[2797]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:486具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:486中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:486，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1028，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1570，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2112。
[2798]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:215的vh氨基酸序列和seq id no:486的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2799]
tphe1001
[2800]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:216的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:487的氨基酸序列的vl。
[2801]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:758的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1300的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1842的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1029的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1571的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2113的氨基酸序列的cdr-l3。
[2802]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1842的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2113的氨基酸序列的cdr-l3。
[2803]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:758的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1300的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1842的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:487的氨基酸序列的vl。
[2804]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1029的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1571的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2113的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:216的氨基酸序列的vh。
[2805]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:216具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:216中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:216，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:758，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1300，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1842。
[2806]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:487具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:487中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:487，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1029，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1571，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2113。
[2807]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:216的vh氨基酸序列和seq id no:487的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2808]
tpro1001
[2809]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:217的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:488的氨基酸序列的vl。
[2810]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:759的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1301的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1843的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1030的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1572的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2114的氨基酸序列的cdr-l3。
[2811]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1843的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2114的氨基酸序列的cdr-l3。
[2812]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:759的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1301的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1843的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:488的氨基酸序列的vl。
[2813]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1030的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1572的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2114的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:217的氨基酸序列的vh。
[2814]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:217具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:217中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:217，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:759，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1301，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1843。
[2815]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:488具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:488中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:488，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1030，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1572，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2114。
[2816]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:217的vh氨基酸序列和seq id no:488的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2817]
tpro1002
[2818]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:218的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:489的
氨基酸序列的vl。
[2819]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:760的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1302的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1844的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1031的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1573的氨基酸序列的cdr-l2，f.包含seq id no:2115的氨基酸序列的cdr-l3。
[2820]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1844的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2115的氨基酸序列的cdr-l3。
[2821]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:760的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1302的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1844的氨基酸序列的cdr-h3，和d.包含seq id no:489的氨基酸序列的vl。
[2822]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1031的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1573的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2115的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:218的氨基酸序列的vh。
[2823]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:218具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:218中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:218，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:760，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1302，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1844。
[2824]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:489具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:489中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:489，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1031，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1573，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2115。
[2825]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:490中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:490，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1032，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1574，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2116。
[2834]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:219的vh氨基酸序列和seq id no:490的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2835]
trec1001
[2836]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:220的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:491的氨基酸序列的vl。
[2837]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:762的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1304的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1846的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1033的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1575的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2117的氨基酸序列的cdr-l3。
[2838]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1846的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2117的氨基酸序列的cdr-l3。
[2839]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:762的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1304的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1846的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:491的氨基酸序列的vl。
[2840]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1033的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1575的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2117的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:220的氨基酸序列的vh。
[2841]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:220具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:220中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:220，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:762，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1304，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1846。
[2842]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:491具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:491中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:491，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1033，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1575，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2117。
[2843]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:220的vh氨基酸序列和seq id no:491的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2844]
trec1002
[2845]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:221的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:492的氨基酸序列的vl。
[2846]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:763的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1305的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1847的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1034的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1576的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2118的氨基酸序列的cdr-l3。
[2847]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1847的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2118的氨基酸序列的cdr-l3。
[2848]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:763的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1305的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1847的氨基酸序列的cdr-h3，和d.包含seq id no:492的氨基酸序列的vl。
[2849]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1034的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1576的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2118的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:221的氨基酸序列的vh。
[2850]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:221具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
l3；以及包含seq id no:222的氨基酸序列的vh。
[2859]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:222具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:222中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:222，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:764，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1306，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1848。
[2860]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:493具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:493中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:493，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1035，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1577，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2119。
[2861]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:222的vh氨基酸序列和seq id no:493的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2862]
tsar1001
[2863]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:223的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:494的氨基酸序列的vl。
[2864]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:765的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1307的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1849的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1036的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1578的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2120的氨基酸序列的cdr-l3。
[2865]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1849的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2120的氨基酸序列的cdr-l3。
[2866]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:765的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1307的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1849的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:494的氨基酸序列的vl。
[2867]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1036的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1578的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2120的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:223的氨基酸序列的vh。
[2868]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:223具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:223中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:223，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:765，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1307，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1849。
[2869]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:494具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:494中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:494，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1036，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1578，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2120。
[2870]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:223的vh氨基酸序列和seq id no:494的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2871]
tsar1002
[2872]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:224的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:495的氨基酸序列的vl。
[2873]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:766的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1308的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1850的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1037的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1579的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2121的氨基酸序列的cdr-l3。
[2874]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1850的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2121的氨基酸序列的cdr-l3。
[2875]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:766的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1308的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1850的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:495的氨基酸序列的vl。
[2876]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1037的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1579的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2121的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:224的氨基酸序列的vh。
[2877]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:224具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:224中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:224，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:766，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1308，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1850。
[2878]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:495具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:495中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:495，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1037，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1579，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2121。
[2879]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:224的vh氨基酸序列和seq id no:495的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2880]
tsar1003
[2881]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:225的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:496的氨基酸序列的vl。
[2882]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:767的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1309的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1851的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1038的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1580的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2122的氨基酸序列的cdr-l3。
[2883]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1851的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2122的氨基酸序列的cdr-l3。
[2884]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:767的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1309的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1851的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:496的氨基酸序列的vl。
[2885]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1038的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1580的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2122的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:225的氨基酸序列的vh。
[2886]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:225具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:225中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:225，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:767，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1309，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1851。
[2887]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:496具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:496中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:496，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1038，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1580，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2122。
[2888]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:225的vh氨基酸序列和seq id no:496的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2889]
tsar1004
[2890]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:226的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:497的氨基酸序列的vl。
[2891]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:768的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1310的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1852的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1039的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1581的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2123的氨基酸序列的cdr-l3。
[2892]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1852的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2123的氨基酸序列的cdr-l3。
[2893]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:768的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1310的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1852的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:497的氨基酸序列的vl。
[2894]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1039的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1581的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2123的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:226的氨基酸序列的vh。
[2895]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:226具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:226中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:226，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:768，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1310，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1852。
[2896]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:497具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:227，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:769，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1311，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1853。
[2905]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:498具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:498中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:498，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1040，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1582，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2124。
[2906]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:227的vh氨基酸序列和seq id no:498的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2907]
tsar1006
[2908]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:228的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:499的氨基酸序列的vl。
[2909]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:770的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1312的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1854的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1041的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1583的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2125的氨基酸序列的cdr-l3。
[2910]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1854的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2125的氨基酸序列的cdr-l3。
[2911]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:770的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1312的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1854的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:499的氨基酸序列的vl。
[2912]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1041的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1583的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2125的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:228的氨基酸序列的vh。
[2913]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:228具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:228中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:228，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:770，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1312，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1854。
[2914]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:499具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:499中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:499，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1041，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1583，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2125。
[2915]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:228的vh氨基酸序列和seq id no:499的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2916]
tsar1007
[2917]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:229的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:500的氨基酸序列的vl。
[2918]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:771的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1313的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1855的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1042的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1584的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2126的氨基酸序列的cdr-l3。
[2919]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1855的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2126的氨基酸序列的cdr-l3。
[2920]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:771的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1313的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1855的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:500的氨基酸序列的vl。
[2921]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1042的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1584的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2126的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:229的氨基酸序列的vh。
[2922]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:229具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:229中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:229，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:771，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1313，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1855。
[2923]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:500具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:500中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:500，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1042；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1584；和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2126。
[2924]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:229的vh氨基酸序列和seq id no:500的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2925]
tsar1008
[2926]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:230的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:501的氨基酸序列的vl。
[2927]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:772的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1314的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1856的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1043的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1585的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2127的氨基酸序列的cdr-l3。
[2928]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1856的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2127的氨基酸序列的cdr-l3。
[2929]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:772的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1314的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1856的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:501的氨基酸序列的vl。
[2930]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1043的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1585的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2127的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:230的氨基酸序列的vh。
[2931]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:230具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:230中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:230，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:772，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1314，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1856。
[2932]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:501具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:501中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:501，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1043，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1585，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2127。
[2933]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:230的vh氨基酸序列和seq id no:501的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2934]
tsto1001
[2935]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:231的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:502的
氨基酸序列的vl。
[2936]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:773的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1315的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1857的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1044的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1586的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2128的氨基酸序列的cdr-l3。
[2937]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1857的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2128的氨基酸序列的cdr-l3。
[2938]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:773的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1315的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1857的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:502的氨基酸序列的vl。
[2939]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1044的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1586的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2128的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:231的氨基酸序列的vh。
[2940]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:231具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:231中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:231，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:773，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1315，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1857。
[2941]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:502具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:502中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:502，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1044，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1586，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2128。
[2942]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:503中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:503，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1045，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1587，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2129。
[2951]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:232的vh氨基酸序列和seq id no:503的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2952]
tsto1003
[2953]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:233的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:504的氨基酸序列的vl。
[2954]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:775的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1317的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1859的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1046的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1588的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2130的氨基酸序列的cdr-l3。
[2955]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1859的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2130的氨基酸序列的cdr-l3。
[2956]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:775的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1317的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1859的氨基酸序列的cdr-h3；以及d.包含seq id no:504的氨基酸序列的vl。
[2957]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1046的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1588的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2130的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:233的氨基酸序列的vh。
[2958]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:233具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:233中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:233，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:775，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1317，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1859。
[2959]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:504具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:504中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:504，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1046，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1588，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2130。
[2960]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:233的vh氨基酸序列和seq id no:504的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2961]
tsto1004
[2962]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:234的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:505的氨基酸序列的vl。
[2963]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:776的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1318的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1860的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1047的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1589的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2131的氨基酸序列的cdr-l3。
[2964]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1860的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2131的氨基酸序列的cdr-l3。
[2965]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:776的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1318的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1860的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:505的氨基酸序列的vl。
[2966]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:104的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1589的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2131的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:234的氨基酸序列的vh。
[2967]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:234具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
l3；以及包含seq id no:235的氨基酸序列的vh。
[2976]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:235具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:235中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:235，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:777，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1319，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1861。
[2977]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:506具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:506中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:506，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1048，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1590，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2132。
[2978]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:235的vh氨基酸序列和seq id no:506的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2979]
tsto1006
[2980]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:236的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:507的氨基酸序列的vl。
[2981]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:778的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1320的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1862的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1049的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1591的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2133的氨基酸序列的cdr-l3。
[2982]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1862的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2133的氨基酸序列的cdr-l3。
[2983]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:778的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1320的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1862的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:507的氨基酸序列的vl。
[2984]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1049的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1591的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2133的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:236的氨基酸序列的vh。
[2985]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:236具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:236中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:236，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:778，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1320，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1862。
[2986]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:507具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:507中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:507，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1049，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1591，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2133。
[2987]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:236的vh氨基酸序列和seq id no:507的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2988]
tsto1007
[2989]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:237的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:508的氨基酸序列的vl。
[2990]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:779的氨基酸序列的cdr-h1，b.
包含seq id no:1321的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1863的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1050的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1592的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2134的氨基酸序列的cdr-l3。
[2991]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1863的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2134的氨基酸序列的cdr-l3。
[2992]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:779的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1321的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1863的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:508的氨基酸序列的vl。
[2993]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1050的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1592的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2134的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:237的氨基酸序列的vh。
[2994]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:237具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:237中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:237，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:779，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1321，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1863。
[2995]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:508具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:508中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:508，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1050，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1592，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2134。
[2996]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:237的vh氨基酸序列和seq id no:508的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[2997]
tsto1008
[2998]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:238的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:509的氨基酸序列的vl。
[2999]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:780的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1322的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1864的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1051的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1593的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2135的氨基酸序列的cdr-l3。
[3000]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1864的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2135的氨基酸序列的cdr-l3。
[3001]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:780的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1322的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1864的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:509的氨基酸序列的vl。
[3002]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1051的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1593的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2135的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:238的氨基酸序列的vh。
[3003]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:238具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:238中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:238，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:780，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1322，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1864。
[3004]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:509具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:509中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:509，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1051，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1593，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2135。
[3005]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:238的vh氨基酸序列和seq id no:509的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3006]
tsto1009
[3007]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:239的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:510的氨基酸序列的vl。
[3008]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:781的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1323的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1865的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1052的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1594的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2136的氨基酸序列的cdr-l3。
[3009]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1865的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2136的氨基酸序列的cdr-l3。
[3010]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:781的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1323的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1865的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:510的氨基酸序列的vl。
[3011]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1052的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1594的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2136的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:239的氨基酸序列的vh。
[3012]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:239具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:239中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:239，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:781，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1323，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1865。
[3013]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:510具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少
id no:240，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:782，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1324，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1866。
[3022]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:511具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:511中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:511，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1053，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1595，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2137。
[3023]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:240的vh氨基酸序列和seq id no:511的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3024]
ttes1001
[3025]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:241的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:512的氨基酸序列的vl。
[3026]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:783的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1325的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1867的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1054的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1596的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2138的氨基酸序列的cdr-l3。
[3027]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1867的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2138的氨基酸序列的cdr-l3。
[3028]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:783的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1325的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1867的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:512的氨基酸序列的vl。
[3029]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1054的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1596的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2138的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:241的氨基酸序列的vh。
[3030]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:241具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:241中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:241，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:783，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1325，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1867。
[3031]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:512具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:512中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:512，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1054，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1596，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2138。
[3032]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:241的vh氨基酸序列和seq id no:512的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3033]
ttes1002
[3034]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:242的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:513的氨基酸序列的vl。
[3035]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:784的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1326的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1868的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1055的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1597的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2139的氨基酸序列的cdr-l3。
[3036]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1868的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2139的氨基酸序列的cdr-l3。
[3037]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:784的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1326的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1868的氨基酸序列的cdr-h3，和a.包含seq id no:513的氨基酸序列的vl。
[3038]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1055的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1597的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2139的氨基酸序列的cdr-l3，和a.包含seq id no:242的氨基酸序列的vh。
[3039]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:242具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:242中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:242，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:784，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1326，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1868。
[3040]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:513具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:513中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:513，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1055，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1597，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2139。
[3041]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:242的vh氨基酸序列和seq id no:513的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3042]
ttes1003
[3043]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:243的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:514的氨基酸序列的vl。
[3044]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:785的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1327的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1869的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1056的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1598的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2140的氨基酸序列的cdr-l3。
[3045]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1869的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2140的氨基酸序列的cdr-l3。
[3046]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:785的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1327的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1869的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:514的氨基酸序列的vl。
[3047]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1056的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1598的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2140的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:243的氨基酸序列的vh。
[3048]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:243具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:243中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:243，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:785，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1327，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1869。
[3049]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:514具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:514中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:514，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1056，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1598，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2140。
[3050]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:243的vh氨基酸序列和seq id no:514的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3051]
ttes1004
[3052]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:244的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:515的
氨基酸序列的vl。
[3053]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:786的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1328的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1870的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1057的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1599的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2141的氨基酸序列的cdr-l3。
[3054]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1870的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2141的氨基酸序列的cdr-l3。
[3055]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:786的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1328的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1870的氨基酸序列的cdr-h3，和a.包含seq id no:515的氨基酸序列的vl。
[3056]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1057的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1599的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2141的氨基酸序列的cdr-l3，和d.包含seq id no:244的氨基酸序列的vh。
[3057]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:244具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:244中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:244，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:786，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1328，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1870。
[3058]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:515具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:515中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:515，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1057，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1599，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2141。
[3059]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:516中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:516，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1058，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1600，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2142。
[3068]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:245的vh氨基酸序列和seq id no:516的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3069]
ttes1006
[3070]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:246的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:517的氨基酸序列的vl。
[3071]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:788的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1330的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1872的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1059的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1601的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2143的氨基酸序列的cdr-l3。
[3072]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1872的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2143的氨基酸序列的cdr-l3。
[3073]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:788的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1330的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1872的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:517的氨基酸序列的vl。
[3074]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1059的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1601的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2143的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:246的氨基酸序列的vh。
[3075]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:246具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:246中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:246，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:788，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1330，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1872。
[3076]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:517具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:517中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:517，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1059；b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1601，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2143。
[3077]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:246的vh氨基酸序列和seq id no:517的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3078]
ttes1007
[3079]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:247的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:518的氨基酸序列的vl。
[3080]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:789的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1331的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1873的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1060的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1602的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2144的氨基酸序列的cdr-l3。
[3081]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1873的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2144的氨基酸序列的cdr-l3。
[3082]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:789的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1331的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1873的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:518的氨基酸序列的vl。
[3083]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1060的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1602的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2144的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:247的氨基酸序列的vh。
[3084]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:247具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留
结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:247中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:247，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:789，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1331，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1873。
[3085]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:518具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:518中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:518，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1060，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1602，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2144。
[3086]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:247的vh氨基酸序列和seq id no:518的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3087]
ttes1008
[3088]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:248的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:519的氨基酸序列的vl。
[3089]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:790的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1332的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1874的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1061的氨基酸序列的cdr-l1，包含seq id no:1603的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2145的氨基酸序列的cdr-l3。
[3090]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：包含seq id no:1874的氨基酸序列的cdr-h3和包含seq id no:2145的氨基酸序列的cdr-l3。
[3091]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:790的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1332的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1874的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:519的氨基酸序列的vl。
[3092]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1061的氨基酸序列的cdr-l1，b.
包含seq id no:1603的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2145的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:248的氨基酸序列的vh。
[3093]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:248具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:248中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:248，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:790，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1332，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1874。
[3094]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:519具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:519中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:519，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1061，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1603，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2145。
[3095]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:248的vh氨基酸序列和seq id no:519的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3096]
ttes1009
[3097]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:249的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:520的氨基酸序列的vl。
[3098]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:791的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1333的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1875的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1062的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1604的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2146的氨基酸序列的cdr-l3。
[3099]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1875的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2146的氨基酸序列的cdr-l3。
[3100]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:791的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1333的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1875的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:520的氨基酸序列的vl。
[3101]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1062的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1604的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2146的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:249的氨基酸序列的vh。
[3102]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:249具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:249中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:249，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:791，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1333，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1875。
[3103]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:520具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:520中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:520，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1062，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1604，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2146。
[3104]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:249的vh氨基酸序列和seq id no:520的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3105]
ttes1010
[3106]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:250的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:521的氨基酸序列的vl。
[3107]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、
三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:792的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1334的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1876的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1063的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1605的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2147的氨基酸序列的cdr-l3。
[3108]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1876的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2147的氨基酸序列的cdr-l3。
[3109]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:792的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1334的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1876的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:521的氨基酸序列的vl。
[3110]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1063的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1605的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2147的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:250的氨基酸序列的vh。
[3111]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:250具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:250中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:250，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:792，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1334，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1876。
[3112]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:521具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:521中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:521，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1063，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1605，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2147。
[3113]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:250的vh氨基酸序列和seq id no:
id no:522，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1064，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1606，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2148。
[3122]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:251的vh氨基酸序列和seq id no:522的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3123]
ttes1012
[3124]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:252的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:523的氨基酸序列的vl。
[3125]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:794的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1336的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1878的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1065的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1607的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2149的氨基酸序列的cdr-l3。
[3126]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1878的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2149的氨基酸序列的cdr-l3。
[3127]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:794的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1336的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1878的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:523的氨基酸序列的vl。
[3128]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1065的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1607的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2149的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:252的氨基酸序列的vh。
[3129]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:252具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:252中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:252，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:794，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1336，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1878。
[3130]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:523具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:523中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:523，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1065，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1607，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2149。
[3131]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:252的vh氨基酸序列和seq id no:523的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3132]
tthy1001
[3133]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:253的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:524的氨基酸序列的vl。
[3134]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:795的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1337的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1879的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1066的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1608的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2150的氨基酸序列的cdr-l3。
[3135]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1879的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2150的氨基酸序列的cdr-l3。
[3136]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:795的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1337的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1879的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:524的氨基酸序列的vl。
[3137]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1066的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1608的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2150的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:253的氨基酸序列的vh。
[3138]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:253具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:253中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:253，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:795，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1337，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1879。
[3139]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:524具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:524中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:524，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1066，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1608，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2150。
[3140]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:253的vh氨基酸序列和seq id no:524的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3141]
tthy1002
[3142]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:254的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:525的氨基酸序列的vl。
[3143]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:796的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1338的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1880的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1067的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1609的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2151的氨基酸序列的cdr-l3。
[3144]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1880的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2151的氨基酸序列的cdr-l3。
[3145]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:796的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1338的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1880的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:525的氨基酸序列的vl。
[3146]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1067的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1609的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2151的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:254的氨基酸序列的vh。
[3147]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
h3；以及包含seq id no:526的氨基酸序列的vl。
[3155]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1068的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1610的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2152的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:255的氨基酸序列的vh。
[3156]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:255具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:255中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:255，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:797，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1339，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1881。
[3157]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:526具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:526中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:526，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1068，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1610，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2152。
[3158]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:255的vh氨基酸序列和seq id no:526的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3159]
tthy1004
[3160]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:256的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:527的氨基酸序列的vl。
[3161]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:798的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1340的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1882的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1069的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1611的氨基酸序列
的cdr-l2，和f.包含seq id no:2153的氨基酸序列的cdr-l3。
[3162]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1882的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2153的氨基酸序列的cdr-l3。
[3163]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:798的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1340的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1882的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:527的氨基酸序列的vl。
[3164]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1069的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1611的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2153的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:256的氨基酸序列的vh。
[3165]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:256具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:256中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:256，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:798，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1340，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1882。
[3166]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:527具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:527中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:527，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1069，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1611，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2153。
[3167]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:256的vh氨基酸序列和seq id no:527的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3168]
tuce1001
[3169]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个
选自以下的可变区：a.包含seq id no:257的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:528的氨基酸序列的vl。
[3170]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:799的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1341的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1883的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1070的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1612的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2154的氨基酸序列的cdr-l3。
[3171]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:799的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1341的氨基酸序列的cdr-h2，b.包含seq id no:1883的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:528的氨基酸序列的vl。
[3172]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1070的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1612的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2154的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:257的氨基酸序列的vh。
[3173]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:257具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:257中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:257，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:799，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1341，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1883。
[3174]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:528具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:528中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:528，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1070，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1612，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2154。
[3175]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一
些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:257的vh氨基酸序列和seq id no:528的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3176]
tuce1002
[3177]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:258的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:529的氨基酸序列的vl。
[3178]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:800的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1342的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1884的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1071的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1613的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2155的氨基酸序列的cdr-l3。
[3179]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1884的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2155的氨基酸序列的cdr-l3。
[3180]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:800的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1342的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1884的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:529的氨基酸序列的vl。
[3181]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1071的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1613的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2155的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:258的氨基酸序列的vh。
[3182]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:258具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:258中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:258，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:800，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1342，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1884。
[3183]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:529具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:529中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:529，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1071，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1613，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2155。
[3184]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:258的vh氨基酸序列和seq id no:529的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3185]
tuce1003
[3186]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:259的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:530的氨基酸序列的vl。
[3187]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:801的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1343的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1885的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1072的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1614的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2156的氨基酸序列的cdr-l3。
[3188]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1885的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2156的氨基酸序列的cdr-l3。
[3189]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:801的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1343的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1885的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:530的氨基酸序列的vl。
[3190]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1072的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1614的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2156的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:259的氨基酸序列的vh。
[3191]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:259具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:259中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:259，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:801，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1343，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1885。
[3192]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片
id no:260中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:260，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:802，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1344，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1886。
[3201]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:531具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:531中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:531，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1073，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1615，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2157。
[3202]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:260的vh氨基酸序列和seq id no:531的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3203]
tuce1005
[3204]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:261的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:532的氨基酸序列的vl。
[3205]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:803的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1345的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1887的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1074的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1616的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2158的氨基酸序列的cdr-l3。
[3206]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1887的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2158的氨基酸序列的cdr-l3。
[3207]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:803的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1345的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1887的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:532的氨基酸序列的vl。
[3208]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1074的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1616的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2158的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:261的氨基酸序列的vh。
[3209]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:261具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:261中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:261，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:803，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1345，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1887。
[3210]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:532具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:532中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:532，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1074，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1616，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2158。
[3211]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:261的vh氨基酸序列和seq id no:532的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3212]
tuce1006
[3213]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:262的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:533的氨基酸序列的vl。
[3214]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:804的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1346的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1888的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1075的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1617的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2159的氨基酸序列的cdr-l3。
[3215]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1888的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2159的氨基酸序列的cdr-l3。
[3216]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:804的氨基酸序列的cdr-h1，b.包
h3，d.包含seq id no:1076的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1618的氨基酸序列的cdr-l2，f.包含seq id no:2160的氨基酸序列的cdr-l3。
[3224]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1889的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2160的氨基酸序列的cdr-l3。
[3225]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:805的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1347的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1889的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:534的氨基酸序列的vl。
[3226]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1076的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1618的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2160的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:263的氨基酸序列的vh。
[3227]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:263具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:263中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:263，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:805，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1347，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1889。
[3228]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:534具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:534中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:534，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1076，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1618，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2160。
[3229]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:263的vh氨基酸序列和seq id no:534的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3230]
tuce1008
[3231]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:264的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:535的氨基酸序列的vl。
[3232]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:806的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1348的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1890的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1077的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1619的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2161的氨基酸序列的cdr-l3。
[3233]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1890的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2161的氨基酸序列的cdr-l3。
[3234]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:806的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1348的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1890的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:535的氨基酸序列的vl。
[3235]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1077的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1619的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2161的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:264的氨基酸序列的vh。
[3236]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:264具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:264中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:264，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:806，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1348，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1890。
[3237]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:535具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:535中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:535，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1077，b.cdr-l2，其包含氨
基酸序列seq id no:1619，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2161。
[3238]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:264的vh氨基酸序列和seq id no:535的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3239]
tuce1009
[3240]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:265的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:536的氨基酸序列的vl。
[3241]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:807的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1349的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1891的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1078的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1620的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2162的氨基酸序列的cdr-l3。
[3242]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1891的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2162的氨基酸序列的cdr-l3。
[3243]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:807的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1349的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1891的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:536的氨基酸序列的vl。
[3244]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1078的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1620的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2162的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:265的氨基酸序列的vh。
[3245]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:265具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:265中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:265，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:807，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1349，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1891。
[3246]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:536具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序
列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:536中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:536，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1078，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1620，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2162。
[3247]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:265的vh氨基酸序列和seq id no:536的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3248]
tuce1010
[3249]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:266的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:537的氨基酸序列的vl。
[3250]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:808的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1350的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1892的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1079的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1621的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2163的氨基酸序列的cdr-l3。
[3251]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1892的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2163的氨基酸序列的cdr-l3。
[3252]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:808的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1350的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1892的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:537的氨基酸序列的vl。
[3253]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1079的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1621的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2163的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:266的氨基酸序列的vh。
[3254]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:266具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:266中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:266，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个
或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:808，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1350，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1892。
[3255]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:537具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:537中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:537，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1079，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1621，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2163。
[3256]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:266的vh氨基酸序列和seq id no:537的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3257]
tucs1001
[3258]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:267的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:538的氨基酸序列的vl。
[3259]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:809的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1351的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1893的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1080的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1622的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2164的氨基酸序列的cdr-l3。
[3260]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1893的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2164的氨基酸序列的cdr-l3。
[3261]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:809的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1351的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1893的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:538的氨基酸序列的vl。
[3262]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1080的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1622的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2164的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:267的氨基酸序列的vh。
[3263]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:267具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:267中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:267，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:809，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1351，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1893。
[3264]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:538具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:538中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:538，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1080，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1622，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2164。
[3265]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:267的vh氨基酸序列和seq id no:538的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3266]
tucs1002
[3267]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:268的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:539的氨基酸序列的vl。
[3268]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:810的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1352的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1894的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1081的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1623的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2165的氨基酸序列的cdr-l3。
[3269]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1894的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2165的氨基酸序列的cdr-l3。
[3270]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:810的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1352的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1894的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:539的氨基酸序列的vl。
[3271]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两
个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1081的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1623的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2165的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:268的氨基酸序列的vh。
[3272]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:268具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:268中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:268，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:810，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1352，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1894。
[3273]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:539具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:539中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:539，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1081，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1623，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2165。
[3274]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:268的vh氨基酸序列和seq id no:539的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3275]
tucs1003
[3276]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:269的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:540的氨基酸序列的vl。
[3277]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:811的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1353的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1895的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1082的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1624的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2166的氨基酸序列的cdr-l3。
[3278]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:
1895的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2166的氨基酸序列的cdr-l3。
[3279]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:811的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1353的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1895的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:540的氨基酸序列的vl。
[3280]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1082的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1624的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2166的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:269的氨基酸序列的vh。
[3281]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:269具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:269中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:269，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:811，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1353，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1895。
[3282]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:540具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:540中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:540，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1082，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1624，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2166。
[3283]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:269的vh氨基酸序列和seq id no:540的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3284]
tuvm1001
[3285]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:270的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:541的氨基酸序列的vl。
[3286]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:812的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1354的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1896的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1083的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1625的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2167的氨基酸序列的cdr-l3。
[3287]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1896的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2167的氨基酸序列的cdr-l3。
[3288]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:812的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1354的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1896的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:541的氨基酸序列的vl。
[3289]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1083的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1625的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2167的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:270的氨基酸序列的vh。
[3290]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:270具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:270中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:270，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:812，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1354，和c.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1896。
[3291]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:541具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:541中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:541，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1083，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1625，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2167。
[3292]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一
些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:270的vh氨基酸序列和seq id no:541的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3293]
tuvm1002
[3294]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个或两个选自以下的可变区：a.包含seq id no:271的氨基酸序列的vh；和b.包含seq id no:542的氨基酸序列的vl。
[3295]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的cdr：a.包含seq id no:813的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1355的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1897的氨基酸序列的cdr-h3，d.包含seq id no:1084的氨基酸序列的cdr-l1，e.包含seq id no:1626的氨基酸序列的cdr-l2，和f.包含seq id no:2168的氨基酸序列的cdr-l3。
[3296]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含seq id no:1897的氨基酸序列的cdr-h3；和包含seq id no:2168的氨基酸序列的cdr-l3。
[3297]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vh cdr序列：a.包含seq id no:813的氨基酸序列的cdr-h1，b.包含seq id no:1355的氨基酸序列的cdr-h2，c.包含seq id no:1897的氨基酸序列的cdr-h3；以及包含seq id no:542的氨基酸序列的vl。
[3298]
在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的vl cdr序列：a.包含seq id no:1084的氨基酸序列的cdr-l1，b.包含seq id no:1626的氨基酸序列的cdr-l2，c.包含seq id no:2168的氨基酸序列的cdr-l3；以及包含seq id no:271的氨基酸序列的vh。
[3299]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:271具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(vh)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:271中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vh序列seq id no:271，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vh包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:813，b.cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:1355，和a.cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:1897。
[3300]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列seq id no:542具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(vl)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗体或其抗原结合片段保留结合与亲本相同的抗原(例如癌相关抗原)的能力。在一些实施方案中，在氨基酸序列seq id no:542中取代、插入和/或缺失总共1至10个氨基酸。在一些实施方案中，取代、插入或缺
失发生在cdr外的区域中(例如，在fr中)。任选地，抗体或其抗原结合片段包含vl序列seq id no:542，包括所述序列的一个或多个转译后修饰。在特定实施方案中，vl包含一个、两个或三个选自以下的cdr：a.cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:1084，b.cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:1626，和c.cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:2168。
[3301]
在一个方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：如上文提供的任何实施方案中的vh；以及如上文提供的任何实施方案中的vl。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:271的vh氨基酸序列和seq id no:542的vl氨基酸序列，任选地包括所述序列的转译后修饰。
[3302]
突变频率
[3303]
本公开的抗体或其抗原结合片段可以包含具有至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％或更高的自生殖系序列突变的频率的重链序列。本公开的抗体可以包含cdr3区，其是具有至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％或更高的自生殖系序列突变的频率的轻链序列。本发明的抗体或其抗原结合片段可以包含重链和轻链序列，其具有至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％或更高的自生殖系序列突变的频率。本发明的抗体或其抗原结合片段可以包含来自选自由vh家族4-59中的任一个组成的组的vh家族的vh区。
[3304]
竞争性抗体
[3305]
在一些实施方案中，提供了与本文提供的抗体竞争结合特定抗原(例如表3和表4中的抗原)的抗体。在一些实施方案中，抗体与本文提供的抗体竞争结合特定抗原上的表位。
[3306]
在一些实施方案中，竞争分析法可以用于鉴定与本文描述的抗体竞争的单克隆抗体。竞争分析法可以用于确定两种抗体是否通过识别相同或空间重叠的表位来结合同一个表位，或者一种抗体是否竞争性抑制另一种抗体与抗原的结合。在一些实施方案中，这类竞争抗体结合于本文描述的抗体所结合的同一个表位。示例性竞争分析法包括但不限于常规分析法，例如在harlow和lane(1988)《抗体：实验室手册第14章(antibodies:a laboratory manual ch.14)》(纽约冷泉港的冷泉港实验室(cold spring harbor laboratory,cold spring harbor,ny))中提供的那些分析法。morris(1996)“表位定位方案(epitope mapping protocols)”，《分子生物学方法》第66卷(新泽西州托托华的humana出版社(humana press,totowa,nj))中提供了定位抗体结合的表位的详细示例性方法。在一些实施方案中，如果每种抗体将另一种抗体的结合阻断50％或更多，那么称这两种抗体结合同一个表位。在一些实施方案中，与本文描述的抗体竞争的抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。在一些实施方案中，提供了与本文描述的嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体竞争的抗体。
[3307]
在一些实施方案中，提供了结合本文提供的抗体所结合的任何一种或多种表位的抗体。在一些实施方案中，提供了结合本发明抗体所结合的表位并与所述表位重叠的抗体。在一些实施方案中，提供与本文提供的抗体中的至少一种竞争的抗体。在一些实施方案中，提供与本文提供的抗体中的至少两种竞争的抗体。在一些实施方案中，提供与本文提供的抗体中的至少三种竞争的抗体。在一些实施方案中，抗体结合与本文实例中描述的抗体重
叠的表位。在一些实施方案中，整个表位被竞争抗体结合和/或遮挡。在一些实施方案中，部分表位被竞争抗体结合和/或遮挡。在一些实施方案中，竞争抗体的互补位结合本文提供的抗体的表位的至少一部分。在一些实施方案中，竞争抗体的互补位结合目标，并且竞争抗体结构的不同部分遮挡本文所提供抗体的表位的至少一部分。
[3308]
术语“竞争”或“交叉竞争”是指抗体分子，例如干扰本发明抗体与目标，例如表3和表4中的抗原结合的抗体分子的能力；在本文中可互换使用。对结合的干扰可以是直接的或间接的(例如，通过抗体分子或目标的变构调节)。可以使用竞争性结合分析法，例如facs分析、elisa或biacore分析来确定抗体分子可以干扰其它抗体分子与目标的结合的程度以及因此它们是否可以竞争。在一些实施方案中，竞争性结合分析法是定量竞争性分析法。在一些实施方案中，与第二抗体分子的抗体相比，第一抗体分子具有大于或等于10％，例如大于或等于20％(例如大于或等于10％、30％或更多、40％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或99％以上的第一抗体分子与目标结合。
[3309]
制备抗体的方法
[3310]
本公开的抗体或其抗原结合片段可以使用本文公开的癌相关抗体或其抗原结合片段的计算机重建的完整核酸序列和氨基酸序列获得。在一些实施方案中，提供了通过下文描述的方法制备的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段在宿主细胞中制备。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段从宿主细胞分离。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段在无细胞系统中制备。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段经过纯化。本发明还提供了一种产生本发明抗体分子的方法，所述方法通常包含以下步骤：在允许形成本发明抗体的条件下培养包含表达载体的宿主细胞，所述表达载体包含编码本发明抗体分子的核酸；从培养物中分离宿主细胞表达的抗体分子；并且任选地，进一步纯化和/或修饰和/或配制本发明的抗体分子。
[3311]
可以使用常规程序(例如，通过使用能够与编码所需抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)例如从成熟哺乳动物b淋巴细胞或在与固定细胞融合时作为杂交瘤细胞培养物的部分而分离编码本公开的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。本公开提供包含编码抗体多肽或其抗原结合片段的核酸序列的分离的核酸分子。包含本文公开的序列的分离的核酸分子可以使用(a)重组方法、(b)合成技术、(c)纯化技术和/或(d)其组合来制备，如本领域众所周知的和下文论述的。编码抗体或其抗原结合片段(例如重链或轻链)的信使rna可以采用标准的rna分离技术并使用寡dt纤维素色谱分离poly-a mrna而从合适的来源(成熟b细胞或杂交瘤细胞培养物)中分离。视情况而定，poly-a mrna可以进一步被分级以获得足够大小的序列以编码所需抗体的轻链或重链中的氨基酸序列。
[3312]
例如，可以通过polya+mrna、优选膜相关mrna的反转录构建cdna库，并且使用合适的引物、优选具有所需cdna特征的核酸序列筛选库。如果序列是已知的，那么可以基于抗体的cdna或氨基酸序列容易地假设和合成这种引物，例如，可以基于本文公开的抗体的核酸序列或氨基酸序列合成引物。
[3313]
然而，在一些实施方案中，使用上文所描述引物的聚合酶链反应(pcr)用于扩增编码一个或多个所关注免疫球蛋白基因区段(例如轻链可变区段)的cdna(或全长cdna的部分)。扩增的序列可以容易地克隆到任何合适的载体中，例如表达载体、小基因载体或噬菌
体展示载体。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段的核酸序列可以容易地克隆到任何合适的载体中，例如表达载体、小基因载体或噬菌体展示载体。使用标准技术进行克隆(参见例如sambrook等人(1989)《分子克隆实验室指南(molecular cloning:a laboratory guide)》,第1-3卷,冷泉港出版社，其通过引用并入本文)。应当了解，所使用的具体克隆方法并不重要，只要能够确定所关注免疫球蛋白多肽的某个部分的序列即可。
[3314]
用于克隆和分离编码所需抗体或其抗原结合片段的核酸序列的rna的一种来源是通过将产生抗体的b细胞与永生细胞融合而产生的杂交瘤细胞。使用杂交瘤的一个优点是其可以很容易地进行筛选，并且可以选择产生所关注抗体的杂交瘤。或者，可以从来自受试者(例如人类或其它合适的动物)的外周血或优选脾脏或淋巴结或整个脾脏的抗体产生细胞(例如b细胞)中分离rna。在一些实施方案中，人类或合适的动物已经针对目标抗原进行了免疫。重组抗原或其片段可以用于使小鼠免疫以形成产生本公开的抗体的杂交瘤。在一些实施方案中，本文提供一种产生抗体或本公开的杂交瘤。抗原可以包括抗原多肽、融合蛋白或其变体。取决于多肽的性质(即疏水性百分比、亲水性百分比、稳定性、净电荷、等电点等)，将抗原与已知在已免疫哺乳动物中具有免疫原性的蛋白质偶联可能是有用的。关于本公开，受试者可以是患有癌症的受试者。
[3315]
基于癌相关抗体的计算机重建核酸和氨基酸序列，编码癌相关抗体或其抗原结合片段的分离的核酸分子也可以借助已知方法通过直接化学合成来制备(参见，例如ausubel等人，同上，wo1999014318a1)。化学合成通常会产生单链寡核苷酸，其可以通过与互补序列杂交或通过使用单链作为模板的dna聚合酶聚合而成为dsdna。本领域技术人员将认识到，虽然dna的化学合成可能限于约100个或更多碱基的序列，但通过连接较短的序列可以获得较长的序列。
[3316]
本公开提供包含编码抗体多肽或其抗原结合片段的核酸序列的分离的核酸分子。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码抗体的重链多肽的核酸序列。在一些实施方案中，编码重链多肽的核酸序列选自seq id no:2169-2439中的任一个。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码抗体的轻链多肽的核酸序列。在一些实施方案中，编码轻链多肽的核酸序列选自seq id no:2440-2710中的任一个。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码可变重链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的核酸序列。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码可变轻链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的核酸序列。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr1多肽(cdr-h1)的核酸序列选自seq id no:2711-2981中的任一个。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr2多肽(cdr-h2)的核酸序列选自seq id no:3253-3523中的任一个。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr3多肽(cdr-h3)的核酸序列核酸序列选自seq id no:3795-4065中的任一个。在一些实施方案中，分离的核酸包含编码可变轻链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的序列。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr1区(cdr-l1)的核酸序列选自seq id no:2982-3252中的任一个。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr2区(cdr-l2)的核酸序列选自seq id no:3524-3794中的任一个。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr3区(cdr-l3)的核酸序列选自seq id no:4066-4336中的任一个。
[3317]
术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”可以互换使用，并且指核苷酸聚合物。这类核苷酸聚合物可以含有天然和/或非天然核苷酸，包括但不限于dna、rna和pna。“核酸序列”是指核苷酸的线性序列。
[3318]
如本文所用，“分离的”核酸分子或“分离的”核酸序列是将如下核酸分子视为分离的，所述核酸分子被(1)鉴定有并与在天然核酸来源中通常与之相关的至少一种污染核酸分子分离；或(2)经过克隆、扩增、标记或以其它方式而有别于背景核酸以便可以确定所关注核酸的序列。分离的核酸分子并不呈其在自然界中发现的形式或处于所发现环境中。因此，分离的核酸分子有别于存在于天然细胞中的核酸分子。然而，分离的核酸分子包括包含在通常表达抗体的细胞中的核酸分子，例如，在所述细胞中，核酸分子位于与天然细胞不同的染色体位置。如本文所用，“分离的核酸”是与天然附带天然序列的其它基因组dna序列以及蛋白质或复合体，例如核糖体和聚合酶基本上分离的核酸。所述术语包括已从其天然存在环境中移除的核酸序列，并且包括重组或克隆的dna分离物和化学合成的类似物或通过异源系统生物合成的类似物。基本上纯的核酸包括核酸的分离形式。当然，这是指最初分离的核酸并且不排除后来人工添加到分离的核酸中的基因或序列。术语“多肽”以其常规含义使用，即作为氨基酸序列。
[3319]
可以根据常规技术，包括钝端或交错端连接末端、限制性酶消化以提供适当末端、适当填充粘性末端、碱性磷酸酶处理以避免不希望的接合以及适当连接酶连接，将编码本公开的抗体、部分或多肽的分离的核酸分子与载体dna(例如表达载体)重组。用于这类操作的技术公开在例如maniatis等人，《分子克隆实验室手册(molecular cloning,lab.manual)》(纽约冷泉港实验室出版社，1982和1989)以及ausubel,1987、1993中，并且可以用于构建编码抗体分子或其抗原结合区的核酸序列。因此，本公开提供了一种载体或表达载体，其包含本文阐述的分离的核酸。在一个实施方案中，编码轻链和编码重链的核酸通过上文概述的程序分开分离。在一个实施方案中，编码轻链和编码重链的分离的核酸可以插入分开的表达质粒中，或一起插入同一质粒中，只要各自处于合适的启动子和转译控制之下即可。
[3320]
一旦将分离的核酸分子置于表达载体中，其即可转染到否则不会产生免疫球蛋白的宿主细胞中，例如大肠杆菌细胞、猿猴cos细胞、人类胚肾293细胞(例如293e细胞)、中国仓鼠卵巢(cho)细胞或者骨髓瘤细胞，以在重组宿主细胞中获得抗体或其抗原结合片段合成。抗体的重组产生是所属领域中熟知的。有很多载体可供使用。载体组分通常包括但不限于以下中的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种选择标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。
[3321]
分离的核酸分子与载体dna中的表达控制序列可操作地连接。表达控制序列是指在特定宿主生物体中表达可操作连接的编码序列所必需的dna序列。例如，适用于原核生物的控制序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。术语“可操作地连接”或“转录控制”是指调节序列与异源核酸序列之间的功能连接，从而表达后者。例如，当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。举例来说，如果启动子影响编码序列的转录或表达，那么启动子可操作地连接到编码序列。可操作地连接的dna序列可以彼此连续，并且例如在需要连接两个蛋白质编码区时处于同一阅读框中。
[3322]
当核酸与另一核酸序列处于功能关系时，核酸被可操作地连接。例如，如果启动子或增强子影响序列的转录，那么其与编码序列可操作地连接；或如果核糖体结合位点定位成促进转译，那么其与编码序列可操作地连接。通常，可操作地连接是指所连接的dna序列
是连续的，和/或可以是连续的并且处于阅读相。然而，增强子不必是连续的。连接是通过在适宜限制位点连接来完成的。如果这类位点不存在，那么根据常规实践使用合成的寡核苷酸接头或连接子。
[3323]
细胞、细胞系和细胞培养物通常可互换使用，并且本文中的所有这类名称都包括子代。转化体和转化细胞包括原代受试细胞和由其衍生的培养物，不考虑转移次数。还应理解，由于有意或无意的突变，所有子代的dna含量可能并不完全相同。包括功能或生物活性与在最初转化的细胞中筛选出的相同的突变子代。根据上下文会很清楚打算使用不同名称的地方。在替代实施方案中，可以基于所关注免疫球蛋白的已知氨基酸序列，根据通用密码子表设计合适的编码核酸序列。
[3324]
所需抗体的氨基酸序列变体可以通过将合适的核苷酸变化引入编码dna或通过肽合成来制备。这类变体包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终构建体，前提是最终构建体具有所需特征。氨基酸变化也可能改变单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或变异抗体的转译后过程，例如改变糖基化位点的数量或位置。
[3325]
编码抗体的氨基酸序列变体的核酸分子通过各种方法制备。这些方法包括但不限于从天然来源中分离(在天然存在的氨基酸序列变体的情况下)或通过寡核苷酸介导(或定点)诱变、pcr诱变和抗体的较早制备的变体或非变体版本的盒式诱变制备。本公开还提供了：编码本文描述的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸分子，所述抗体或其抗原结合片段任选地与宿主细胞识别的调控序列可操作地连接；包含所述核酸的载体和宿主细胞；以及用于产生抗体的重组技术，其可以包含培养宿主细胞以表达核酸以及任选地从宿主细胞培养物或培养基中回收抗体。为了重组产生抗体或其抗原结合片段，可以分离编码其的核酸分子并插入可复制载体中以进一步克隆(扩增dna)或表达。因此，本文提供分离的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或本公开或其抗原结合片段可以是重组抗体。术语“重组抗体”是指由包含抗体编码序列的表达载体(或可能多于一种表达载体，通常为两种表达载体)转染的细胞或细胞系表达的抗体，其中所述编码序列与细胞不自然相关。在一个实施方案中，重组抗体的糖基化模式不同于自然界中存在的具有相同序列的抗体的糖基化模式。在一个实施方案中，重组抗体在并非人类宿主细胞的哺乳动物宿主细胞中表达。值得注意的是，个别哺乳动物宿主细胞具有独特的糖基化模式
[3326]
在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段是分离的。关于分离的抗体多肽或抗原结合片段多肽，“分离的”是指当多肽与产生其的细胞(例如宿主细胞)的至少一些组分分离。当多肽是在表达后由宿主细胞分泌时，将含有多肽的上清液与产生它的宿主细胞物理分离视为“分离”多肽。术语“分离的”是指基本上不含其它细胞物质和/或化学物质的蛋白质(例如抗体)。在一个实施方案中，分离的抗体基本上不含来自相同物种的其它蛋白质。在一个实施方案中，分离的抗体由来自不同物种的细胞表达并且基本上不含来自不同物种的其它蛋白质。使用本领域众所周知的蛋白质纯化技术，可以通过分离使蛋白质基本上不含天然相关组分(或与用于产生抗体的细胞表达系统相关的组分)。
[3327]
在一些实施方案中，本文公开的抗体或其抗原结合片段在无细胞系统中产生。非限制性示例性无细胞系统描述于例如sitaraman等人，《分子生物学方法》498:229-44(2009)；spirin,《生物技术趋势》22:538-45(2004)；endo等人，《生物技术进展
(biotechnol.adv.)》21:695-713(2003)中。为此，必须修饰编码多肽的核酸以允许体外转录以产生mrna并允许mrna在所使用的特定无细胞系统(真核生物系统，如哺乳动物或酵母无细胞转译系统；或原核生物系统，如细菌无细胞转译系统)中进行无细胞转译。抗体多肽还可以通过化学合成产生(例如，通过《固相肽合成(solid phase peptide synthesis)》，第2版，1984，伊利诺伊州罗克福德pierce chemical co.中描述的方法)。对蛋白质的修饰也可以通过化学合成产生。在一些实施方案中，本公开的抗体或抗原结合片段是合成的。本公开的多肽可以通过蛋白质化学领域公知的蛋白质分离/纯化方法来纯化。
[3328]
当使用杂交瘤以外的来源获得抗体时，可能需要筛选编码具有特异性结合特征的免疫球蛋白或免疫球蛋白多肽的序列。这种筛选的一种方法是使用噬菌体展示技术。噬菌体展示描述于例如dower等人、mccafferty等人以及caton和koprowski，《美国国家科学院院刊》,87:6450-6454(1990)中，分别通过引用并入本文。在使用噬菌体展示技术的一个实施方案中，分离来自免疫转基因小鼠的cdna(例如总脾cdna)，将聚合酶链反应用于扩增编码免疫球蛋白多肽的一部分(例如cdr区)的cdna序列，并且将扩增的序列插入到噬菌体载体中。通过标准技术，例如淘选鉴定编码所关注肽，例如具有所需结合特征的可变区肽的cdna。然后确定扩增或克隆的核酸的序列。通常，确定编码免疫球蛋白多肽的整个可变区的序列，然而，有时仅对可变区的一部分，例如cdr编码部分进行测序就足够了。通常，测序的部分的长度将为至少30个碱基，更经常地，将对可变区长度的至少约三分之一或至少约二分之一的碱基编码进行测序。
[3329]
可以对从cdna库中分离的克隆株进行测序，或者当使用pcr时，在亚克隆扩增序列后或通过对扩增区段进行直接pcr测序来进行测序。使用标准技术进行测序(参见例如sambrook等人(1989)《分子克隆实验室指南》,第1-3卷,冷泉港出版社；和sanger,f.等人(1977)《美国国家科学院院刊》74:5463-5467，通过引用并入本文)。通过比较所克隆的核酸的序列与所公开的人类免疫球蛋白基因和cdna的序列，技术人员将能够根据所测序的区容易地确定(i)杂交瘤免疫球蛋白多肽(包括重链的同种型)的生殖系区段用途和(ii)重链和轻链可变区的序列，包括由n区添加和体细胞突变过程产生的序列。免疫球蛋白基因序列信息的一个来源是马里兰州贝塞斯达(bethesda,md.)的美国国家生物技术信息中心(national center for biotechnology information)、美国国家医学图书馆(national library of medicine)、美国国家卫生研究所。
[3330]
宿主细胞的选择和转化
[3331]
在一个方面，本文提供一种宿主细胞，其包含上文描述的分离的核酸或包含上文描述的分离的核酸的载体。载体可以是克隆载体或表达载体。用于在本文载体中克隆或表达dna的合适宿主细胞是上文描述的原核细胞、酵母细胞或高等真核细胞。用于此目的的合适原核生物包括：真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠杆菌科(enterobacteriaceae)，例如埃希氏菌属(escherichia)，例如大肠杆菌(e.coli)；肠杆菌属(enterobacter)；欧文氏菌属(erwinia)；克雷伯氏菌属(klebsiella)；变形杆菌属(proteus)；沙门氏菌属(salmonella)，例如鼠伤寒沙门氏菌(salmonella typhimurium)；沙雷氏菌属(serratia)，例如粘质沙雷氏菌(serratia marcescans)和志贺氏菌(shigella)；以及芽孢杆菌属，例如枯草芽孢杆菌(b.subtilis)和地衣芽孢杆菌(b.licheniformis)(例如，1989年4月12日公布的dd 266,710中公开的地衣芽孢杆菌41p)；
假单胞菌属(pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)；和链霉菌属(streptomyces)。一种优选的大肠杆菌克隆宿主是大肠杆菌294(atcc 31,446)，但其它菌株，例如大肠杆菌b、大肠杆菌xi 776(atcc 31,537)和大肠杆菌w3110(atcc 27,325)也是合适的。这些实例是说明性而非限制性的。
[3332]
除原核生物外，真核微生物，例如丝状真菌或酵母是抗体编码载体的合适克隆或表达宿主。酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)或普通面包酵母是低等真核宿主微生物当中最常用的。然而，许多其它属、种和菌株在本文中通常可用和有用，例如裂殖酵母(schizosaccharomyces pombe)；克鲁维酵母(kluyveromyce)宿主，例如乳酸克鲁维酵母(k.lactis)、脆壁克鲁维酵母(k.fragilis)(atcc 12,424)、保加利亚克鲁维酵母(k.bulgaricus)(atcc 16,045)、威克海姆克鲁维酵母(k.wickeramii)(atcc 24,178)、瓦提克鲁维酵母(k.waltii)(atcc 56,500)、果蝇克鲁维酵母(k.drosophilarum)(atcc 36,906)、耐热克鲁维酵母(k.thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(k.marxianus)；耶氏酵母(yarrowia)(ep 402,226)；毕赤氏酵母(pichia pastor)(ep 183,070)；念珠菌；里氏木霉(trichoderma reesia)(ep 244,234)；粗糙脉孢菌(neurospora crassa)；许旺氏酵母(schwanniomyces)，例如西方许旺氏酵母(schwanniomyces occidentalis)；及丝状真菌，例如脉孢菌、青霉菌、弯颈霉(tolypocladium)和曲霉属宿主，例如构巢曲霉(a.nidulans)和黑曲霉(a.niger)。
[3333]
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞衍生自多细胞生物。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经由如以下的宿主鉴定出多种杆状病毒株和变体以及对应容许的昆虫宿主细胞：草地贪夜蛾(spodoptera frugiperda)(毛毛虫)、埃及伊蚊(aedes aegypti)(蚊子)、白纹伊蚊(aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蝇(drosophila melanogaster)(果蝇)和家蚕(bombyx mori)。多种用于转染的病毒株公开可用，例如苜蓿银纹夜蛾(autographa californica)npv的l-1变体和家蚕np\7的bm-5病毒株，并且所述病毒可以根据本发明用作本文中的病毒，具体来说用于转染草地贪夜蛾细胞。
[3334]
棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛、番茄、烟草、浮萍和其它植物细胞的植物细胞培养物也可以用作宿主。然而，脊椎动物细胞最受关注，脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已成为常规程序。适用的哺乳动物宿主细胞系的实例是中国仓鼠卵巢细胞，包括chok1细胞(atcc ccl61)、dxb-11、dg-44和中国仓鼠卵巢细胞/-dhfr(cho，urlaub等人，《美国国家科学院院刊》77:4216(1980))；由sv40转化的猴肾cv1细胞系(cos-7，atcc crl 1651)；人类胚肾细胞系(293或293细胞亚克隆用于悬浮培养中的生长，[graham等人，《普通病毒学杂志(j.gen virol.)》36:59(1977)]；幼仓鼠肾细胞(bhk，atcc ccl 10)；小鼠塞尔托利氏细胞(mouse sertoli cell)(tm4，mather,《生殖生物学(biol.reprod.)》23:243-251(1980))；猴肾细胞(cv1 atcc ccl 70)；非洲绿猴肾细胞(vero-76，atcc crl-1587)；人类宫颈癌细胞(hela，atcc ccl 2)；犬肾细胞(mdck，atcc ccl 34)；水牛鼠肝细胞(brl 3a，atcc crl 1442)；人类肺细胞(w138，atcc ccl 75)；人类肝细胞(hep g2，hb 8065)；小鼠乳腺肿瘤(mmt 060562，atcc ccl51)；tri细胞(mather等人，《纽约科学院年报(annals n.y acad.sci.)》383:44-68(1982))；mrc 5细胞；fs4细胞；和人类肝癌细胞系(hep g2)。用上述表达或克隆载体转化或转染宿主细胞以产生抗体，并在适当时经修饰的常规营养培养基中培养，以诱导启动子、选择转化体或扩增编码所需序列的基因。另外，具有由选择性标记物
分隔的多转录单位拷贝的新颖载体和转染细胞系对于本文描述的抗体的表达特别有用和优选。
[3335]
对于表达载体的转染和本文描述的嵌合抗体、人源化抗体或复合人类抗体的产生，受体细胞系可以是骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞可以合成、组装和分泌由转染的免疫球蛋白核酸序列编码的免疫球蛋白，并具有免疫球蛋白糖基化的机制。例如，在一些实施方案中，受体细胞是重组的产ig骨髓瘤细胞sp2/0(atcc#crl 8287)。sp2/0细胞仅产生由转染基因编码的免疫球蛋白。骨髓瘤细胞可以在培养物中或在小鼠的腹腔中生长，其中分泌的免疫球蛋白可以从腹水中获得。其它合适的受体细胞包括淋巴样细胞，例如人类或非人类来源的b淋巴细胞、人类或非人类来源的杂交瘤细胞或种间异源杂交瘤细胞。携带本文描述的嵌合抗体、人源化抗体或复合人类抗体构建体或抗体多肽的表达载体可以通过多种合适方式中的任一种引入合适的宿主细胞，包括例如转化、转染、偶联、原生质体融合、磷酸钙沉淀以及与如二乙氨基乙基(deae)葡聚糖的聚阳离子一起应用的生物化学方式，以及例如电穿孔、直接显微注射和微粒轰击的机械方式。johnston等人，240《科学》1538(1988)，如本领域普通技术人员所知。
[3336]
酵母在产生免疫球蛋白h链和l链方面提供了优于细菌的某些优势。酵母进行转译后肽修饰，包括糖基化。存在许多利用强启动子序列和高拷贝数质粒的重组dna策略，其可以用于在酵母中产生所需蛋白质。酵母识别克隆的哺乳动物基因产物的前导序列并分泌带有前导序列的肽(即前导肽(pre-peptide))。hitzman等人《第11次酵母、遗传学与分子生物学国际会议(11th intl.conf.yeast,genetics&molec.biol.)》(法国蒙彼利埃(montpelier,france)，1982)。可以常规评估酵母基因表达系统的抗体多肽或其抗原结合片段肽以及组装的嵌合抗体、人源化抗体或复合人类抗体、其片段和区的产生、分泌和稳定性的水平。可以使用一系列酵母基因表达系统中的任何一种，所述系统并入来自活跃表达的编码当酵母在富含葡萄糖的培养基中生长时大量产生的糖酵解酶的基因的启动子和终止元件。已知的糖酵解基因还可以提供非常有效的转录控制信号。例如，可以利用磷酸甘油酸激酶(pgk)基因的启动子和终止子信号。可以采用多种方法来评估用于在酵母中表达克隆免疫球蛋白cdna的最佳表达质粒。
[3337]
细菌菌株也可以用作产生本文描述的抗体分子或其片段的宿主，可以使用大肠杆菌k12菌株如大肠杆菌w3110(atcc 27325)、芽孢杆菌属、肠杆菌如鼠伤寒沙门氏菌或粘质沙雷氏菌以及各种假单胞菌属物种。含有来源于与宿主细胞相容的物种的复制子和控制序列的质粒载体与这些细菌宿主结合使用。所述载体携带一个复制位点，以及能够在转化细胞中提供表型选择的特定基因。可以采用多种方法来评估表达质粒的嵌合抗体、人源化抗体或复合人源化抗体及其片段的产生，这些抗体及其片段由细菌中克隆的免疫球蛋白cdna或cdr编码(参见glover，1985；ausubel，1987，1993；sambrook，1989；colligan,1992-1996)。
[3338]
宿主哺乳动物细胞可以在体外或体内生长。哺乳动物细胞为免疫球蛋白分子提供转译后修饰，包括前导肽去除、h链和l链的折叠和组装、抗体分子的糖基化以及功能性抗体蛋白的分泌。可以用作产生抗体蛋白的宿主的哺乳动物细胞，除了上文描述的淋巴样来源的细胞外，还包括成纤维细胞来源的细胞，例如vero(atcc crl 81)或cho-k1(atcc crl 61)细胞。可以用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于cos细胞，包括cos 7细胞；293
细胞，包括293-6e细胞；cho细胞，包括cho-s和dg44细胞；细胞(crucell)；和nso细胞。在一些实施方案中，基于其对可变重链和/或可变轻链进行所需转译后修饰的能力来选择特定的真核宿主细胞。例如，在一些实施方案中，cho细胞产生的多肽的唾液酸化水平高于293细胞中产生的相同多肽。
[3339]
在一些实施方案中，本文公开的抗体或其抗原结合片段的多肽可以根据任何合适的方法在已经用一种或多种编码多肽的核酸分子工程改造或转染的动物体内产生。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段在无细胞系统中产生。非限制性示例性无细胞系统描述于例如sitaraman等人，《分子生物学方法》498:229-44(2009)；spirin,《生物技术趋势》22:538-45(2004)；和endo等人，《生物技术进展》21:695-713(2003)中。
[3340]
许多载体系统可用于在哺乳动物细胞中表达h链和l链核酸序列(参见glover，1985)。可以遵循不同的方法来获得完整的h2l2抗体。如上所述，有可能在同一种细胞中共表达h链和l链，以实现h链和l链细胞内缔合和连接成完整的四聚h2l2抗体和/或抗原结合片段肽。可以通过在同一宿主中使用相同或不同的质粒来进行共表达。h链和l链和/或cdr3区肽的基因可以放入同一个质粒中，然后将其转染到细胞中，从而直接选择表达两条链的细胞。或者，可以首先用编码一条链，例如l链的质粒转染细胞，然后用含有第二可选标记物的h链质粒转染所得细胞系。通过任一途径产生抗原结合肽片段和/或h2l2分子的细胞系可以用编码额外肽拷贝h链、l链或h加l链的质粒与额外可选标记物一起转染，以产生具有增强特性，例如组装的h2l2抗体分子的更高产量或转染细胞系的增强稳定性的细胞系。
[3341]
另外，植物已成为一种适宜、安全和经济的用于重组抗体生产的替代主流表达系统，其基于微生物或动物细胞的大规模培养。抗体可以在植物细胞培养物或常规生长的植物中表达。在植物中的表达可以是系统性的，仅限于亚细胞质体，或仅限于种子(胚乳)。几种植物来源的抗体已进入开发后期(参见，例如biolex,nc)。
[3342]
在一些方面，本文提供了用于产生人源化抗体的方法和系统，所述人源化抗体通过包括以下的过程制备：将用编码人源化抗体轻链的第一表达载体和编码人源化抗体重链的第二表达载体转化的宿主维持在使得每条链都被表达的条件下，以及分离通过组装如此表达的链而形成的人源化抗体。第一和第二表达载体可以是相同的载体。本文还提供了编码人源化抗体的轻链或重链的dna序列；并入所述dna序列的表达载体；和用所述表达载体转化的宿主。本领域普通技术人员无需过度实验即可根据本文提供的序列和信息产生人源化抗体。在一种方法中，使用四个通用步骤来人源化单克隆抗体。所述步骤为：(1)确定起始抗体轻链和重链可变结构域的核苷酸和预测氨基酸序列；(2)设计人源化抗体，即在人源化过程中决定使用哪个抗体框架区；(3)实际的人性化方法/技术；(4)人源化抗体的转染和表达。
[3343]
库衍生
[3344]
本公开的抗体或其抗原结合片段可以通过筛选具有一种或多种所需活性的抗体的组合库来分离。(参见，例如hoogenboom等人，《分子生物学方法》178:1-37(2001)；mccafferty等人，《自然》348:552-554；clackson等人，《自然》352:624-628(1991)；marks等人，《分子生物学杂志》222:581-597(1992)；marks和bradbury，《分子生物学方法》248:161-175(2003)；sidhu等人，《分子生物学杂志》338(2):299-310(2004)；lee等人，《分子生物学杂志》340(5):1073-1093(2004)；fellouse，《美国国家科学院院刊》101(34):12467-12472
(2004)；以及lee等人，《免疫学方法杂志》284(1-2):119-132(2004))。vh和vl基因谱可以分别克隆(例如，通过pcr)并在库(例如噬菌体库)中随机重组，并进行筛选(参见，例如winter等人，《免疫学年评(ann.rev.immunol.)》,12:433-455(1994))。或者，可以克隆天然组谱(例如，来自人类)以提供针对多种非自身和自身抗原的单一来源的抗体而无需任何免疫(参见，例如griffiths等人，《欧洲分子生物学学会杂志》,12:725-734(1993)。或者，可以通过从干细胞克隆未重排的v基因区段并使用随机引物编码cdr3区或在体外重排v基因区段来合成制备天然库(参见，例如hoogenboom和winter，《分子生物学杂志》,227:381-388(1992))。从人类抗体库分离的抗体或抗体片段在本文中视为人类抗体或人类抗体片段。
[3345]
融合蛋白
[3346]
在一个方面，本文提供一种融合蛋白，其包含本文公开的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，融合蛋白包含本文公开的一种或多种抗体或其抗原结合片段，以及免疫调节剂或毒素部分。制备抗体融合蛋白的方法是已知的。包含白介素-2部分的抗体融合蛋白描述于boleti等人，《肿瘤学年鉴(ann.oneal.)》6:945(1995)、nicolet等人，《癌症基因治疗(cancer gene ther.)》2:161(1995)、becker等人，《美国国家科学院院刊》93:7826(1996)、hank等人，《临床癌症研究(clin.cancer res.)》2:1951(1996)和hu等人，《癌症研究》56:4998(1996)中。另外，yang等人，《人类抗体与杂交瘤(hum.antibodies hybridomas)》6:129(1995)描述了一种融合蛋白，其包括一个f(ab')2片段和一个肿瘤坏死因子α部分。
[3347]
制备其中重组分子包含一种或多种抗体组分和毒素或化学治疗剂的抗体-毒素融合蛋白的方法也是本领域技术人员已知的。例如，抗体-假单胞菌外毒素a融合蛋白描述于chaudhary等人，《自然》339:394(1989)、brinkmann等人，《美国国家科学院院刊》88:8616(1991)、batra等人，《美国国家科学院院刊》89:5867(1992)、friedman等人，《免疫学杂志》150:3054(1993)、weis等人，《国际癌症杂志(int.j.can.)》60:137(1995)、fominaya等人，《生物化学杂志》271:10560(1996)、kuan等人，《生物化学》35:2872(1996)和schmidt等人，《国际癌症杂志》65:538(1996)中。含有白喉毒素部分的抗体-毒素融合蛋白描述于kreitman等人，《白血病(leukemia)》7:553(1993)、nicholls等人，《生物化学杂志》268:5302(1993)、thompson等人，《生物化学杂志》270:28037(1995)和vallera等人，《血液》88:2342(1996)中。deonarain等人，《肿瘤靶向(tumor targeting)》1:177(1995)已经描述了具有rnase部分的抗体-毒素融合蛋白，而linardou等人，《细胞生物物理学(cell biophys.)》24-25:243(1994)制备出包含dnase i组分的抗体-毒素融合蛋白。白树毒素用作wang等人，加利福尼亚州安纳海姆的第209届acs全国会议摘要(abstracts of the 209th acs national meeting,anaheim,ca),1995年4月2日到6日,第1部分,biot005的抗体-毒素融合蛋白中的毒素部分。作为另一个实例，dohlsten等人，《美国国家科学院院刊》91:8945(1994)报告了一种包含葡萄球菌肠毒素a的抗体-毒素融合蛋白。
[3348]
适用于制备这类偶联物的毒素的示例是蓖麻毒素、相思豆毒素(abrin)、核糖核酸酶、dnase i、葡萄球菌肠毒素a、商陆抗病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。参见，例如pastan等人《细胞(cell)》47:641(1986)和goldenberg,《临床医师癌症杂志(ca:a cancer journal for clinicians)》44:43(1994)。其它合适的毒素是本领域技术人员已知的。
[3349]
本文公开的抗体或其抗原结合片段还可以通过将抗体与前药激活酶偶联而用于adept中，所述前药激活酶将前药(例如肽基化学治疗剂，参见wo81/01145)转化为活性抗癌药物。参见，例如wo 88/07378和美国专利第4,975,278号。可用于adept的免疫偶联物的酶组分包括能够以这类方式作用于前药以便将其转化为其更具活性的细胞毒性形式的任何酶。
[3350]
可用于本发明方法的酶包括但不限于：可用于将含磷酸酯的前药转化为游离药物的碱性磷酸酶；可用于将含硫酸酯的前药转化为游离药物的芳香基硫酸酯酶；可用于将无毒的5-氟胞嘧啶转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶；可用于将含肽前药转化为游离药物的蛋白酶，例如沙雷氏菌蛋白酶(serratia proteas)、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶(例如组织蛋白酶b和l)；可用于转化含有d-氨基酸取代基的前药的d-丙氨酰羧肽酶；可用于将糖基化前药转化为游离药物的碳水化合物切割酶，例如半乳糖苷酶和神经氨酸酶；可用于将用内酰胺衍生的药物转化为游离药物的内酰胺酶；及可用于将分别用苯氧基乙酰基或苯乙酰基在其胺氮处衍生的药物转化为游离药物的青霉素酰胺酶，例如青霉素v酰胺酶或青霉素g酰胺酶。或者，具有酶活性的抗体，本领域也称为抗体酶，可以用于将本发明的前药转化为游离活性药物(参见，例如massey，《自然》328:457-458(1987))。抗体-抗体酶偶联物可以如本文描述来制备，以将抗体酶递送至肿瘤细胞群。
[3351]
本发明的酶可以通过本领域众所周知的技术，例如使用上述异双功能交联剂来与抗体共价结合。或者，可以使用本领域众所周知的重组dna技术构建如下融合蛋白，所述融合蛋白至少包含与本发明酶的至少功能活性部分连接的本发明抗体的抗原结合区(参见，例如neuberger等人，《自然》312:604-608(1984))。
[3352]
嵌合抗原受体
[3353]
在一个方面，本文的公开内容提供了一种嵌合抗原受体，其包含本文公开的抗原结合片段、跨膜结构域和胞内信号传导结构域。如本文所用的术语“嵌合抗原受体”(car)、“人工t细胞受体”、“嵌合t细胞受体”或“嵌合免疫受体”是指将任意特异性移植到免疫效应细胞上的工程改造受体。car通常具有胞外结构域(胞外域)，其包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域(胞内域)。术语“信号传导结构域”是指蛋白质的功能部分，其通过在细胞内传递信息以通过产生第二信使或借助响应这类信使而用作效应子来经由限定信号路径调节细胞活性而起作用。
[3354]
如本文所用的术语“胞内信号传导结构域”是指分子的胞内部分。胞内信号传导结构域产生促进含car细胞，例如cart细胞的免疫效应功能的信号。例如cart细胞中的免疫效应功能的实例包括细胞溶解活性和辅助细胞活性，包括细胞因子的分泌。在一个实施方案中，胞内信号传导结构域可以包含初级胞内信号传导结构域。示例性的初级胞内信号传导结构域包括那些来源于负责初级刺激或抗原依赖性模拟的分子的结构域。在一个实施方案中，胞内信号传导结构域可以包含共刺激胞内结构域。示例性的共刺激胞内信号传导结构域包括那些来源于负责共刺激信号或非抗原依赖性刺激的分子的结构域。例如，在cart的情况下，初级胞内信号传导结构域可以包含t细胞受体的细胞质序列，而共刺激胞内信号传导结构域可以包含来自共受体或共刺激分子的细胞质序列。
[3355]
初级胞内信号传导结构域可以包含称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序或itam的信号传导基序。含itam初级细胞质信号传导序列的实例包括但不限于那些来源于cd3ζ、
fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b和cd66d的dap10与dap12的序列。
[3356]
术语“ζ”或替代的“ζ链”、“cd3-ζ”或“tcr-ζ”被定义为如genbank登记号bag36664.1提供的蛋白质，或来自非人类物种，例如小鼠、啮齿动物、猴、猿等的同等残基，并且“ζ刺激结构域”或替代的“cd3-ζ刺激结构域”或“tcr-ζ刺激结构域”被定义为来自ζ链细胞质结构域的氨基酸残基，其足以在功能上传递t细胞激活所需的初始信号。在一个方面，ζ的细胞质结构域包含genbank登记号bag36664.1的残基52至164或来自非人类物种，例如小鼠、啮齿动物、猴、猿等的为其功能直向同源物的同等残基。
[3357]
术语“共刺激分子”是指t细胞上的同源结合配偶体，其与共刺激配体特异性结合，从而介导t细胞的共刺激反应，例如但不限于增殖。共刺激分子是有效免疫反应所需的除抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。共刺激分子包括但不限于mhc i类分子、btla和toll配体受体，以及ox40、cd2、cd27、cd28、cd5、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)和4-1bb(cd137)。共刺激胞内信号传导结构域可以来源于共刺激分子的胞内部分。共刺激分子可以在以下蛋白质家族中表示：tnf受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白、信号传导淋巴细胞激活分子(slam蛋白)和激活nk细胞受体。这类分子的实例包括cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、gitr、cd30、cd40、icos、baffr、hvem、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3和与cd83特异性结合的配体等。胞内信号传导结构域可以包含其来源的分子的整个胞内部分或整个天然胞内信号传导结构域，或其功能片段。
[3358]
在另一方面，抗原结合片段包含人源化抗体或抗体片段。在一个实施方案中，抗原结合片段包含轻链本文描述的抗体的一个或多个(例如一个、两个或所有三个)轻链互补决定区1(cdr-l1)、轻链互补决定区2(cdr-l2)和互补决定区3(cdr-l3)，以及本文描述的抗体的一个或多个(例如一个、两个或所有三个)重链互补决定区1(cdr-h1)、重链互补决定区2(cdr-h2)和重链互补决定区3(cdr-h3)。在一个实施方案中，cdr-l1包含选自seq id no:814-1084中任一个的序列。在一个实施方案中，cdr-l2包含选自seq id no:1356-1626中任一个的序列。在一个实施方案中，cdr-l3包含选自seq id no:1898-2168中任一个的序列。在一个实施方案中，cdr-h1包含选自seq id no:543-813中任一个的序列。在一个实施方案中，cdr-h2包含选自seq id no:1085-1355中任一个的序列。在一个实施方案中，cdr-h3包含选自seq id no:1627-1897中任一个的序列。在一个实施方案中，抗原结合片段包含本文描述的轻链可变区和/或本文描述的重链可变区。在一些实施方案中，轻链可变区包含选自seq id no:272-542中任一个的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含选自seq id no:1-271中任一个的序列。在一个实施方案中，抗原结合片段是包含氨基酸序列的轻链可变区和重链可变区，例如本文描述的轻链可变区和重链可变区的scfv。在一个实施方案中，抗原结合片段(例如scfv)包含：轻链可变区，所述轻链可变区包含具有本文提供的轻链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如取代)但不超过30个、20个或10个修饰(例如取代)的氨基酸序列或与本文提供的氨基酸序列具有85-99％(例如90-99％或95-99％)同一性的序列；和/或重链可变区，所述重链可变区包含具有本文提供的重链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如取代)但不超过30个、20个或10个修饰(例如取代)的氨基酸序列或与本文提供的氨基酸序列具有85-99％(例如90-99％或95-99％)同一性的序列。
[3359]
跨膜结构域
[3360]
关于跨膜结构域，在各种实施方案中，car可以设计成包含连接到car胞外结构域的跨膜结构域。跨膜结构域可以包括一个或多个与跨膜区相邻的额外氨基酸，例如一个或多个与跨膜区来源的蛋白质的胞外区相关的氨基酸(例如胞外区的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15个氨基酸)和/或一个或多个与跨膜蛋白来源的蛋白质的胞内区相关的额外氨基酸(例如胞内区的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15个氨基酸)。在一个方面，跨膜结构域是与使用的car的其它结构域之一相关的跨膜结构域。在一些情况下，跨膜结构域可以经过选择或通过氨基酸取代进行修饰以避免这类结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域结合，例如以最小化与受体复合体的其它成员的相互作用。在一个方面，跨膜结构域能够与cart细胞表面上的另一car进行同二聚化。在一个不同的方面，跨膜结构域的氨基酸序列可以被修饰或取代，以最小化与存在于同一car t中的天然结合配偶体的结合结构域的相互作用。
[3361]
跨膜结构域可以来源于天然或重组来源。在来源是天然的情况下，结构域可以来源于任何膜结合或跨膜蛋白。在一个方面，只要car与目标结合，跨膜结构域就能够传导信号到胞内结构域。例如，跨膜结构域可以至少包括例如t细胞受体、cd28、cd3ε、cd45、cd4、cd5、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154的α、β或ζ链的跨膜区。在一些情况下，跨膜结构域可以通过铰链，例如来自人类蛋白的铰链，连接到car的胞外区，例如car的抗原结合结构域。例如，在一个实施方案中，铰链可以是人类ig(免疫球蛋白)铰链，例如igg4铰链或cd8a铰链。在一个方面，铰链或间隔子包含igg4铰链。
[3362]
细胞质结构域
[3363]
car的细胞质结构域或区包括胞内信号传导结构域。胞内信号传导结构域通常负责激活已引入car的免疫细胞的至少一种正常效应功能。术语“效应功能”是指细胞的专门功能。例如，t细胞的效应功能可以是细胞溶解活性或辅助细胞活性，包括细胞因子的分泌。因此，术语“胞内信号传导结构域”是指转导效应功能信号并指导细胞执行专门功能的蛋白质部分。虽然通常可以使用整个胞内信号传导结构域，但在许多情况下没有必要使用整个链。就使用胞内信号传导结构域的截短部分而言，这种截短部分可以用于代替完整链，只要其转导效应功能信号即可。因此，术语胞内信号传导结构域意在包括足以转导效应功能信号的胞内信号传导结构域的任何截短部分。用于本发明car的胞内信号传导结构域的实例包括t细胞受体(tcr)的细胞质序列和协同作用以在抗原受体结合后启动信号转导的共受体，以及这些序列的任何衍生物或变体和任何具有相同功能能力的重组序列。
[3364]
众所周知，仅通过tcr产生的信号不足以完全激活t细胞，还需要次级信号和/或共刺激信号。因此，可以说t细胞激活是由两类不同的细胞质信号传导序列介导的：那些通过tcr启动抗原依赖性初级激活的序列(初级胞内信号传导结构域)，以及那些以非抗原依赖方式起作用以提供次级信号或共刺激信号的序列(次级细胞质信号传导结构域，例如共刺激结构域)。初级信号传导结构域以刺激方式或抑制方式调节tcr复合体的初级激活。以刺激方式起作用的初级胞内信号传导结构域可能含有信号传导基序，这些基序被称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序或itam。
[3365]
在本发明中特别有用的含itam初级胞内信号传导结构域的实例包括tcrζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b和cd66d的那些结构域。在一个实施方案中，本发明car，例如car，包含cd3-ζ的胞内信号传导结构域，例如初级信号传导结构域。在
一个实施方案中，初级信号传导结构域包含修饰的itam结构域，例如与天然itam结构域相比具有改变(例如，增加或减少)活性的突变itam结构域。在一个实施方案中，初级信号传导结构域包含修饰的含itam初级胞内信号传导结构域，例如优化和/或截短的含itam初级胞内信号传导结构域。在一个实施方案中，初级信号传导结构域包含一个、两个、三个、四个或更多个itam基序。
[3366]
car的胞内信号传导结构域可以包含单独的cd3-ζ信号传导结构域，或者其可以与在本发明car的上下文中有用的任何其它所需胞内信号传导结构域组合。例如，car的胞内信号传导结构域可以包含cd3ζ链部分和共刺激信号传导结构域。共刺激信号传导结构域是指包含共刺激分子的胞内结构域的car部分。共刺激分子是淋巴细胞对抗原的有效反应所需的除抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。这类分子的实例包括cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3以及与cd83特异性结合的配体等。例如，已证实cd27共刺激体外增强人类cart细胞的扩增、效应功能和存活，并体内增强人类t细胞持久性和抗肿瘤活性(song等人，《血液》2012；119(3):696-706)。本发明car的细胞质部分内的胞内信号传导序列可以以随机或特定顺序彼此连接。任选地，例如长度在2至10个氨基酸(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸)的短寡肽或多肽连接子可以形成连接的胞内信号传导序列。在一个实施方案中，甘氨酸-丝氨酸双联体可以用作合适的连接子。在一个实施方案中，单个氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸，可以用作合适的连接子。
[3367]
在一个方面，胞内信号传导结构域设计成包含两个或更多个，例如2、3、4、5个或更多个共刺激信号传导结构域。在实施方案中，两个或更多个，例如2、3、4、5个或更多个共刺激信号传导结构域由连接分子，例如本文描述的连接分子隔开。在一个实施方案中，胞内信号传导结构域包含两个共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，连接分子是甘氨酸残基。在一些实施方案中，连接子是丙氨酸残基。在一些实施方案中，car实际上并不识别整个抗原；而是仅与抗原表面的一部分即称为抗原决定簇或表位的区域结合。在一些实施方案中，本文描述的car(包括其功能部分和功能变体)包括糖基化、酰胺化、羧化、磷酸化、酯化、n-酰化、通过例如二硫桥键环化，或转化为酸加成盐和/或任选地二聚化或聚合或偶联。
[3368]
t细胞受体融合蛋白(tfp)
[3369]
如本文所用，“t细胞受体(tcr)融合蛋白”或“tfp”包括来源于包含tcr的各种多肽的重组多肽，其通常能够i)结合目标细胞上的表面抗原和ii)与完整tcr复合体的其它多肽组分相互作用，通常是在共同位于t细胞表面内或上时。tfp的非限制性实例在图9到12中示出。
[3370]
在一个方面，本文提供了分离的tfp分子，其包含人类或人源化抗癌抗原(抗cag)结合结构域、tcr胞外结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域。在一些实施方案中，tfp分子能够与内源性tcr复合体和/或至少一种内源性tcr多肽在功能上相互作用。在一些情况下，抗cag结合结构域是scfv或vh结构域。在一些情况下，抗cag结合结构域包含与seq id no:1-271的氨基酸序列具有95-100％同一性的重链、其功能片段或其具有至少一个但不超过30个修饰的氨基酸序列。在一些情况下，抗cag结合结构域包含与seq id no:272-542的氨基酸序列具有95-100％同一性的轻链、其功能片段或其具有至少一个但不超过30个修饰的氨基酸序列。在一些情况下，分离的tfp分子包含tcr胞外结构域，其包含蛋白质的选自
tcrα链、tcrβ链、cd3εtcr亚基、cd3γtcr亚基、cd3δtcr亚基、其功能片段和其具有至少一个但不超过20个修饰的氨基酸序列组成的组的胞外结构域或其部分。在一些情况下，抗cag结合结构域通过连接序列连接到tcr胞外结构域。在一些情况下，连接区包含(g4s)n，其中n＝1至4。
[3371]
在一个方面，本文提供一种载体，其包含编码本文提供的tfp的核酸分子。在一些情况下，载体选自dna、rna、质粒、慢病毒载体、腺病毒载体、劳斯肉瘤病毒(rsv)载体或反转录病毒载体。在一些情况下，载体还包含启动子。在一些情况下，载体是体外转录的载体。在一些情况下，载体中的核酸序列还包含poly(a)尾。在一些情况下，载体中的核酸序列还包含3'utr。
[3372]
在一个方面，本文提供一种细胞，其包含本文提供的载体。在一些情况下，细胞是人类t细胞。在一些情况下，t细胞是cd8+或cd4+ t细胞。在一些情况下，细胞还包含编码抑制性分子的核酸，所述抑制性分子包含第一多肽，所述第一多肽包含与包含来自胞内信号传导结构域的正信号的第二多肽相关的抑制性分子的至少一部分。在一些情况下，抑制分子包含第一多肽和第二多肽，所述第一多肽包含pd1的至少一部分，所述第二多肽包含共刺激结构域和初级信号传导结构域。
[3373]
在一个方面，本文提供一种人类cd8+或cd4+ t细胞，其包含至少两个tfp分子，所述tfp分子包含人类或人源化抗cag结合结构域、tcr胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域，其中tfp分子能够与人类cd8+或cd4+ t细胞表面中、处和/或上的内源性tcr复合体和/或至少一种内源性tcr多肽在功能上相互作用。
[3374]
在一个方面，本文提供了一种蛋白质复合体，其包含：包含人类或人源化抗cag结合结构域、tcr胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域的tfp分子；以及至少一种内源性tcr复合体。
[3375]
在一些情况下，tcr包含蛋白质的选自tcrα链、tcrβ链、cd3εtcr亚基、cd3γtcr亚基和cd3δtcr亚基组成的组的胞外结构域或其部分。在一些情况下，抗cag结合结构域通过连接序列连接到tcr胞外结构域。在一些情况下，连接区包含(g4s)n，其中n＝1至4。在一些情况下，与癌抗原表达相关的疾病选自增生性疾病、癌症、恶性病、骨髓增生异常、骨髓增生异常综合征、白血病前期、与癌抗原表达相关的非癌症相关适应症组成的组。在一些情况下，疾病是癌症或其转移。在一些情况下，表达tfp分子的细胞与提高表达tfp分子的细胞的功效的药剂组合给药。
[3376]
在一个方面，本文提供的分离的核酸分子、本文提供的分离的多肽分子、本文提供的分离的tfp、本文提供的复合体、本文提供的载体或本文提供的细胞用作药物。
[3377]
术语“刺激”是指由刺激结构域或刺激分子(例如tcr/cd3复合体)与其同源配体结合而诱导初级反应，从而介导信号转导事件，例如但不限于经由tcr/cd3复合体的信号转导。刺激可以介导某些分子的表达改变和/或细胞骨架结构的改组等。制备、表达和分离tfp的方法是本领域已知的，例如在美国授权前公开第20170166622a1号中，所述方法通过引用并入本文。
[3378]
抗原结合结构域
[3379]
在一个方面，本发明的tfp包含目标特异性结合元件，也称为抗原结合结构域。部分的选择取决于限定目标细胞表面的目标抗原的类型和数量。例如，可以选择抗原结合结
构域来识别作为与特定疾病病状相关的目标细胞上的细胞表面标记物的目标抗原。因此，可以用作本发明tfp中抗原结合结构域的目标抗原的细胞表面标记物的实例包括那些与癌性疾病(例如恶性疾病)相关的标记物。
[3380]
在一个方面，tfp介导的t细胞反应可以通过将抗原结合结构域工程改造到与所需抗原特异性结合的tfp中来针对所关注抗原。在一个方面，包含抗原结合结构域的tfp部分包含靶向癌抗原(cag)的抗原结合结构域。在一个方面，抗原结合结构域靶向人类cag。抗原结合结构域可以是与以下结合的任何结构域：cag，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人类抗体、人源化抗体及其功能片段，包括但不限于单结构域抗体，例如骆驼来源纳米抗体的重链可变结构域(vh)、轻链可变结构域(vl)和可变结构域(vhh)；以及本领域已知用作抗原结合结构域的替代支架，例如重组纤连蛋白结构域、脂质运载蛋白(anticalin)、darpin等。同样，特异性识别和结合目标cag的天然或合成配体可以用作tfp的抗原结合结构域。在一些情况下，抗原结合结构域来源于tfp最终将用于其中的相同物种是有益的。例如，对于用于人类，tfp的抗原结合结构域包含抗体或抗体片段的抗原结合结构域的人类或人源化残基可能是有益的。
[3381]
包含抗体或其抗体片段的本发明tfp组合物的部分可以呈多种形式存在，其中抗原结合结构域表达为连续多肽链的一部分，包括例如单结构域抗体片段(sdab)、来源于鼠类、人源化或人类抗体的单链抗体(scfv)(harlow等人，1999，《使用抗体：实验室手册》，纽约冷泉港实验室出版社；harlow等人，1989，《抗体：实验室手册》，纽约冷泉港；houston等人，1988，《美国国家科学院院刊》85:5879-5883；bird等人，1988，《科学》242:423-426)。在一个方面，本发明tfp组合物的抗原结合结构域包含抗体片段。在另一方面，tfp包含含有scfv或sdab的抗体片段。
[3382]
在另一方面，抗原结合结构域包含人源化抗体或抗原结合结构域。在一个实施方案中，抗原结合结构域包含轻链本文描述的抗体的一个或多个(例如一个、两个或所有三个)轻链互补决定区1(cdr-l1)、轻链互补决定区2(cdr-l2)和互补决定区3(cdr-l3)，以及本文描述的抗体的一个或多个(例如一个、两个或所有三个)重链互补决定区1(cdr-h1)、重链互补决定区2(cdr-h2)和重链互补决定区3(cdr-h3)。在一些实施方案中，cdr-h1包含选自seq id no:543-813中任一个的序列。在一些实施方案中，cdr-h2包含选自seq id no:1085-1355中任一个的序列。在一些实施方案中，cdr-h3包含选自seq id no:1627-1897中任一个的序列。在一些实施方案中，cdr-l1包含选自seq id no:814-1084中任一个的序列。在一些实施方案中，cdr-l2包含选自seq id no:1356-1626中任一个的序列。在一些实施方案中，cdr-l3包含选自seq id no:1898-2168中任一个的序列。在一个实施方案中，抗原结合结构域包含本文描述的重链可变区和/或本文描述的轻链可变区。在一些实施方案中，重链可变区包含选自seq id no:1-271中任一个的序列。在一些实施方案中，轻链可变区包含选自seq id no:272-542中任一个的序列。
[3383]
在一些实施方案中，抗原结合片段是包含氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区，例如本文描述的重链可变区和轻链可变区的scfv。在一些实施方案中，抗原结合结构域(例如scfv)包含：重链可变区，所述重链可变区包含具有本文提供的重链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如取代)但不超过30个、20个或10个修饰(例如取代)的氨基酸序列或与本文提供的氨基酸序列具有85-99％(例如90-99％或95-99％)同一性的
序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含具有本文提供的轻链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如取代)但不超过30个、20个或10个修饰(例如取代)的氨基酸序列或与本文提供的氨基酸序列具有85-99％(例如90-99％或95-99％)同一性的序列；和/或
[3384]
术语“刺激分子”或“刺激结构域”是指由t细胞表达的分子或其部分，其提供初级细胞质信号传导序列，所述序列以针对t细胞信号传导路径的至少某一方面的刺激方式调节tcr复合体的初级激活。在一个方面，初级信号由例如tcr/cd3复合体与装载有肽的mhc分子的结合引发，并介导t细胞反应，包括但不限于增殖、激活、分化等。以刺激方式起作用的初级细胞质信号传导序列(也称为“初级信号传导结构域”)可以含有称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)的信号传导基序。尤其可用在本发明中的含itam初级细胞质信号传导序列的实例包括但不限于那些来源于tcrζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b、cd278(也称为“icos”)和cd66d的序列。
[3385]
术语“抗原呈递细胞”或“apc”是指展示与其表面的主要组织相容性复合体(mhc)复合的外源抗原的免疫系统细胞，例如辅佐细胞(例如b细胞、树突状细胞等)。t细胞可以使用其t细胞受体(tcr)识别这些复合体。apc处理抗原并将其呈递给t细胞。
[3386]
如本文所用的术语“胞内信号传导结构域”是指分子的胞内部分。胞内信号传导结构域产生促进含tfp细胞，例如表达tfp的t细胞的免疫效应功能的信号。例如表达tfp的t细胞中的免疫效应功能的实例包括细胞溶解活性和t辅助细胞活性，包括细胞因子的分泌。在一个实施方案中，胞内信号传导结构域可以包含初级胞内信号传导结构域。示例性的初级胞内信号传导结构域包括那些来源于负责初级刺激或抗原依赖性模拟的分子的结构域。在一个实施方案中，胞内信号传导结构域可以包含共刺激胞内结构域。示例性的共刺激胞内信号传导结构域包括那些来源于负责共刺激信号或非抗原依赖性刺激的分子的结构域。
[3387]
初级胞内信号传导结构域可以包含itam(“基于免疫受体酪氨酸的激活基序”)。含itam初级细胞质信号传导序列的实例包括但不限于那些来源于cd3ζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b和cd66d的dap10与dap12的序列。
[3388]
术语“共刺激分子”是指t细胞上的同源结合配偶体，其与共刺激配体特异性结合，从而介导t细胞的共刺激反应，例如但不限于增殖。共刺激分子是有效免疫反应所需的除抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。共刺激分子包括但不限于mhc 1类分子、btla和toll配体受体，以及ox40、cd2、cd27、cd28、cds、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)和4-1bb(cd137)。共刺激胞内信号传导结构域可以是共刺激分子的胞内部分。共刺激分子可以在以下蛋白质家族中表示：tnf受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白、信号传导淋巴细胞激活分子(slam蛋白)和激活nk细胞受体。这类分子的实例包括cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、gitr、cd30、cd40、icos、baffr、hvem、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3和与cd83特异性结合的配体等。胞内信号传导结构域可以包含其来源的分子的整个胞内部分或整个天然胞内信号传导结构域，或其功能片段。术语“4-1bb”是指具有以genbank登记号aaa62478.2提供的氨基酸序列或来自非人类物种，例如小鼠、啮齿动物、猴、猿等的同等残基的tnfr超家族成员；“4-1bb共刺激结构域”定义为genbank登记号aaa62478.2的氨基酸残基214-255或来自非人类物种，例如小鼠、啮齿动物、猴、猿等的同等残基。
[3389]
胞外结构域
[3390]
胞外结构域可以来源于天然或重组来源。在来源是天然的情况下，结构域可以来源于任何蛋白质，但特别是膜结合或跨膜蛋白。在一个方面，胞外结构域能够与跨膜结构域结合。尤其可用在本发明中的胞外结构域可以至少包括例如t细胞受体的α、β或ζ链，或cd3ε、cd3γ或cd3δ或在替代实施方案中cd28、cd45、cd4、cd5、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154的胞外区。
[3391]
跨膜结构域
[3392]
通常，tfp序列含有由单个基因组序列编码的胞外结构域和跨膜结构域。在替代实施方案中，tfp可以设计成包含与tfp的胞外结构域异源的跨膜结构域。跨膜结构域可以包括一个或多个与跨膜区相邻的额外氨基酸，例如一个或多个与跨膜区来源的蛋白质的胞外区相关的氨基酸(例如胞外区的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或最多15个氨基酸)和/或一个或多个与跨膜蛋白来源的蛋白质的胞内区相关的额外氨基酸(例如胞内区的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或最多15个氨基酸)。在一个方面，跨膜结构域是与使用的tfp的其它结构域之一相关的跨膜结构域。在一些情况下，跨膜结构域可以经过选择或通过氨基酸取代进行修饰以避免这类结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域结合，例如以最小化与受体复合体的其它成员的相互作用。在一个方面，跨膜结构域能够与tfp t细胞表面上的另一tfp进行同二聚化。在一个不同的方面，跨膜结构域的氨基酸序列可以被修饰或取代，以最小化与存在于同一tfp中的天然结合配偶体的结合结构域的相互作用。
[3393]
跨膜结构域可以来源于天然或重组来源。在来源是天然的情况下，结构域可以来源于任何膜结合或跨膜蛋白。在一个方面，只要tfp与目标结合，跨膜结构域就能够传导信号到胞内结构域。尤其可用在本发明中的跨膜结构域可以至少包括例如t细胞受体、cd28、cd3ε、cd45、cd4、cd5、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154的α、β或ζ链的跨膜区。在一些情况下，跨膜结构域可以通过铰链，例如来自人类蛋白的铰链，连接到tfp的胞外区，例如tfp的抗原结合结构域。例如，在一个实施方案中，铰链可以是人类免疫球蛋白(ig)铰链，例如igg4铰链或cd8a铰链。
[3394]
连接子
[3395]
任选地，连接子可以在tfp的跨膜结构域与细胞质区之间形成连接。关于连接子方向和大小的实例参见例如hollinger等人1993《美国国家科学院院刊》90:6444-6448、美国专利申请公开第2005/0100543号、第2005/0175606号、第2007/0014794号以及pct公开第wo2006/020258号和第wo2007/024715号，通过引用并入本文。例如，长度在2至10个氨基酸之间的短寡肽或多肽连接子可以形成tfp的跨膜结构域与细胞质区之间的连接。在一些情况下，连接子可以是vl区与vh区之间的约10、11、12、13、14、15个或大于15个残基。连接序列可以包含任何天然存在的氨基酸。连接子长度的变化可能会保留或增强活性，从而在活性研究中产生卓越的功效。在一个方面，连接子包含具有优化长度和/或氨基酸组成的氨基酸甘氨酸和丝氨酸。连接子长度可以极大地影响多肽可变区的折叠和相互作用方式。事实上，如果使用短多肽连接子(例如5至10个氨基酸)，那么可以防止链内折叠。还需要链间折叠来使两个可变区一起形成功能性表位结合位点。在一些实施方案中，连接序列包含多组甘氨酸和丝氨酸重复序列，例如(gly4ser)n，其中n是等于或大于1的正整数。在一些情况下，连接序列包含长连接(ll)序列。在一些情况下，长连接序列包含(g4s)n，其中n＝2至4。在一些
情况下，连接序列包含短连接(sl)序列。在一些情况下，短连接序列包含(g4s)n，其中n＝1至3。甘氨酸-丝氨酸双联体提供了特别合适的连接子。例如，在一个方面，连接子包含氨基酸序列ggggsggggs。在一些实施方案中，连接子由核苷酸序列ggtggcggaggttctggaggtggaggttcc编码。在一个实施方案中，连接子可以是(gly4ser)4或(gly4ser)3。
[3396]
纯化
[3397]
术语“分离的”是指改变或脱离天然状态。例如，天然存在于活体动物中的核酸或多肽不是“分离的”，但从其天然状态的共存物质部分或完全分离的相同核酸或多肽是“分离的”。分离的核酸或多肽可以以基本上纯形式存在，或可以存在于非天然环境中，例如宿主细胞中。分离的多肽是从其天然环境的组分中分离和/或回收的多肽。其天然环境的污染组分是会干扰多肽的诊断或治疗用途的物质，并且可能包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质组分。在优选实施方案中，多肽将被纯化：(1)至如通过lowry氏法所确定大于多肽的95重量％，且最优选大于99重量％，(2)至足以通过使用旋杯式测序仪获得具有n端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或优选银染色通过sds-page显示的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位多肽，因为多肽的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，通过至少一个纯化步骤制备分离的多肽。
[3398]
在一个方面，本文公开一种纯化的如本文提供的抗体或抗原结合片段。本发明的完整抗体、其二聚体、个别轻链和重链或其它免疫球蛋白形式一旦表达即可以通过已知技术回收和纯化，例如免疫吸收或免疫亲和色谱、色谱方法如hplc(高效液相色谱)、硫酸铵沉淀、凝胶电泳或其任何组合。大体上参见scopes，《蛋白质纯化(protein purif.)》(纽约施普林格出版社(springer-verlag,ny),1982)。
[3399]
具有至少约90％至95％同源性的基本上纯的免疫球蛋白是有利的，具有98％至99％或更高同源性的免疫球蛋白也是有利的，特别是对于药物用途而言。当使用重组技术时，抗体可以在细胞内，在周质间隙中产生，或直接分泌到培养基中，包括从微生物培养物中分泌。如果在细胞内产生抗体，那么作为第一步，例如通过离心或超滤去除宿主细胞或溶解片段的微粒碎片。better等人《科学》240:1041-1043(1988)；《icsu简报》10:105(1990)；和《美国国家科学院院刊》90:457-461(1993)描述了一种分离分泌到大肠杆菌周质间隙的抗体的方法(还参见[carter等人，《生物科技》10:163-167(1992)])。
[3400]
由微生物或哺乳动物细胞制备的抗体组合物可以使用例如羟基磷灰石色谱、阳离子或禽类(avian)交换色谱和亲和色谱来纯化，其中亲和色谱是优选的纯化技术。蛋白a作为亲和配体的适合性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白fe结构域的种类和同种型。蛋白a可以用于纯化基于人类γ1、γ2或γ4重链的抗体(lindmark等人，《免疫学方法》62:1-13(1983))。蛋白g推荐用于所有小鼠同种型和人类γ3(guss等人，《欧洲分子生物学学会杂志》5:15671575(1986))。亲和配体所附接的基质通常是琼脂糖，但也可以使用其它基质。机械稳定的基质，如可控孔度玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯，允许实现比琼脂糖可以实现的更快的流速和更短的加工时间。当抗体包含ch 3结构域时，bakerbond abx
tm
树脂(新泽西州菲利普斯堡(phillipsburg,n.j.)j.t.baker)适用于纯化。取决于待回收的抗体，用于蛋白质纯化的其它技术，例如离子交换柱上分级分离、乙醇沉淀、逆相hplc、硅胶色谱、肝素sepharose
tm
色谱、阴离子或阳离子交换树脂(例如聚天冬氨酸柱)色谱、色谱焦聚、sds-page
以及硫酸铵沉淀也是可用的。一旦根据需要部分纯化或纯化至同源，人源化或复合人类抗体则可以用于治疗或用于开发和执行分析法程序、免疫荧光染色等。大体上参见第i和ii卷《免疫学方法》(lefkovits和pernis编,纽约学术出版社(acad.press,ny),1979和1981)。
[3401]
本文公开的抗体或抗原结合片段的功能活性包括但不限于生物学活性和结合癌细胞抗原的能力。另外，具有功能活性的多肽是指多肽在具有或没有剂量依赖性的情况下展现出与本文所描述抗体(包括成熟形式)的活性类似但不一定相同的活性，如在特定分析法、例如生物分析法中所测量。在确实存在剂量依赖性的情况下，不需要与本公开的抗体相同，而是与本文所述抗体相比，给定活性的剂量依赖性基本类似(即，候选多肽相对于本文所描述抗体将展现出更大的活性，或小不超过约25倍、小约10倍或小约3倍的活性)。
[3402]
抗体的工程改造方法
[3403]
如上所述，通过修饰vh和/或vl序列或与其连接的恒定区，具有本文公开的vh和vl序列的抗体可以用于分别产生新抗体。因此，在根据本公开的至少一些实施方案的另一方面，将根据本公开的至少一些实施方案的本文公开的抗体的结构特征用于产生结构相关的抗体，所述抗体分别保留了根据本公开的至少一些实施方案的亲本抗体的至少一个功能特性，例如结合人类癌细胞抗原。例如，本文公开的一种抗体的一个或多个cdr区或其突变可以与已知的框架区和/或其它cdr重组组合以产生根据本公开的至少一些实施方案的额外重组工程改造的抗体，如上文所述。其它类型的修饰包括上一部分中描述的修饰。工程改造方法的起始物质是一个或多个本文提供的vh和/或vl序列，或其一个或多个cdr区，或一个或多个本文提供的cdr3区序列。为了产生工程改造抗体，没有必要实际制备(即，表达为蛋白质)具有一个或多个本文提供的vh和/或vl序列或其一个或多个cdr区的抗体。相反，序列中所含信息被用作起始物质以产生来源于原始序列的“第二代”序列，然后将“第二代”序列制备并表达为蛋白质。
[3404]
标准分子生物学技术可以用于制备和表达改变的抗体序列。优选地，由改变的抗体序列编码的抗体是分别保留了本文公开的抗体的一种、一些或全部功能特性的抗体，其通过本文提供的方法和序列产生，这些功能特性包括例如结合具有特定kd水平或更低水平的癌细胞抗原，和/或调节免疫刺激，和/或选择性结合例如表达癌相关抗原的所需目标细胞。
[3405]
可以使用本领域可用的和/或本文描述的标准分析法来评估改变的抗体的功能特性。在一些实施方案中，可以沿着本文公开的抗体编码序列的全部或部分随机或选择性地引入突变，并且可以针对结合活性和/或其它所需功能特性筛选所得的修饰后抗体。本领域已经描述了突变方法。例如，short的pct公开wo 02/092780描述了使用饱和诱变、合成连接组装或其组合来产生和筛选抗体突变的方法。或者，lazar等人的pct公开wo 03/074679描述了使用计算筛选方法优化抗体的物理化学特性的方法。
[3406]
编码抗体的核酸分子
[3407]
使用本文提供的信息，例如本文公开的核酸和氨基酸序列；可以获得编码抗体或其抗原结合片段的核酸分子。例如，可以使用本领域公开的常规方法获得这种核酸分子。本公开的核酸分子可以是rna形式，例如mrna、hnrna、trna或任何其它形式，或者是dna形式，包括但不限于通过克隆获得或合成产生的cdna和基因组dna，或其任何组合。dna可以是三链体、双链体或单链的或其任何组合。dna或rna的至少一条链的任何部分可以是编码链，也
称为有义链，或者其可以是反义链，也称为反义股。
[3408]
如本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”或“核酸分子”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括dna和rna。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰后核苷酸或碱基和/或其类似物，或可以通过dna或rna聚合酶并入聚合物中的任何底物。多核苷酸可以包含修饰后核苷酸，例如甲基化核苷酸及其类似物。如果存在，可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构予以修饰。核苷酸序列可能被非核苷酸组分打断。多核苷酸可以在聚合后例如通过与标记组分偶联而进一步予以修饰。其它类型的修饰包括例如“帽”；用类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸；核苷酸间修饰，例如具有不带电键(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、磷酸酰胺、氨基甲酸酯等)和带电键(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修饰；含侧接部分如蛋白质(例如核酸酶、毒素、抗体、信号肽、ply-l赖氨酸等)的修饰；含嵌入剂(例如吖啶、补骨脂素等)的修饰；含螯合剂(例如金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的修饰；含烷基化剂的修饰；含有修饰后键(例如α异头核酸等)的修饰；以及多核苷酸未修饰形式。此外，糖中通常存在的任何羟基可以被例如膦酸酯基、磷酸酯基置换，被标准保护基保护，或被激活以制备与额外核苷酸的额外连接，或可以与固体支撑物偶联。5'和3'端oh可以被磷酸化或被胺或具有1至20个碳原子的有机封端基团部分取代。其它羟基也可以衍生成标准保护基。多核苷酸还可以含有本领域公知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2'-o-甲基-、2'-o-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-异头糖、例如阿拉伯糖、木糖或来苏糖的差向异构糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、无环类似物和无碱基核苷类似物，例如甲基核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被替代的连接基团置换。这些替代的连接基团包括但不限于其中磷酸酯被p(o)s(“硫代酸酯”)、p(s)s(“二硫代酸酯”)、“(o)nr2(“酰胺化物”)、p(o)r、p(o)or'、co或ch2(“甲缩醛”)置换的实施方案，其中每个r或r'独立地为h或取代或未取代烷基(1至20个c)，任选地含有醚(-o-)键、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。前述描述适用于本文提及的所有多核苷酸，包括rna和dna。
[3409]
在本发明的上下文中，使用常见核酸碱基的以下缩写。“a”是指腺苷，“c”是指胞嘧啶，“g”是指鸟苷，“t”是指胸苷，并且“u”是指尿苷。在一些实施方案中，核酸分子包含分离的核酸。在一些实施方案中，核酸分子包含一个或多个彼此可操作连接的核酸序列。术语“可操作地连接”或“转录控制”是指调节序列与异源核酸序列之间的功能连接，从而表达后者。例如，当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。举例来说，如果启动子影响编码序列的转录或表达，那么启动子可操作地连接到编码序列。可操作地连接的dna序列可以彼此连续，并且例如在需要连接两个蛋白质编码区时处于同一阅读框中。
[3410]
如本文所用，“分离的核酸”是与天然附带天然序列的其它基因组dna序列以及蛋白质或复合体，例如核糖体和聚合酶基本上分离的核酸。所述术语包括已从其天然存在环境中移除的核酸序列，并且包括重组或克隆的dna分离物和化学合成的类似物或通过异源系统生物合成的类似物。基本上纯的核酸包括核酸的分离形式。当然，这是指最初分离的核酸并且不排除后来人工添加到分离的核酸中的基因或序列。
[3411]
本公开的另一方面涉及包含编码本文所描述抗体多肽或其抗原结合片段的核酸序列的核酸分子。在一些实施方案中，编码重链多肽的核酸序列选自seq id no:2169-2439
中的任一个。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码抗体的轻链多肽的核酸序列。在一些实施方案中，编码轻链多肽的核酸序列选自seq id no:2440-2710中的任一个。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码可变重链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的核酸序列。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含编码可变轻链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的核酸序列。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr1多肽(cdr-h1)的核酸序列选自seq id no:2711-2981中的任一个。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr2多肽(cdr-h2)的核酸序列选自seq id no:3253-3523中的任一个。在一些实施方案中，编码可变重链的cdr3多肽(cdr-h3)的核酸序列选自seq id no:3795-4065中的任一个。
[3412]
在一些实施方案中，核酸分子包含编码可变轻链的cdr1、cdr2或cdr3多肽的序列。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr1区的核酸序列选自seq id no:2982-3252中的任一个。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr2区的核酸序列选自seq id no:3524-3794中的任一个。在一些实施方案中，编码可变轻链多肽的cdr3区的核酸序列选自seq id no:4056-4336中的任一个。核酸可以存在于全细胞中、细胞溶解物中，或以部分纯化或基本上纯形式存在。当通过标准技术纯化去掉其它细胞组分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白质时，核酸是“分离的”或“变得基本纯的”，所述标准技术包括碱/sds处理、cscl分带(cscl banding)、柱色谱、琼脂糖凝胶电泳和本领域众所周知的其它方法。参见f.ausubel等人编(1987)《现代分子生物学实验指南(current protocols in molecular biology)》，纽约格林出版社(greene publishing)和威力出版公司(wiley interscience)。根据本公开的至少一些实施方案的核酸可以是例如dna或rna，并且可以含或不含内含子序列。在优选的实施方案中，核酸是cdna分子。
[3413]
可以使用标准分子生物学技术获得根据本公开的至少一些实施方案的核酸。对于由杂交瘤(例如，如下文进一步描述的由携带人类免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤)表达的抗体，可以通过标准pcr扩增或cdna克隆技术获得编码由杂交瘤制备的抗体的轻链和重链的cdna。对于从免疫球蛋白基因库(例如，使用噬菌体展示技术)获得的抗体，可以从库中回收编码抗体的核酸。
[3414]
一旦获得编码vh和vl区段的dna片段，这些dna片段可以通过标准重组dna技术进一步操作，例如将可变区基因转化为全长抗体链基因、fab片段基因或scfv基因。在这些操作中，编码vl或vh的dna片段与编码另一种蛋白质的另一dna片段，例如抗体恒定区或柔性连接子可操作地连接。在上下文中使用的术语“可操作地连接”旨在表示两个dna片段接合使得由两个dna片段编码的氨基酸序列保持在读框内。通过将编码vh的dna与另一个编码重链恒定区(ch1、ch2和ch3)的dna分子可操作地连接，可以将编码vh区的分离的dna转化为全长重链基因。人类重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见例如kabat,e.a.,等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列》第五版，美国卫生及公共服务部,nih第91-3242号出版物)，并且包含这些区的dna片段可以通过标准pcr扩增获得。重链恒定区可以是igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定区，但最优选为igg1或igg4恒定区。对于fab片段重链基因，编码vh的dna可以与仅编码重链ch1恒定区的另一个dna分子可操作地连接。
[3415]
通过将编码vl的dna与编码轻链恒定区cl的另一dna分子可操作地连接，可以将编码vl区的分离的dna转化为全长轻链基因(以及fab轻链基因)。人类轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见例如kabat,e.a.,等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列》第五
版，美国卫生及公共服务部,nih第91-3242号出版物)，并且包含这些区的dna片段可以通过标准pcr扩增获得。轻链恒定区可为κ或λ恒定区，但最优选为κ恒定区。
[3416]
为了产生scfv基因，将编码vh和vl的dna片段可操作地连接到另一个编码柔性连接子，例如编码氨基酸序列(gly-gly-gly-gly-ser)3的片段，使得vh和vl序列可以表达为连续的单链蛋白，其中vl和vh区通过柔性连接子接合(参见例如bird等人(1988)《科学》242:423-426；huston等人(1988)《美国国家科学院院刊》85:5879-5883；mccafferty等人,(1990)《自然》348:552-554)。
[3417]
在一个方面，本公开提供了通过基因疗法治疗或预防癌症的方法，包含给予核酸分子，其中所述核酸分子编码vh、vl、vh的cdr3区或vl的cdr3区或其抗原结合片段，其中核酸分子包含本文公开的序列(例如表2)。基因疗法是指通过向受试者给予表达的或可表达的核酸来进行的疗法。在本发明的这个实施方案中，核酸产生其编码的蛋白质，所述蛋白质介导预防或治疗效果。根据本文的实施方案，可以使用本领域中可用的用于基因疗法的任何方法。
[3418]
有关基因治疗方法的一般评论参见goldspiel等人，1993，《临床药学(clinical pharmacy)》12:488-505；wu和wu,1991,《生物疗法(biotherapy)》3:87-95；tolstoshev,1993,《药理学与毒理学年评(ann.rev.pharmacol.toxicol.)》32:573-596；mulligan,1993,《科学》260:926-932；以及morgan和anderson,1993,《生物化学年评(ann.rev.biochem.)》62:191-217；may,1993,《生物技术趋势》11(5):155-215。可以使用的重组dna技术领域中公知的方法描述于ausubel等人(编),1993,《现代分子生物学实验指南》,纽约约翰威立出版社(john wiley&sons,ny)；和kriegler,1990,《基因转移和表达实验室手册》，纽约斯托克顿出版社(stockton press,ny)。通过使用本领域已知的任何合适的方法，包括通过使用物理dna转移方法(例如脂质体或化学处理)或通过使用病毒载体(例如，腺病毒、腺相关病毒或反转录病毒)通过离体、原位或体内基因疗法实现治疗性抗体向适当细胞的递送。例如，对于体内疗法，可以将编码所需抗体的核酸单独或与载体、脂质体或沉淀物一起直接注射到受试者体内，并且在一些实施方案中，可以注射在需要抗体化合物的表达的部位。对于离体治疗，取出受试者的细胞，将核酸引入这些细胞中，并将修饰后细胞直接返回受试者或例如封装在多孔膜中，植入患者体内。参见例如美国专利第4,892,538号和第5,283,187号。有多种技术可用于将核酸引入活细胞。这些技术根据核酸是在受关注宿主的细胞中体外还是体内转移到培养的细胞中而有所不同。适用于体外将核酸转移到哺乳动物细胞中的技术包括使用脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、deae-葡聚糖和磷酸钙沉淀。用于离体递送核酸的常用载体是反转录病毒。
[3419]
如本文所用的术语“宿主细胞”是指用核酸分子转染的特定受试者细胞和这类细胞的子代或潜在子代。由于在后续世代或核酸分子整合到宿主细胞基因组中可能发生的突变或环境影响，这种细胞的子代可能与用核酸分子转染的亲本细胞不同。
[3420]
其它体内核酸转移技术包括用病毒载体(例如腺病毒、i型单纯疱疹病毒或腺相关病毒)和基于脂质的系统转染。核酸和转染剂任选地与微粒结合。示例性转染剂包括磷酸钙或氯化钙共沉淀、deae-葡聚糖介导转染、季铵两亲物dotma((二油酰氧基丙基)三甲基溴化铵，由gibco-brl以lipofectin商品化)(felgner等人，(1987)《美国国家科学院院刊》84,7413-7417；malone等人(1989)《美国国家科学院院刊》86 6077-6081)；具有悬垂三甲基铵
头端的亲脂性谷氨酸二酯(ito等人(1990)《生物化学与生物物理学报(biochem.biophys.acta)》1023,124-132)；可代谢亲本脂质，例如阳离子脂质双十八酰氨基甘精胺(dioctadecylamido glycylspermine；dogs，transfectam，promega)和二棕榈酰磷脂酰乙醇戊基精胺(dipalmitoylphosphatidyl ethanolamylspermine；dppes)(j.p.behr(1986)《四面体快报(tetrahedron lett.)》27,5861-5864；j.p.behr等人(1989)《美国国家科学院院刊》86,6982-6986)；可代谢季铵盐(dotb、n-(1-[2,3-二油酰氧基]丙基)-n,n,n-三甲基甲基硫酸铵(dotap)(boehringer mannheim)、聚乙烯亚胺(pei)、二油酰酯、chotb、chosc、dosc)(leventis等人(1990)《国际生物化学(biochim.inter.)》22,235-241)；3β[n-(n',n'-二甲氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(dc-chol)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)/3β[n-(n',n'二甲氨基乙烷)氨甲酰基]胆固醇dc-chol一比一混合物(gao等人,(1991)《生物化学与生物物理学报》1065,8-14)；精胺；亚精胺；脂多胺(behr等人，《生物偶联化学(bioconjugate chem)》，1994,5:382-389)；亲脂性聚赖氨酸(lpll)(zhou等人,(1991)《生物化学与生物物理学报》939,8-18)；[[(1,1,3,3四甲基丁基)甲苯氧基]乙氧基]乙基]二甲基苄基氢氧化铵(debda氢氧化物)与过量的磷脂酰胆碱/胆固醇(ballas等人,(1988)《生物化学与生物物理学报》939,8-18)；溴化十六烷基三甲铵(ctab)/dope混合物(pinnaduwage等人,(1989)《生物化学与生物物理学报》985,33-37)；谷氨酸与dope、ctab、debda、双十二烷基溴化铵(ddab)的亲脂性二酯(tmag)；以及硬脂胺与磷脂酰乙醇胺的混合物(rose等人(1991)《生物技术》10,520-525)；ddab/dope(transfectace，gibco brl)和含低聚半乳糖的脂质。提高转移效率的示例性转染增强剂包括例如deae-葡聚糖、聚凝胺、溶酶体破坏肽(ohmori n i等人，《生物化学与生物物理研究通讯(biochem biophys res commun)》1997年1月27日；235(3):726-9)、基于软骨素的蛋白聚糖、硫酸化蛋白聚糖、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸(pollard h等人《生物化学杂志》1998 273(13):7507-11)、整合蛋白结合肽cygggrgdtp、线性葡聚糖单糖、甘油、栓系在寡核苷酸的3'端核苷间链处的胆甾醇基(letsinger,r.l.1989《美国国家科学院院刊》86:(17):6553-6)、溶血磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺和1-油酰溶血磷脂酰胆碱。
[3421]
在一些情况下，可能需要将核酸与将含有核酸的载体引导至目标细胞的药剂一起递送。这种“靶向”分子包括对目标细胞上的细胞表面膜蛋白或目标细胞上受体的配体具有特异性的抗体。在使用脂质体的情况下，结合与胞吞作用相关的细胞表面膜蛋白的蛋白质可以用于靶向和/或促进摄取。这类蛋白质的实例包括衣壳蛋白及其对特定细胞类型具有向性的片段、在循环中经历内化的蛋白质的抗体，以及靶向胞内定位并增强胞内半衰期的蛋白质。在其它实施方案中，可以使用受体介导的内吞作用。这类方法描述于例如wu等人,1987或wagner等人,1990中。有关目前已知的基因标记和基因治疗方案的评述，参见anderson 1992。也参见wo 93/25673和其中引用的参考文献。
[3422]
用于鉴定目标抗原的筛选方法
[3423]
结合亲和力
[3424]
可以通过所属领域已知的方法针对结合亲和力来筛选抗体。例如，可以使用凝胶迁移分析法、蛋白质印迹、放射性标记的竞争分析法、利用色谱法的共分级分离、共沉淀、交联、elisa等，其描述于例如《分子生物学现行方案(current protocols in molecular biology)》(1999)纽约约翰威立出版社，其全部内容通过引用并入本文。
[3425]
为了初步筛选与抗原(例如癌相关抗原)上的所需表位结合的抗体，可以进行常规交叉阻断分析法，例如《抗体实验室手册》，冷泉港实验室，ed harlow和david lane(1988)中描述的分析法。也可以使用常规竞争结合分析法，其中未知抗体的特征在于其抑制抗原与本发明的抗原特异性抗体结合的能力。可以使用完整抗原、其片段或线性表位。表位定位描述在champe等人，《生物化学杂志》270:1388-1394(1995)中。
[3426]
本文描述的抗体或其抗原结合片段还可以用于预防或治疗癌症。候选抗体或其抗原结合片段在预防或治疗癌症转移中的有效性可以使用人羊膜基底膜侵袭模型进行筛选，如filderman等人，《癌症研究》52:36616,1992中描述。另外，也可以使用任何用于各种类型癌症转移的动物模型系统。这类模型系统包括但不限于描述于wenger等人，《临床与实验转移(clin.exp.metastasis)》19:169 73,2002；yi等人，《癌症研究》62:917 23,2002；tsutsumi等人，《癌症快报(cancer lett.)》,169:77-85,2001；tsingotjidou等人，《抗癌研究(anticancer res.)21:971 8,2001；wakabayashi等人，《肿瘤学》59:75 80,2000；culp和kogerman，《生物科学前沿》3:d672 83,1998；lrunge等人，《放射学研究(invest radiol.)》32:212 7；shioda等人，《外科肿瘤学杂志(j.surg.oneal.)》64:122 6,1997；ma等人，《眼科研究与视力学(invest ophthalmol vis sci.)37:2293 301,1996；kuruppu等人，《肠胃病学与肝病学杂志(j gastroenterol hepatol.)》11:26 32,1996中。在有效抗体的存在下，可以预防癌症转移或抑制癌症转移以使得转移较少和/或较小。
[3427]
可以使用合适的动物模型在体内评估特定抗体或抗体组合或其片段的抗肿瘤活性。例如，可以使用异种淋巴瘤癌症模型，其中将人类淋巴瘤细胞引入免疫缺陷动物，例如裸鼠或scid小鼠。可以使用测量肿瘤形成、肿瘤消退或转移等的抑制的分析法来预测功效。
[3428]
在体外分析法的一个变体中，本公开提供了一种方法，其包含以下步骤：(a)使固定的抗原与候选抗体接触和(b)检测候选抗体与抗原的结合。在另一个实施方案中，固定候选抗体并检测抗原的结合。使用本领域熟知的任何方法完成固定，包括与支撑物、珠粒或色谱树脂共价结合；以及非共价、高亲和力相互作用，例如抗体结合；或使用链霉亲和素/生物素结合，其中固定的化合物包括生物素部分。可以如下实现结合的检测：(i)在未固定的化合物上使用放射性标记，(ii)在未固定的化合物上使用荧光标记，(iii)使用对未固定的化合物具有免疫特异性的抗体，(iv)在未固定的化合物上使用激发固定化合物所附着的荧光支撑物的标记，以及本领域公知和常规实践的其它技术。
[3429]
调节剂活性
[3430]
调节(即增加、降低或阻断)所需目标的活性或表达的抗体可以通过将推定调节剂与表达所需目标的细胞一起培育并确定推定调节剂对目标的活性或表达的影响来鉴定。调节目标多肽或多核苷酸活性的抗体的选择性可以通过比较其对目标多肽或多核苷酸的影响与其对其它相关化合物的影响来评估。选择性调节剂可以包括例如特异性结合目标多肽或编码目标多肽的核酸的抗体和其它蛋白质、肽或有机分子。目标活性调节剂将在治疗涉及目标多肽的正常或异常活性的疾病和生理状况方面有治疗效果。目标可以是例如但不限于癌相关抗原。
[3431]
本发明还包括高通量筛选(hts)分析法，用以鉴定与抗原相互作用或抑制其生物活性(即抑制酶活性、结合活性等)的抗体。hts分析法允许以有效的方式筛选大量化合物。考虑基于细胞的hts系统以研究抗体与其目标抗原及其结合配偶体之间的相互作用。hts分
析法设计成识别具有所需特性的“命中(hit)”或“先导化合物(lead compound)”，可以设计其修饰以改善所需的特性。“命中”或“先导化合物”的化学修饰通常基于“命中”和目标抗原之间可鉴定的结构/活性关系。
[3432]
本发明的另一方面涉及鉴定调节(即降低)目标抗原活性的抗体的方法，包括使目标抗原与抗体接触，以及确定抗体是否调节抗原的活性。将存在测试抗体时的活性与不存在测试抗体时的活性进行比较。当含有测试抗体的样本的活性低于缺乏测试抗体的样本的活性时，抗体将具有抑制活性。
[3433]
多种异源系统可用于本领域技术人员公知的重组多肽的功能性表达。这类系统包括细菌(strosberg等人，《药理学趋势(trends in pharmacological sciences)》(1992)13:95-98)、酵母(pausch,《生物技术趋势(trends in biotechnology)》(1997)15:487-494)、几种昆虫细胞(vanden broeck,《国际细胞学评论(int.rev.cytology)》(1996)164:189-268)、两栖动物细胞(jayawickreme等人，《生物技术当前评述(current opinion in biotechnology)》(1997)8:629-634)和几种哺乳动物细胞系(cho、hek293、cos等；参见gerhardt等人，《欧洲药理学杂志(eur.j.pharmacology)》(1997)334:1-23)。这些实例不排除使用其它可能的细胞表达系统，包括从线虫获得的细胞系(参见pct申请wo 98/37177)。
[3434]
在本发明的一个实施方案中，筛选调节目标抗原活性的抗体的方法包括使抗体与目标抗原多肽接触并分析抗体和与目标抗原之间的复合体的存在。在这类分析法中，配体通常被标记。在合适的培育后，游离配体与以结合形式存在的配体分离，并且游离或未复合标记的量是特定抗体结合目标抗原的能力的量度。
[3435]
高通量筛选
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本公开涵盖使用hts来鉴定和表征目标抗原。hts可以是蛋白质阵列(例如抗体阵列、抗体微阵列、蛋白质微阵列)。阵列可以包含固定在固体支撑物上的一种或多种本文公开的抗体或其抗原结合片段。这类阵列的产生和使用方法是本领域公知的(例如，buessow等人，《核酸研究》1998、lueking等人，《分子与细胞蛋白质组学(mol cell proteomics.)》，2003；angenendt等人，《分子与细胞蛋白质组学》,2006)。在一些实施方案中，极少量(例如1至500μg)的抗体或其抗原结合片段被固定。在一些实施方案中，单个样本中将存在1μg至100μg、1μg至50μg、1μg至20μg、3μg至100μg、3μg至50μg、3μg至20、5μg至100μg、5μg至50μg、5μg至20μg抗体。在一个方面，多个样本中的至少一个样本将存在1μg至100μg、1μg至50μg、1μg至20μg、3μg至100μg、3μg至50μg、3μg至20μg、5μg至100μg、5μg至50μg、5μg至20μg的抗体。固体支撑物是指一种不溶性的功能化物质，抗体可以直接或间接可逆地连接到所述物质上，从而使其与不需要的物质(例如过量试剂、污染物和溶剂)分离。固体支撑物的实例包括例如功能化聚合材料，例如琼脂糖或其珠粒形式葡聚糖、聚苯乙烯和聚丙烯或其混合物；包含微流体通道结构的致密盘；蛋白质阵列芯片；移液器吸头；膜，例如硝化纤维或pvdf膜；和微粒，例如顺磁珠或非顺磁珠。在一些实施方案中，亲和介质将结合至固体支撑物并且抗体将通过亲和介质间接连接至固体支撑物。在一个方面，固体支撑物包含蛋白a亲和介质或蛋白g亲和介质。“蛋白a亲和介质”和“蛋白g亲和介质”各自是指结合有天然或合成蛋白的固相，所述蛋白分别包含蛋白a或蛋白g的fc结合结构域；或蛋白a或蛋白g分别的fc结合结构域的突变变体或片段，该变体或片段保留了抗体fc部分的亲和力。抗体阵列可以通过将抗体以有组织的高密度形式转移到固体表面上，然后进行化学固定来制造。用
于制造阵列的代表性技术包括光刻、喷墨和接触印刷、液体分配和压电。抗体阵列的模式和尺寸由每个特定应用决定。用户可以容易地控制每个抗体点的大小。抗体可以通过扩散、吸附/吸收或共价交联和亲和力连接到各种表面。抗体可以直接点样在平面玻璃表面上。为了在印刷过程中将抗体保持在潮湿的环境中，可以在样本缓冲液中使用高百分比的甘油(例如30-40％)，并且在湿度受控的环境中进行点样。
[3437]
抗体阵列
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可以修饰底物的表面以获得更好的结合能力。例如，玻璃表面可以涂有薄硝酸纤维素膜或聚-l-赖氨酸，这样抗体就可以通过非特异性相互作用被动吸附到修饰后表面上。抗体可以通过共价键或非共价结合的化学连接固定在支撑物表面上。有许多已知的将抗体共价固定到固体支撑物上的方法。例如macbeath等人，(1999)《美国化学会志(j.am.chem.soc.)》121:7967-7968)使用迈克尔加成(michael addition)将含硫醇的化合物连接到马来酰亚胺衍生的载玻片上，以形成小分子的微阵列。还参见lam和renil(2002)《化学生物学现代观点(current opin.chemical biol.)》6:353-358。取决于潜在抗原是否与特定类型的癌症相关，抗体阵列中可以包括对另外的生物标记物具有特异性的抗体。生物标记物的代表性实例包括trop/tnfrsf19、il-1sri、upar、il-10、vcam-1(cd106)、il-10受体β、ve-钙粘蛋白、il-13受体α1、vegf、il-13受体α2、vegf r2(kdr)、il-17、vegf r3。
[3439]
阵列可以采用单抗体(基于标记)检测或2-抗体(基于夹心)检测。在一些实施方案中，elisa(也称为抗体夹心分析法)可以按照如下标准技术进行。用作抗原的捕获抗体的抗体布置在(例如涂布到)固体支撑物上，然后可以洗涤至少一次(例如，用水和/或缓冲液，例如pbs-t)，然后是标准阻断缓冲液，然后至少再洗涤一次。然后可以在允许形成抗体-抗原复合体的条件下使固体支撑物与样本/生物样本接触(例如，在约4℃至约室温的温度下培育1小时至约24小时)。如本文所用，“生物样本”和“样本”可互换使用并且包括从受试者获得的流体(在本文中也称为流体样本和生物流体)和组织。如本文所用，术语“生物流体”是指生物流体样本，例如从受试者获得的血液样本、脑脊液(csf)、尿液和其它液体，或这类流体的溶解制剂，其中细胞成分已溶解以将细胞内内容物释放到缓冲液或其它液体介质中。所述定义还包括在采购后以任何方式处理过的样本，例如通过试剂处理或富集某些成分，例如蛋白质或多核苷酸。术语“血液样本”包括全血、血浆和血清。固体组织样本包括活检标本和组织培养物或由其衍生的细胞，及其子代。样本可以包含单个细胞或多于单个细胞。生物样本也可以是来自受试人类或动物的经培养细胞群。然而，每当生物样本包含细胞群时，所述方法将首先需要通过溶解细胞并去除固体细胞碎片来使细胞的成分增溶，从而提供生物标记物溶液。样本可以通过本领域已知的方法制备，例如溶解、分级分离、包括亲和纯化的纯化、facs、激光捕获显微切割或等密度离心。然后可以将支撑物洗涤至少一次(例如，用缓冲液，例如pbs-t)。为了检测捕获抗体和样本中可能存在的抗原之间的复合，在允许第二抗体与相应生物标记物之间复合的条件下(例如在室温下至少一小时)，将第二或“检测”抗体施加到固体支撑物上(例如，在阻断缓冲液中稀释)。选择第二抗体以结合抗原上与捕获抗体不同的表位。捕获和检测抗体的最佳浓度是使用标准技术确定的，例如“十字交叉”稀释法。检测抗体可以直接或间接偶联至可检测标记。
[3440]
如本文所用的术语“可检测标记”是指本领域已知的标记部分。所述部分可以是例如放射性标记(例如3h、125i、35s、14c、32p等)、可检测的酶(例如辣根过氧化物酶(hrp)、碱
性磷酸酶等)、染料(例如荧光染料)、比色标记如胶体金或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、乳胶等)、珠粒或任何其它能够产生可检测信号，例如比色、荧光、化学发光或电化学发光(ecl)信号的部分。如本文所用的术语“染料”是指可以通过其光吸收或发光特性检测其存在的任何报告基团。例如，cy5是花青染料家族的反应性水溶性荧光染料。cy5在红色区(约650至约670nm)发荧光。其可以与一个或两个氮侧链上的反应性基团合成，使得其可以化学连接到核酸或蛋白质分子。标记用于可视化和量化目的。cy5在光谱的较远红色部分中在大约649nm处被最大程度激发并且在大约670nm处最大程度地发射；量子产率为0.28(fw＝792)。用于本公开的探针的合适的荧光团(铬)可以选自但不打算限于异硫氰酸荧光素(fitc，绿色)、花青染料cy2、cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、cy7.5(范围从绿色到近红外)、德克萨斯红(texas red)等。用于本公开的实施方案中的这些染料的衍生物可以是但不限于cy染料(amersham bioscience)、alexa fluors(分子探针公司(molecular probes inc.))、hilyte
tm fluors(安肽生技(anaspec))和dylite
tm fluors(pierce公司)。在一些实施方案中，可检测标记是显色标记，例如生物素，在这种情况下，使用链霉亲和素/辣根过氧化物酶(hrp)或同等物检测到检测抗体-生物素偶联物。链霉亲和素可以在适当的块中稀释并在室温下培育30分钟。适用于本发明的其它可检测标记包括荧光标记和化学发光标记。
[3441]
然后可以洗涤支撑物并且使用以下标准方案检测标记物(例如链霉亲和素上的hrp酶偶联物)：例如显色系统(sigma fast
tm opd系统)、荧光系统或化学发光系统。然后可以在elisa酶标仪(例如spectramax 384或同等物)上读取样本中存在的抗原量。然后可以反算每种抗原的浓度(例如，通过遵循标准曲线拟合方法使用从纯化抗原生成并乘以稀释因子的标准曲线)，然后与对照(从获自健康受试者的组织样本产生)进行比较。
[3442]
在一个实施方案中，使生物样本，例如生物流体，与本领域公知的试剂系统接触，所述试剂系统可以将生物素部分连接到样本的一些或所有组成成分，尤其是其蛋白质或肽成分，包括生物标记物。在生物素化步骤之后，然后可以使生物素化的生物样本与含有一批对各种抗原具有特异性的抗体的抗体阵列接触。
[3443]
在容易选择以允许样本中的任何抗原与阵列中其对应抗体结合的足够培育期后，从阵列中洗涤流体样本。然后使阵列与生物素结合多肽，例如抗生物素蛋白或链霉亲和素接触，所述生物素结合多肽与可检测标记偶联(如上文结合elisa所描述)。检测阵列上的标记(相对于对照)将表明样本中存在哪些由相应抗体捕获的生物标记物。
[3444]
不管具体的分析格式如何，基于生物素标记的阵列方法从几个角度来看都是相对有利的。生物素标记可以用作信号放大。生物素是最常用的标记蛋白质的方法，并且标记过程非常高效。此外，可以使用荧光-链霉亲和素检测生物素，因此可以通过激光扫描仪或hrp-链霉亲和素使用化学发光进行可视化。使用基于生物素标记的抗体阵列，可以在pg/ml水平检测到大多数目标蛋白。本方法的检测灵敏度可以通过使用3-dna检测技术或滚环扩增进一步提高(schweitzer等人，(2000)《美国国家科学院院刊》97:10113-10119；horie等人,(1996)《国际血液学杂志(int.j.hematol.)》63:303-309)。
[3445]
当涉及本公开时，样本可以从患有疾病(例如癌症)的受试者和健康受试者获得。
[3446]
蛋白质阵列
[3447]
在一些实施方案中，可以使用蛋白质阵列，其中具有已知属性的蛋白质抗原被固
定在固体支撑物上作为捕获分子并且人们试图确定已知抗原是否与候选抗体结合。抗原可以用标签标记，以便在被固定抗体捕获后进行检测或免疫沉淀。蛋白质抗原可以从例如癌症患者或癌细胞获得。有许多商业蛋白质阵列可用，例如kinex
tm
、人类rtk磷酸化抗体阵列。抗体-抗原复合体可以通过本领域已知的方法(例如免疫沉淀或蛋白质印迹)获得。有关本研究中可能关注的蛋白质阵列和抗体阵列的评论，参见reymond sutandy等人2013；liu,b.c.-s.等人2012；haab bb,2005。
[3448]
在示例性免疫沉淀方法中，首先将本文描述的抗体或其抗原结合片段添加到包含抗原的样本中，并培育以允许形成抗原-抗体复合体。随后，抗原-抗体复合体是或与包覆有蛋白a/g的珠粒一起使吸收复合体被吸收。在改进的方法中，抗体或其抗原结合片段通过重组dna技术与his标签或其它标签(例如flag标签、生物素标签)融合，并使用针对标签的抗体进行免疫沉淀(下拉分析法)。然后彻底清洗珠粒，并通过酸性溶液或sds从珠粒洗脱抗原。可以使用质谱法或sds page分析洗脱的样本，以鉴定和确认抗原。已知分析在蛋白质微阵列上形成的抗体-抗原复合体并通过质谱鉴定抗原的方法。
[3449]
adcc和cdc分析法
[3450]
在一个方面，考虑将本文公开的抗体或其抗原结合片段作为用于治疗癌症的治疗性抗体。因此，可以在抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)分析法和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)分析法中进一步筛选抗体或其抗原结合片段。“adcc活性”是指抗体引发adcc反应的能力。adcc是一种细胞介导的反应，其中表达fcr的非抗原特异性细胞毒性细胞(例如自然杀伤(nk)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)识别与目标细胞表面结合的抗体并随后引起目标细胞(例如癌细胞)溶解(即“杀伤”)。主要的介导细胞是自然杀伤(nk)细胞。nk细胞仅表达fcγriii，fcγriiia是激活受体并且fcγriiib是抑制受体；单核细胞表达fcγri、fcγrii和fcγriii(ravetch等人(1991)《免疫学年评》,9:457-92)。adcc活性可以使用体外分析法直接评估，例如使用外周血单核细胞(pbmc)和/或nk效应细胞的51cr释放分析法，如实例和shields等人(2001)《生物化学杂志》276:6591-6604中所描述，或使用本领域已知的另一种合适的方法。adcc活性可以表示为目标细胞溶解为最大半数时的抗体浓度。因此，在一些实施方案中，溶解水平与野生型对照的最大半数溶解水平相同时的本公开抗体或其抗原结合片段的浓度野生型对照本身的浓度低至少2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍。
[3451]
另外，在一些实施方案中，本公开抗体或其抗原结合片段可以展现出与野生型对照相比更高的最大目标细胞溶解。例如，本发明抗体或fc融合蛋白的最大目标细胞溶解可以比野生型对照高10％、15％、20％、25％或更多。“补体依赖性细胞毒性”或“cdc”是指分子在补体存在下溶解目标(例如癌细胞)的能力。补体激活途径通过补体系统的第一组分(c1q)与和同源抗原复合的分子(例如抗体)的结合而启动。为了评估补体激活，可以执行cdc分析法，例如gazzano-santoro等人，《免疫学方法杂志》202:163(1996)中所描述。
[3452]
表位定位
[3453]
如本文所用的术语“表位”是指与抗体分子可变区中称为互补位的特定抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可能具有多于一个表位。因此，不同的抗体可能与抗原上的不同区域结合，并可能具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基部分。
[3454]
本领域普通技术人员已知的各种技术可以用于确定抗体的抗原结合结构域是否“与多肽或蛋白质内的一个或多个氨基酸相互作用”。示例性技术包括例如如《抗体》,harlow和lane(纽约冷泉港冷泉港出版社)描述的常规交叉阻断分析法、丙氨酸扫描突变分析、肽印迹分析(reineke,2004,《分子生物学方法》248:443-463)和肽裂解分析。另外，还可以采用如抗原的表位切除、表位提取和化学修饰等方法(tomer,2000,《蛋白质科学》9:487-496)。可以用于鉴定抗体的抗原结合结构域与之相互作用的多肽内的氨基酸的另一种方法是通过质谱法检测的氢/氘交换。一般而言，氢/氘交换法包括对所关注蛋白质进行氘标记，然后将抗体与氘标记的蛋白质结合。接下来，将蛋白质/抗体复合体转移到水中，以允许氢-氘交换发生在除受抗体保护的残基(仍被氘标记)之外的所有残基。抗体解离后，对目标蛋白进行蛋白酶裂解和质谱分析，从而显示出氘标记的残基，这些残基对应于与抗体相互作用的特定氨基酸。参见例如ehring(1999)《分析生物化学(analytical biochemistry)》267(2):252-259；engen和smith(2001)《分析化学(anal.chem.)》73:256a-265a。抗原/抗体复合体的x射线晶体学也可以用于表位定位目的。
[3455]
本文公开的抗体或抗原结合片段所结合的抗原上的表位可以由抗原的3个或更多个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个)氨基酸组成。或者，表位可以由抗原的多个非连续氨基酸(或氨基酸序列)组成。
[3456]
抗原
[3457]
在一些实施方案中，本文公开的抗体或其抗原结合片段针对癌相关抗原。在一些实施方案中，癌相关抗原是肿瘤抗原，即肿瘤细胞的一部分，例如在肿瘤细胞中表达的蛋白质或肽，其可以来源于细胞质、细胞表面或细胞核，特别是主要出现在细胞内或作为肿瘤细胞表面抗原的那些。例如，肿瘤抗原包括癌胚抗原、α1-胎蛋白、异铁蛋白以及胎儿磺基糖蛋白(fetal sulphoglycoprotein)α2-h-铁蛋白和γ-胎蛋白。如本文所用的术语“癌相关抗原”可以是本领域已知的可能与癌症相关的任何类型的癌症抗原，并且包括在包括肿瘤细胞的细胞表面发现的抗原，以及可溶性癌症抗原。肿瘤和正常细胞上的几种细胞表面抗原具有可溶性对应物。癌相关抗原可以是细胞表面抗原或位于肿瘤微环境中或紧邻被治疗肿瘤的可溶性癌症抗原。这类抗原包括但不限于在癌相关成纤维细胞(caf)、肿瘤内皮细胞(tec)和肿瘤相关巨噬细胞(tam)上发现的那些抗原。癌相关成纤维细胞(caf)目标抗原的实例包括但不限于：碳酸酐酶ix(caix)；成纤维细胞激活蛋白α(fapα)；和基质金属蛋白酶(mmp)，包括mmp-2和mmp-9。肿瘤内皮细胞(tec)目标抗原的实例包括但不限于血管内皮生长因子(vegf)，包括vegfr-1、vegfr-2和vegfr-3；cd-105(内皮糖蛋白(endoglin))；肿瘤内皮标记物(tem)，包括tem1和tem8；mmp-2；生存素；和前列腺特异性膜抗原(pmsa)。肿瘤相关巨噬细胞抗原的实例包括但不限于：cd105；mmp-9；vegfr-1、vegfr-2、vegfr-3；和tem8。在一个实施方案中，对癌相关抗原具有特异性的癌相关抗体可以对位于非肿瘤细胞上的癌抗原，例如vegfr-2、mmp、生存素、tem8和pmsa具有特异性。癌相关抗原可以是上皮癌抗原(例如乳腺癌、胃肠道癌、肺癌抗原)、前列腺特异性癌抗原(psa)或前列腺特异性膜抗原(psma)、膀胱癌抗原、肺癌(例如小细胞癌)抗原、结肠癌抗原、卵巢癌抗原、脑癌抗原、胃癌抗原、肾细胞癌抗原、胰脏癌抗原、肝癌抗原、食管癌抗原或头颈癌抗原。癌抗原还可以是淋巴瘤抗原(例如非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)或霍奇金淋巴瘤抗原)、b细胞淋巴瘤癌抗原、白血病抗原、骨髓瘤(即多发性骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤)抗原、急性淋巴细胞白
血病抗原、慢性粒细胞白血病抗原或急性粒细胞白血病抗原。
[3458]
根据本发明，癌相关抗原优选地包含在肿瘤或癌症以及肿瘤或癌细胞中表达并且任选地在所述肿瘤或癌症以及肿瘤或癌细胞类型和/或表达水平方面具有特征性的任何抗原。在一个实施方案中，术语“肿瘤抗原”或“肿瘤相关抗原”或“癌抗原”或“癌相关抗原”是指在正常条件下在有限数量的组织和/或器官或特定发育阶段中特异性表达的蛋白质，例如，癌相关抗原可以在正常条件下在胃组织中(优选在胃粘膜中)、在生殖器官中(例如在睾丸中)、在滋养层组织中(例如在胎盘中)或在生殖细胞中特异性表达，并且在一种或多种肿瘤或癌症组织中表达或异常表达。在此上下文中，“有限数量”优选意指不超过3个，更优选不超过2个。本发明上下文中的癌相关抗原包括例如分化抗原，优选细胞类型特异性分化抗原，即在正常条件下在某个分化阶段在某个细胞类型中特异性表达的蛋白质；癌/睾丸抗原，即在正常条件下在睾丸中、有时在胎盘中特异性表达的蛋白质；以及生殖系特异性抗原。优选地，癌相关抗原或癌相关抗原的异常表达鉴定癌细胞。在本发明的上下文中，由受试者(例如患有癌症疾病的患者)体内的癌细胞表达的癌相关抗原优选地为所述受试者体内的自身蛋白。在优选的实施方案中，本发明上下文中的癌相关抗原在正常条件下特别在非必需的组织或器官中表达，即在当被免疫系统损伤时不会导致受试者死亡的组织或器官或不能或几乎不能被免疫系统影响的器官或身体结构中表达。如本文所用，“癌相关抗原”可以是在肿瘤细胞中产生或过表达的任何抗原物质(抗原)。例如，其可以触发宿主的免疫反应。或者，出于本公开的目的，癌相关抗原可以是健康细胞和肿瘤细胞都表达的蛋白质，但由于其鉴定某种肿瘤类型，因此其可以作为合适的治疗目标。癌相关抗原的非限制性实例包括cd19、cd20、cd30、cd33、cd38、her2/neu、erbb2、ca125、muc-1、前列腺特异性膜抗原(psma)、cd44表面粘附分子、间皮素、癌胚抗原(cea)、表皮生长因子受体(egfr)、egfrviii、血管内皮生长因子受体2(vegfr2)、高分子量黑色素瘤相关抗原(hmw-maa)、mage-a1、il-13r-a2、gd2或其任何组合。
[3459]
在一些实施方案中，癌相关抗原是1p19q、abl1、akt1、alk、apc、ar、atm、braf、brca1、brca2、ckit、cmet、csf1r、ctnnb1、egfr、egfrviii、er、erbb2(her2)、fgfr1、fgfr2、flt3、gna11、gnaq、gnas、her2、hras、idh1、idh2、jak2、kdr(vegfr2)、kras、mgmt、mgmt-me、mlh1、mpl、notch1、nras、pdgfra、pgp、pik3ca、pr、pten、ret、rrm1、smo、sparc、tle3、top2a、topo1、tp53、ts、tubb3、vhl、cdh1、erbb4、fbxw7、hnf1a、jak3、npm1、ptpn11、rb1、smad4、smarcb1、stk1、mlh1、msh2、msh6、pms2、微卫星不稳定性(msi)、ros1、ercc1或其任何组合。根据本发明，术语“癌相关抗原”、“肿瘤抗原”、“肿瘤表达抗原”、“癌抗原”、“癌相关抗原”和“癌表达抗原”在本文中是等同的并且可以互换使用。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合表3和表4中提供的抗原。
[3460]
免疫疗法
[3461]
在本公开的一个方面，本文公开的抗体或其抗原结合片段可以启动针对肿瘤的有效免疫应答和/或能够直接产生细胞毒性。在这点上，本文中的抗体或其抗原结合片段可以通过补体介导的或抗体依赖性细胞毒性(adcc)机制引发肿瘤细胞溶解，这两种机制都需要免疫球蛋白分子的完整fe部分与效应细胞fe受体位点或补体蛋白相互作用。另外，对肿瘤生长产生直接生物学作用的抗体可用于本公开的实践。这种直接细胞毒性抗体可能起作用的潜在机制包括抑制细胞生长、调节细胞分化、调节肿瘤血管生成因子分布和诱导细胞凋
亡。本文公开的特定抗体或其抗原结合片段发挥抗肿瘤效果的机制可以使用任何数量的设计用于确定adcc、admmc、补体介导的细胞溶解等的体外分析法进行评估，如本领域通常已知。
[3462]
免疫偶联物
[3463]
本文公开的抗体或其抗原结合片段可以以其“裸露”或未偶合的形式给予，或者可以有治疗剂与其偶联。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段用作放射增敏剂。在这类实施方案中，抗体或抗原结合片段与放射增敏剂偶联。如本文所用，术语“放射增敏剂”定义为一种分子，优选低分子量分子，以治疗有效量给予动物以增加待放射增敏的细胞对电磁辐射的敏感性和/或促进治疗可以用电磁辐射治疗的疾病。可以用电磁辐射治疗的疾病包括肿瘤疾病、良性和恶性肿瘤以及癌细胞。
[3464]
与放射增敏剂偶联
[3465]
如本文所用的术语“电磁辐射”和“辐射”包括但不限于波长为10-20至100米的辐射。本发明的优选实施方案可以采用以下电磁辐射：γ辐射(c10-20到10-13m)、x射线辐射(10-12到10-9m)、紫外线(10nm到400nm)、可见光(400nm到700nm)、红外辐射(700nm到1.0mm)和微波辐射(1mm到30cm)。
[3466]
已知放射增敏剂会增加癌细胞对电磁辐射毒性作用的敏感性。许多癌症治疗方案目前采用由x射线的电磁辐射激活的放射增敏剂。x射线激活的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、丝裂霉素c、rsu 1069、sr4233、e09、rb 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(budr)、5-碘脱氧尿苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂以及其治疗有效类似物和衍生物。
[3467]
癌症的光动力疗法(pdt)使用可见光作为增敏剂的放射激活剂。光动力放射增敏剂的实例包括以下，但不限于：血卟啉(hematoporphyrin)衍生物、苯并卟啉(benzoporphyrin)衍生物、npe6、锡初卟啉(tin etioporphyrin)(snet2)、脱镁叶绿酸-a(pheoboride-a)、细菌叶绿素-a(bacteriochlorophyll-a)、萘菁、酞菁、锌酞菁和其治疗有效类似物和衍生物。
[3468]
在另一个实施方案中，抗体可以与受体(例如链霉亲和素)偶联以用于肿瘤预靶向，其中将抗体-受体偶联物给予患者，然后使用清除剂从循环中去除未结合的偶联物，然后给予与细胞毒性剂(例如放射性核素)偶联的配体(例如抗生物素蛋白)。
[3469]
与可检测标记的偶联
[3470]
本公开进一步提供了可检测标记形式的上文描述抗体或其抗原结合。通过使用放射性同位素、亲和标记(例如生物素、抗生物素蛋白等)、酶标记(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)荧光或发光或生物发光标记(例如fitc或罗丹明(rhodamine)等)、顺磁原子等可以可检测方式标记抗体。完成这种标记的程序在本领域中是熟知的；例如参见(sternberger,l.a.等人，《组织化学与细胞化学杂志(j.histochem.cytochem.)》18:315(1970)；bayer,e.a.等人，《酶学方法(meth.enzym.)》62:308(1979)；engval,e.等人，《免疫学》109:129(1972；goding,j.w.《免疫学方法杂志》13:215(1976))。
[3471]“标记”是指直接或间接与抗体偶联的可检测化合物或组合物。标记本身可被自身检测(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，可以催化可检测的底
物化合物或组合物的化学改变。或者，标记本身可能无法检测，但可以是被另一种可检测试剂结合的元素(例如，表位标签或例如生物素-抗生物素蛋白的结合配偶体对之一等)。因此，抗体可以包含有利于其分离的标记或标签，并且本发明鉴定抗体的方法包括通过与标记或标签的相互作用来分离抗原/抗体的步骤。
[3472]
示例性治疗免疫偶联物包含本文描述的抗体与细胞毒性剂，例如化学治疗剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素，或其片段)或放射性同位素(即放射性偶联物)的偶联物。下面更详细地描述融合蛋白。
[3473]
在一些实施方案中，本文公开的抗体及其抗原结合片段可以偶联到治疗剂，例如化疗细胞毒素，例如细胞生长抑制剂或杀细胞剂(例如太平洋紫杉醇、细胞松弛素b或白喉毒素、紫杉醇、细胞松弛素b、短杆菌肽d、溴化乙锭、吐根碱(emetine)、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替诺泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracindione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素、放线菌素d、1-脱氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普奈洛尔(propranolol)和嘌呤霉素以及其类似物或同源物)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨(fludarabin)、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(decarbazine))；烷化剂(例如氮芥、噻替派(thioepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine；bsnu)和洛莫司汀(lomustine；ccnu)、环磷酰胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、链脲菌素、丝裂霉素c和顺式二氯二胺铂(ii)(ddp)顺铂)；蒽环类(例如道诺霉素(以前称为柔红霉素)和多柔比星)；抗生素(例如，更生霉素(以前称为放线菌素)、博来霉素、光神霉素和蒽霉素(anthramycin；amc)；以及抗有丝分裂剂、血栓形成剂或抗血管生成剂或放射性标记。用于形成免疫偶联物的合适细胞毒性剂和化学治疗剂的实例是本领域已知的；参见例如wo 05/103081。在另一个实施方案中，本文公开的抗体及其抗原结合片段与可检测底物，例如酶、荧光标记物、化学发光标记物、生物发光物质或放射性物质偶联。在本文描述方面的一些实施方案中，本文公开的抗体及其抗体片段偶联到毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素或其片段)、小分子、sirna、纳米粒子、靶向剂(例如微泡)或放射性同位素(即放射性偶联物)。这类偶联物在本文中称为“免疫偶联物”。这类免疫偶联物可以用于例如诊断、治疗诊断或靶向方法中。
[3474]
可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒毒素a链、相思豆毒素a链、莫迪素(modeccin)a链、α-帚曲霉素(alpha-sarcin)、油桐(aleurites fordii)蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商陆蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜抑制剂、麻风素毒蛋白(curcin)、巴豆素、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecene)。多种放射性同位素可以用于产生放射性偶联物抗体。实例包括但不限于212bi、131i、131in、90y和186re。
[3475]
本文描述的抗体或其抗原结合片段与细胞毒性剂的偶联物可以使用多种双功能蛋白偶合剂中的任一种制备：例如n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫醇基)丙酸酯(spdp)、亚氨基硫杂环戊烷(iminothiolane；it)、亚氨酸酯的双功能衍生物(例如二甲基二亚胺代
己二酸酯hcl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(例如戊二醛)、双叠氮基化合物(例如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(例如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，可以如vitetta等人，238《科学》1098(1987)中所描述制备蓖麻毒素免疫毒素。碳14标记的1-异硫氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于将放射性核苷酸与抗体偶联的示例性螯合剂。参见wo 94/11026。
[3476]
在其它实施方案中，抗体或其部分可以与受体(例如链霉亲和素)偶联以用于肿瘤预靶向，其中将抗体-受体偶联物给予受试者，然后使用清除剂从循环中去除未结合的偶联物，然后给予与细胞毒性剂(例如放射性核素)偶联的“配体”(例如抗生物素蛋白)。在一些实施方案中，抗体或其抗体片段可以与生物素偶联，并且生物素偶联抗体或其抗体片段可以进一步偶联或连接到链霉亲和素结合或包覆的试剂，例如链霉亲和素包覆微泡，以用于例如血管生成的分子显像。
[3477]
免疫偶联物生产技术
[3478]
将这类治疗部分与抗体偶联的技术是众所周知的，参见例如amon等人，“在癌症疗法中用于药物免疫靶向的单克隆抗体(monoclonal antibodies for immunotargeting of drugs in cancer therapy)”，《单克隆抗体与癌症疗法(monoclonal antibodies and cancer therapy)》,reisfeld等人(编),第243-56页(alan r.liss公司1985)；hellstrom等人，“用于药物递送的抗体(antibodies for drug delivery)”，《受控药物递送(controlled drug delivery)》(第2版),robinson等人(编),第623-53页(marcel dekker公司1987)；thorpe，“癌症疗法中细胞毒性剂的抗体载体综述(antibody carriers of cytotoxic agents in cancer therapy:a review)”，《单克隆抗体84：生物学和临床应用(monoclonal antibodies'84:biological and clinical applications)》,pinchera等人(编)，第475-506页(1985)；“放射性标记抗体在癌症疗法中的治疗用途的分析、结果和未来前景(analysis,results,and future prospective of the therapeutic use of radiolabeled antibody in cancer therapy)”，《用于癌症检测和治疗的单克隆抗体》,baldwin等人(编),第303-16页(学术出版社1985)；和thorpe等人，“抗体-毒素偶联物的制备和细胞毒性特性(the preparation and cytotoxic properties of antibody-toxin conjugates)”，《免疫学评述》62:119-58(1982)。
[3479]
免疫偶联物的产生描述于例如美国专利第6,306,393号中。免疫偶联物可以通过将治疗剂间接偶联到抗体组分来制备。通用技术描述于shih等人，《国际癌症杂志(int.j.cancer)》41:832-839(1988)；shih等人，《国际癌症杂志》46:1101-1106(1990)；和shih等人，美国专利第5,057,313号中。通用方法涉及使具有氧化碳水化合物部分的抗体组分与具有至少一个游离胺官能团并载有多种药物、毒素、螯合剂、硼加合物或其它治疗剂的载体聚合物反应。这一反应产生初始希夫碱(schiff base)(亚胺)键，其可通过还原成仲胺来稳定以形成最终结合物。
[3480]
载体聚合物优选为至少50个氨基酸残基的氨基葡聚糖或多肽，但也可以使用其它基本同等的聚合物载体。优选地，最终免疫偶联物可溶于水溶液，例如哺乳动物血清，以易于给药和有效靶向以用于治疗。因此，载体聚合物上的增溶功能将提高最终免疫偶联物的血清溶解度。具体地，氨基葡聚糖将是优选的。
[3481]
制备具有氨基葡聚糖载体的免疫偶联物的方法通常以葡聚糖聚合物开始，有利地是平均分子量为约10,000-100,000的葡聚糖。葡聚糖与氧化剂反应以影响其部分碳水化合物环的受控氧化以产生醛基。根据常规程序，宜用糖酵解化学试剂，例如nai04影响氧化。
[3482]
然后使氧化的葡聚糖与多胺反应，优选二胺，更优选单羟基或多羟基二胺。合适的胺包括乙二胺、丙二胺或其它类似的聚亚甲基二胺、二亚乙基三胺或类似的多胺1,3-二氨基-2-羟基丙烷或其它类似的羟基化二胺或多胺等。使用相对于葡聚糖的醛基过量的胺以确保醛官能团基本上完全转化为席夫碱基团。
[3483]
将例如nabh4、nabh3cn等还原剂用于实现所得席夫碱中间物的还原稳定。所得加合物可以通过穿过常规大小的柱去除交联的葡聚糖来进行纯化。也可以使用衍生葡聚糖以引入胺官能团的其它常规方法，例如与溴化氰反应，然后与二胺反应。然后使氨基葡聚糖与待装载的特定药物、毒素、螯合剂、免疫调节剂、硼附加物或其它治疗剂的衍生物以激活形式反应形成中间加合物，所述衍生物优选羧基激活衍生物，通过常规方式例如使用二环己基碳二亚胺(dcc)或其水溶性变体制备。
[3484]
或者，可以通过戊二醛缩合或通过蛋白质上的激活羧基与氨基葡聚糖上的胺反应，将如美国商陆抗病毒蛋白或蓖麻毒素a链等多肽毒素偶合到氨基葡聚糖上。放射性金属螯合剂或磁共振增强剂是本领域公知的。典型的是乙二胺四乙酸(edta)和二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)的衍生物。这些螯合剂通常在侧链上具有基团，通过这些基团可以将螯合剂连接到载体上。所述基团包括例如异硫氰酸苄酯，dtpa或edta可以通过其与载体的胺基团偶合。或者，螯合剂上的羧基或胺基团可以通过激活或预先衍生化然后偶合，全部通过众所周知的方式偶合到载体上。
[3485]
例如碳硼烷的硼附加物可以通过常规方法连接到抗体组分上。例如，如本领域公知的，制备的碳硼烷可以在悬垂侧链上具有羧基官能团。这类碳硼烷与例如氨基葡聚糖的载体的连接可通过激活碳硼烷的羧基并与载体上的胺缩合以产生中间偶联物来实现。然后将这类中间偶联物连接至抗体组分以产生治疗上有用的免疫偶联物，如下文描述。
[3486]
可以使用多肽载体代替氨基葡聚糖，但多肽载体在链中应具有至少50个氨基酸残基，优选100-5000个氨基酸残基。氨基酸中的至少一些应该是赖氨酸残基或谷氨酸残基或天冬氨酸残基。赖氨酸残基的侧链胺及谷氨酰胺和天冬氨酸的侧链羧酸盐便于连接药物、毒素、免疫调节剂、螯合剂、硼附加物或其它治疗剂。合适的多肽载体的实例包括聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、其共聚物以及这些氨基酸和其它氨基酸(例如丝氨酸)的混合聚合物，以对所得负载载体和免疫偶联物赋予所需的溶解性。
[3487]
中间偶联物与抗体组分的偶联是通过氧化抗体组分的碳水化合物部分并使所得醛(和酮)羰基与装载药物、毒素、螯合剂、免疫调节剂、硼附加物或其它治疗剂后的载体上保留的氨基反应来实现的。或者，中间偶联物可以通过在装载治疗剂后的中间偶联物中引入的胺基团来连接至氧化的抗体组分。氧化适宜以化学方式，例如使用naio4或其它糖酵解试剂，或以酶促方式，例如使用神经氨酸酶和半乳糖氧化酶进行。在氨基葡聚糖载体的情况下，通常并非氨基葡聚糖的所有胺都用于装载治疗剂。氨基葡聚糖的剩余胺与氧化的抗体组分缩合形成席夫碱加合物，然后通常用硼氢化物还原剂还原稳定。
[3488]
使用类似的程序产生根据本发明的其它免疫偶联物。负载的多肽载体优选具有剩余以与抗体组分的氧化碳水化合物部分缩合的游离赖氨酸残基。如果需要，多肽载体上的
羧基可以通过例如用dcc激活和与过量二胺反应而转化为胺。
[3489]
最终的免疫偶联物使用常规技术纯化，例如在sephacryl s-300上的尺寸色谱或使用一个或多个cd84hy表位的亲和色谱。或者，可以通过将抗体组分与治疗剂直接偶联来制备免疫偶联物。除了治疗剂直接连接到氧化抗体组分外，一般程序与间接偶联方法类似。应当了解，其它治疗剂可以替代本文描述的螯合剂。本领域技术人员将能够设计偶联方案而无需过度实验。
[3490]
作为进一步说明，治疗剂可以通过二硫键形成附接在还原的抗体组分的铰链区。例如，破伤风类毒素肽可以用单个半胱氨酸残基构建，该残基用于将肽连接到抗体组分。作为替代方案，可以使用异双功能交联剂，例如3-(2-吡啶基二硫代)丙酸n-琥珀酰酯(spdp)，将这类肽连接到抗体组分。yu等人，《国际癌症杂志》56:244(1994)。用于这类偶联的通用技术在所属领域中是熟知的。参见例如wong，《蛋白质偶联和交联化学(chemistry of protein conjugation and cross-linking)》(crc出版社1991)；upeslacis等人,“通过化学方法修饰抗体(modification of antibodies by chemical methods)”,《单克隆抗体：原理与应用(monoclonal antibodies:principles and applications)》,birch等人(编),第187-230页(wiley-liss公司1995)；price,“合成肽衍生抗体的产生和表征(production and characterization of synthetic peptide-derived antibodies)”,《单克隆抗体：产生、工程改造与临床应用(monoclonal antibodies:production,engineering and clinical application)》,ritter等人(编),第60-84页(剑桥大学出版社(cambridge university press)1995)。
[3491]
抗体与细胞毒性剂的偶联物使用多种双功能蛋白偶合剂制备：例如n-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫醇基)丙酸酯(spdp)、亚氨基硫杂环戊烷(iminothiolane；it)、亚氨酸酯的双功能衍生物(例如二甲基二亚胺代己二酸酯hcl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(例如戊二醛)、双叠氮基化合物(例如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(例如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，可以如vitetta等人，《科学》238:1098(1987)中所描述制备蓖麻毒素免疫毒素。碳14标记的1-异硫氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于将放射性核素与抗体偶联的示例性螯合剂(参见例如wo 94/11026)。
[3492]
如上文描述，抗体fe区中的碳水化合物部分可以用于偶联治疗剂。然而，如果使用抗体片段作为免疫偶联物的抗体成分，则可能不存在fe区。不过，可以将碳水化合物部分引入抗体或抗体片段的轻链可变区。参见例如leung等人，《免疫学杂志》154:5919(1995)；hansen等人，美国专利第5,443,953号。然后使用工程改造碳水化合物部分连接治疗剂。另外，本领域技术人员将认识到偶联方法的多种可能变化。例如，碳水化合物部分可以用于连接聚乙二醇以延长完整抗体或其抗原结合片段在血液、淋巴液或其它细胞外流体中的半衰期。此外，可以通过将治疗剂连接到碳水化合物部分和游离巯基来构建“二价免疫偶联物”。这种游离巯基可以位于抗体组分的铰链区。
[3493]
药物组合物和药物
[3494]
本文描述的抗体或其抗原结合片段或组合物可以用于筛选疾病、检测疾病的存在或严重程度、提供疾病预后、监测疾病进展或复发，以及评估疾病、病症或病况的治疗功效
和/或复发，以及选择疾病的疗法和/或治疗、优化疾病的给定疗法、监测疾病治疗和/或预测特定患者或亚群的疗法适用性或确定治疗产品在患者或亚群中的适当剂量。在一些实施方案中，疾病是癌症。
[3495]
对于本文描述的方法的临床应用，本公开的抗体或其抗原结合片段的给予可以包括配制成药物组合物、药物制剂或药物以供例如皮下、静脉内、皮内、腹膜内、口服、肌内、颅内或其它给药途径给药。在一些实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段可以与任何药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起给药，从而在受试者中产生有效治疗。因此，在一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含一种或多种本文描述的抗体或其抗原结合片段与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合。
[3496]
短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指涉及维持本公开的抗体或其抗原结合片段的稳定性、溶解性或活性的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、介质、包封材料、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)，或溶剂包封材料。实例包括但不限于多种标准药物载体中的任一种，例如无菌磷酸盐缓冲盐水溶液、抑菌水等。可以使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等，并且水性载体可以包括经历温和化学修饰等的用于增强稳定性的其它蛋白质，例如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。每种载体在与制剂的其它成分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。术语“赋形剂”、“载体”、“药学上可接受的载体”等在本文中可互换使用。本公开的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和其它并入到制剂中以提供改进的转移、递送、耐受性等的试剂(本文统称为“药学上可接受的载体或稀释剂”)。在所有药物化学家已知的处方集中可以找到多种合适的制剂：《雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》,宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(mack publishing company)。这些制剂包括例如散剂、糊剂、软膏、果冻、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)囊泡(例如lipofectin
tm
)、dna偶联物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见powell等人“肠胃外制剂赋形剂纲要(compendium of excipients for parenteral formulations)”pda，1998，《药物科学与技术杂志(j pharm sci technol)》52:238-311。
[3497]
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单醣、二醣和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如edta；糖，例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如或聚乙二醇(peg)。
[3498]
任选地，包含本文描述的组合物的制剂含有药学上可接受的盐，通常例如氯化钠，并且优选在约生理浓度下。任选地，本发明的制剂可以含有药学上可接受的防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂浓度范围为0.1至2.0％，通常为v/v。合适的防腐剂包括制药领域已知的那些。苯甲醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯为防腐剂实例。任选地，本发明的制剂可以包括浓度为0.005至0.02％的药学上可接受的表面活性剂。
[3499]
本文描述的组合物可以专门配制用于以固体、液体或凝胶形式向受试者给予抗体或其抗原结合片段，包括适用于以下的那些形式：(1)肠胃外给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射剂，例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；(2)局部给药，例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂给予皮肤；(3)阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；(4)眼用；(5)透皮；(6)经粘膜；或(7)经鼻。另外，可以将本公开的抗体或其抗原结合片段或组合物植入患者体内或使用药物递送系统注射。参见例如urquhart等人，24《药理学与毒理学年评(ann.rev.pharmacol.toxicol.)》199(1984)；《农药与药物的控释(controlled release of pesticides&pharmaceuticals)》(lewis编，纽约普莱南出版社(plenum press)，1981)；美国专利第3,773,919号、第3,270,960号。
[3500]
包含本文描述的抗体或抗原结合片段的本文公开的组合物还可以含有多于一种所治疗的特定适应症所必需的活性化合物，优选具有互补活性但不会相互产生不利影响的活性化合物。例如，组合物还可以包含细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂和/或血管生成抑制剂，例如vegfr拮抗剂。这类分子宜以对预期目的有效的量组合存在。包含本文描述的抗体或抗原结合片段的组合物的活性成分也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微粒、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸酯)微胶囊。这类技术在《雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》(第16版，osol编,1980)中公开。药物组合物也可以在囊泡中递送，特别是在脂质体中递送(参见langer 1990《科学》249:1527-1533；treat等人(1989)《用于传染病与癌症治疗中的脂质体(liposomes in the therapy of infectious disease and cancer)》,lopez-berestein和fidler(编),纽约liss,第353-365页；lopez-berestein,出处同上第317-327页，一般见上)。脂质体包括乳液、泡沫、胶束、不溶性单层、磷脂分散体、片状层等，并且可以用作将m-csf抗体靶向特定组织以及延长组合物的半衰期的载体。多种方法可用于制备脂质体，如例如美国专利第4,837,028号和第5,019,369号中描述，这些专利通过引用并入本文。
[3501]
含有抗体的脂质体通过本领域已知的方法制备，例如epstein等人,《美国国家科学院院刊》82:3688(1985)；hwang等人，《美国国家科学院院刊》77:4030(1980)；和美国专利第4,485,045号和第4,544,545号。具有增强循环时间的脂质体公开于美国专利第5,013,556号中。特别有用的脂质体可以通过反相蒸发法用脂质组合物产生，所述脂质组合物包含磷脂酰胆碱、胆固醇和peg衍生的磷脂酰乙醇胺(peg-pe)。通过限定孔径的过滤器挤出脂质体，以产生具有所需直径的脂质体。本发明抗体的fab'片段可以如martin等人，《生物化学杂志》257:286-288(1982)中描述通过二硫化物交换反应偶联到脂质体。化学治疗剂(例如多柔比星)任选地包含在脂质体内[参见例如gabizon等人，《国家癌症研究所杂志(j.national cancer inst.)》81(19):1484(1989)]。
[3502]
在一些实施方案中，可以使用缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有本公开的抗体或抗原结合片段的固体疏水聚合物的半渗透基质，其中所述基质为成型制品的形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、l-谷氨酸和y乙基-l-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如lupron depot
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(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。虽然例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物能够在超过100天内释放分子，但某些水凝胶会在更短的时间内释放蛋白质。当封装的抗体长时间留在体内时，其会因暴露于37℃的湿气而变性或聚集，从而导致生物活性丧失和免疫原性可能发生变化。可以根据所涉及的机制设计合理的稳定策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫基-二硫键交换形成分子间s-s键，则可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制水分含量、使用适当的添加剂和开发特定的聚合物基质组分来实现稳定。在某些情况下，药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见langer，同上；sefton 1987《crc生物医药工程改造评论(crc crit.ref.biomed.eng.)》14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，可将控释系统放置在组合物的目标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如goodson，1984，《控释医学应用(medical applications of controlled release)》，同上，第2卷，第115-138页)。
[3503]
本公开的药物组合物可以用标准针头和注射器例如皮下或静脉内递送。另外，就皮下递送而言，笔式递送装置容易应用于递送本发明的药物组合物。这种笔式输送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常使用含有药物组合物的可更换药筒。一旦药筒内的所有药物组合物已给药并且药筒是空的，空药筒可以容易地被丢弃并替换为含有药物组合物的新药筒。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预先填充有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器中的药物组合物排空，即丢弃整个装置。许多可重复使用的笔式和自动注射器式递送装置在本发明的药物组合物的皮下递送中具有应用。实例包括但当然不限于autopen
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(英国伍德斯托克(woodstock,uk)的owen mumford公司)、disetronic
tm
笔(瑞士布格多夫(burghdorf,switzerland)的disetronic medical systems)、humalog mix 75/25
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笔、humalog
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笔、humalin70130
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笔(印第安那州印第安那波利斯(indianapolis,ind.)的礼来公司(eli lilly and co.,))、novopen
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i、ii和iii(丹麦哥本哈根(copenhagen,denmark)的诺和诺德(novo nordisk))、novopen junior
tm
(丹麦哥本哈根的诺和诺德)、bd
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笔(新泽西州富兰克林湖(franklin lakes,n.j.)的becton dickinson)、optipen
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、optipen pro
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、optipen starlet
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和opticlik
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(德国法兰克福(frankfurt,germany)的赛诺菲安万特(sanofi-aventis))，仅举几例。在药物组合物的皮下递送中具有应用的一次性笔式递送装置的实例包括但当然不限于solostar
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笔(赛诺菲安万特)、flexpen
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(诺和诺德)和kwikpen
tm
(礼来)。
[3504]
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过公知的方法制备。例如，可注射制剂可以例如通过将上文描述的抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于无菌水性介质或常规用于注射的油性介质中来制备。注射用水性介质有例如生理盐水、含有葡萄糖和其它助剂的渗溶液等，其可以与适当的增溶剂组合使
用，所述增溶剂例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、hco-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。油性介质使用例如芝麻油、大豆油等，其可以与例如苯甲酸苄酯、苯甲醇等增溶剂组合使用。如此制备的注射剂优选填充在合适的安瓿中。
[3505]
本公开的组合物可以是例如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮液或溶液的形式。上述抗体的含量可以为每剂型单位剂量约5至约500mg；尤其以注射剂的形式，优选上述抗体的含量为约5至约100mg，其它剂型优选为约10至约250mg。
[3506]
对于口服、含服和舌下给药，粉剂、悬浮液、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊和囊片作为固体剂型是可接受的。这些可以例如通过将本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂，例如淀粉或其它添加剂混合来制备。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、海藻酸盐、甲壳素、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可以含有其它成分以帮助给药，例如非活性稀释剂；或润滑剂，例如硬脂酸镁；或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯或山梨酸；或抗氧化剂，例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸；崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或香味剂。片剂和丸剂可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理。
[3507]
用于口服给药的液体剂型可以呈药学上可接受的乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液的形式，其可以含有非活性稀释剂，例如水。药物制剂和药物可以使用无菌液体制备成液体悬浮液或溶液，所述无菌液体例如但不限于油、水、醇和其组合。可添加药学上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于口服或肠胃外给药。
[3508]
如上所述，悬浮液可以包括油。这类油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液还可以含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液可以包括醇类，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚，例如但不限于聚(乙二醇)；石油烃，例如矿物油和矿物脂；以及水也可以用于悬浮液配制。
[3509]
对于鼻腔给药，药物制剂和药物可以是喷雾剂或气雾剂，其中含有适当的溶剂和任选的其它化合物，例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、ph调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和其组合。用于气雾剂制剂的推进剂可以包括压缩空气、氮气、二氧化碳或基于烃的低沸点溶剂。
[3510]
可注射剂型通常包括水性悬浮液或油性悬浮液，其可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。可注射形式可以是溶液相或用溶剂或稀释剂制备的悬浮液形式。可接受的溶剂或载体包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。或者，无菌油可以用作溶剂或悬浮剂。优选地，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
[3511]
对于注射而言，药物制剂和/或药物可以是适合用如上文描述的适当溶液重构的粉末。其实例包括但不限于冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射而言，制剂可以任选地含有稳定剂、ph调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和其组合。
[3512]
对于直肠给药，药物制剂和药物可以是栓剂、软膏、灌肠剂、片剂或乳膏的形式，用于在肠、乙状结肠曲和/或直肠中释放化合物。直肠栓剂是通过将一种或多种本发明化合物或化合物的药学上可接受的盐或互变异构体与可接受的载体，例如可可脂或聚乙二醇混合而制备的，其在正常存储温度下以固相存在并且在体内(例如在直肠中)在适合释放药物的那些温度下以液相存在。油也可以用于制备软明胶型制剂和栓剂。水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液以及甘油可以用于制备悬浮液制剂，其还可以含有悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素，以及缓冲剂和防腐剂。
[3513]
这些组合物中的抗体或其抗原结合片段的浓度可以有很大差异，即按重量计从小于约10％，通常至少约25％至最多75％或90％，并且将主要由流体体积、粘度等，根据所选特定给药模式进行选择。用于制备口服、局部和肠胃外给药的组合物的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易知的，并且描述在例如《雷明顿药物科学》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(1995)中，其通过引用并入本文。
[3514]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品，其含有可用于治疗上文描述的疾病、病症或病况，包括用于治疗癌症的材料。制品包括容器和标签。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。容器容纳对治疗病况有效的组合物并且可以具有无菌进入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的活性剂是本发明的抗体。容器上或与之相连的标签指示组合物用于治疗特定病况。制品可以进一步包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可以包括其它从商业和用户的角度所需的材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装说明书。
[3515]
本文描述的药物组合物和药物可用于治疗癌性疾病。
[3516]
治疗方法
[3517]
本公开提供了通过以有效治疗患者的量向患者给予本文公开的抗体或其抗原结合片段来治疗或预防癌症的方法，所述癌症包括但不限于赘生物、肿瘤、癌转移或以不受控制的细胞生长为特征的任何疾病或病症。
[3518]
治疗术语
[3519]
如本文所用，“受试者”、“患者”、“个体”等术语可互换使用并且指脊椎动物、哺乳动物、灵长类动物或人类。哺乳动物包括但不限于人类、灵长类动物、啮齿动物、野生或驯养动物，包括野生动物、农场动物、运动动物和宠物。灵长类动物包括例如黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猿和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包括例如小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔子和仓鼠。家养和狩猎动物包括例如牛、马、猪、鹿、野牛、水牛；猫科动物，例如家猫；以及犬科动物，例如狗、狐狸、狼；鸟类，例如鸡、鸸鹋、鸵鸟；以及鱼类，例如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼。术语“个体”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。受试者可以是雌性或雄性。
[3520]
术语“需要其”当在治疗性或预防性治疗的上下文中使用时，是指患有疾病、被诊断患有疾病或需要预防疾病，例如有罹患疾病风险的人。因此，有需要的受试者可以是需要治疗或预防疾病的受试者。
[3521]
如本文所用，术语“给药”是指通过一种方法或途径将化合物(例如本文公开的抗体或其抗原结合片段)置于受试者体内，该方法或途径将药剂至少部分递送到所需部位。包
含本文公开的抗体或其抗原结合片段的药物组合物可以通过在受试者中产生有效治疗的任何合适途径给予，所述途径包括但不限于静脉内、动脉内、注射或直接输注到组织实质等。在必要或需要时，给药可以包括例如脑室内(“icv”)给药、鼻内给药、颅内给药、腹腔内给药、小脑内给药或鞘内给药。
[3522]
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以是人类、非人类灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。人类以外的哺乳动物可以有利地用作代表与不受控制的细胞生长相关的病况或病症(例如癌症)的动物模型的受试者。非限制性实例包括鼠类肿瘤模型。另外，本文描述的组合物和方法可以用于治疗驯养动物和/或宠物。受试者可以是先前被诊断患有或鉴定为患有癌症的受试者。受试者可以是被诊断并且目前正在接受治疗，或寻求治疗、监测、调整或修改现有治疗的受试者，或者处于罹患指定病症(例如癌症)的风险下的受试者。
[3523]
术语“疾病”、“病症”或“病况”在本文中可互换使用，指身体或某些器官的状态的中断或干扰功能执行和/或引起症状的任何改变，所述症状为例如患者或与患者接触的人不适、功能障碍、痛苦或甚至死亡。疾病或病症还可能与瘟热、病痛、小病、固疾、障碍、紊乱、恶心、疾患、不适或感染有关。
[3524]
术语“癌症”是指以异常细胞的快速和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部扩散或经血流和淋巴系统扩散到身体的其它部位。术语“抗肿瘤效果”是指可以通过多种方式体现出来的生物学效果，包括但不限于例如肿瘤体积的减小、肿瘤细胞数量的减少、转移量的减少、预期寿命增加、肿瘤细胞增殖减少、肿瘤细胞存活率降低或与癌性病况相关的各种生理症状的改善。“抗肿瘤效果”还可以通过本发明的肽、多核苷酸、细胞和抗体首先预防肿瘤发生的能力来体现。
[3525]
示例性癌症
[3526]
在一些实施方案中，癌症可以是癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖细胞肿瘤、胚细胞瘤或黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症可以是膀胱癌、血液癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃肠癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。在一些实施方案中，癌症可以是赘生物、恶性癌、癌、未分化癌、巨细胞癌和梭形细胞癌、小细胞癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、淋巴上皮癌、基底细胞癌、毛基质癌、移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、腺癌；胃泌素瘤、胆管癌、肝细胞癌、肝细胞癌与胆管癌合并癌、小梁腺癌、腺样囊性癌、腺瘤性息肉內腺癌、腺癌、家族性腺瘤性息肉病、实体癌、类癌瘤、细支气管肺泡癌、乳头状腺癌、嫌色细胞癌、嗜酸细胞瘤、嗜酸细胞腺瘤、嗜碱细胞癌、透明细胞腺癌、颗粒细胞癌、滤泡状腺癌、乳头状和滤泡状腺癌、无包膜硬化性癌、肾上腺皮质癌、子宫内膜样癌、皮肤附件癌、顶泌腺癌、皮脂腺癌、耳垢腺癌(ceruminous adenocarcinoma)、粘液表皮样癌、囊腺癌、乳头状囊腺癌、乳头状浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粘液性腺癌、印戒细胞癌、浸润性导管癌、髓样癌、小叶癌、炎性癌、paget氏乳头病、乳腺腺泡细胞癌、腺鳞癌、带鳞状上皮化生的腺癌、胸腺瘤、卵巢间质瘤、泡膜细胞瘤、粒层细胞瘤、男性母细胞瘤、sertoli细胞癌、莱狄希细胞瘤(leydig cell tumor)、脂质细胞瘤、副神经节瘤、乳腺外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、血管球肉瘤、黑色素瘤、恶性雀斑样痣(lentigo maligna)、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤、粘膜黑色素瘤、结节性黑色素瘤、息肉状黑色素瘤、促结缔组织增生性黑色素瘤、皮肤恶性黑色素瘤、无黑色
素性黑色素瘤、浅表扩展型黑色素瘤、巨大色素痣内黑色素瘤、上皮样细胞黑色素瘤、蓝痣、肉瘤、纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、肺泡状横纹肌肉瘤、间质肉瘤、混合瘤、米勒氏混合瘤(mullerian mixed tumor)、肾胚细胞瘤、肝胚细胞瘤、癌肉瘤、间叶瘤、布伦纳瘤(brenner tumor)、叶状瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤、卵巢甲状腺瘤、绒毛膜癌、中肾瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)、血管外皮瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、近皮质骨肉瘤、软骨肉瘤、成软骨细胞瘤、间叶软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、牙源性肿瘤、成釉细胞牙肉瘤、成釉细胞瘤、成釉细胞纤维肉瘤、松果体瘤、脊索样神经胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、成星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、成少突神经胶质细胞瘤、原始神经外胚层瘤、小脑肉瘤、成神经节细胞瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、嗅神经源性肿瘤、脑膜瘤、神经纤维肉瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病(hodgkin'sdisease、hodgkin's)、副肉芽肿、淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、恶性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、其它特定非霍奇金淋巴瘤、组织细胞增生症、多发性骨髓瘤、肥大细胞肉瘤、免疫增生性小肠疾病、白血病、淋巴性白血病、浆细胞白血病、红白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、骨髓性白血病、嗜碱性白血病、嗜酸性白血病、单核细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、髓样肉瘤、毛细胞白血病或其组合。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、大细胞癌、类癌瘤、支气管腺癌、癌肉瘤、肺胚细胞瘤、巨细胞和梭形细胞癌以及肉瘤样癌。在一些实施方案中，肺癌是0、ia、ib、iia、iib、iiia、iiib或iv期肺癌。在一些实施方案中，肺癌是局限期或扩展期癌症。在一些实施方案中，癌症是t1a、t1b、t1c、t2a、t2v、t3期、t3 inv、t3 centr、t3 satell、t4 inv、t4 ipis、n1或n2。
[3527]
与第二治疗剂的组合治疗
[3528]
本公开的抗体可以本身或以本文公开的药物组合物的形式给予受试者以治疗或预防疾病，例如癌症。本文描述的抗体或其抗原结合片段或组合物可以单独或与用于治疗癌症的第二治疗剂或疗法组合给药。可用于治疗癌症的第二疗法的实例可以包括但不限于放射疗法、冷冻疗法、抗体疗法、化学疗法、光动力疗法、手术、激素疗法、免疫疗法、细胞因子疗法或与常规药物的组合疗法。在一些实施方案中，第二治疗剂可以是细胞毒性药物、肿瘤疫苗、肽、肽体(pepti-body)、小分子、细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、免疫调节剂、干扰素、白介素、免疫刺激性生长激素、细胞因子、维生素、矿物质、芳香酶抑制剂、rnai、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、癌症化疗剂、treg靶向剂、另一种抗体、免疫刺激抗体、nsaid、皮质类固醇、膳食补充剂，例如抗氧化剂、顺铂、异环磷酰胺、太平洋紫杉醇、紫杉烷、拓扑异构酶i抑制剂(例如cpt-11、拓扑替康(topotecan)、9-ac和gg-211)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸、长春瑞滨、特莫代尔(temodal)和紫杉醇。在一些实施方案中，第二治疗剂是选自以下组成的组的化疗剂：基于铂的化合物、具有抗癌活性的抗生素、蒽环类、蒽醌、烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、紫杉烷、紫杉类(taxoid)、微管抑制剂、长春花生物碱、叶酸拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂、gnrh类似物和5α-还原酶抑制剂二膦酸盐。
[3529]“细胞毒性剂”是指对细胞具有细胞毒性和/或细胞生长抑制作用的药剂。“细胞毒性作用”是指目标细胞的消耗、消除和/或杀伤。“细胞生长抑制作用”是指细胞增殖的抑制。
[3530]
在一些实施方案中，第二治疗剂可以是pd-1抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、mtor途径抑制剂、jak2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(tki)、pi3k抑制剂、蛋白激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、细胞内信号传导抑制剂、ras/raf信号传导抑制剂、mek抑制剂、akt抑制剂、存活信号传导蛋白抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、治疗性单克隆抗体、trail路径促效剂、抗血管生成剂、金属蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂、免疫偶联物、抗体药物偶联物、抗体片段、双特异性抗体、双特异性t细胞接合物(bite)。在一些实施方案中，另一种抗体选自西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、阿德木单抗(adecatumumab)、奥瑞戈单抗(oregovomab)、奥那妥株单抗(onartuzumab)；阿波单抗(apomab)、马帕木单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、可那木单抗(conatumumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、替伊莫单抗(ibritumomab triuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)、本妥昔单抗瑞他汀(brentuximab vedotin)、吉妥珠单抗奥加米星(gemtuzumab ozogamicin)、克利妥珠单抗司西坦(clivatuzumab tetraxetan)、pemtumomab,曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)、贝伐单抗(bevacizumab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、阿柏西普(aflibercept)。在又一个实施方案中，第二治疗剂可以是目前用于治疗癌症的抗体。这类抗体的实例包括但不限于ovarex、panorex、bec2、imc-c225、vitaxin、campath i/h、smart mi95、lymphocide、smart i d10和oncolym。在一些实施方案中，另一种抗体是选自靶向ctla4、pd-1、pdl-1、lag-3、tim-3、btla、b7-h4、b7-h3、vista中的一种或多种的拮抗性抗体和/或靶向cd40、cd137、ox40、gitr、cd27、cd28、icos中的一种或多种的促效性抗体或其组合的免疫刺激性抗体。在一些实施方案中，靶向免疫抑制细胞treg和/或mdsc的第二治疗剂选自抗有丝分裂药物、环磷酰胺、吉西他滨、米托蒽醌(mitoxantrone)、氟达拉滨(fludarabine)、沙利度胺(thalidomide)、沙利度胺衍生物、cox-2抑制剂、通过识别treg细胞表面受体直接靶向treg的消耗或杀灭抗体、抗cd25达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、配体定向毒素、一种人类il-2与白喉毒素的融合蛋白地尼白介素(denileukin diftitox)或一种针对cd25的scfv与假单胞菌外毒素的融合体lmb-2、靶向treg细胞表面受体的抗体、tlr调节剂、干扰腺苷协作途径的药物、外核苷酸酶抑制剂或a2a腺苷受体抑制剂、tgf-β抑制剂、趋化因子受体抑制剂、视黄酸、全反式视黄酸(atra)、维生素d3、磷酸二酯酶5抑制剂、西地那非(sildenafil)、ros抑制剂和硝基阿司匹林(nitroaspirin)。在一些实施方案中，第二治疗剂是选自以下细胞因子中的一种或多种的细胞因子疗法：例如il-2、il-7、il-12、il-15、il-17、il-18和il-21、il23、il-27、gm-csf、ifnα(干扰素α)、ifnα-2b、ifnβ、ifnγ及其不同的递送策略。在一些实施方案中，第二治疗剂是治疗性癌症疫苗，选自以下组成的组：包括用于对肿瘤抗原产生免疫原性反应的蛋白质或肽的外源性癌症疫苗；编码肿瘤抗原的重组病毒和细菌载体；
编码肿瘤抗原的基于dna的疫苗；靶向蛋白质的基于树突状细胞的疫苗；全肿瘤细胞疫苗、表达gm-csf、icos和/或flt3配体的基因修饰肿瘤细胞；溶瘤病毒疫苗。
[3531]
在一些实施方案中，第二治疗剂包括epo、g-csf、更昔洛韦(ganciclovir)；抗生素，亮丙瑞林；哌替啶(meperidine)；齐多夫定(zidovudine；azt)；白介素1至18，包括突变体和类似物；干扰素或细胞因子，例如干扰素α、
′
和γ激素，例如促黄体素释放激素(lhrh)和类似物，以及促性腺素释放激素(gnrh)；生长因子，例如转化生长因子、成纤维细胞生长因子(fgf)、神经生长因子(ngf)、生长激素释放因子(ghrf)、表皮生长因子(egf)、成纤维细胞生长因子同源因子(fgfhf)、肝细胞生长因子(hgf)和胰岛素生长因子(igf)；肿瘤坏死因子-α(tnf-α)；侵袭抑制因子-2(iif-2)；骨形成蛋白1-7(bmp 1-7)；生长抑素；胸腺素-a-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(sod)；补体因子；抗血管生成因子；抗原物质；和前药。
[3532]
前药是指药物活性物质的前体或衍生物形式，与亲本药物相比，其对肿瘤细胞的细胞毒性较小或无细胞毒性，并且能够被酶促激活或转化为活性或活性更高的亲本形式。参见例如wilman,“癌症化疗前药(prodrugs in cancer chemotherapy)”《生物化学学会学报(biochemistry society transactions)》,14,第375-382页,第615次会议贝尔法斯特(1986)以及stella等人,“前药：靶向药物递送的化学途径(prodrugs:a chemical approach to targeted drug delivery),”《定向药物递送(directed drug delivery)》，borchardt等人(编)，第247-267页，humana出版社(1985)。前药包括但不限于含磷酸盐的前药、含硫代磷酸盐的前药、含硫酸盐的前药、含肽前药、d-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含内酰胺的前药、任选取代的含苯氧基乙酰胺的前药或任选取代的含苯乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，其可以转化为活性更强的无细胞毒性药物。可以衍生成用于本文的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于上文描述那些化学治疗剂。
[3533]
在另一个实施方案中，在第二治疗剂之前(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、2天或1周之前)、之后(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、2天或1周之后)或与之同时给予本文公开的抗体或其抗原结合片段以预防或治疗癌症。在另一个实施方案中，第二治疗剂可以是对一种或多种癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体。在一些实施方案中，癌症是难以用其它抗癌治疗或第二治疗剂治疗的。在一些实施方案中，癌症处于缓解期。在一些实施方案中，将本文公开的一种或多种抗体或其抗原结合片段给予动物，优选哺乳动物，最优选人类。在一些实施方案中，本文公开的抗体或其抗原结合片段在癌症手术切除后给药。本公开的方法和组合物考虑了本文公开的单一抗体或其抗原结合片段，以及本文公开的多于一种抗体或其抗原结合片段的组合或“混合物(cocktail)”。在一些实施方案中，多于一种抗体包含本文公开的至少2种、至少3种、至少4种、所有5种抗体或其抗原结合片段。这类抗体混合物可能具有某些优势，因为其含有利用不同效应机制的抗体或将细胞毒性抗体与依赖免疫效应功能的抗体直接结合。
[3534]
基于抗体的基因疗法
[3535]
在本公开的另一方面，给予包含编码抗体或其抗原结合片段的序列的核酸分子以通过基因疗法治疗、抑制或预防疾病或病症。在一些实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，疾病是皮肤癌。在一些实施方案中，疾病是皮肤黑色素瘤。在一些实施方案中，疾病与抗体结合的抗原的异常表达和/或活性相关。基因疗法是指通过向受试者给予表达的或
可表达的核酸分子而进行的疗法。在本公开的这个实施方案中，核酸分子产生其编码的蛋白质(例如，本文公开的抗体或抗原结合片段)，其介导治疗效果。可以根据本发明使用任何可用的基因治疗方法。示例性方法描述如下。关于基因治疗方法的一般评述，参见goldspiel等人，《临床药学(clinical pharmacy)》12:488-505(1993)；wu和wu,《生物疗法(biotherapy)3:87-95(1991)；
[3536]
在一个方面，核酸分子包含编码抗体的核酸序列，所述核酸分子是在合适宿主中表达抗体或其片段或嵌合蛋白或其重链或轻链的表达载体的一部分。具体地，这类核酸序列具有与抗体编码区可操作连接的启动子，所述启动子是可诱导的或组成型的，并且任选地是组织特异性的。
[3537]
在另一个特定的实施方案中，使用核酸分子，其中抗体编码序列和任何其它所需序列的侧接促进基因组中所需位点的同源重组的区域，从而提供抗体编码核酸的染色体内表达(koller和smithies，《美国国家科学院院刊》86:8932-8935(1989)；zijistra等人，《自然》342:435-438(1989)。在一些实施方案中，表达的抗体是单链抗体；或者，核酸序列包括编码抗体的重链和轻链或其片段的序列。
[3538]
将核酸分子递送到患者体内可以是直接的，在这种情况下患者直接暴露于核酸或携带核酸的载体，或者可以是间接的，在这种情况下，细胞首先在体外由核酸转化，然后移植到患者体内。这两种方法分别被称为体内或离体基因疗法。
[3539]
在一个具体的实施方案中，核酸分子在体内直接给药，其在体内表达以产生编码的产物。这可以通过本领域已知的多种方法中的任何一种来实现，例如通过将其构建为适当核酸表达载体的一部分并给药以使其成为细胞内的，例如通过使用有缺陷的或减毒的反转录病毒或其它病毒载体进行感染(参见美国专利第4,980,286号)，或通过直接注射裸dna，或通过使用微粒轰击(例如基因枪；biolistic，dupont)，或用脂质或细胞表面受体或转染剂包覆，封装在脂质体、微粒或微胶囊中，或通过将其与已知进入细胞核的肽连接给药，通过将其与经历受体介导的内吞作用的配体连接给药(参见例如wu和wu，《生物化学杂志》262:4429-4432(1987))(可用于靶向特异性表达受体的细胞类型)等。在另一个实施方案中，可以形成核酸-配体复合体，其中配体包含融合病毒肽以破坏核内体，使核酸避免溶酶体降解。在另一个实施方案中，可以通过靶向特定受体在体内靶向核酸以进行细胞特异性摄取和表达(参见例如pct公开wo 92/06180；wo 92/22635；wo92/20316；wo93/14188、wo 93/20221)。或者，可以通过同源重组将核酸引入细胞内并且并入宿主细胞dna中以进行表达(koller和smithies，《美国国家科学院院刊》86:8932-8935(1989)；zijistra等人，《自然》342:435-438(1989))。
[3540]
在一个具体实施方案中，使用含有编码本发明抗体的核酸序列的病毒载体。例如，可以使用反转录病毒载体(参见miller等人，《酶学方法(meth.enzymol.)》217:581-599(1993))。这些反转录病毒载体含有正确包装病毒基因组和整合到宿主细胞dna中所必需的组分。编码用于基因疗法中的抗体的核酸分子被克隆到一种或多种载体中，这有助于将基因递送到患者体内。关于反转录病毒载体的更多细节可以见于boesen等人，《生物疗法》6:291-302(1994)中。
[3541]
腺病毒也可以用于本发明。另一种基因治疗方法涉及通过诸如电穿孔、脂质转染、磷酸钙介导的转染或病毒感染的方法将基因转移到组织培养中的细胞中。通常，转移方法
包括将可选择标记物转移至细胞。然后对细胞进行选择以分离那些已经吸收并表达转移基因的细胞。然后将这些细胞递送到患者。
[3542]
在这个实施方案中，在体内给予所得重组细胞之前将核酸分子引入细胞中。这种引入可以通过本领域已知的任何方法进行，包括但不限于转染、电穿孔、显微注射、用含有核酸序列的病毒或噬菌体载体感染、细胞融合、染色体介导的基因转移、微细胞介导的基因转移、原生质球融合等。本领域已知许多用于将外源基因引入细胞的技术(参见例如loeffler和behr，《酶学方法》217:599-618(1993))，并且可以根据本发明使用，前提是接受者细胞的必要发育和生理功能不被破坏。所述技术应提供核酸向细胞的稳定转移，使得核酸可由细胞表达并且优选可由其细胞子代遗传和表达。可以通过本领域已知的各种方法将所得重组细胞递送给患者。重组血细胞(例如造血干细胞或祖细胞)优选静脉内给药。预期使用的细胞量取决于所需效果、患者状态等，并且可以由本领域技术人员确定。
[3543]
为了基因治疗的目的可以引入核酸的细胞包括任何所需的可用细胞类型，包括但不限于上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、肝细胞；血液细胞，例如t淋巴细胞、b淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、粒细胞；各种干细胞或祖细胞，特别是造血干细胞或祖细胞，例如从骨髓、脐带血、外周血、胎肝等获得的。
[3544]
在一个实施方案中，用于基因疗法的细胞是患者自体的。将编码本发明抗体的核酸序列引入细胞中，使得其可以由细胞或其子代表达，然后在体内给予重组细胞以达到治疗效果。在一个具体实施方案中，使用干细胞或祖细胞。可以根据本发明的这个实施方案潜在地使用可以在体外分离和维持的任何干细胞和/或祖细胞(参见例如pct公开wo 94/08598；stemple和anderson，《细胞(cell)》71:973-985(1992)；rheinwald,《细胞生物学方法(meth.cell bio.)》21a:229(1980)；以及pittelkow和scott，《梅奥医学进展(mayo clinic proc)》61:771(1986))。
[3545]
剂量
[3546]
组合物将用于通过任何可用的方式，例如肠胃外给药对受试者进行体内给药。为了向受试者给药，本文描述的组合物或药物可以是无菌的，这可以通过无菌过滤膜过滤或本领域技术人员已知的其它方法容易地实现。在一个实施方案中，药物组合物已处理为不含热原或内毒素。测试药物组合物或药物的热原或内毒素以及制备不含热原或内毒素的药物组合物或药物，或制备具有临床可接受水平的内毒素的药物组合物或药物，是本领域普通技术人员所充分了解的。商业试剂盒可以用于测试药物组合物或药物的热原或内毒素。
[3547]
本文描述的抗体或其抗原结合片段以符合良好医学实践的方式配制、定剂量和给药。在这方面考虑的因素包括被治疗的特定病症、被治疗的特定受试者、个体受试者的临床状况、疾病的原因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排以及医生已知的其它因素。要给予的“治疗有效量”将受这些考虑因素控制，并且是指改善、治疗或稳定癌症所必需的最小量；延长进展钱时间(无进展存活持续时间)或治疗肿瘤、休眠肿瘤或微转移或预防其发生或复发。本文公开的抗体或其抗原结合片段任选与一种或多种目前用于预防或治疗癌症或降低患癌症风险的另外的治疗剂一起配制。这类其它药剂的有效量取决于制剂中存在的抗体或其抗原结合片段的量、病症或治疗的类型以及上述其它因素。所述药剂通常以与本文之前使用的相同的剂量和给药途径使用，或以迄今为止使用的剂量的约1％至99％使用。
[3548]
抗体的剂量可以根据要给药的受试者的年龄和身型、目标疾病、病况、给药途径等而变化。优选的剂量通常根据体重或体表面积计算。当本文公开的抗体或其抗原结合片段用于治疗成年患者的病况或疾病时，可能有利的是通常以约0.01至约20mg/kg体重，更优选约0.02至约7、约0.03至约5、或约0.05至约3mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg体重的单剂量静脉内给予本发明抗体。根据病况的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。给药的有效剂量和时间安排可以凭经验确定；例如，可以通过定期评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域众所周知的方法进行剂量的种间类推(例如，mordenti等人，1991，《药学研究(pharmaceut.res.)》8:1351)。
[3549]
有利地，将上文描述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的这类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。
[3550]
给药可以是例如通过一次或多次单独给药，或通过连续输注进行。对于数天或更长时间的重复给药，取决于病况，治疗持续直至癌症得到治疗，例如通过本领域已知的方法测量。然而，其它剂量方案可能是有用的。在一个非限制性实例中，本文公开的抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量范围，包括但不限于5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg，每周、每两周或每三周给药一次。可以通过常规技术和分析法容易地监测使用本文描述的方法的进展。使用本文描述的方法的疗法的持续时间将持续长达医学上指示的时间或直到达到所需治疗效果(例如，本文描述的效果)。在某些实施方案中，本文描述的一种或多种抗体或其抗原结合片段或组合物的给药持续1个月、2个月、4个月、6个月、8个月、10个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、20年或直至受试者有生之年的一段时间。
[3551]
治疗效果
[3552]
包含给予本公开的抗体或其抗原结合片段或药物组合物的癌症治疗方法的功效可以通过通常用于评估癌症治疗的各种评估指标来测量，包括但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、进展时间、存活持续时间、无进展存活期、总体反应率、反应持续时间和生活质量。本文公开的抗体或其抗原结合片段可能需要对药物的临床反应的独特测量和定义。在癌症的情况下，治疗有效量的本文公开的抗体、其抗原结合片段或包含所述抗体与抗原结合片段的组合物可以减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓并且优选地阻止)癌细胞浸润到外周器官；抑制(即在一定程度上延迟并优选阻止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与病症相关的一种或多种症状。就本文公开的抗体或其抗原结合片段起到防止生长和/或杀灭现有癌细胞的作用而言；其可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。癌症疗法的体内功效可以例如通过评估存活持续时间、无进展存活持续时间(pfs)、反应率(rr)、反应持续时间和/或生活质量来测量。
[3553]
在与治疗或预防膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)相关的那些实施方案中，与膀胱癌相关的症状包括但不限于腰痛、血尿、尿痛或尿频以及体重减轻。
[3554]
在与治疗或预防脑癌(例如低分级神经胶质瘤)相关的那些实施方案中，与脑癌相关的症状包括但不限于头痛、呕吐和癫痫发作。视力丧失可由视神经胶质瘤引起。四肢的疼痛、虚弱或麻木可由脊髓神经胶质瘤引起。例如，由于额叶中的肿瘤，可能会出现推理能力差、社交行为不当、性格改变、计划不周、抑制力下降和语言输出减少。例如，由于颞叶中的肿瘤，可能会出现记忆力差、听力丧失、语言理解困难。例如，由于顶叶中的肿瘤，可能会出
现语言理解能力差和说话困难、书写、绘画、命名和识别困难以及空间和视觉感知能力差。例如，由于小脑中的肿瘤，可能会出现平衡、肌肉运动和姿势不佳。例如，由于脑干肿瘤，可能会出现癫痫、内分泌问题、呼吸变化、视力变化、头痛和部分瘫痪。
[3555]
在与治疗或预防乳腺癌相关的那些实施方案中，与乳腺癌相关的症状包括但不限于乳房或腋下(腋窝)中的新肿块；乳房、腋窝或锁骨的全部或部分肿胀(即使没有感觉到明显的肿块)；皮肤刺激或凹陷(有时看起来像橘皮)；乳房或乳头疼痛；乳头内陷(内翻)；乳头或乳房皮肤发红、变色、鳞屑、剥落或增厚；乳头溢液(母乳除外)；乳房或乳头刺痛、瘙痒、敏感性增加、灼痛、疼痛、压痛；以及纤维腺瘤。
[3556]
在与治疗或预防宫颈癌相关的那些实施方案中，与宫颈癌相关的症状包括但不限于经期期间或之后的血斑或轻微出血、比平时更长和更重的月经出血、性交后出血、冲洗或盆腔检查、阴道分泌物增加、性交时疼痛、更年期后出血以及无法解释的持续性盆腔和/或背痛。
[3557]
在与治疗或预防胆管癌相关的那些实施方案中，与胆管癌相关的症状包括但不限于腹痛、皮肤和眼白发黄(黄疸)、皮肤强烈发痒、大便呈白色、疲劳、体重意外下降。
[3558]
在与治疗或预防结直肠癌相关的那些实施方案中，与结直肠癌相关的症状包括但不限于排便习惯改变，例如腹泻、便秘或持续超过几天的大便变窄；直肠出血；黑便或便血；胃绞痛或不断阵痛；食欲下降、呕吐、体重减轻、虚弱和疲劳；皮肤和眼睛黄疸样泛黄；排便后感觉肠道未适当排空；粪便中的血液使大便呈黑色；直肠流出鲜红色的血液；腹部疼痛和腹胀；腹部饱胀感；即使一段时间不进食，医生仍感觉得到腹部或直肠中的肿块；以及男性或更年期后女性无法解释的铁缺乏。
[3559]
在与治疗或预防食管癌相关的那些实施方案中，与食管癌相关的症状包括但不限于吞咽困难、呕吐、体重减轻、咳嗽、声音变化、疼痛和不适、酸反流、胸痛、吞咽困难和疼痛、锁骨周围淋巴结肿大、胸骨后痛或喉咙痛、恶心、食物回流和吐血。
[3560]
在与治疗或预防头颈部鳞状细胞癌相关的那些实施方案中，与头颈部鳞状细胞癌相关的症状包括但不限于肿胀或疮无法愈合；最常见的症状是口腔出现红色或白色斑块，头部或颈部有痛或不痛的肿块、凸块或硬块，持续性喉咙痛，无法用卫生解释的口腔异味，声音嘶哑或声音改变，鼻塞或持续鼻塞，频繁流鼻血和/或异常流鼻涕，呼吸困难，复视，头颈部身体部位麻木或疲软，咀嚼、吞咽或移动下巴或舌头时疼痛或困难，下巴疼痛，唾液或痰液(从呼吸道排出到口腔中的粘液)中有血，牙齿松动，假牙不再适合，不明原因的体重减轻，疲劳，以及耳痛或感染。
[3561]
在与治疗或预防肾癌相关的那些实施方案中，与肾癌相关的症状包括但不限于尿中带血、腹部肿块、食欲不振和/或意外的体重减轻、贫血、疲劳、高温、大量出汗、血钙水平升高和高血压。
[3562]
在与治疗或预防肝癌相关的那些实施方案中，与肝癌相关的症状包括但不限于腹部不适、疼痛和压痛；皮肤和眼白发黄，称为黄疸；白色、粉笔状大便；容易恶心、呕吐、擦伤或出血；虚弱；疲劳；肝脏肿大；瘙痒；腹部肿块；发烧；贫血；呕吐；背痛；脾脏肿大；和腿部肿胀。
[3563]
在与治疗或预防肺癌相关的那些实施方案中，与肺癌相关的症状包括但不限于咳嗽，特别是如果咳嗽持续或变得剧烈，与咳嗽引起的疼痛无关的胸部、肩部或背部疼痛；痰
的颜色或体积改变；呼吸急促；声音改变或声音嘶哑；每次呼吸时发出刺耳的声音(喘鸣)；反复出现的肺部问题，例如支气管炎或肺炎；咳痰或咳出粘液，尤其是带血、咳血；食欲不振或不明原因的体重减轻；肌肉萎缩(也称为恶病质)；疲劳；头痛；骨骼或关节疼痛；与意外伤害无关的骨折；神经系统症状，例如步态不稳或记忆力减退；颈部或面部肿胀；全身无力；出血；血栓；胸痛；骨痛；上腔静脉阻塞；和吞咽困难。
[3564]
在与治疗或预防间皮瘤相关的那些实施方案中，与间皮瘤相关的症状包括但不限于贫血、凝血障碍、肠梗阻、胸痛、持续性干咳、持续性刺耳咳嗽、咳血(咯血)、气短(呼吸困难)、下背部或肋骨区域疼痛、胸壁疼痛、呼吸痛、胸部皮下出现肿块、吞咽困难(吞咽障碍)、盗汗、发烧、恶心、不明原因的体重减轻、疲劳、腹部肿胀、腹腔积液、心包积液、腹膜渗液、胸腔积液或其组合。
[3565]
在与治疗囊腺癌相关的一些实施方案中，癌症包含浆液性囊腺癌，例如卵巢浆液性囊腺癌。在与治疗或预防卵巢浆液性囊腺癌相关的那些实施方案中，与囊腺癌相关的症状包括但不限于腹痛、腹部肿胀、腹围增加、腹胀、腹水、恶心、呕吐、排便异常、厌食、体重减轻、疲劳或其组合。
[3566]
在与治疗或预防胰腺癌如胰腺癌(paad)相关的那些实施方案中，与胰脏癌相关的症状包括但不限于腹痛、中背痛、腹胀、便秘、腹泻、食欲不振、食物消化困难、恶心、呕吐、胆囊肿大、肝脏肿大、血栓、黄疸(例如尿色深、大便色浅油腻、皮肤瘙痒或其组合)、体重减轻或其组合。厌食、胰管阻塞引起的消化不良和恶病质可引起体重减轻。有时，胰管阻塞可以导致胰腺炎发作。在一些实施方案中，深静脉和浅静脉血栓形成也是胰脏癌的症状，并且可以是恶性疾病的征兆。伴有恶心和呕吐的胃出口梗阻有时会发生在更晚期的疾病中。在一些实施方案中，使用本文描述的组合物和方法来抑制或治疗的胰脏癌的症状包括但不限于脂膜炎和抑郁症。在一些实施方案中，使用本文描述的组合物和方法来抑制或治疗的胰脏癌的症状包括但不限于糖尿病和/或糖耐量减低。
[3567]
在与治疗或预防嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或其组合相关的那些实施方案中，与嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或其组合相关的症状包括但不限于高血压、大量出汗、头痛、心跳加快(心动过速)、震颤、脸色苍白(苍白)、呼吸急促(呼吸困难)、焦虑或厄运感、便秘、体重减轻、皮肤潮红、出汗或其组合。
[3568]
在与治疗或预防前列腺癌相关的那些实施方案中，与前列腺癌相关的症状包括但不限于排尿困难；尿流的力度减弱或尿流中断；需要频繁排尿，尤其是在晚上，有时很急；难以开始排尿或抑制排尿；精液中有血；尿液中有血；骨盆区域不适；骨痛(例如背部、臀部、大腿、骨盆、肩部或其它骨骼的疼痛)；勃起功能障碍；排尿疼痛或灼痛；射出的液量减少；射精痛；腿部或足部肿胀或积液；不明原因的体重减轻；疲劳；排便习惯的改变；直肠有压力或疼痛；或其组合。
[3569]
在与治疗或预防肉瘤相关的那些实施方案中，与肉瘤相关的症状包括但不限于新的肿块或在受试者身体任何部位生长的肿块；腹痛；便血或呕血；黑色柏油样大便；或其组合。当肉瘤在腹部后部(腹膜后腔)生长时，症状还可能或替代地包括但不限于胃或肠的阻塞或出血；肉瘤压迫神经、血管或附近器官引起的疼痛；或其组合。
[3570]
在与治疗或预防黑色素瘤相关的那些实施方案中，与黑色素瘤如皮肤黑色素瘤相关的症状包括但不限于现有痣的变化(例如，痣具有不对称形状、不规则边缘、颜色变化、直
径变化、痣不断发展、瘙痒、出血或其组合)；受试者皮肤上出现新的色素沉着或外观异常的生长；不愈合的疮；色素从斑点边缘扩散到周围皮肤；超出痣边缘的发红或新肿胀；感觉变化，例如瘙痒、触痛或疼痛；痣表面的变化(例如鳞屑、渗出、出血或出现肿块或凸块)；或其组合。
[3571]
在与治疗或预防腺癌如胃腺癌相关的那些实施方案中，与腺癌相关的症状包括但不限于疲劳；进食后感觉腹胀；吃少量食物就感觉饱胀；吃饭时感觉很饱；吞咽困难(吞咽障碍)；经常打嗝；持续和/或严重的胃灼热；持续和/或严重消化不良；无法解释的和/或持续的恶心；胃痛；胸骨疼痛；持续呕吐；呕吐物含血；意外或非预期的体重减轻；呼吸急促；胃炎，胃壁发炎；贫血；胃溃疡病史；胃积液，可能会导致胃部感觉有肿块；含血黑色粪便；食欲不振；或其组合。
[3572]
在与治疗或预防睾丸癌相关的那些实施方案中，与睾丸癌相关的症状包括但不限于睾丸中的一个或两个中的肿块或肿大；阴囊有沉重感；腹部隐痛；腹部压痛；腹部疼痛；腹股沟隐痛；阴囊中突然积液；睾丸疼痛或不适；阴囊疼痛或不适；乳房组织增大；乳房组织的压痛；背痛；男孩青春期提前；呼吸急促；胸痛；咳嗽；头痛；意识模糊；或其组合。
[3573]
在与治疗或预防癌例如甲状腺癌的癌瘤相关的那些实施方案中，与癌瘤相关的症状包括但不限于颈部肿块；颈部肿胀；颈部疼痛，有时会上升到耳朵；喉咙痛；无法好转的声音嘶哑；无法好转的声音变化；吞咽困难；呼吸困难；非感冒引起的持续咳嗽；颈部淋巴结肿大；或其组合。
[3574]
在与治疗或预防子宫癌相关的那些实施方案中，与例如子宫癌肉瘤(ucs)、子宫体癌(ucec)或其组合的子宫癌相关的症状包括但不限于异常出血或斑点；阴道分泌物；更年期后阴道出血；月经期之间出血；骨盆疼痛；骨盆肿块；或其组合。
[3575]
在与治疗或预防葡萄膜黑色素瘤相关的那些实施方案中，与葡萄膜黑色素瘤相关的症状包括但不限于视野中感觉到闪光或灰尘斑点(飞蚊症)；虹膜上的黑斑越来越大；眼睛中央的黑圈(瞳孔)形状发生变化；眼睛视力不佳或模糊；周边视力丧失；或其组合。
[3576]
在一些实施方案中，可以使用本文描述的组合物和方法来抑制或治疗癌症的一种或多种症状。在其它实施方案中，本文描述了用于延长易患癌症或被诊断患有癌症的人类受试者的无进展存活期的方法。疾病进展时间定义为从给药到疾病进展或死亡的时间。在一个优选的实施方案中，与单独的化学疗法治疗相比，使用本文公开的抗体或其抗原结合片段和一种或多种化疗剂的本发明组合治疗可以将无进展存活期显著延长至少约1个月、1.2个月、2个月、2.4个月、2.9个月、3.5个月，例如约1至约5个月。在另一个实施方案中，本文描述的方法可以显著提高用各种疗法治疗的易患癌症或被诊断患有癌症的一组人类受试者的反应率。反应率定义为对治疗有反应的治疗受试者的百分比。在一个实施方案中，与单独用化学疗法治疗的组相比，使用本文公开的抗体或其抗原结合片段(例如重组抗体或其抗原结合片段)和一种或多种化疗剂的本文描述的组合治疗显著增加了治疗的受试者组的反应率。
[3577]
例如，对于胰脏癌治疗，ct是测量肿瘤负荷的标准方法，并且临床试验通常使用recist标准(实体肿瘤反应评估标准)来衡量肿瘤反应。在与治疗相关的一些实施方案中，可用于预测治疗反应或疾病复发。
[3578]
如本文所用，术语“治疗(treat、treatment、treating)”或“改善”是指治疗性治
疗，其中目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或停止与疾病或病症相关病况的进展或严重程度。术语“治疗”包括减少或减轻与慢性免疫病况，例如但不限于慢性感染或癌症相关的病况、疾病或病症的至少一种副作用或症状。如果一种或多种症状或临床标记物减少，则治疗通常是“有效的”。或者，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效的”。即，“治疗”不仅包括症状或标记物的改善，而且还包括至少停止在没有治疗的情况下预期的进展减慢或症状恶化。有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻一种或多种症状、减轻疾病程度、使疾病状态稳定(即不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。疾病的术语“治疗”还包括缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)。
[3579]
例如，在一些实施方案中，本文描述的方法包含向受试者给予有效量的本文描述的抗体或其抗原结合片段以减轻癌症的症状。如本文所用，“减轻癌症的症状”是改善或减少与癌症相关的任何病况或症状。与同等的未治疗对照相比，这种减少或预防程度至少为5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％，如通过任何标准技术测量。理想地，如通过本领域已知的任何标准方法检测到的，癌症被完全清除，在这种情况下，认为癌症已经得到治疗。正在接受癌症治疗的患者是执业医师诊断出患有这种病况的患者。诊断可以通过任何合适的方式进行。诊断和监测可以涉及例如检测生物样本中癌细胞的水平(例如组织或淋巴结活检、血检或尿检)，检测生物样本中癌症的替代标记物的水平，检测与特定癌症相关的症状，或检测参与这类癌症的典型免疫反应的免疫细胞。
[3580]
如本文所用，术语“有效量”是指减轻疾病或病症的至少一种或多种症状所需的抗体或其抗原结合片段或包含其的组合物的量，并且涉及足够量的药理学组合物以提供所需的效果。因此，术语“治疗有效量”是指使用本文公开的方法的重组抗体或其抗原结合片段的量，其在给予典型受试者时足以产生特定效果。本文所用的有效量还将包括足以延迟疾病的症状的发展、改变疾病症状的过程(例如但不限于减缓疾病症状的进展)或逆转疾病症状的量。因此，不可能指定确切的“有效量”。然而，对于任何给定情况，可以由本领域的普通技术人员仅使用常规实验确定适当的有效量。
[3581]
有效量、毒性和治疗功效可以通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如用于测定ld50(对50％人群致死的剂量)和ed50(对50％人群治疗有效的剂量)。剂量可以变化，这取决于所用剂型和所用的给药途径。毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数并且可以表示为比率ld50/ed50—展现出大治疗指数的组合物和方法是优选的。治疗有效剂量可以从细胞培养分析法中初步估计。此外，可以在动物模型中配制剂量以实现包括ic50(即抗体或其抗原结合片段的浓度)在内的循环血浆浓度范围，这实现了在细胞培养物中或在适当的动物模型中确定的症状的最大半数抑制。例如，可以通过高效液相色谱测量血浆中的水平。可以通过合适的生物分析法来监测任何特定剂量的效果。剂量可以由医生确定，并根据需要进行调整，以适应观察到的治疗效果。
[3582]
癌症的治疗和/或预防包括但不限于减轻与癌症相关的症状、抑制癌症进展、促进癌症消退、促进免疫反应、抑制肿瘤生长、抑制肿瘤大小、抑制转移、抑制癌细胞生长、抑制癌细胞增殖或导致癌细胞死亡。
[3583]
术语“增加”、“提高”或“增强”在本文中均用于一般地表示静态显著量的增加；为免生疑问，术语“增加”、“提高”或“增强”意指与参考水平相比增加至少10％，例如增加至少
约10％、至少约20％，或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％，或与参考水平相比增加高达并包括100％，或10-100％之间的任何增加，或与参考水平相比增加至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍、或至少约10倍，或2倍与10倍或更多倍之间的任何增加。
[3584]
术语“减少”、“降低”、“减小”、“减低”或“下降”或“抑制”在本文中通常全部用于表示统计学显著量的减少。例如，“减少”、“减小”、“降低”或“抑制”是指与参考水平相比减少至少10％，例如减少至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％，或减少高达并包括100％(例如，与治疗前的参考水平相比，治疗后的肿瘤大小减少)，或与参考水平相比在10-100％之间的任何减少。在标记物或症状的上下文中，这些术语是指所述水平的统计学显著降低。降低可以是例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，并且优选下降到对于未患给定疾病的个体的正常范围内所接受的水平。减小或抑制可以指例如被治疗的病症的症状、转移或微转移的存在或大小、原发肿瘤的大小、休眠肿瘤的存在或大小。
[3585]
给药模式
[3586]
本文描述的抗体或其抗原结合片段可以通过任何适当途径给予有需要的受试者，所述途径使得有效治疗受试者。如本文所用，术语“给药”和“引入”可互换使用，并且是指通过一种方法或途径将抗体或其抗体部分置于受试者体内，所述方法或途径使得所述药剂至少部分定位于所需部位，例如炎症或癌症部位，从而产生所需的效果。
[3587]
在一些实施方案中，将本文描述的抗体或其抗原结合片段或包含其的组合物给予患有癌症的受试者，以通过全身性递送药剂或递送至所需表面或目标的任何给药模式进行抑制，并且可以包括但不限于注射、输注、滴注和吸入给药。本文还考虑了口服给药形式。“注射”包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、颅内、椎管内、脑脊髓内和胸骨内注射和输注。
[3588]
如本文所用的短语“肠胃外给药”是指肠内和局部给药以外的给药模式，通常通过注射给药。如本文所用的短语“全身性给药”和“外周给药”是指将双特异性或多特异性多肽药剂并非直接给药到目标部位、组织或器官，例如肿瘤部位中，使得其进入受试者的循环系统，并且因此经受新陈代谢和其它相似的过程。
[3589]
在一些实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段或包含其的组合物可以通过静脉内给药作为大丸剂或通过在一段时间内连续输注，通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部或吸入途径给药。如果广泛的副作用或毒性与本文描述的抗体或其抗原结合片段或包含其组合物的使用有关，则特别需要局部给药，例如向发生血管生成的肿瘤或癌症部位给药。在一些实施方案中，离体策略也可以用于治疗应用。离体策略涉及用本文公开的核酸序列转染或转导从受试者获得的细胞。然后将转染或转导的细胞返回给受试者。细胞可以是多种类型中的任一种，包括但不限于造血细胞(例如骨髓细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、t细胞或b细胞)、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞或肌肉细胞。
[3590]
在一些实施方案中，本文公开的抗体或其抗原结合片段或包含其的组合物通过任何合适的方式给药，包括肠胃外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内给药，并且如果局部免疫抑制治
疗需要，病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段或组合物通过脉冲输注适当地给药，特别是在抗体剂量递减的情况下。优选通过注射给予药剂，最优选静脉内或皮下注射，部分取决于给药是短暂的还是长期的。在一些实施方案中，当肿瘤的病症或位置允许时，例如通过直接注射局部给予本公开的抗体或其抗原结合片段或组合物，并且注射可以定期重复。在一些实施方案中，还可以将本公开的抗体或其抗原结合片段或组合物全身性地递送至受试者或直接递送至肿瘤细胞，例如递送至手术切除肿瘤后的肿瘤或肿瘤床，以便预防或减少例如休眠肿瘤的局部复发或转移，或微转移。
[3591]
考虑将靶向抗体的声穿孔方法用于本文描述的抑制肿瘤的方法的一些实施方案中，以便增强本文提供的包含抗体及其抗原结合片段的治疗组合物的功效和效力。如本文所用，“声穿孔”是指使用优选在超声频率下的声音，或超声与造影剂(例如稳定的微泡)的相互作用以暂时改变质膜的渗透性，从而允许例如治疗剂的大分子的摄取。由声穿孔引起的膜通透性是短暂的，从而在超声暴露后使药剂被困在细胞内。声穿孔采用微泡的声空化来增强大分子的递送。
[3592]
因此，在方法的一些实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段与例如微泡的超声造影剂混合，可以局部或全身注射到需要治疗癌症的受试者中，并且超声可以偶合甚至聚焦到限定区域，例如肿瘤部位，以实现靶向递送。在一些实施方案中，方法使用聚焦超声方法来实现靶向递送。如本文所用，hifu或“高强度聚焦超声”是指使用高强度超声加热和破坏恶性或病原组织而不对覆盖或周围健康组织造成损害的非侵入性治疗方法。如khaibullina等人，49《核医学杂志(j.nucl.med.295(2008)和wo 2010/127369中描述，hifu也可以用作递送治疗剂，例如抗体或其抗体片段的手段。
[3593]
还考虑使用超声造影(ceus)方法，与本文描述的抗体或其抗原结合片段一起使用。超声造影(ceus)是指将超声造影介质和超声造影剂应用于传统医学超声检查。超声造影剂是指依赖于声波从物质之间的界面反射的不同方式的试剂。多种微泡造影剂可用于本文描述的组合物和方法。微泡的壳构成、气核构成以及其是否有靶向性可能会有所不同。与以血管生成病症为特征的受体结合的靶向配体可以与微泡偶联，使微泡复合体能够选择性地积聚在所关注区域，例如患病组织或异常组织。这种形式的分子显像，称为靶向超声造影，只有在靶向微泡结合在所关注区域时才会产生强烈的超声信号。靶向超声造影在医学诊断和医学治疗中都有许多应用。在一些实施方案中，使用靶向超声递送将本文描述的抗体或其抗原结合片段给予需要治疗癌症或肿瘤的受试者。
[3594]
诊断用途
[3595]
本文提供使用抗体检测、诊断和监测与抗原表达(相对于正常样本增加或减少，和/或表达不适当，例如在通常缺乏表位表达的组织和/或细胞中存在表达)相关的疾病、病症或病况的方法。本文提供确定患者是否将对抗体疗法有反应的方法。
[3596]
在一些实施方案中，方法包含使用本文公开的抗体检测患者是否具有表达目标抗原的细胞。在一些实施方案中，检测方法包含使样本与本公开的抗体或其抗原结合片段接触，并确定结合水平是否与参考或比较样本(例如对照)的结合水平不同。在一些实施方案中，方法可以用于确定本文描述的抗体或多肽是否适合受试者的治疗。在一些实施方案中，使细胞或细胞/组织溶解物与抗体接触并确定抗体与细胞之间的结合。当测试细胞与相同
组织类型的参照细胞相比显示出结合活性时，可能表明受试者将受益于抗体治疗。在一些实施方案中，测试细胞来自人类组织。在一些实施方案中，测试细胞来自人血。
[3597]
可以使用本领域已知的用于检测特异性抗体-抗原结合的各种方法。可以进行的示例性免疫分析法包括荧光偏振免疫分析法(fpia)、荧光免疫分析法(fia)、酶免疫分析法(eia)、浊度抑制免疫分析法(nia)、酶联免疫吸附分析法(elisa)和放射免疫分析法(ria)。指示剂部分或标记基团可以连接到本发明抗体上并被选择以满足方法的各种使用需要，这通常由分析设备的可用性和相容的免疫分析程序决定。适当标记包括但不限于放射性核素(例如125i、131i、35s、3h或32p)、酶(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶或β-半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如荧光素、罗丹明、藻红蛋白、gfp或bfp)或发光部分(例如，由加利福尼亚州帕罗奥图的量子点公司(quantum dot corporation,palo alto,calif.)提供的qdottm纳米粒子)。用于进行上述各种免疫分析法的通用技术是本领域普通技术人员已知的。
[3598]
出于诊断目的，抗体或其抗原结合片段可以用可检测的部分标记，所述部分包括但不限于放射性同位素、荧光标记和本领域已知的各种酶-底物标记。将标记与抗体偶联的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，抗体不需要被标记，并且可以使用与第一抗体结合的第二标记抗体来检测其存在。本发明的抗体或其抗原结合片段可以用作癌相关抗原的亲和纯化剂或用于癌相关抗原蛋白的诊断分析法中，例如检测其在特定细胞、组织或血清中的表达。本文公开的抗体或其抗原结合片段还可以用于体内诊断分析法。通常，出于这些目的，抗体用放射性核素(例如u1in、99tc、14c、131i、12si、3h、32p或3ss)标记，以便可以使用免疫闪烁法定位肿瘤。
[3599]
本发明的抗体可以用于任何已知的分析方法，例如竞争性结合分析法、直接和间接夹心分析法如elisa和免疫沉淀分析法。zola，《单克隆抗体：技术手册》，第147-158页(crc出版社公司1987)。抗体还可以用于免疫组织化学，以使用本领域已知的方法标记肿瘤样本。为方便起见，本发明的抗体可以提供在试剂盒中，即预定量的试剂与用于进行诊断分析法的说明的包装组合。当抗体用酶标记时，试剂盒将包括酶所需的底物和辅因子(例如，提供可检测生色团或荧光团的底物前体)。另外，可以包括其它添加剂，例如稳定剂、缓冲液(例如阻断缓冲液或溶解缓冲液)等。各种试剂的相对量可以有很大的变化，以提供显著优化分析法的灵敏度的试剂溶液浓度。特别地，试剂可以作为干粉提供，通常是冻干的，包括在溶解时将提供具有适当浓度的试剂溶液的赋形剂。
[3600]
试剂盒
[3601]
本文还提供用于本文描述的任何方法的试剂盒、药物、组合物和单位剂型。本文提供包含治疗有效量的至少一种本文公开的抗体或其抗原结合片段的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒还包含第二治疗剂(例如化疗剂)。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段呈水性形式或冻干形式。试剂盒还包含稀释剂或重构溶液。
[3602]
试剂盒可以包括一个或多个包含抗体的容器(或单位剂型和/或制品)。在一些实施方案中，提供单位剂量，其中单位剂量含有预定量的包含抗体的组合物(例如治疗有效量)，含或不含一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，所述单位剂量在用于注射的一次性预填充注射器中提供。在一些实施方案中，包含抗体或其抗原结合片段的组合物可以包含盐水、蔗糖等；缓冲液，例如磷酸盐等；和/或在稳定和有效的ph范围内配制。在一些实
施方案中，抗体或其抗原结合片段可以作为冻干粉提供，其可以在添加例如无菌水的适当液体后重构。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段还包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段还包含肝素和/或蛋白聚糖。
[3603]
在一些实施方案中，试剂盒还包含用于根据本文描述的任何方法治疗癌症的说明。试剂盒还可以包含对选择合适的个体或治疗的描述。试剂盒中提供的说明通常是标签或包装说明书上的书面说明(例如试剂盒中包括的纸张)，但也可以接受机器可读说明(例如在磁盘或光存储盘上携带的说明)。在一些实施方案中，试剂盒还包含另一种治疗剂(例如抗癌抗体或化疗剂)。
[3604]
试剂盒采用合适的包装。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如密封的聚酯薄膜(mylar)或塑料袋)等。试剂盒可以选择性地提供另外的组件，例如缓冲液和解释性信息。因此，本技术还提供了制品，包括小瓶(例如密封小瓶)、瓶子、广口瓶、软包装等。
[3605]
虽然已经在本文显示并且描述了本技术的优选实施方案，但是将显而易见的是所述实施方案仅以实例方式提供。在不脱离实施方案的情况下，本领域技术人员可以想到多种变化、改变和替换；应当理解，在实践本文描述的方法时可以采用对本文描述的实施方案的各种替代。
[3606]
实例
[3607]
下面提供了用于计算机重构癌相关抗体的共有序列的示例性方法。本文还描述了用于估计免疫球蛋白组库多样性和鉴定组库中存在的克隆重排免疫球蛋白cdr3序列的计算分析方法。考虑将这些方法用于重构所述免疫球蛋白的可变重链、可变轻链和相应cdr3的完整共有序列。
[3608]
实例1：免疫球蛋白组库多样性的估计
[3609]
记录和分析了tcga联盟(癌症基因组图谱，nci和nhgri)收集的代表30种癌症类型的10177名tcga患者的rna-seq fastq文件。将rna-seq样本(n＝10177)与免疫球蛋白的参考v、d和j基因比对，以鉴定样本中存在的所有成分。然后，鉴定相同的cdr3序列并按克隆型分组。将信息导出到制表符分隔且可理解的文本文件中(图1)。从最初的10177个样本中，剔除了4782个没有与免疫球蛋白重链基因对齐的读段或读段数目低于下采样阈值的样本。总共收集并分析了5395个样本的免疫球蛋白(ig)多样性信息。
[3610]
将vdjtools用于过滤掉非功能性(非编码)克隆型并计算基础多样性统计数据。将非功能性克隆型鉴定为在其受体序列中含有终止密码子或移码的那些克隆型。ig组库的多样性是基于根据以下计算的校正后的有效物种数目：chao等人,2013,《生态学与进化方法(methods in ecology and evolution)》,第4卷，第11期。这里，物种的有效数量是指shannon-wiener熵指数的幂阶，使得s物种群落的物种频率为p1,...pi,,...ps，而多样性(d)是shannon-wiener熵指数的幂阶(h)，由下式给出：
[3611][3612]
实例2：克隆免疫球蛋白序列的鉴定
[3613]
将r软件用于从第一比对步骤中获得的文件，以分析哪些样本通过了克隆阈值(ehbc《20)。在5395个样本中，有598个通过了此阈值。接下来，我们选择重链和轻链正确配对的样本作为确实可以鉴定的两条首选克隆链。选择271个样本进行进一步的抗体重构。
[3614]
实例3：vdj序列的比对和组装
[3615]
对通过第一比对步骤鉴定的免疫球蛋白区段进行比对以查看结果，允许探索沿v、d、j基因区段的序列错配频率分布，特别是在cdr3区长度统计中。这个比对步骤对于汇总组库非常有用，并且提供个别查询序列的重排和区域比对的详细视图。在下面的实例5中给出了关于比对和组装方法的更多细节。
[3616]
简而言之，首先使用bracer工具中提供的参考文件提供通过第一比对步骤从imgt鉴定的区段。然后使用内部建构的组装器重构重链d区段和轻链v-j连接序列(详细描述参见实例5)。为每个样本生成一个带有校正的重链d和轻链v-j连接序列的fasta文件。除了使用igblast v1.9.0组装的fasta文件外，还生成imgt数据库。将体细胞fasta序列输入igblast并获得最接近的重链和轻链区段id。最终组装的fasta序列作为下面描述的比对和可视化步骤的“参考”序列。本文提供了与癌症相关的抗体的最终
‘
重构’核苷酸和氨基酸共有序列。
[3617]
比对的质量控制和视觉确认
[3618]
使用从组装步骤生成的参考文件，将fastq在bowtie2默认模式下比对。输出的bam文件可以用于igv可视化，并且可已观察患者的突变。
[3619]
使用具有默认参数的bowtie2的3个示例性患者的实例比对和对应的超突变显示在图2a到2f中。使用自定义本地组装工具鉴定重链的d区段并编辑fasta文件的对应部分，因此，igv图的d区段中未显示突变。
[3620]
实例4：重排免疫球蛋白cdr3氨基酸序列的鉴定
[3621]
使用igblast从最终组装的fasta序列中鉴定出cdr3区和对应v、d和j链。使用igblast v.1.9.0版的标准化输出是通过使用默认参数打包igblastn来交付的。igblast服务的输出是使用专门建构的解析器工具提取的，该工具设计成提取cdr1、cdr2和cdr3核苷酸和氨基酸序列。本文提供了所选肿瘤样本的cdr3的已鉴定核苷酸和氨基酸共有序列的概述。
[3622]
实例5：vdj序列鉴定工作流程
[3623]
vdj序列鉴定工作流程用于确定给定患者的体细胞序列以及例如cdr区和突变率的信息。示例性管线包含3个步骤(图3)：步骤1：管线p1：体细胞序列鉴定；步骤2：手动igv检查和(如有必要)体细胞vdj序列的校正；和步骤3：管线p2：cdr区鉴定和氨基酸转译。
[3624]
工作流程接受每个目标患者的2个输入：(1)tcga存档文件：患者的tcga存档文件。所有输出文件的前缀都是基于患者档案文件的元数据(即等分id)确定的；(2)初步比对输出文件：初步比对的ig克隆输出用于获得初始区段id预测。所述文本文件包括重链和轻链结果。
[3625]
通过完成管线的所有三个步骤，获得以下输出文件：体细胞序列：给定患者的鉴定vdj序列的fasta文件；体细胞fasta文件的氨基酸转译；体细胞fasta文件的igblast输出日志：含有cdr区；比对日志：体细胞序列的重链d区和轻链v-j连接的视觉文本表示(用于验证目的)；和堆积日志：含有区段的体细胞突变率和重链和轻链的v-c区段覆盖率，我们将其用
作内部质量控制指标。
[3626]
步骤1：体细胞序列鉴定
[3627]
vdj序列鉴定工作流程的第一步骤是体细胞序列鉴定。为此，最初采用了两个输入，即在第一比对步骤中鉴定的ig区段id和患者的fastq文件。分3个子阶段进行体细胞序列鉴定(图4)。
[3628]
组装阶段
[3629]
在初步比对步骤中，鉴定了重链和轻链的vdjc区段id。然后使用区段id和imgt数据库，通过附加区段序列形成v(d)jc结构来生成重链和轻链序列。
[3630]
当患者的fastq与第一比对步骤生成的参考fasta比对时，经常观察到重链的d区段(图5)没有适当比对。在这些区域观察到低覆盖率的一个原因可能是抗体构建的高突变率。这两个区域的体细胞突变足够高，在与imgt参考比对期间，许多读段被消除。另外，对于tcga患者而言，读段的大小通常较小(即约50bp)，其难以与困难(突变)区比对。
[3631]
为了鉴定重链d和轻链v-j连接中的正确序列，实施了基于自定义组装的算法。从在第一比对步骤中鉴定的vdj区段中，从v区段的末尾选择了22bp种子序列。从v区段的末尾开始，向后读取读段长度。从所述索引中，选择下一22bp作为初始种子。
[3632]
一旦选择了种子序列，就可以在fastq文件中搜索含有所述种子序列的读段。由于可能发生体细胞突变，因此使用模糊模式搜索算法(即bitap算法)，允许高达4个编辑距离罚分的匹配。
[3633]
在第一次重复中选择读段后，通过将整个读段与v区段进行比较来消除不相关的读段。在第一比对步骤期间鉴定读段与v区段的交叉点的匹配率。如果匹配率小于0.84，则去除所述读段。一旦去除了不相关的读段，这些读段就会按照其匹配率降序分类，并选择前半部分读段进行堆积处理。
[3634]
使用缩短读段，将碱基堆积起来并形成单个序列。从生成的序列中，选择另一22bp种子并开始新的重复。对于接下来的重复，与第一次重复相比，最大编辑距离罚分减少到1，并且没有进行读段消除。一直持续重复直到获得覆盖超过一半j区段的足够长的最终组装序列(图6)。
[3635]
一旦获得组装的重链d区和轻链v-j连接，编辑参考的对应部分并为比对阶段产生中间fasta文件。
[3636]
比对阶段
[3637]
在使用定制组装方法鉴定困难区域(即重链d和轻链v-j连接)后，目的是通过使用涉及比对读段的标准变体调用管线然后进行变体调用操作来矫正剩余变体(即图7中所见的变体)。为此，使用了带有默认参数的bowtie2 2.2.6。为了减小输出bam文件的大小，从bam文件中舍弃未比对读段。之后，使用sambamba 0.5.9对输出的bam文件进行分类。
[3638]
堆积阶段
[3639]
在第三阶段，并非使用变体调用程序，而是使用比对阶段的bam文件进行堆积处理，以鉴定和校正参考文件中的变体。对于比对中的每个位置，检查snp和indel。忽略低于20质量阈值的读段。为了鉴定特定位置的变体，应用0.5作为最小比率，这意味着总读段的至少一半应包含所述位置的变体。当总覆盖率小于200个读段时，忽略位置中的变体。主要观察到v区段的前几个碱基对和c区段结尾的几个碱基对的低覆盖值。
[3640]
突变率计算
[3641]
一旦获得最终序列，即可将序列与生成bam文件的初始参考文件进行比较。将突变率计算为区段之间的levenshtein距离除以区段的比对长度(即python levenshtein.ratio(seq1、seq2))。
[3642]
v区段和c区段之间的覆盖率
[3643]
作为内部质量控制步骤，检查两条链的v区段和c区段之间的平均覆盖率，以确保患者是高克隆性的。在堆积日志文件中，如果覆盖率超过0.3，则表明高克隆性。高v/c比率可能并不总是意味着患者具有高度克隆性。然而，低v/c比率可能是低克隆性的强烈征兆。
[3644]
步骤2：手动igv检查和体细胞序列校正
[3645]
一旦通过步骤1获得体细胞fasta文件，即可使用igv浏览器手动检查fasta文件。检查igv浏览器是否在我们的体细胞参考文件中显示了一个变体。由于步骤1的堆积阶段的读段数目少，碱基大部分得到纠正，这些碱基以前被跳过。
[3646]
步骤3：最终cdr区鉴定和氨基酸转译
[3647]
图8示出cdr序列鉴定和氨基酸转译工作流程的详细方案。一旦在前两个步骤中确定了最终的体细胞序列，即可将参考输入igblast工具以鉴定与imgt数据库最接近的区段id。igblast还报告了示例性抗体的cdr1、cdr2和cdr3序列的位置。使用这些位置，体细胞序列被剪切，并且cdr区返回其氨基酸转译。作为最后步骤，产生了重构的完整体细胞vdj共有序列的氨基酸转译。
[3648]
本文提供了可变重链、可变轻链及其对应cdr3的示例性重构氨基酸和核酸共有序列。
[3649]
实例6：目标癌症抗原的鉴定
[3650]
为了确定目标抗原以及对已鉴定目标抗原的特异性和亲和力，使用交叉反应性分析法在huprot
tm
人类蛋白质组阵列上分析本文描述的抗体，所述阵列在单个阵列上含有最大的人类蛋白质集合。huprot
tm
人类蛋白质组微阵列允许以高通量方式描绘抗体和候选抗原蛋白之间的相互作用。全长重组候选抗原蛋白在酿酒酵母中表达、纯化并与一组对照蛋白(gst、bsa、组蛋白、igg等)一起一式两份印在载玻片上。huprot
tm
微阵列不限于特定类型的表面涂层，尽管默认是涂布有用于非共价但不可逆的将活性蛋白质捕获到表面的超薄硝化纤维膜的玻璃。
[3651]
在天然huprot
tm
阵列上以1μg/ml探测抗体样本，并在室温下培育1小时。探测后，根据标准方案洗涤阵列，并在针对信号检测优化的条件下用alexa-647-抗人类igg fcγ特异性第二抗体进行探测。
[3652]
数据分析
[3653]
从样本分析中消除了直接与第二抗体结合的非特异性命中。根据z评分量化每个个别抗体样本对阵列上特定目标抗原蛋白的特异性。
[3654]
z评分是给定蛋白质重复点的平均z评分(每个蛋白质一式两份地印在huprottm阵列上)。根据算法计算给定阵列上每个点的z评分：z＝[f635
–
f635(avg)]/f635(std)。
[3655]
f635(avg)和f635(std)分别是阵列上所有点的f635值的平均值和标准偏差。s评分是给定蛋白质的z评分与排在其旁边的蛋白质的差异。如果最高命中的s评分》3，则认为该抗体对最高命中具有高特异性。
[3656]
f635是检测通道中给定蛋白质的2个重复点的平均前景信号强度(635nm)。b635是检测通道中给定蛋白质的2个重复点的平均背景信号强度(635nm)。范围包括3个数值：2个重复点的f635值以及它们之间的差异。如果差值太大(与f635值相比)，则说明2个点不一致，并且命中可能不太可靠。从样本分析中去除第二抗体结合的非特异性命中。
[3657]
下文提供了可变重链、可变轻链及其对应cdr3的示例性重构氨基酸和核酸共有序列。
[3658]
表1列出了本文公开的抗体或其抗原结合片段的重链、轻链和互补决定区的示例性氨基酸序列的seq id no。对应氨基酸序列在一起提交的序列表中提供
[3659]
[3660]
[3661]
[3662]
[3663]
[3664]
[3665][3666]
表2列出了本文公开的抗体或其抗原结合片段的重链、轻链和互补决定区的示例性核酸序列的seq id no。对应核酸序列在一起提交的序列表中提供
[3667]
[3668]
[3669]
[3670]
[3671]
[3672]
[3673]
[3674][3675]
表3列出了针对本文公开的抗体鉴定的示例性目标抗原(癌相关抗原)。还列出了抗体对目标抗原的结合特异性
[3676]
[3677]
[3678]
[3679]
[3680]
[3681][3682]
表4列出了本公开抗体及其抗原结合片段的目标抗原的示例性氨基酸序列的seq id no
[3683]
[3684]
[3685]
[3686]
[3687]