METTL16抑制剂及其用途的制作方法

mettl16抑制剂及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术案要求2019年8月20日申请的美国申请案第62/889,431号的优先权，该美国申请案的公开内容以引用的方式以其整体并入本文。
3.就联邦资助的研究和开发中的发明权利的声明
4.本发明是在美国卫生院(national institutes of health)颁发的授予号ca214965和ca236399下利用政府支持进行的。政府享有本发明的某些权利。


背景技术：

5.癌症治疗的许多进展都集中在dna甲基化过程，包括发现使dna甲基化的酶中的突变(例如，dnmt3a突变)以及dna去甲基化过程(例如，tet2和idh1/2突变)。已知抗癌剂，诸如dna甲基转移酶抑制剂(例如，地西他滨(decitabine)和5-阿扎胞苷)通过影响dna甲基化来治疗癌症。虽然这些治疗集中在dna甲基化，但已知rna残基也可以修饰，但rna修饰的意义有限。研究已经确定在rna上放置称为n
6-甲基腺苷的甲基化标志物的mettl16，可能会影响癌症。n
6-甲基腺苷修饰置于rna上，并在调节mrna翻译以产生蛋白质中发挥作用。事实上，mettl16表达在许多类型的癌症中上调，并且可能是大多数类型的癌细胞存活和生长所需的。
6.本领域需要利用mettl16参与癌症存活和生长的新的有用疗法。本公开针对这些以及其他重要目的。


技术实现要素：

7.本公开提供通过向有需要的患者施用有效量的mettl16抑制剂来治疗患者的癌症的方法。在多个方面，mettl16抑制剂是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(via)、(vib)、(vii)、(viia)、(viii)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。在多个方面，所述方法还包括在向患者施用mettl16抑制剂之前和/或期间和/或之后检测来自患者的生物样品中mettl16的表达水平。在多个方面，方法包括向患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含mettl16抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在多个方面，所述癌症表达升高水平的mettl16。在多个方面，所述癌症是白血病(例如，急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病)、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤、淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、纤维肉瘤、肾上腺皮质癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、胆管癌、肾癌或胃癌。
8.本公开提供了mettl16抑制剂，包括式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(via)、(vib)、(vii)、(viia)、(viii)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。本公开提供了包含mettl16抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
9.本文描述本公开的这些和其他实施方案和方面。
附图说明
10.图1a-1e示出了癌症中mettl16的表达水平。图1a提供了使用cbioportal数据库获得的跨tcga肿瘤类型的mettl16 mrna的表达水平。每个点代表单个患者样品。白点代表未经基因测序分析的那些样品，黑点代表正常基因测序的结果且暗点代表错义突变。参见cerami等人，the cbio cancer genomics portal:an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data.cancer discovery.2012年5月2日；401；gao等人，integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cbioportal.sci.signal.6,pl1(2013)。图1b提供了基于gepia2数据库获得的癌症样品和正常对照中mettl16表达水平的表达模式。每个点代表单个样品。对于每个癌症类型，灰点代表癌症样品，而黑点指示健康对照。参见tang,z.等人(2019)gepia2:an enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis.nucleic acids res,10.1093/nar/gkz430。图1c提供基于gepia2数据库获得的急性髓性白血病(aml)样品(n＝173)和正常对照样品(n＝70)之间mettl16表达水平的比较。参见tang,z.等人(2019)gepia2:an enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis.nucleic acids res,10.1093/nar/gkz430。图1d提供如通过rna-seq检测到的人aml样品和正常对照(ctrl)之间mettl16表达水平的比较。参见su等人，cell,172:90-105(2018)。图1e提供人aml样品和健康对照(单核细胞(mnc)、cd34+细胞和cd34细胞)中mettl16表达水平的qrt-pcr分析。*p《0.05；**p《0.01；t检验。误差线，平均值
±
sd(n≥3)。参见su等人，cell,172:90-105(2018)。
11.图2a-2j显示mettl16敲低会阻抑aml细胞生长并促进凋亡。
12.图3a-3h显示mettl16在aml发展和保持中起关键作用。
13.图4a-4k示出了cdh24(式(a)化合物)对aml和其他癌症中的细胞活力和生长的抑制作用。
14.图5a-5f显示mettl16是式(a)(即cdh24)的直接靶标。
15.图6a-6c示出了式(a)(即cdh24)对mettl16的甲基转移酶活性和对mettl16靶基因表达的抑制作用。
16.图7a-7b展示dhfr(先前报道的式(a)(即cdh24)的推定药物靶)的敲低对aml细胞生长没有显示出明显影响。
17.图8示出了式(a)化合物(即cdh24)与mettl16之间的相互作用。
18.图9a-9b显示在本文所述的测定法之后，式(b)化合物(即cdh24-6)和式(c)化合物(即cdh24-7)抑制aml细胞中的细胞活力和生长。
19.图10提供了来自769个癌细胞系的基因组规模crispr-cas9必要性筛选的mettl家族成员的ceres得分。原始数据是从depmap下载的(https://depmap.org/portal/-基因：18333；细胞系：739；原发性疾病29；谱系：26)。作为ceres得分，0和-1分别代表非必需基因和共同核心必需基因的中位数效应。ceres得分越低指示特定基因的癌症相依性越高。对于每张小提琴图(violin)，都展示了最小值、第一四分位数、中位数、第三四分位数和最大值。示出了每个mettl家庭成员的ceres平均得分。图10显示mettl16是通过crispr-cas筛选检测到的对于人类癌症而言mettl家族中最必需的基因。
20.图11显示在来自324个癌细胞系的另一基因组规模的crispr-cas9筛选的大多数
癌症中mettl16的相依性。原始数据由https://score.depmap.sanger.ac.uk/得来。在这项筛选中，包括了来自13种癌症类型的324个癌细胞系。myc和brd4示为阳性对照，代表了吸引人的癌症治疗靶标。突出显示对于每个基因而言具有失适性效应的细胞数目和癌症类型的数目。例如，mettl16(211/13)指示，敲除mettl16在324个癌细胞系中的211个中表现出失适性效应(必需功能)并且所述211个癌细胞系属于所有13种癌症类型。
21.图12a-12c显示mettl16在原发性aml患者样品中异常过表达。图12a-12b示出了从aml患者和健康对照收集的骨髓单核细胞(bmmnc)的cd34+和cd34-细胞中的mettl16丰度。图12c示出了单独的aml患者bmmnc样品和健康对照样品中的cd34(左图)和mettl16(右图)水平。
22.图13a-13d比较了人原发性aml中cd34+和cd34-细胞之间的mettl16表达。图13a-13c示出了单独的原发性aml bmmnc样品的cd34+细胞对比cd34-细胞中的mettl16水平。图13d示出了原发性aml bmmnc样品的cd34+细胞对比cd34-细胞中mettl16水平的统计结果。在每个单独的原发性aml样品中，cd34+未成熟白血病干细胞/起始细胞(lsc/lic)中的mettl16水平显著高于(p《0.05；配对t检验)cd34-主体aml细胞。
23.图14a-14f显示mettl16的敲低显著抑制人aml细胞的生长和增殖。图14a-14c是免疫印迹，示出了aml细胞系细胞中mettl16的敲低效率。图14d-14e示出了mettl16敲低对aml细胞系细胞中的细胞生长的影响。
24.图15a-15c显示mettl16的敲低显著促进从患者收集的人原发性aml细胞的凋亡。图15a中的上图和下图是免疫印迹，示出了aml患者样品中mettl16的敲低效率。图15b中的上中下图示出了mettl16敲低对aml患者样品中细胞凋亡的影响。图15c中的上图和下图示出了mettl16敲低对原发性aml细胞样品的早期(ea)和晚期(la)凋亡的影响的统计结果。
***
p《0.001。
25.图16显示fto的敲低显著抑制lsc/lic的自我更新，产生显著更低的lsc/lic频率。通过体外有限稀释测定法(lda)估计在mettl16 kd后mll-af9(ma9)原发性鼠aml细胞的lsc/lic频率变化。
26.图17a-17f显示mettl16是鼠aml发展所需的。图17a提供了kaplan-meier曲线，示出了mettl16敲除对mll-af9诱导的原发性白血病发生的影响。图17b提供了受体小鼠pb中的wbc计数。图17c是脾重。
**
p《0.01；
***
p《0.001。图17d-1f示出受体小鼠的pb、bm和脾脏中的植入情况。
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p《0.01；
***
p《0.001；
****
p《0.0001。
27.图18a-18c显示mettl16是人aml保持所需的。图18a提供了在mettl16损耗后aml异种移植物的生物发光成像。将0.1x 10^6个经萤火虫荧光素酶标记的ma9.3itd细胞注射到nrgs小鼠中。辐射度的单位是“光子数/秒/cm2/球面度”。图18b示出移植了经shns(n＝7)或mettl16 shrna转导的ma9.3itd aml细胞的nsgs小鼠的kaplan-meier存活曲线。从对数秩检验得出，
**
p《0.01；
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p《0.001。图18c示出了受者的脾重。
*
p《0.01。
28.图19示出了本文所述的化合物在抑制人nomo-1aml细胞的活力中的ic50。关于1.5nm的log
10
浓度，顶部线条是化合物(g)(“21”；即cdh24-21)(ic50＝736.1nm)，下一线条是化合物h(“17”；即cdh24-17)(ic50＝931nm)，下一线条是化合物(e)(“18”；即cdh24-18)(ic50＝20.59nm)，下一线条是化合物d(“16”；即cdh24-16)(ic50＝1.396nm)，底部线条是化合物(f)(“20”；即cdh24-20)(ic50＝1.55nm)。
29.图20a-20b显示mettl16在肝癌中高度表达。图20a示出了来自gent2的肝癌(n＝517)和正常对照(n＝214)中的mettl16基因表达。小提琴图中展示了最小值、第一四分位数、中位数、第三四分位数和最大值。p值从双侧t检验得来。图20b示出了39对正常肝组织和患癌肝组织(gse57957)中的mettl16表达。小提琴图中展示了最小值、第一四分位数、中位数、第三四分位数和最大值。p值从配对t检验得来。原始数据从gent2(正常组织和肿瘤组织的基因表达数据库，http://gent2.appex.kr/gent2/)得来。x轴上的fc代表癌症/正常比率。因此，log2(fc)》0指示m16在这种癌症类型中过表达；而log2(fc)《0指示肿瘤中m16的水平与正常对照相比更低。
30.图21显示mettl16的高表达与肝癌患者的不良生存率有关。来自tcga数据集的肝细胞癌(hcc)患者中mettl16的总体生存分析。原始数据从gepia2(基因表达谱交互分析，http://gepia2.cancer-pku.cn/#survival)得来。
31.图22a-22b显示mettl16的敲低显著抑制人肝癌细胞的增殖/生长、迁移和侵袭(体外研究)。图22a示出了mettl16敲低对snu475细胞中的细胞生长的影响。图22b示出了mettl16敲低对snu475细胞迁移和侵袭的影响。
32.图23a-23emettl16敲低显著抑制异种移植受体小鼠体内的人肝癌进展。图23a-23c是mettl16损耗后肝肿瘤异种移植物的纵向生物发光成像。将等量的经萤火虫荧光素酶标记的hepg2细胞注射到nsg小鼠中并在植入后4至32天监测肿瘤。“光子数/秒/cm2/球面度”是辐射度的单位。图23d示出了mettl16敲除后异种移植模型的总光子通量。所有数据均绘制为平均值
±
s.e.m。(n＝8)。从双因素方差分析(two-way anova)得出，***，p《0.001。图23e示出了mettl16损耗的肝肿瘤的平均生长曲线。mettl16敲除后，nsg免疫缺陷小鼠皮下注射hepg2细胞。所有数据均绘制为平均值
±
s.e.m。(n＝8)。从双因素方差分析(two-way anova)得出，***，p《0.001。
33.图24a-24b显示mettl16敲低显著减小了小鼠中的肿瘤大小。图24a提供了在mettl16损耗后植入hepg2肝癌细胞的异种移植模型终点时的肿瘤图像。图24b提供了来自mettl16敲除的hepg2细胞的异种移植物在终点时(接种后第33天)的肿瘤重量。数据是平均值
±
s.d.。(n＝8)。从双侧t检验得出，***，p《0.001。
具体实施方式
34.定义
35.除非另外规定，否则本文所用的技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。参见例如，singleton等人,《微生物学和分子生物学词典(dictionary of microbiology and molecular biology)》,第2版,威利父子杂志出版社(j.wiley&sons)(纽约市,ny 1994)；sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(molecular cloning,a laboratory manual)》,冷泉港出版社(cold springs harbor press)(冷泉港,ny 1989)。与本文所描述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料均可以用于实践本公开。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，且不意味着限制本公开的范围。
36.如本文所提供的术语“mettl16”或“甲基转移酶样蛋白16”包括重组或天然存在的形式的mettl16或保持mettl16活性(例如，与mettl16相比，活性保持在至少50％、80％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)的其变体或同源物中的任一种。在多个方面，与天然存在的mettl16蛋白相比，变体或同源物在整个序列或一部分序列(例如50、100、150或200个连续氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在多个方面，mettl16是鉴定为uniprotkb编号q86w50的蛋白质、其同源物或功能片段。
37.如本文所提到的，“升高的mettl16水平”是与对照相比时受试者中表达的mettl16基因、蛋白质、rna等的水平升高。可以从获自受试者的生物样品，诸如肿瘤样品(例如切除、活检)或血液样品(例如外周血)测量mettl16水平。
[0038]“抑制剂”是指当与对照，诸如化合物不存在或有已知无活性的化合物相比时，降低活性的化合物。mettl16抑制剂是指抑制mettl16表达的化合物。在多个方面，mettl16抑制剂是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(via)、(vib)、(vii)、(viia)、(viii)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。
[0039]
关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting等)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在多个方面，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，负面地影响(例如降低)蛋白质的浓度或水平。在多个方面，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在多个方面，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在多个方面，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)造成的靶蛋白的活性降低。在多个方面，抑制是指由间接相互作用引起的靶蛋白的活性降低(例如，抑制剂与激活靶蛋白的蛋白质结合，从而防止靶蛋白激活)。
[0040]“生物样品”是指从受试者获取的任何生物样品。生物样品包括血液、血浆、血清、肿瘤、组织、细胞等。在各方面，生物样品是血液样品。在各方面，生物样品是外周血样品。在各方面，生物样品是肿瘤样品。在各方面，生物样品是原发性肿瘤样品。在各方面，生物样品是转移性肿瘤样品。在各方面，生物样品是切除的肿瘤样品。在各方面，生物样品是肿瘤活检样品。在各方面，生物样品是从原发性肿瘤切除的肿瘤样品。在各方面，生物样品是从转移性肿瘤切除的肿瘤样品。在各方面，生物样品是来自原发性肿瘤的肿瘤活检样品。在各方面，生物样品是来自转移性肿瘤的肿瘤活检样品。生物样品可以通过本领域中已知的方法从受试者获取，并且可以通过本领域中已知的方法分析。
[0041]
术语“表达(expression或expresses)”包含涉及蛋白质产生的任何步骤，包含但不限于转录、转录后修饰、转译、转译后修饰以及分泌。可以使用用于检测蛋白质的常规技术来检测表达(“表达水平”)。在多个方面，测定一种或多种蛋白质的表达水平包含计算生物样品中一种或多种蛋白质的数量的log2的平均值。然后可以将所得值与以相同方式(例如，基于对照中相同蛋白质的水平)获得的其他值进行比较。在多个方面，蛋白质水平是通过以下测定的：高效液相色谱法(hplc)；质谱(ms)，例如，液相色谱-质谱；酶联免疫吸附测定法(elisa)；蛋白质免疫沉淀；免疫电泳；蛋白质印迹；蛋白质免疫染色；免疫荧光；或大规模细胞术。在多个方面，测定一种或多种基因的表达水平包含计算生物样品中一种或多种基因的表达的log2的平均值。在多个方面，基因表达通过nanostring计数测定。在多个方面，基因表达通过样品中检测的转录物的数量来测定。本领域技术人员可以使用其他方法
来对基因表达(例如，mrna水平)进行定量，如rnaseq或定量pcr。在多个方面，rna表达水平通过任何已知的方法来检测，包含但不限于rtpcr、rna测序、纳米孔测序、微阵列、基于杂交的测序、基于杂交的检测和定量(例如，nanostring)。
[0042]“对照”、“合适对照”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在多个方面，对照在评价实验效果时被用作比较的标准。在多个方面，对照是在无本文(包括实施方案和实例)所描述的化合物存在下蛋白质活性的量度。例如，测试样品可以从疑似患有给定疾病(癌症)的患者获取并且与来自已知癌症患者或已知正常(非疾病)个体的样品进行比较。对照物还可以表示从类似个体的群体收集到的平均值，例如，具有类似医疗背景、相同年龄、体重等的癌症患者或健康个体。对照值还可以在疾病之前或在治疗之前从相同个体(例如，从早前获得的样品)中获得。本领域技术人员将认识到，对照可以被设计成用于评估多种的参数。在多个方面，对照是阴性对照。在多个方面，诸如在与检测基因/蛋白质或基因/蛋白质的子集的表达水平有关的一些实施方案中，对照包括受试者(例如，患有癌症)群体或健康或普通群体中的表达(例如，蛋白质或mrna)的平均量。在多个方面，对照包括群体中的平均量(例如，表达量)，其中受试者的数目(n)为5或更多、10或更多、25或更多、50或更多、100或更多、1000或更多、5000或更多或10000或更多。在多个方面，对照是标准对照。在多个方面，对照为癌症受试者的群体。本领域技术人员将理解在给定情况下哪些对照是有价值的，并且能够基于与对照值的比较来分析数据。对照对于确定数据的显著性也很有价值。例如，如果给定参数的值在对照中变化很大，则测试样品中的变化将不被认为是显著的。
[0043]
术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病变或病况的任何指标，包括任何客观或主观参数，如消除；缓解；减少症状或使损伤、病变或病况更易被患者忍受；减慢退化或衰退的速率；使最终退化点不那么令人虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防伤害、病理学、病状或疾病。在各方面，治疗是预防。在各方面，治疗不包括预防。
[0044]
如本文所使用的(并且在本领域中被充分理解的)“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病状中获得有益的或期望的结果的任何方法，包含临床结果。有益的或期望的临床结果可以包含但不限于:减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解(无论是部分的还是全部的，以及无论是可检测的还是不可检测的)。换句话说，如本文所使用的“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。
[0045]
如本文所使用，“治疗(treating/treatment)”包括预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定法，剂量的变
化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可以需要长期施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在多个方面，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗。
[0046]“患者”或“有需要的受试者”是指遭受或易于遭受可以通过施用如本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猫、猴、山羊、绵羊、牛和其他非哺乳动物。在各方面，患者是人。
[0047]
如本文所使用的“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导途径或降低疾病或病状的一种或多种症状)。在这些方法中，本文所述的化合物的有效量是有效实现所陈述的方法目的的量。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。确切量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如，lieberman,pharmaceutical dosage forms(vols.1-3,1992)；lloyd,the art,science and technology of pharmaceutical compounding(1999)；pickar,dosage calculations(1999)；和remington:the science and practice of pharmacy,20th edition,2003,gennaro,ed.,lippincott,williams&wilkins)。
[0048]
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指如上文所描述的足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初由细胞培养测定法确定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的，如使用本文所描述或本领域已知的方法测量的一种或多种活性化合物的浓度。如本领域所熟知的，用于人的治疗有效量也可以根据动物模型确定。例如，可以配制针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。
[0049]
如本文所使用，术语“施用”意思指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、表面接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴剂等。在多个方面，施用不包含施用除了所叙述的活性剂之外的任何活性剂。
[0050]
如本文所使用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人类)中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括脑癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的实例包含甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤恶性黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、浸润性乳腺癌、肺腺癌、肺鳞状细
胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌、尿膀胱癌、癌变前皮肤损伤、睾丸癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。在多个方面，“癌症”是指过表达mettl16的任何癌症。在多个方面，“癌症”是指与对照相比过表达mettl16的任何癌症。
[0051]
术语“白血病”大体上是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且一般以血液和骨髓中白细胞和其前体的畸变增殖和发育为特征。白血病通常在临床上基于以下进行分类：(1)急性病或慢性病的持续时间和特性；(2)所涉及的细胞的类型；髓样(骨髓性的)、淋巴样(淋巴性的)或单核细胞的；以及(3)异常细胞在血液中的数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人t细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白血病性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血胚细胞白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、成骨髓细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利氏白血病(naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(rieder cell leukemia)、希林氏白血病(schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。
[0052]
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一组癌症。它开始于淋巴细胞，淋巴细胞是主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现的血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断的淋巴瘤的约15％。这是与里德-斯泰伯格氏恶性b淋巴细胞(reed-sternberg malignant b lymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高级)和惰性(低级)类型的nhl。基于所涉及的细胞类型，存在b细胞和t细胞nhl。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性b细胞淋巴瘤包含但不限于小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外(malt)淋巴瘤、结节性(单核细胞样b细胞)淋巴瘤、脾脏淋巴瘤、弥漫性大细胞b淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤或前体b淋巴母细胞性淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性t细胞淋巴瘤包含但不限于皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体t淋巴母细胞性淋巴瘤。
[0053]“共施用”意思指，在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所描述的组合物。本文所提供的化合物可以向患者单独施用或可以共施用。共施用意图包括化合物单独地或以组合形式(多于一种化合物)同时或依序施用。因此，当需要时，
制剂还可以与其他活性物质结合(例如以减少代谢降解)。本公开的组合物可以透皮，通过表面途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。
[0054]
本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。当通过从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上一致的取代基，例如，-ch2o-等同于-och
2-。
[0055]
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指直链(即，无支链的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱的和或多不饱和的，并且可以包含单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，c
1-c
10
意指一到十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包含但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-o-)附接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
[0056]
除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如(但不限于)通过-ch2ch
2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。
[0057]
除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，o、n、p、si和s)的稳定直链或支链或其组合，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，n、s、si或p)可以放置在杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包含但不限于：-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-ch
2-nh-ch3、-ch
2-ch
2-n(ch3)-ch3、-ch
2-s-ch
2-ch3、-ch
2-s-ch2、-s(o)-ch3、-ch
2-ch
2-s(o)
2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch
2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch
2-ch3和-cn。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-ch
2-nh-och3和-ch
2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子。杂烷基部分可包括两个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包括三个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包括四个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包括五个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包括至多8个任选的不同杂原子。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一个术语组合意指包括至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
[0058]
类似地，除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分
意指衍生自杂烷基的二价基团，如(但不限于)通过-ch
2-ch
2-s-ch
2-ch
2-和-ch
2-s-ch
2-ch
2-nh-ch
2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一个或两个。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-和-r'c(o)
2-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-c(o)r'、-c(o)nr'、-nr'r”、-or'、-sr'和/或-so2r’。应当理解，在在叙述如-nr'r”等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”的情况下，术语杂烷基和-nr'r”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-nr'r”等特定杂烷基。
[0059]
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外地，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子连接的其余部分的位置。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包含但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
[0060]
在多个方面，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在多个方面，单环系统是含有3个到8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在多个方面，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在各方面中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外的碳原子的亚烷基桥连接(即，形式为(ch2)w的桥联基团，其中w为1、2或3)。双环环系的代表性实例包含但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在多个方面，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烷基环。在多个方面，桥接的或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在多个方面，环烷基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在多个方面，稠合的双环环烷基是与苯环稠合的5元或6元单环环烷基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环杂烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在多个方面，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其他环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在多个方面，多环环烷基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在多个方面，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其他环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及
单环杂环基。多环环烷基基团的示例包括但不限于十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
[0061]
在多个方面，环烷基为环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般含义使用。在多个方面，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在各方面中，单环环烯基环系是含有3个到8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的实例包含环戊烯基和环己烯基。在多个方面，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在各方面中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外的碳原子的亚烷基桥连接(即，形式为(ch2)w的桥联基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包含但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在多个方面，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在多个方面，桥接的或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在多个方面，环烯基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在多个方面，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团基团的两个环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在多个方面，多环环烯基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在多个方面，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。
[0062]
在多个方面，杂环烷基是杂环基。如本文所用，术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由o、n和s组成的组的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3元或4元环含有选自由o、n和s组成的基团的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由o、n和s组成的基团的一个、两个或三个杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由o、n和s组成的基团的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮源自连接到母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂戊烷基、1,3-二硫代戊基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1,1-氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包含但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1h-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在多个方面，杂环基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在某些方
面中，双环杂环基是与苯环稠合的5元或6元单环杂环、5元或6元单环烷基、5元或6元单环杂烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其他环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。多环杂环基通过基础环内含有的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。在多个方面，多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其他环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环杂环基的实例包含但不限于10h-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10h-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12h-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1h-咔唑-9-基。
[0063]
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(c
1-c4)烷基”包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
[0064]
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-c(o)r，其中r是经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0065]
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1个到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如n、o或s)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个环是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包含苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉
基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的基团。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮连接的-o-。
[0066]
螺环是其中相邻环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是经取代的或未经取代的，并且可以具有与螺环集合中的其他单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环系统时，经取代的螺环意指至少一个环是经取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
[0067]
符号
“”
和
“‑”
表示化学部分与分子或化学式的其余部分附接的点。
[0068]
术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。
[0069]
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称为亚烷基连接子)共价连接的亚芳基部分。在多个方面，烷基亚芳基具有式：
[0070][0071]
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头上(例如，在碳2、3、4或6处)用以下取代(例如，用取代基取代)：卤素、氧代、-n3、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-cn、-cho、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2ch3、-so3h、-oso3h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代的或未经取代的c
1-c5烷基或经取代的或未经取代的2到5元杂烷基)。在多个方面，亚烷芳基是未经取代的。
[0072]
以上术语中的每一个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包含所指示的基团的经取代和未经取代的形式。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
[0073]
烷基和杂烷基的取代基(包含通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r”、-sr'、卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr
””
、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-nr'nr”r”'、-onr'r”、-nr'c(o)nr”nr”'r
””
、-cn、-no2、-nr'so2r”、-nr'c(o)r”、-nr'c(o)-or”、-nr'or”，数的范围在零到(2m'+1)，其中m'为此类基团中碳原子的总数。r、r'、r”、r”'和r
””
各自优选地独立地指代氢、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基
或芳烷基。当本文所述的化合物包括多于一个r基团时，例如，选择r基团中的每一个，如同当存在这些基团中的多于一个时选择每个r'、r”、r”'和r
””
基团一样。当r'和r”与同一氮原子连接时，其可以与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-nr'r”包含但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据对取代基的以上讨论，本领域的技术人员将理解，术语“烷基”意指包含包括与除氢基之外的基团连接的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如，-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。
[0074]
类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如以下：-or'、-nr'r”、-sr'、卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr
””
、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-nr'nr”r”'、-onr'r”、-nr'c(o)nr”nr”'r
””
、-cn、-no2、-r'、-n3、-ch(ph)2、氟代(c
1-c4)烷氧基和氟代(c
1-c4)烷基、-nr'so2r”、-nr'c(o)r”、-nr'c(o)-or”、-nr'or”，数的范围为零到芳香族环系上的开放价的总数；并且其中r'、r”、r”'和r
””
优选地独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括多于一个r基团时，例如，选择r基团中的每一个，如同当存在这些基团中的多于一个时选择每个r'、r”、r”'和r
””
基团一样。
[0075]
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子(在遵循化学价规则的情况下)。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包含但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子连接。当环杂原子被示出与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合(例如，两个键与环原子结合并且第三键与氢结合的环氮)时，当杂原子与浮动取代基连接时，取代基将理解为替换氢，同时遵循化学价规则。
[0076]
两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现此类所谓的成环取代基通常(不过不一定)与环状基础结构附接。在一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的邻近成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的非邻近成员连接。
[0077]
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成通式为-t-c(o)-(crr')
q-u-的环，其中t和u独立地为-nr-、-o-、-crr'-或单键，并且q是0到3的整数。可选
nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2,-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及(b)烷基(例如c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、杂烷基(例如2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、杂环烷基(例如3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)、杂芳基(例如5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、
‑‑
chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0080]
如本文所用，“大小受限的取代基(size-limited substituent/size-limited substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代或未经取代的烷基是经取代或未经取代的c
1-c
20
烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元至20元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的c
3-c8环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元至8元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的c
6-c
10
芳基，并且每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元至10元杂芳基。
[0081]
如本文所用的，“低级取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代或未经取代的烷基是经取代或未经取代的c
1-c8烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元至8元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的c
3-c7环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的苯基，并且每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0082]
在实施方案中，本文化合物中所述的每一被取代的基团被至少一个取代基取代。在多个方面，本文化合物中所述的每一经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基，被至少一个取代基取代。在多个方面，这些基团中的至少一个或全部被至少一个尺寸受限的取代基取代。在多个方面，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
[0083]
在实施方案中，每个经取代或未经取代的烷基可以是经取代或未经取代的c
1-c
20
烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元至20元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的c
3-c8环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元至8元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的c
6-c
10
芳基，和/或每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元至10元杂芳基。在多个方面，每个经取代或未经取代的亚烷基是经取代或未经取代的c
1-c
20
亚烷基，每个经取代或未经取代的杂亚烷基是经取代或未经取代的2元至20元杂亚烷基，每个经取代或未经取代的环亚烷基是经取代或未经取代的c
3-c8环亚烷基，每个经取代或未经取代的杂环亚烷基是经取代或未经取代的3元至8元杂环亚烷基，每个经取代或未经取代的亚芳基是经取代或未经取代的c
6-c
10
亚芳基，和/或每个经取代或未经取代的杂亚芳基是经取代或未经取代的5元至10元杂亚芳基。
[0084]
在实施方案中，每个经取代或未经取代的烷基是经取代或未经取代的c
1-c8烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元至8元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的c
3-c7环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的苯基，和/或每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。在一些方面中，每个经取代的或未经取代的亚烷基是经取代的或未经取代的c
1-c8亚烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂烷基是经取代的或未经取代的2元至8元亚杂烷基，每个经取代的或未经取代的亚环烷基是经取代的或未经取代的c
3-c7亚环烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂环烷基是经取代的或未经取代的3元至7元亚杂环烷基，每个经取代的或未经取代的亚芳基是经取代的或未经取代的亚苯基，和/或每个经取代的或未经取代的亚杂芳基是经取代的或未经取代的5元至6元亚杂芳基。
[0085]
在实施方案中，经取代或未经取代的部分(例如，经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚杂烷基、经取代或未经取代的亚环烷基、经取代或未经取代的亚杂环烷基、经取代或未经取代的亚芳基和/或经取代或未经取代的亚杂芳基)是未经取代的(例如，分别是未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的亚烷基、未经取代的亚杂烷基、未经取代的亚环烷基、未经取代的亚杂环烷基、未经取代的亚芳基和/或未经取代的亚杂芳基)。在多个方面，经取代或未经取代的部分(例如，经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚杂烷基、经取代或未经取代的亚环烷基、经取代或未经取代的亚杂环烷基、经取代或未经取代的亚芳基和/或经取代或未经取代的亚杂芳基)是经取代的(例如，分别是经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)。
[0086]
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环
烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在多个方面，如果取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
[0087]
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个大小受限的取代基取代，其中如果经取代的部分被多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基为任选地不同。在多个方面，如果取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基不同。
[0088]
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基任选地不同。在多个方面，如果取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
[0089]
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个取代基、大小限制的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和/或低级取代基任选地不同。在多个方面，如果取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和低级取代基不同。
[0090]
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；根据绝对立体化学，可以定义为氨基酸的(r)-或(s)-或(d)-或(l)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体等距形式以及单独的异构体均涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物不包含本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开意指包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当化合物含有烯烃键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含e几何异构体和z几何异构体两者。
[0091]
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构布置或配置方面不同的化合物。
[0092]
如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。对于本领域的技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本公开的范围内。
[0093]
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含所述结构的所有立体化学形式；
即，每个不对称中心的r配置和s配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物均处于本公开的范围内。
[0094]
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意图包含不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由
13
c-或
14
c-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
[0095]
本公开的化合物还可以在构成这类化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
[0096]
应注意，在整个申请中，替代方案书写在markush基团中，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置中。特别设想了，markush基团的每个成员应单独考虑，从而包括另一实施方案，并且markush基团不应被理解为单一单位。
[0097]“类似物(analog/analogue)”或“衍生物”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
[0098]
如本文所用，术语“一个(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被
……
取代”意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当如烷基或杂芳基等基团“被未经取代的c
1-c
20
烷基或未经取代的2元至20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未经取代的c
1-c
20
烷基，和/或一个或多个未经取代的2元至20元杂烷基。
[0099]
在部分用r取代基取代的情况下，所述基团可以被称为“r取代的”。在部分是r取代的情况下，所述部分用至少一个r取代基取代，并且每个r取代基任选地不同。当在化学属(如式(i))的描述中存在特定r基团时，可以使用罗马字母符号来区分所述特定r基团的每种外观。例如，在存在多个r
13
取代基的情况下，每个r
13
取代基可以被区分为r
13a
、r
13b
、r
13c
、r
13d
等，其中r
13a
、r
13b
、r
13c
、r
13d
等中的每一个均在r
13
的定义范围内定义并且任选地不同。
[0100]
本公开的化合物的描述受本领域的技术人员已知的化学键合原理限制。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代时，选择此类取代以便符合化学连接原理并且得到并非固有地不稳定和/或将是本领域的普通技术人员已知的如可能在环境条件(如水性、中性和几种已知生理条件)下不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学连接原理经由环杂原子附接到分子的其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
[0101]
术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据在本文所述化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需碱在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这类化合物
的中性形式与足够量的所需酸在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自以下无机酸的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐：如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等；以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见例如berge等人,“pharmaceutical salts”,journal of pharmaceutical science,1977,66,1-19)。某些化合物含有使化合物可转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
[0102]
化合物可以以盐(诸如与药学上可接受的酸形成的盐)的形式存在。此类盐的非限制性实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包含外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和如谷氨酸等氨基酸的盐以及季铵盐(例如，甲基碘、乙基碘等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式可以在某些物理性质上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
[0103]
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本文所公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(如例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
[0104]
某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖于本公开的范围内。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式都等同地用于本公开预期的用途并意图在本公开的范围内。
[0105]
化合物
[0106]
本公开提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
[0107][0108]
其中取代基如本文所定义。
[0109]
本公开提供式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0110][0111]
其中取代基如本文所定义。
[0112]
本公开提供式(iii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0113][0114]
其中取代基如本文所定义。
[0115]
本公开提供式(iv)化合物或其药学上可接受的盐：
[0116][0117]
其中取代基如本文所定义。
[0118]
本公开提供式(v)化合物或其药学上可接受的盐：
[0119][0120]
其中取代基如本文所定义。
[0121]
本公开提供式(vi)化合物或其药学上可接受的盐：
[0122][0123]
其中取代基如本文所定义。
[0124]
在实施方案中，式(vi)化合物是式(via)化合物或其药学上可接受的盐：
[0125]
其中取代基如本文所定义。
[0126]
在实施方案中，式(vi)化合物是式(vib)化合物或其药学上可接受的盐：
[0127][0128]
其中取代基如本文所定义。
[0129]
本公开提供式(vii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0130][0131]
其中取代基如本文所定义。
[0132]
在实施方案中，式(vii)化合物是式(viia)化合物或其药学上可接受的盐：
[0133]
[0134]
其中取代基如本文所定义。
[0135]
本公开提供式(viii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0136][0137]
其中取代基如本文所定义。
[0138]
式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(via)、(vib)、(vii)、(viia)和(viii)的化合物的取代基如下所述。
[0139]
in在实施方案中，n为0到6的整数。在多个方面，n为0到3的整数。在多个方面，n为1到3的整数。在多个方面，n为1或2。在多个方面，n为0或1。在多个方面，n为2或3。在多个方面，n为0。在多个方面，n为1。在多个方面，n为2。在多个方面，n为3。在多个方面，n为4。在多个方面，n为5。在多个方面，n为6。
[0140]
在实施方案中，r1是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
1a
、-nr
1ar1b
、-coor
1a
、-conr
1ar1b
、-no2、-sr
1a
、-so3r
1a
、-so4r
1a
、-so2nr
1ar1b
、-nhnr
1ar1b
、-onr
1ar1b
、-nhc(o)nhnr
1ar1b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0141]
在多个方面，r1是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
1a
、-nr
1ar1b
、-coor
1a
、-conr
1ar1b
、-no2、-sr
1a
、-so3r
1a
、-so4r
1a
、-so2nr
1ar1b
、-nhnr
1ar1b
、-onr
1ar1b
、-nhc(o)nhnr
1ar1b
、r
21
取代的或未经取代的烷基、r
21
取代的或未经取代的杂烷基、r
21
取代的或未经取代的环烷基、r
21
取代的或未经取代的杂环烷基、r
21
取代的或未经取代的芳基或r
21
取代的或未经取代的杂芳基。
[0142]
在多个方面，r1是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0143]
在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。
在多个方面，r1为r
21
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r1是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1为r
21
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1为r
21
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r1为r
21
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r1是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0144]
在多个方面，r1为-cx
13
。在多个方面，r1为-chx
12
。在多个方面，r1为-ch2x1。在多个方面，r1为-ocx
13
。在多个方面，r1为-och2x1。在多个方面，r1为-ochx
12
。在多个方面，r1为-cn。在多个方面，r1为-sr
1a
。在多个方面，r1为-sor
1a
。在多个方面，r1为-so2r
1a
。在多个方面，r1为-so3r
1a
。在多个方面，r1为-so4r
1a
。在多个方面，r1为-sonr
1ar1b
。在多个方面，r1为-so2nr
1ar1b
。在多个方面，r1为-nhc(o)nr
1ar1b
。在多个方面，r1为-n(o)。在多个方面，r1为-n(o)2。在多个方面，r1为-nr
1ar1b
。在多个方面，r1为-c(o)r
1a
。在多个方面，r1为-c(o)-or
1a
。在多个方面，r1为-c(o)nr
1ar1b
。在多个方面，r1为-or
1a
。在多个方面，r1为-nr
1a
so2r
1b
。在多个方面，r1为-nr
1a
c(o)r
1b
。在多个方面，r1为-nr
1a
c(o)or
1b
。在多个方面，r1为-nr
1a
or
1b
。在多个方面，x1独立地是
–
f。在多个方面，x1独立地是
–
cl。在多个方面，x1独立地是-br。在多个方面，x1独立地是-i。
[0145]
在多个方面，r1是氢。在多个方面，r1是氧代。在多个方面，r1是卤素。在多个方面，r1为-ccl3。在多个方面，r1为-cbr3。在多个方面，r1为-cf3。在多个方面，r1为-ci3。在多个方面，r1为-chcl2。在多个方面，r1为-chbr2。在多个方面，r1为-chf2。在多个方面，r1为-chi2。在多个方面，r1为-ch2cl。在多个方面，r1为-ch2br。在多个方面，r1为-ch2f。在多个方面，r1为-ch2i。在多个方面，r1为-cn。在多个方面，r1为-oh。在多个方面，r1为-nh2。在多个方面，r1为-cooh。在多个方面，r1为-conh2。在多个方面，r1为-no2。在多个方面，r1为-sh。在多个方面，r1为-so3h。在多个方面，r1为-so4h。在多个方面，r1为-so2nh2。在多个方面，r1为-nhnh2。在多个方面，r1为-onh2。在多个方面，r1为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r1为-nhc(o)nh2。在多个方面，r1为-nhso2h。在多个方面，r1为-nhc(o)h。在多个方面，r1为-nhc(o)oh。在多个方面，r1为-nhoh。在多个方面，r1为-occl3。在多个方面，r1为-ocf3。在多个方面，r1为-ocbr3。在多个方面，r1为-oci3。在多个方面，r1为-ochcl2。在多个方面，r1为-ochbr2。在多个方面，r1为-ochi2。在多个方面，r1为-ochf2。在多个方面，r1为-och2cl。在多个方面，r1为-och2br。在多个方面，r1为-och2i。在多个方面，r1为-och2f。在多个方面，r1为-n3。在多个方面，r1为-och3。在多个方面，r1为-ch3。在多个方面，r1为-ch2ch3。在多个方面，r1是未经取代的丙基。在多个
方面，r1是未经取代的异丙基。在多个方面，r1是未经取代的丁基。在多个方面，r1是未经取代的叔丁基。在多个方面，r1为-f。在多个方面，r1为-cl。在多个方面，r1为-br。在多个方面，r1为-i。
[0146]
在多个方面，r1是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0147]
在多个方面，r1是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r1是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r1是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r1是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r1是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r1是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r1是经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1是经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r1是经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r1是经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r1是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0148]r21
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
22
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
22
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
22
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
22
取代的或未经取代的
杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
22
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
22
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
21
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0149]
在多个方面，r
21
独立地是氧代。在多个方面，r
21
独立地是卤素。在多个方面，r
21
独立地是-ccl3。在多个方面，r
21
独立地是-cbr3。在多个方面，r
21
独立地是-cf3。在多个方面，r
21
独立地是-ci3。在多个方面，r
21
独立地是-chcl2。在多个方面，r
21
独立地是-chbr2。在多个方面，r
21
独立地是-chf2。在多个方面，r
21
独立地是-chi2。在多个方面，r
21
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
21
独立地是-ch2br。在多个方面，r
21
独立地是-ch2f。在多个方面，r
21
独立地是-ch2i。在多个方面，r
21
独立地是-cn。在多个方面，r
21
独立地是-oh。在多个方面，r
21
独立地是-nh2。在多个方面，r
21
独立地是-cooh。在多个方面，r
21
独立地是-conh2。在多个方面，r
21
独立地是-no2。在多个方面，r
21
独立地是-sh。在多个方面，r
21
独立地是-so3h。在多个方面，r
21
独立地是-so4h。在多个方面，r
21
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
21
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
21
独立地是-onh2。在多个方面，r
21
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
21
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
21
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
21
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
21
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
21
独立地是-nhoh在多个方面，r
21
独立地是-occl3。在多个方面，r
21
独立地是-ocf3。在多个方面，r
21
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
21
独立地是-oci3。在多个方面，r
21
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
21
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
21
独立地是-ochi2。在多个方面，r
21
独立地是-ochf2。在多个方面，r
21
独立地是-och2cl。在多个方面，r
21
独立地是-och2br。在多个方面，r
21
独立地是-och2i。在多个方面，r
21
独立地是-och2f。在多个方面，r
21
独立地是-n3。在多个方面，r
21
独立地是
–
och3。在多个方面，r
21
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
21
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
21
独立地是-f。在多个方面，r
21
独立地是
–
cl。在多个方面，r
21
独立地是-br。在多个方面，r
21
独立地是-i。
[0150]
在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取
代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
21
独立地是r
22
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
21
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0151]r22
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
23
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
23
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
23
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
23
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
23
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
23
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
22
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0152]
在多个方面，r
22
独立地是r
23
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
22
独立地是r
23
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
22
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
22
独立地是r
23
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
22
独立地是r
23
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
22
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
22
独立地是r
23
取
c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0155]
在多个方面，r
23
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0156]
在多个方面，r
23
独立地是氧代。在多个方面，r
23
独立地是卤素。在多个方面，r
23
独立地是-ccl3。在多个方面，r
23
独立地是-cbr3。在多个方面，r
23
独立地是-cf3。在多个方面，r
23
独立地是-ci3。在多个方面，r
23
独立地是-chcl2。在多个方面，r
23
独立地是-chbr2。在多个方面，r
23
独立地是-chf2。在多个方面，r
23
独立地是-chi2。在多个方面，r
23
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
23
独立地是-ch2br。在多个方面，r
23
独立地是-ch2f。在多个方面，r
23
独立地是-ch2i。在多个方面，r
23
独立地是-cn。在多个方面，r
23
独立地是-oh。在多个方面，r
23
独立地是-nh2。在多个方面，r
23
独立地是-cooh。在多个方面，r
23
独立地是-conh2。在多个方面，r
23
独立地是-no2。在多个方面，r
23
独立地是-sh。在多个方面，r
23
独立地是-so3h。在多个方面，r
23
独立地是-so4h。在多个方面，r
23
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
23
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
23
独立地是-onh2。在多个方面，r
23
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
23
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
23
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
23
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
23
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
23
独立地是-nhoh在多个方面，r
23
独立地是-occl3。在多个方面，r
23
独立地是-ocf3。在多个方面，r
23
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
23
独立地是-oci3。在多个方面，r
23
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
23
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
23
独立地是-ochi2。在多个方面，r
23
独立地是-ochf2。在多个方面，r
23
独立地是-och2cl。在多个方面，r
23
独立地是-och2br。在多个方面，r
23
独立地是-och2i。在多个方面，r
23
独立地是-och2f。在多个方面，r
23
独立地是-n3。在多个方面，r
23
独立地是
–
och3。在多个方面，r
23
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
23
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
23
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
23
独立地是-f。在多个方面，r
23
独立地是
–
cl。在多个方面，r
23
独立地是-br。在多个方面，r
23
独立地是-i。
[0157]
在多个方面，r
1a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0158]
在多个方面，r
1a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
21
取代的或未经取代的烷基、r
21
取代的或未经取代的杂烷基、r
21
取代的或未经取代的环烷基、r
21
取代的或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或r
21
取代的或未经取代的杂芳基。
[0159]
在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
1a
独立地是r
21
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0160]
在多个方面，r
1a
独立地是-ccl3。在多个方面，r
1a
独立地是-cbr3。在多个方面，r
1a
独立地是-cf3。在多个方面，r
1a
独立地是-ci3。在多个方面，r
1a
独立地是-chcl2。在多个方面，r
1a
独立地是-chbr2。在多个方面，r
1a
独立地是-chf2。在多个方面，r
1a
独立地是-chi2。在多个方面，r
1a
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
1a
独立地是-ch2br。在多个方面，r
1a
独立地是-ch2f。在多个方面，r
1a
独立地是-ch2i。在多个方面，r
1a
独立地是-cn。在多个方面，r
1a
独立地是-oh。在多个方面，r
1a
独立地是-cooh。在多个方面，r
1a
独立地是-conh2。在多个方面，r
1a
独立地是-occl3。在多个方面，r
1a
独立地是-ocf3。在多个方面，r
1a
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
1a
独立地是-oci3。在多个方面，r
1a
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
1a
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
1a
独立地是-ochi2。在多个方面，r
1a
独立地是-ochf2。在多个方面，r
1a
独立地是-och2cl。在多个方面，r
1a
独立地是-och2br。在多个方面，r
1a
独立地是-och2i。在多个方面，r
1a
独立地是-och2f。在多个方面，r
1a
独立地是
–
och3。在多个方面，r
1a
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
1a
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
1a
独立地
是未经取代的异丙基。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
1a
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
1a
独立地是氢。
[0161]
在多个方面，r
1b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0162]
在多个方面，r
1b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
21
取代的或未经取代的烷基、r
21
取代的或未经取代的杂烷基、r
21
取代的或未经取代的环烷基、r
21
取代的或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或r
21
取代的或未经取代的杂芳基。
[0163]
在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
1b
独立地是r
21
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0164]
在多个方面，r
1b
独立地是-ccl3。在多个方面，r
1b
独立地是-cbr3。在多个方面，r
1b
独立地是-cf3。在多个方面，r
1b
独立地是-ci3。在多个方面，r
1b
独立地是-chcl2。在多个方面，r
1b
独立地是-chbr2。在多个方面，r
1b
独立地是-chf2。在多个方面，r
1b
独立地是-chi2。在多个方面，r
1b
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
1b
独立地是-ch2br。在多个方面，r
1b
独立地是-ch2f。
在多个方面，r
1b
独立地是-ch2i。在多个方面，r
1b
独立地是-cn。在多个方面，r
1b
独立地是-oh。在多个方面，r
1b
独立地是-cooh。在多个方面，r
1b
独立地是-conh2。在多个方面，r
1b
独立地是-occl3。在多个方面，r
1b
独立地是-ocf3。在多个方面，r
1b
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
1b
独立地是-oci3。在多个方面，r
1b
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
1b
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
1b
独立地是-ochi2。在多个方面，r
1b
独立地是-ochf2。在多个方面，r
1b
独立地是-och2cl。在多个方面，r
1b
独立地是-och2br。在多个方面，r
1b
独立地是-och2i。在多个方面，r
1b
独立地是-och2f。在多个方面，r
1b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
1b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
1b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
1b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
1b
独立地是氢。
[0165]
在多个方面，r2是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
2a
、-nr
2ar2b
、-coor
2a
、-conr
2ar2b
、-no2、-sr
2a
、-so3r
2a
、-so4r
2a
、-so2nr
2ar2b
、-nhnr
2ar2b
、-onr
2ar2b
、-nhc(o)nhnr
2ar2b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0166]
在多个方面，r2是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
2a
、-nr
2ar2b
、-coor
2a
、-conr
2ar2b
、-no2、-sr
2a
、-so3r
2a
、-so4r
2a
、-so2nr
2ar2b
、-nhnr
2ar2b
、-onr
2ar2b
、-nhc(o)nhnr
2ar2b
、r
24
取代的或未经取代的烷基、r
24
取代的或未经取代的杂烷基、r
24
取代的或未经取代的环烷基、r
24
取代的或未经取代的杂环烷基、r
24
取代的或未经取代的芳基或r
24
取代的或未经取代的杂芳基。
[0167]
在多个方面，r2是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or2a、-nr2ar2b、-coor2a、-conr2ar2b、-no2、-sr2a、-so3r2a、-so4r2a、-so2nr2ar2b、-nhnr
2ar2b
、-onr
2ar2b
、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0168]
在多个方面，r2是r
24
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r2是r
24
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r2是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r2是r
24
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r2为r
24
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r2是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r2是r
24
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r2是r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷
ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0174]
在多个方面，r
24
独立地是氧代。在多个方面，r
24
独立地是卤素。在多个方面，r
24
独立地是-ccl3。在多个方面，r
24
独立地是-cbr3。在多个方面，r
24
独立地是-cf3。在多个方面，r
24
独立地是-ci3。在多个方面，r
24
独立地是-chcl2。在多个方面，r
24
独立地是-chbr2。在多个方面，r
24
独立地是-chf2。在多个方面，r
24
独立地是-chi2。在多个方面，r
24
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
24
独立地是-ch2br。在多个方面，r
24
独立地是-ch2f。在多个方面，r
24
独立地是-ch2i。在多个方面，r
24
独立地是-cn。在多个方面，r
24
独立地是-oh。在多个方面，r
24
独立地是-nh2。在多个方面，r
24
独立地是-cooh。在多个方面，r
24
独立地是-conh2。在多个方面，r
24
独立地是-no2。在多个方面，r
24
独立地是-sh。在多个方面，r
24
独立地是-so3h。在多个方面，r
24
独立地是-so4h。在多个方面，r
24
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
24
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
24
独立地是-onh2。在多个方面，r
24
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
24
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
24
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
24
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
24
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
24
独立地是-nhoh在多个方面，r
24
独立地是-occl3。在多个方面，r
24
独立地是-ocf3。在多个方面，r
24
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
24
独立地是-oci3。在多个方面，r
24
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
24
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
24
独立地是-ochi2。在多个方面，r
24
独立地是-ochf2。在多个方面，r
24
独立地是-och2cl。在多个方面，r
24
独立地是-och2br。在多个方面，r
24
独立地是-och2i。在多个方面，r
24
独立地是-och2f。在多个方面，r
24
独立地是-n3。在多个方面，r
24
独立地是
–
och3。在多个方面，r
24
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
24
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
24
独立地是-f。在多个方面，r
24
独立地是
–
cl。在多个方面，r
24
独立地是-br。在多个方面，r
24
独立地是-i。
[0175]
在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环
烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
24
独立地是r
25
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
24
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0176]r25
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
26
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
26
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
26
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
26
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
26
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
26
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
25
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0177]
在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环
烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
25
独立地是r
26
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0178]
在多个方面，r
25
独立地是氧代。在多个方面，r
25
独立地是卤素。在多个方面，r
25
独立地是-ccl3。在多个方面，r
25
独立地是-cbr3。在多个方面，r
25
独立地是-cf3。在多个方面，r
25
独立地是-ci3。在多个方面，r
25
独立地是-chcl2。在多个方面，r
25
独立地是-chbr2。在多个方面，r
25
独立地是-chf2。在多个方面，r
25
独立地是-chi2。在多个方面，r
25
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
25
独立地是-ch2br。在多个方面，r
25
独立地是-ch2f。在多个方面，r
25
独立地是-ch2i。在多个方面，r
25
独立地是-cn。在多个方面，r
25
独立地是-oh。在多个方面，r
25
独立地是-nh2。在多个方面，r
25
独立地是-cooh。在多个方面，r
25
独立地是-conh2。在多个方面，r
25
独立地是-no2。在多个方面，r
25
独立地是-sh。在多个方面，r
25
独立地是-so3h。在多个方面，r
25
独立地是-so4h。在多个方面，r
25
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
25
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
25
独立地是-onh2。在多个方面，r
25
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
25
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
25
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
25
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
25
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
25
独立地是-nhoh在多个方面，r
25
独立地是-occl3。在多个方面，r
25
独立地是-ocf3。在多个方面，r
25
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
25
独立地是-oci3。在多个方面，r
25
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
25
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
25
独立地是-ochi2。在多个方面，r
25
独立地是-ochf2。在多个方面，r
25
独立地是-och2cl。在多个方面，r
25
独立地是-och2br。在多个方面，r
25
独立地是-och2i。在多个方面，r
25
独立地是-och2f。在多个方面，r
25
独立地是-n3。在多个方面，r
25
独立地是
–
och3。在多个方面，r
25
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
25
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
25
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
25
独立地是-f。在多个方面，r
25
独立地是
–
cl。在多个方面，r
25
独立地是-br。在多个方面，r
25
独立地是-i。
[0179]r26
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5
元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0180]
在多个方面，r
26
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0181]
在多个方面，r
26
独立地是氧代。在多个方面，r
26
独立地是卤素。在多个方面，r
26
独立地是-ccl3。在多个方面，r
26
独立地是-cbr3。在多个方面，r
26
独立地是-cf3。在多个方面，r
26
独立地是-ci3。在多个方面，r
26
独立地是-chcl2。在多个方面，r
26
独立地是-chbr2。在多个方面，r
26
独立地是-chf2。在多个方面，r
26
独立地是-chi2。在多个方面，r
26
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
26
独立地是-ch2br。在多个方面，r
26
独立地是-ch2f。在多个方面，r
26
独立地是-ch2i。在多个方面，r
26
独立地是-cn。在多个方面，r
26
独立地是-oh。在多个方面，r
26
独立地是-nh2。在多个方面，r
26
独立地是-cooh。在多个方面，r
26
独立地是-conh2。在多个方面，r
26
独立地是-no2。在多个方面，r
26
独立地是-sh。在多个方面，r
26
独立地是-so3h。在多个方面，r
26
独立地是-so4h。在多个方面，r
26
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
26
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
26
独立地是-onh2。在多个方面，r
26
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
26
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
26
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
26
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
26
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
26
独立地是-nhoh在多个方面，r
26
独立地是-occl3。在多个方面，r
26
独立地是-ocf3。在多个方面，r
26
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
26
独立地是-oci3。在多个方面，r
26
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
26
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
26
独立地是-ochi2。在多个方面，r
26
独立地是-ochf2。在多个方面，r
26
独立地是-och2cl。在多个方面，r
26
独立地是-och2br。在多个方面，r
26
独立地是-och2i。在多个方面，r
26
独立地是-och2f。在多个方面，r
26
独立地是-n3。在多个方面，r
26
独立地是
–
och3。在多个方面，r
26
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
26
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
26
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
26
独立地是-f。在多个方面，r
26
独立地是
–
cl。在多个方面，r
26
独立地是-br。在多个方面，r
26
独立地是-i。
[0182]
在多个方面，r
2a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0183]
在多个方面，r
2a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
24
取代的或未经取代的烷基、r
24
取代的
ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0187]
在多个方面，r
2b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
24
取代的或未经取代的烷基、r
24
取代的或未经取代的杂烷基、r
24
取代的或未经取代的环烷基、r
24
取代的或未经取代的杂环烷基、r
24
取代的或未经取代的芳基或r
24
取代的或未经取代的杂芳基。
[0188]
在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
2b
独立地是r
24
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0189]
在多个方面，r
2b
独立地是-ccl3。在多个方面，r
2b
独立地是-cbr3。在多个方面，r
2b
独立地是-cf3。在多个方面，r
2b
独立地是-ci3。在多个方面，r
2b
独立地是-chcl2。在多个方面，r
2b
独立地是-chbr2。在多个方面，r
2b
独立地是-chf2。在多个方面，r
2b
独立地是-chi2。在多个方面，r
2b
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
2b
独立地是-ch2br。在多个方面，r
2b
独立地是-ch2f。在多个方面，r
2b
独立地是-ch2i。在多个方面，r
2b
独立地是-cn。在多个方面，r
2b
独立地是-oh。在多个方面，r
2b
独立地是-cooh。在多个方面，r
2b
独立地是-conh2。在多个方面，r
2b
独立地是-occl3。在多个方面，r
2b
独立地是-ocf3。在多个方面，r
2b
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
2b
独立地是-oci3。在多个方面，r
2b
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
2b
独立地是-ochbr2。在
多个方面，r
2b
独立地是-ochi2。在多个方面，r
2b
独立地是-ochf2。在多个方面，r
2b
独立地是-och2cl。在多个方面，r
2b
独立地是-och2br。在多个方面，r
2b
独立地是-och2i。在多个方面，r
2b
独立地是-och2f。在多个方面，r
2b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
2b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
2b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
2b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
2b
独立地是氢。
[0190]
在实施方案中，r3是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
3a
、-nr
3ar3b
、-coor
3a
、-conr
3ar3b
、-no2、-sr
3a
、-so3r
3a
、-so4r
3a
、-so2nr
3ar3b
、-nhnr
3ar3b
、-onr
3ar3b
、-nhc(o)nhnr
3ar3b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0191]
在实施方案中，r3是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
3a
、-nr
3ar3b
、-coor
3a
、-conr
3ar3b
、-no2、-sr
3a
、-so3r
3a
、-so4r
3a
、-so2nr
3ar3b
、-nhnr
3ar3b
、-onr
3ar3b
、-nhc(o)nhnr
3ar3b
、r
27
取代的或未经取代的烷基、r
27
取代的或未经取代的杂烷基、r
27
取代的或未经取代的环烷基、r
27
取代的或未经取代的杂环烷基、r
27
取代的或未经取代的芳基或r
27
取代的或未经取代的杂芳基。
[0192]
在多个方面，r3是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0193]
在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是未经取代的
杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是r
27
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是r
27
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r3是r
27
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r3是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0194]
在多个方面，r3为-cx
33
。在多个方面，r3为-chx
32
。在多个方面，r3为-ch2x3。在多个方面，r3为-ocx
33
。在多个方面，r3为-och2x3。在多个方面，r3为-ochx
32
。在多个方面，r3为-cn。在多个方面，r3为-sr
3a
。在多个方面，r3为-sor
3a
。在多个方面，r3为-so2r
3a
。在多个方面，r3为-so3r
3a
。在多个方面，r3为-so4r
3a
。在多个方面，r3为-sonr
3ar3b
。在多个方面，r3为-so2nr
3ar3b
。在多个方面，r3为-nhc(o)nr
3ar3b
。在多个方面，r3为-n(o)。在多个方面，r3为-no2。在多个方面，r3为-nr
3ar3b
。在多个方面，r3为-c(o)r
3a
。在多个方面，r3为-c(o)-or
3a
。在多个方面，r3为-c(o)nr
3ar3b
。在多个方面，r3为-or
3a
。在多个方面，r3为-nr
3a
so2r
3b
。在多个方面，r3为-nr
3a
c(o)r
3b
。在多个方面，r3为-nr
3a
c(o)or
3b
。在多个方面，r3为-nr
3a
or
3b
。在多个方面，x3独立地是
–
f。在多个方面，x3独立地是
–
cl。在多个方面，x3独立地是-br。在多个方面，x3独立地是-i。
[0195]
在多个方面，r3是氢。在多个方面，r3是氧代。在多个方面，r3是卤素。在多个方面，r3为-ccl3。在多个方面，r3为-cbr3。在多个方面，r3为-cf3。在多个方面，r3为-ci3。在多个方面，r3为-chcl2。在多个方面，r3为-chbr2。在多个方面，r3为-chf2。在多个方面，r3为-chi2。在多个方面，r3为-ch2cl。在多个方面，r3为-ch2br。在多个方面，r3为-ch2f。在多个方面，r3为-ch2i。在多个方面，r3为-cn。在多个方面，r3为-oh。在多个方面，r3为-nh2。在多个方面，r3为-cooh。在多个方面，r3为-conh2。在多个方面，r3为-no2。在多个方面，r3为-sh。在多个方面，r3为-so3h。在多个方面，r3为-so4h。在多个方面，r3为-so2nh2。在多个方面，r3为-nhnh2。在多个方面，r3为-onh2。在多个方面，r3为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r3为-nhc(o)nh2。在多个方面，r3为-nhc(o)ch3。在多个方面，r3为-nhc(o)ch2ch3。在多个方面，r3为-nhc(o)(ch2)2ch3。在多个方面，r3为-nhso2h。在多个方面，r3为-nhc(o)h。在多个方面，r3为-nhc(o)oh。在多个方面，r3为-nhoh。在多个方面，r3为-occl3。在多个方面，r3为-ocf3。在多个方面，r3为-ocbr3。在多个方面，r3为-oci3。在多个方面，r3为-ochcl2。在多个方面，r3为-ochbr2。在多个方面，r3为-ochi2。在多个方面，r3为-ochf2。在多个方面，r3为-och2cl。在多个方面，r3为-och2br。在多个方面，r3为-och2i。在多个方面，r3为-och2f。在多个方面，r3为-n3。在多个方面，r3为-och3。在多个方面，r3为-ch3。在多个方面，r3为-ch2ch3。在多个方面，r3是未经取代的丙基。在多个方面，r3是未经取代的异丙基。在多个方面，r3是未经取代的丁基。在多个方面，r3是未经取代的叔丁基。在多个方面，r3为-f。在多个方面，r3为-cl。在多个方面，r3为-br。在多个方面，r3为-i。
[0196]
在多个方面，r3是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0197]
在多个方面，r3是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r3是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r3是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r3是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r3是经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r3是经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r3是经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r3是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0198]r27
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
28
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
28
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
28
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
28
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
28
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
28
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
27
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷
基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0199]
在多个方面，r
27
独立地是氧代。在多个方面，r
27
独立地是卤素。在多个方面，r
27
独立地是-ccl3。在多个方面，r
27
独立地是-cbr3。在多个方面，r
27
独立地是-cf3。在多个方面，r
27
独立地是-ci3。在多个方面，r
27
独立地是-chcl2。在多个方面，r
27
独立地是-chbr2。在多个方面，r
27
独立地是-chf2。在多个方面，r
27
独立地是-chi2。在多个方面，r
27
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
27
独立地是-ch2br。在多个方面，r
27
独立地是-ch2f。在多个方面，r
27
独立地是-ch2i。在多个方面，r
27
独立地是-cn。在多个方面，r
27
独立地是-oh。在多个方面，r
27
独立地是-nh2。在多个方面，r
27
独立地是-cooh。在多个方面，r
27
独立地是-conh2。在多个方面，r
27
独立地是-no2。在多个方面，r
27
独立地是-sh。在多个方面，r
27
独立地是-so3h。在多个方面，r
27
独立地是-so4h。在多个方面，r
27
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
27
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
27
独立地是-onh2。在多个方面，r
27
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
27
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
27
独立地是-nhc(o)ch3。在多个方面，r
27
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
27
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
27
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
27
独立地是-nhoh在多个方面，r
27
独立地是-occl3。在多个方面，r
27
独立地是-ocf3。在多个方面，r
27
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
27
独立地是-oci3。在多个方面，r
27
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
27
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
27
独立地是-ochi2。在多个方面，r
27
独立地是-ochf2。在多个方面，r
27
独立地是-och2cl。在多个方面，r
27
独立地是-och2br。在多个方面，r
27
独立地是-och2i。在多个方面，r
27
独立地是-och2f。在多个方面，r
27
独立地是-n3。在多个方面，r
27
独立地是
–
och3。在多个方面，r
27
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
27
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
27
独立地是-f。在多个方面，r
27
独立地是
–
cl。在多个方面，r
27
独立地是-br。在多个方面，r
27
独立地是-i。
[0200]
在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代
的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
27
独立地是r
28
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
27
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0201]r28
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
29
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
29
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
29
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
29
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
29
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
29
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
28
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0202]
在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的
杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
28
独立地是r
29
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0203]
在多个方面，r
28
独立地是氧代。在多个方面，r
28
独立地是卤素。在多个方面，r
28
独立地是-ccl3。在多个方面，r
28
独立地是-cbr3。在多个方面，r
28
独立地是-cf3。在多个方面，r
28
独立地是-ci3。在多个方面，r
28
独立地是-chcl2。在多个方面，r
28
独立地是-chbr2。在多个方面，r
28
独立地是-chf2。在多个方面，r
28
独立地是-chi2。在多个方面，r
28
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
28
独立地是-ch2br。在多个方面，r
28
独立地是-ch2f。在多个方面，r
28
独立地是-ch2i。在多个方面，r
28
独立地是-cn。在多个方面，r
28
独立地是-oh。在多个方面，r
28
独立地是-nh2。在多个方面，r
28
独立地是-cooh。在多个方面，r
28
独立地是-conh2。在多个方面，r
28
独立地是-no2。在多个方面，r
28
独立地是-sh。在多个方面，r
28
独立地是-so3h。在多个方面，r
28
独立地是-so4h。在多个方面，r
28
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
28
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
28
独立地是-onh2。在多个方面，r
28
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
28
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
28
独立地是-nhc(o)ch3。在多个方面，r
28
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
28
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
28
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
28
独立地是-nhoh在多个方面，r
28
独立地是-occl3。在多个方面，r
28
独立地是-ocf3。在多个方面，r
28
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
28
独立地是-oci3。在多个方面，r
28
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
28
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
28
独立地是-ochi2。在多个方面，r
28
独立地是-ochf2。在多个方面，r
28
独立地是-och2cl。在多个方面，r
28
独立地是-och2br。在多个方面，r
28
独立地是-och2i。在多个方面，r
28
独立地是-och2f。在多个方面，r
28
独立地是-n3。在多个方面，r
28
独立地是
–
och3。在多个方面，r
28
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
28
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
28
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
28
独立地是-f。在多个方面，r
28
独立地是
–
cl。在多个方面，r
28
独立地是-br。在多个方面，r
28
独立地是-i。
[0204]r29
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0205]
在多个方面，r
29
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0206]
在多个方面，r
29
独立地是氧代。在多个方面，r
29
独立地是卤素。在多个方面，r
29
独立地是-ccl3。在多个方面，r
29
独立地是-cbr3。在多个方面，r
29
独立地是-cf3。在多个方面，r
29
独立地是-ci3。在多个方面，r
29
独立地是-chcl2。在多个方面，r
29
独立地是-chbr2。在多个方面，r
29
独立地是-chf2。在多个方面，r
29
独立地是-chi2。在多个方面，r
29
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
29
独立地是-ch2br。在多个方面，r
29
独立地是-ch2f。在多个方面，r
29
独立地是-ch2i。在多个方面，r
29
独立地是-cn。在多个方面，r
29
独立地是-oh。在多个方面，r
29
独立地是-nh2。在多个方面，r
29
独立地是-cooh。在多个方面，r
29
独立地是-conh2。在多个方面，r
29
独立地是-no2。在多个方面，r
29
独立地是-sh。在多个方面，r
29
独立地是-so3h。在多个方面，r
29
独立地是-so4h。在多个方面，r
29
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
29
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
29
独立地是-onh2。在多个方面，r
29
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
29
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
29
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
29
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
29
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
29
独立地是-nhoh在多个方面，r
29
独立地是-occl3。在多个方面，r
29
独立地是-ocf3。在多个方面，r
29
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
29
独立地是-oci3。在多个方面，r
29
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
29
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
29
独立地是-ochi2。在多个方面，r
29
独立地是-ochf2。在多个方面，r
29
独立地是-och2cl。在多个方面，r
29
独立地是-och2br。在多个方面，r
29
独立地是-och2i。在多个方面，r
29
独立地是-och2f。在多个方面，r
29
独立地是-n3。在多个方面，r
29
独立地是
–
och3。在多个方面，r
29
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
29
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
29
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
29
独立地是-f。在多个方面，r
29
独立地是
–
cl。在多个方面，r
29
独立地是-br。在多个方面，r
29
独立地是-i。
[0207]
在多个方面，r
3a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0208]
在多个方面，r
3a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
27
取代的或未经取代的烷基、r
27
取代的或未经取代的杂烷基、r
27
取代的或未经取代的环烷基、r
27
取代的或未经取代的杂环烷基、
och2cl。在多个方面，r
3b
独立地是-och2br。在多个方面，r
3b
独立地是-och2i。在多个方面，r
3b
独立地是-och2f。在多个方面，r
3b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
3b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
3b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
3b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
3b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
3b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
3b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
3b
独立地是氢。
[0215]
在实施方案中，r4是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
4a
、-nr
4ar4b
、-coor
4a
、-conr
4ar4b
、-no2、-sr
4a
、-so3r
4a
、-so4r
4a
、-so2nr
4ar4b
、-nhnr
4ar4b
、-onr
4ar4b
、-nhc(o)nhnr
4ar4b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0216]
在多个方面，r4是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
4a
、-nr
4ar4b
、-coor
4a
、-conr
4ar4b
、-no2、-sr
4a
、-so3r
4a
、-so4r
4a
、-so2nr
4ar4b
、-nhnr
4ar4b
、-onr
4ar4b
、-nhc(o)nhnr
4ar4b
、r
30
取代的或未经取代的烷基、r
30
取代的或未经取代的杂烷基、r
30
取代的或未经取代的环烷基、r
30
取代的或未经取代的杂环烷基、r
30
取代的或未经取代的芳基或r
30
取代的或未经取代的杂芳基。
[0217]
在多个方面，r4是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0218]
在多个方面，r4是r
30
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r4是r
30
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r4是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方
面，r4是r
30
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是r
30
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是r
30
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r4是r
30
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r4是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0219]
在多个方面，r4为-cx
43
。在多个方面，r4为-chx
42
。在多个方面，r4为-ch2x4。在多个方面，r4为-ocx
43
。在多个方面，r4为-och2x4。在多个方面，r4为-ochx
42
。在多个方面，r4为-cn。在多个方面，r4为-sr
4a
。在多个方面，r4为-sor
4a
。在多个方面，r4为-so2r
4a
。在多个方面，r4为-so3r
4a
。在多个方面，r4为-so4r
4a
。在多个方面，r4为-sonr
4ar4b
。在多个方面，r4为-so2nr
4ar4b
。在多个方面，r4为-nhc(o)nr
4ar4b
。在多个方面，r4为-n(o)。在多个方面，r4为-n(o)2。在多个方面，r4为-nr
4ar4b
。在多个方面，r4为-c(o)r
4a
。在多个方面，r4为-c(o)-or
4a
。在多个方面，r4为-c(o)nr
4ar4b
。在多个方面，r4为-or
4a
。在多个方面，r4为-nr
4a
so2r
4b
。在多个方面，r4为-nr
4a
c(o)r
4b
。在多个方面，r4为-nr
4a
c(o)or
4b
。在多个方面，r4为-nr
4a
or
4b
。在多个方面，r4为氢。在多个方面，x4独立地是
–
f。在多个方面，x4独立地是
–
cl。在多个方面，x4独立地是-br。在多个方面，x4独立地是-i。
[0220]
在多个方面，r4为氢。在多个方面，r4是卤素。在多个方面，r4为-ccl3。在多个方面，r4为-cbr3。在多个方面，r4为-cf3。在多个方面，r4为-ci3。在多个方面，r4为-chcl2。在多个方面，r4为-chbr2。在多个方面，r4为-chf2。在多个方面，r4为-chi2。在多个方面，r4为-ch2cl。在多个方面，r4为-ch2br。在多个方面，r4为-ch2f。在多个方面，r4为-ch2i。在多个方面，r4为-cn。在多个方面，r4为-oh。在多个方面，r4为-nh2。在多个方面，r4为-cooh。在多个方面，r4为-conh2。在多个方面，r4为-no2。在多个方面，r4为-sh。在多个方面，r4为-so3h。在多个方面，r4为-so4h。在多个方面，r4为-so2nh2。在多个方面，r4为-nhnh2。在多个方面，r4为-onh2。在多个方面，r4为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r4为-nhc(o)nh2。在多个方面，r4为-nhso2h。在多个方面，r4为-nhc(o)h。在多个方面，r4为-nhc(o)oh。在多个方面，r4为-nhoh。在多个方面，r4为-occl3。在多个方面，r4为-ocf3。在多个方面，r4为-ocbr3。在多个方面，r4为-oci3。在多个方面，r4为-ochcl2。在多个方面，r4为-ochbr2。在多个方面，r4为-ochi2。在多个方面，r4为-ochf2。在多个方面，r4为-och2cl。在多个方面，r4为-och2br。在多个方面，r4为-och2i。在多个方面，r4为-och2f。在多个方面，r4为-n3。在多个方面，r4为-och3。在多个方面，r4为-ch3。在多个方面，r4为-ch2ch3。在多个方面，r4是未经取代的丙基。在多个方面，r4是未经取代的异丙基。在多个方面，r4是未经取代的丁基。在多个方面，r4是未经取代的叔丁基。在多个方面，r4为-f。在多个方面，r4为-cl。在多个方面，r4为-br。在多个方面，r4为-i。
[0221]
在实施方案中，r4是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元
杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0222]
在多个方面，r4是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r4是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r4是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r4是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r4是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r4是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r4是经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r4是经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r4是经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r4是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0223]r30
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
31
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
31
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
31
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
31
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
31
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
31
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
30
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯
基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0224]
在多个方面，r
30
独立地是氧代。在多个方面，r
30
独立地是卤素。在多个方面，r
30
独立地是-ccl3。在多个方面，r
30
独立地是-cbr3。在多个方面，r
30
独立地是-cf3。在多个方面，r
30
独立地是-ci3。在多个方面，r
30
独立地是-chcl2。在多个方面，r
30
独立地是-chbr2。在多个方面，r
30
独立地是-chf2。在多个方面，r
30
独立地是-chi2。在多个方面，r
30
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
30
独立地是-ch2br。在多个方面，r
30
独立地是-ch2f。在多个方面，r
30
独立地是-ch2i。在多个方面，r
30
独立地是-cn。在多个方面，r
30
独立地是-oh。在多个方面，r
30
独立地是-nh2。在多个方面，r
30
独立地是-cooh。在多个方面，r
30
独立地是-conh2。在多个方面，r
30
独立地是-no2。在多个方面，r
30
独立地是-sh。在多个方面，r
30
独立地是-so3h。在多个方面，r
30
独立地是-so4h。在多个方面，r
30
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
30
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
30
独立地是-onh2。在多个方面，r
30
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
30
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
30
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
30
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
30
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
30
独立地是-nhoh在多个方面，r
30
独立地是-occl3。在多个方面，r
30
独立地是-ocf3。在多个方面，r
30
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
30
独立地是-oci3。在多个方面，r
30
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
30
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
30
独立地是-ochi2。在多个方面，r
30
独立地是-ochf2。在多个方面，r
30
独立地是-och2cl。在多个方面，r
30
独立地是-och2br。在多个方面，r
30
独立地是-och2i。在多个方面，r
30
独立地是-och2f。在多个方面，r
30
独立地是-n3。在多个方面，r
30
独立地是
–
och3。在多个方面，r
30
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
30
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
30
独立地是-f。在多个方面，r
30
独立地是
–
cl。在多个方面，r
30
独立地是-br。在多个方面，r
30
独立地是-i。
[0225]
在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的
或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
30
独立地是r
31
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
30
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0226]r31
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
32
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
32
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
32
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
32
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
32
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
32
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
31
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0227]
在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代
的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
31
独立地是r
32
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0228]
在多个方面，r
31
独立地是氧代。在多个方面，r
31
独立地是卤素。在多个方面，r
31
独立地是-ccl3。在多个方面，r
31
独立地是-cbr3。在多个方面，r
31
独立地是-cf3。在多个方面，r
31
独立地是-ci3。在多个方面，r
31
独立地是-chcl2。在多个方面，r
31
独立地是-chbr2。在多个方面，r
31
独立地是-chf2。在多个方面，r
31
独立地是-chi2。在多个方面，r
31
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
31
独立地是-ch2br。在多个方面，r
31
独立地是-ch2f。在多个方面，r
31
独立地是-ch2i。在多个方面，r
31
独立地是-cn。在多个方面，r
31
独立地是-oh。在多个方面，r
31
独立地是-nh2。在多个方面，r
31
独立地是-cooh。在多个方面，r
31
独立地是-conh2。在多个方面，r
31
独立地是-no2。在多个方面，r
31
独立地是-sh。在多个方面，r
31
独立地是-so3h。在多个方面，r
31
独立地是-so4h。在多个方面，r
31
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
31
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
31
独立地是-onh2。在多个方面，r
31
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
31
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
31
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
31
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
31
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
31
独立地是-nhoh在多个方面，r
31
独立地是-occl3。在多个方面，r
31
独立地是-ocf3。在多个方面，r
31
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
31
独立地是-oci3。在多个方面，r
31
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
31
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
31
独立地是-ochi2。在多个方面，r
31
独立地是-ochf2。在多个方面，r
31
独立地是-och2cl。在多个方面，r
31
独立地是-och2br。在多个方面，r
31
独立地是-och2i。在多个方面，r
31
独立地是-och2f。在多个方面，r
31
独立地是-n3。在多个方面，r
31
独立地是
–
och3。在多个方面，r
31
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
31
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
31
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
31
独立地是-f。在多个方面，r
31
独立地是
–
cl。在多个方面，r
31
独立地是-br。在多个方面，r
31
独立地是-i。
[0229]r32
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0230]
在多个方面，r
32
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的芳
基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0231]
在多个方面，r
32
独立地是氧代。在多个方面，r
32
独立地是卤素。在多个方面，r
32
独立地是-ccl3。在多个方面，r
32
独立地是-cbr3。在多个方面，r
32
独立地是-cf3。在多个方面，r
32
独立地是-ci3。在多个方面，r
32
独立地是-chcl2。在多个方面，r
32
独立地是-chbr2。在多个方面，r
32
独立地是-chf2。在多个方面，r
32
独立地是-chi2。在多个方面，r
32
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
32
独立地是-ch2br。在多个方面，r
32
独立地是-ch2f。在多个方面，r
32
独立地是-ch2i。在多个方面，r
32
独立地是-cn。在多个方面，r
32
独立地是-oh。在多个方面，r
32
独立地是-nh2。在多个方面，r
32
独立地是-cooh。在多个方面，r
32
独立地是-conh2。在多个方面，r
32
独立地是-no2。在多个方面，r
32
独立地是-sh。在多个方面，r
32
独立地是-so3h。在多个方面，r
32
独立地是-so4h。在多个方面，r
32
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
32
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
32
独立地是-onh2。在多个方面，r
32
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
32
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
32
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
32
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
32
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
32
独立地是-nhoh在多个方面，r
32
独立地是-occl3。在多个方面，r
32
独立地是-ocf3。在多个方面，r
32
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
32
独立地是-oci3。在多个方面，r
32
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
32
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
32
独立地是-ochi2。在多个方面，r
32
独立地是-ochf2。在多个方面，r
32
独立地是-och2cl。在多个方面，r
32
独立地是-och2br。在多个方面，r
32
独立地是-och2i。在多个方面，r
32
独立地是-och2f。在多个方面，r
32
独立地是-n3。在多个方面，r
32
独立地是
–
och3。在多个方面，r
32
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
32
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
32
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
32
独立地是-f。在多个方面，r
32
独立地是
–
cl。在多个方面，r
32
独立地是-br。在多个方面，r
32
独立地是-i。
[0232]
在多个方面，r
4a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0233]
在多个方面，r
4a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
30
取代的或未经取代的烷基、r
30
取代的或未经取代的杂烷基、r
30
取代的或未经取代的环烷基、r
30
取代的或未经取代的杂环烷基、r
30
取代的或未经取代的芳基或r
30
取代的或未经取代的杂芳基。
[0234]
在多个方面，r
4a
独立地是r
30
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4a
独立地是r
30
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4a
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4a
独立地是r
30
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元
ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
30
取代的或未经取代的烷基、r
30
取代的或未经取代的杂烷基、r
30
取代的或未经取代的环烷基、r
30
取代的或未经取代的杂环烷基、r
30
取代的或未经取代的芳基或r
30
取代的或未经取代的杂芳基。
[0238]
在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
4b
独立地是r
30
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0239]
在多个方面，r
4b
独立地是-ccl3。在多个方面，r
4b
独立地是-cbr3。在多个方面，r
4b
独立地是-cf3。在多个方面，r
4b
独立地是-ci3。在多个方面，r
4b
独立地是-chcl2。在多个方面，r
4b
独立地是-chbr2。在多个方面，r
4b
独立地是-chf2。在多个方面，r
4b
独立地是-chi2。在多个方面，r
4b
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
4b
独立地是-ch2br。在多个方面，r
4b
独立地是-ch2f。在多个方面，r
4b
独立地是-ch2i。在多个方面，r
4b
独立地是-cn。在多个方面，r
4b
独立地是-oh。在多个方面，r
4b
独立地是-cooh。在多个方面，r
4b
独立地是-conh2。在多个方面，r
4b
独立地是-occl3。在多个方面，r
4b
独立地是-ocf3。在多个方面，r
4b
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
4b
独立地是-oci3。在多个方面，r
4b
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
4b
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
4b
独立地是-ochi2。在多个方面，r
4b
独立地是-ochf2。在多个方面，r
4b
独立地是-och2cl。在多个方面，r
4b
独立地是-och2br。在多个方面，r
4b
独立地是-och2i。在多个方面，r
4b
独立地是-och2f。在多个方面，r
4b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
4b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
4b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
4b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
4b
独立地是氢。
[0240]
在实施方案中，r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
5a
、-nr
5ar5b
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-sr
5a
、-so3r
5a
、-so4r
5a
、-so2nr
5ar5b
、-nhnr
5ar5b
、-onr
5ar5b
、-nhc(o)nhnr
5ar5b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0241]
在多个方面，r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
33
取代的或未经取代的烷基、r
33
取代的或未经取代的杂烷基、r
33
取代的或未经取代的环烷基、r
33
取代的或未经取代的杂环烷基、r
33
取代的或未经取代的芳基或经r
33
取代的或未经取代的杂芳基。
[0242]
在多个方面，r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
5a
、-nr
5a
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-sr
5a
、-so3r
5a
、-so4r
5a
、-so2nr
5ar5b
、-nhnr
5ar5b
、-onr
5ar5b
、-nhc(o)nhnr
5ar5b
、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0243]
在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r5是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是r
33
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是r
33
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r5是r
33
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r5是未经
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0244]
在多个方面，r5是未经取代的烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c
12
烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c
10
烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c8烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c6烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c5烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c4烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c3烷基。在多个方面，r5是未经取代的c
1-c2烷基。在多个方面，r5是未经取代的c2烷基。在多个方面，r5是未经取代的c3烷基。在多个方面，r5是未经取代的c4烷基。在多个方面，r5是未经取代的c5烷基。在多个方面，r5是未经取代的c6烷基。
[0245]
在多个方面，r5是经取代的烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c
12
烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c
10
烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c8烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c6烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c5烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c4烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c3烷基。在多个方面，r5是经取代的c
1-c2烷基。在多个方面，r5是经取代的c2烷基。在多个方面，r5是经取代的c3烷基。在多个方面，r5是经取代的c4烷基。在多个方面，r5是经取代的c5烷基。在多个方面，r5是经取代的c6烷基。在多个方面，r5是被1至4个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被1至3个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被1或2个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被1个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被2个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被3个取代基取代的烷基。在多个方面，r5是被4个取代基取代的烷基。在多个方面，所述取代基是本文定义的任何取代基。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基、未经取代的2元至4元杂烷基。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基、未经取代的2元至4元杂烷基。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-nhnh2或-onh2。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是-oh、-cooh、-conh2或-onh2。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是
–
oh或-cooh。在多个方面，r5的烷基基团的取代基是
–
oh。
[0246]
在多个方面，r5为-cx
53
。在多个方面，r5为-chx
52
。在多个方面，r5为-ch2x5。在多个方面，r5为-ocx
53
。在多个方面，r5为-och2x5。在多个方面，r5为-ochx
52
。在多个方面，r5为-cn。在多个方面，r5为-sr
5a
。在多个方面，r5为-sor
5a
。在多个方面，r5为-so2r
5a
。在多个方面，
r5为-so3r
5a
。在多个方面，r5为-so4r
5a
。在多个方面，r5为-sonr
5ar5b
。在多个方面，r5为-so2nr
5ar5b
。在多个方面，r5为-nhc(o)nr
5ar5b
。在多个方面，r5为-n(o)。在多个方面，r5为-n(o)2。在多个方面，r5为-nr
5ar5b
。在多个方面，r5为-c(o)r
5a
。在多个方面，r5为-c(o)-or
5a
。在多个方面，r5为-c(o)nr
5ar5b
。在多个方面，r5为-or
5a
。在多个方面，r5为-nr
5a
so2r
5b
。在多个方面，r5为-nr
5a
c(o)r
5b
。在多个方面，r5为-nr
5a
c(o)or
5b
。在多个方面，r5为-nr
5a
or
5b
。在多个方面，r5为氢。在多个方面，x5独立地是
–
f。在多个方面，x5独立地是
–
cl。在多个方面，x5独立地是-br。在多个方面，x5独立地是-i。
[0247]
在多个方面，r5是氢。在多个方面，r5是氧代。在多个方面，r5是卤素。在多个方面，r5为-ccl3。在多个方面，r5为-cbr3。在多个方面，r5为-cf3。在多个方面，r5为-ci3。在多个方面，r5为-chcl2。在多个方面，r5为-chbr2。在多个方面，r5为-chf2。在多个方面，r5为-chi2。在多个方面，r5为-ch2cl。在多个方面，r5为-ch2br。在多个方面，r5为-ch2f。在多个方面，r5为-ch2i。在多个方面，r5为-cn。在多个方面，r5为-oh。在多个方面，r5为-nh2。在多个方面，r5为-cooh。在多个方面，r5为-conh2。在多个方面，r5为-no2。在多个方面，r5为-sh。在多个方面，r5为-so3h。在多个方面，r5为-so4h。在多个方面，r5为-so2nh2。在多个方面，r5为-nhnh2。在多个方面，r5为-onh2。在多个方面，r5为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r5为-nhc(o)nh2。在多个方面，r5为-nhso2h。在多个方面，r5为-nhc(o)h。在多个方面，r5为-nhc(o)oh。在多个方面，r5为-nhoh。在多个方面，r5为-occl3。在多个方面，r5为-ocf3。在多个方面，r5为-ocbr3。在多个方面，r5为-oci3。在多个方面，r5为-ochcl2。在多个方面，r5为-ochbr2。在多个方面，r5为-ochi2。在多个方面，r5为-ochf2。在多个方面，r5为-och2cl。在多个方面，r5为-och2br。在多个方面，r5为-och2i。在多个方面，r5为-och2f。在多个方面，r5为-n3。在多个方面，r5为-och3。在多个方面，r5为-ch3。在多个方面，r5为-ch2ch3。在多个方面，r5是未经取代的丙基。在多个方面，r5是未经取代的异丙基。在多个方面，r5是未经取代的丁基。在多个方面，r5是未经取代的叔丁基。在多个方面，r5为-f。在多个方面，r5为-cl。在多个方面，r5为-br。在多个方面，r5为-i。
[0248]
在多个方面，r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0249]
在多个方面，r5是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r5是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r5是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷
基)。在多个方面，r5是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r5是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r5是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r5是经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r5是经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r5是经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r5是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0250]r33
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
34
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
34
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
34
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
34
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
34
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
34
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
33
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0251]
在多个方面，r
33
独立地是氧代。在多个方面，r
33
独立地是卤素。在多个方面，r
33
独立地是-ccl3。在多个方面，r
33
独立地是-cbr3。在多个方面，r
33
独立地是-cf3。在多个方面，r
33
独立地是-ci3。在多个方面，r
33
独立地是-chcl2。在多个方面，r
33
独立地是-chbr2。在多个方面，r
33
独立地是-chf2。在多个方面，r
33
独立地是-chi2。在多个方面，r
33
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
33
独立地是-ch2br。在多个方面，r
33
独立地是-ch2f。在多个方面，r
33
独立地是-ch2i。在多个方面，r
33
独立地是-cn。在多个方面，r
33
独立地是-oh。在多个方面，r
33
独立地是-nh2。在多个方面，r
33
独立地是-cooh。在多个方面，r
33
独立地是-conh2。在多个方面，r
33
独
n3、r
35
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
35
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
35
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
35
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
35
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
35
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
34
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0254]
在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
34
独立地是r
35
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0255]
在多个方面，r
34
独立地是氧代。在多个方面，r
34
独立地是卤素。在多个方面，r
34
独立地是-ccl3。在多个方面，r
34
独立地是-cbr3。在多个方面，r
34
独立地是-cf3。在多个方面，r
34
独立地是-ci3。在多个方面，r
34
独立地是-chcl2。在多个方面，r
34
独立地是-chbr2。在多个方面，r
34
独立地是-chf2。在多个方面，r
34
独立地是-chi2。在多个方面，r
34
独立地是-ch2cl。
在多个方面，r
34
独立地是-ch2br。在多个方面，r
34
独立地是-ch2f。在多个方面，r
34
独立地是-ch2i。在多个方面，r
34
独立地是-cn。在多个方面，r
34
独立地是-oh。在多个方面，r
34
独立地是-nh2。在多个方面，r
34
独立地是-cooh。在多个方面，r
34
独立地是-conh2。在多个方面，r
34
独立地是-no2。在多个方面，r
34
独立地是-sh。在多个方面，r
34
独立地是-so3h。在多个方面，r
34
独立地是-so4h。在多个方面，r
34
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
34
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
34
独立地是-onh2。在多个方面，r
34
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
34
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
34
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
34
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
34
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
34
独立地是-nhoh在多个方面，r
34
独立地是-occl3。在多个方面，r
34
独立地是-ocf3。在多个方面，r
34
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
34
独立地是-oci3。在多个方面，r
34
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
34
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
34
独立地是-ochi2。在多个方面，r
34
独立地是-ochf2。在多个方面，r
34
独立地是-och2cl。在多个方面，r
34
独立地是-och2br。在多个方面，r
34
独立地是-och2i。在多个方面，r
34
独立地是-och2f。在多个方面，r
34
独立地是-n3。在多个方面，r
34
独立地是
–
och3。在多个方面，r
34
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
34
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
34
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
34
独立地是-f。在多个方面，r
34
独立地是
–
cl。在多个方面，r
34
独立地是-br。在多个方面，r
34
独立地是-i。
[0256]r35
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0257]
在多个方面，r
35
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0258]
在多个方面，r
35
独立地是氧代。在多个方面，r
35
独立地是卤素。在多个方面，r
35
独立地是-ccl3。在多个方面，r
35
独立地是-cbr3。在多个方面，r
35
独立地是-cf3。在多个方面，r
35
独立地是-ci3。在多个方面，r
35
独立地是-chcl2。在多个方面，r
35
独立地是-chbr2。在多个方面，r
35
独立地是-chf2。在多个方面，r
35
独立地是-chi2。在多个方面，r
35
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
35
独立地是-ch2br。在多个方面，r
35
独立地是-ch2f。在多个方面，r
35
独立地是-ch2i。在多个方面，r
35
独立地是-cn。在多个方面，r
35
独立地是-oh。在多个方面，r
35
独立地
是-nh2。在多个方面，r
35
独立地是-cooh。在多个方面，r
35
独立地是-conh2。在多个方面，r
35
独立地是-no2。在多个方面，r
35
独立地是-sh。在多个方面，r
35
独立地是-so3h。在多个方面，r
35
独立地是-so4h。在多个方面，r
35
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
35
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
35
独立地是-onh2。在多个方面，r
35
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
35
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
35
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
35
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
35
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
35
独立地是-nhoh在多个方面，r
35
独立地是-occl3。在多个方面，r
35
独立地是-ocf3。在多个方面，r
35
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
35
独立地是-oci3。在多个方面，r
35
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
35
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
35
独立地是-ochi2。在多个方面，r
35
独立地是-ochf2。在多个方面，r
35
独立地是-och2cl。在多个方面，r
35
独立地是-och2br。在多个方面，r
35
独立地是-och2i。在多个方面，r
35
独立地是-och2f。在多个方面，r
35
独立地是-n3。在多个方面，r
35
独立地是
–
och3。在多个方面，r
35
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
35
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
35
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
35
独立地是-f。在多个方面，r
35
独立地是
–
cl。在多个方面，r
35
独立地是-br。在多个方面，r
35
独立地是-i。
[0259]
在多个方面，r
5a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0260]
在多个方面，r
5a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
33
取代的或未经取代的烷基、r
33
取代的或未经取代的杂烷基、r
33
取代的或未经取代的环烷基、r
33
取代的或未经取代的杂环烷基、r
33
取代的或未经取代的芳基或r
33
取代的或未经取代的杂芳基。
[0261]
在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的杂环烷基(例如，3元至8元
杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
5a
独立地是r
33
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0262]
在多个方面，r
5a
独立地是-ccl3。在多个方面，r
5a
独立地是-cbr3。在多个方面，r
5a
独立地是-cf3。在多个方面，r
5a
独立地是-ci3。在多个方面，r
5a
独立地是-chcl2。在多个方面，r
5a
独立地是-chbr2。在多个方面，r
5a
独立地是-chf2。在多个方面，r
5a
独立地是-chi2。在多个方面，r
5a
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
5a
独立地是-ch2br。在多个方面，r
5a
独立地是-ch2f。在多个方面，r
5a
独立地是-ch2i。在多个方面，r
5a
独立地是-cn。在多个方面，r
5a
独立地是-oh。在多个方面，r
5a
独立地是-cooh。在多个方面，r
5a
独立地是-conh2。在多个方面，r
5a
独立地是-occl3。在多个方面，r
5a
独立地是-ocf3。在多个方面，r
5a
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
5a
独立地是-oci3。在多个方面，r
5a
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
5a
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
5a
独立地是-ochi2。在多个方面，r
5a
独立地是-ochf2。在多个方面，r
5a
独立地是-och2cl。在多个方面，r
5a
独立地是-och2br。在多个方面，r
5a
独立地是-och2i。在多个方面，r
5a
独立地是-och2f。在多个方面，r
5a
独立地是
–
och3。在多个方面，r
5a
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
5a
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
5a
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
5a
独立地是氢。
[0263]
在多个方面，r
5b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0264]
在多个方面，r
5b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
33
取代的或未经取代的烷基、r
33
取代的或未经取代的杂烷基、r
33
取代的或未经取代的环烷基、r
33
取代的或未经取代的杂环烷基、r
33
取代的或未经取代的芳基或r
33
取代的或未经取代的杂芳基。
[0265]
在多个方面，r
5b
独立地是r
33
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5b
独立地是r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
5b
独立地是r
33
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元
ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-sr
6a
、-so3r
6a
、-so4r
6a
、-so2nr
6ar6b
、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、-nhc(o)nhnr
6ar6b
、r
36
取代的或未经取代的烷基、r
36
取代的或未经取代的杂烷基、r
36
取代的或未经取代的环烷基、r
36
取代的或未经取代的杂环烷基、r
36
取代的或未经取代的芳基或r
36
取代的或未经取代的杂芳基。
[0269]
在多个方面，r6是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0270]
在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r6是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是r
36
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是r
36
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r6是r
36
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r6是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0271]
在多个方面，r6为-cx
63
。在多个方面，r6为-chx
62
。在多个方面，r6为-ch2x6。在多个方面，r6为-ocx
63
。在多个方面，r6为-och2x6。在多个方面，r6为-ochx
62
。在多个方面，r6为-cn。在多个方面，r6为-sr
6a
。在多个方面，r6为-sor
6a
。在多个方面，r6为-so2r
6a
。在多个方面，r6为-so3r
6a
。在多个方面，r6为-so4r
6a
。在多个方面，r6为-sonr
6ar6b
。在多个方面，r6为-so2nr
6ar6b
。在多个方面，r6为-nhc(o)nr
6ar6b
。在多个方面，r6为-n(o)。在多个方面，r6为-n(o)2。在多个方面，r6为-nr
6ar6b
。在多个方面，r6为-c(o)r
6a
。在多个方面，r6为-c(o)-or
6a
。在多个方面，r6为-c(o)nr
6ar6b
。在多个方面，r6为-or
6a
。在多个方面，r6为-nr
6a
so2r
6b
。在多个方
面，r6为-nr
6a
c(o)r
6b
。在多个方面，r6为-nr
6a
c(o)or
6b
。在多个方面，r6为-nr
6a
or
6b
。在多个方面，r6为氢。在多个方面，x6独立地是
–
f。在多个方面，x6独立地是
–
cl。在多个方面，x6独立地是-br。在多个方面，x6独立地是-i。
[0272]
在多个方面，r6是氢。在多个方面，r6是氧代。在多个方面，r6是卤素。在多个方面，r6为-ccl3。在多个方面，r6为-cbr3。在多个方面，r6为-cf3。在多个方面，r6为-ci3。在多个方面，r6为-chcl2。在多个方面，r6为-chbr2。在多个方面，r6为-chf2。在多个方面，r6为-chi2。在多个方面，r6为-ch2cl。在多个方面，r6为-ch2br。在多个方面，r6为-ch2f。在多个方面，r6为-ch2i。在多个方面，r6为-cn。在多个方面，r6为-oh。在多个方面，r6为-nh2。在多个方面，r6为-cooh。在多个方面，r6为-conh2。在多个方面，r6为-no2。在多个方面，r6为-sh。在多个方面，r6为-so3h。在多个方面，r6为-so4h。在多个方面，r6为-so2nh2。在多个方面，r6为-nhnh2。在多个方面，r6为-onh2。在多个方面，r6为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r6为-nhc(o)nh2。在多个方面，r6为-nhso2h。在多个方面，r6为-nhc(o)h。在多个方面，r6为-nhc(o)oh。在多个方面，r6为-nhoh。在多个方面，r6为-occl3。在多个方面，r6为-ocf3。在多个方面，r6为-ocbr3。在多个方面，r6为-oci3。在多个方面，r6为-ochcl2。在多个方面，r6为-ochbr2。在多个方面，r6为-ochi2。在多个方面，r6为-ochf2。在多个方面，r6为-och2cl。在多个方面，r6为-och2br。在多个方面，r6为-och2i。在多个方面，r6为-och2f。在多个方面，r6为-n3。在多个方面，r6为-och3。在多个方面，r6为-ch3。在多个方面，r6为-ch2ch3。在多个方面，r6是未经取代的丙基。在多个方面，r6是未经取代的异丙基。在多个方面，r6是未经取代的丁基。在多个方面，r6是未经取代的叔丁基。在多个方面，r6为-f。在多个方面，r6为-cl。在多个方面，r6为-br。在多个方面，r6为-i。
[0273]
在多个方面，r6是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0274]
在多个方面，r6是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r6是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r6是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r6是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r6是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷
基)。在多个方面，r6是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r6是经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r6是经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r6是经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r6是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0275]r36
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
37
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
37
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
37
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
37
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
37
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
37
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
36
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0276]
在多个方面，r
36
独立地是氧代。在多个方面，r
36
独立地是卤素。在多个方面，r
36
独立地是-ccl3。在多个方面，r
36
独立地是-cbr3。在多个方面，r
36
独立地是-cf3。在多个方面，r
36
独立地是-ci3。在多个方面，r
36
独立地是-chcl2。在多个方面，r
36
独立地是-chbr2。在多个方面，r
36
独立地是-chf2。在多个方面，r
36
独立地是-chi2。在多个方面，r
36
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
36
独立地是-ch2br。在多个方面，r
36
独立地是-ch2f。在多个方面，r
36
独立地是-ch2i。在多个方面，r
36
独立地是-cn。在多个方面，r
36
独立地是-oh。在多个方面，r
36
独立地是-nh2。在多个方面，r
36
独立地是-cooh。在多个方面，r
36
独立地是-conh2。在多个方面，r
36
独立地是-no2。在多个方面，r
36
独立地是-sh。在多个方面，r
36
独立地是-so3h。在多个方面，r
36
独立地是-so4h。在多个方面，r
36
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
36
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
36
独立地是-onh2。在多个方面，r
36
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
36
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
36
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
36
独立地是-nhc(o)h。在多个方
面，r
36
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
36
独立地是-nhoh在多个方面，r
36
独立地是-occl3。在多个方面，r
36
独立地是-ocf3。在多个方面，r
36
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
36
独立地是-oci3。在多个方面，r
36
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
36
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
36
独立地是-ochi2。在多个方面，r
36
独立地是-ochf2。在多个方面，r
36
独立地是-och2cl。在多个方面，r
36
独立地是-och2br。在多个方面，r
36
独立地是-och2i。在多个方面，r
36
独立地是-och2f。在多个方面，r
36
独立地是-n3。在多个方面，r
36
独立地是
–
och3。在多个方面，r
36
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
36
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
36
独立地是-f。在多个方面，r
36
独立地是
–
cl。在多个方面，r
36
独立地是-br。在多个方面，r
36
独立地是-i。
[0277]
在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
36
独立地是r
37
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
36
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0278]r37
独立地是氧代、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
38
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
38
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、r
38
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
38
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、r
38
取代的或
未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或r
38
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
37
独立地为氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0279]
在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
37
独立地是r
38
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
37
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0280]
在多个方面，r
37
独立地是氧代。在多个方面，r
37
独立地是卤素。在多个方面，r
37
独立地是-ccl3。在多个方面，r
37
独立地是-cbr3。在多个方面，r
37
独立地是-cf3。在多个方面，r
37
独立地是-ci3。在多个方面，r
37
独立地是-chcl2。在多个方面，r
37
独立地是-chbr2。在多个方面，r
37
独立地是-chf2。在多个方面，r
37
独立地是-chi2。在多个方面，r
37
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
37
独立地是-ch2br。在多个方面，r
37
独立地是-ch2f。在多个方面，r
37
独立地是-ch2i。在多个方面，r
37
独立地是-cn。在多个方面，r
37
独立地是-oh。在多个方面，r
37
独立地是-nh2。在多个方面，r
37
独立地是-cooh。在多个方面，r
37
独立地是-conh2。在多个方面，r
37
独立地是-no2。在多个方面，r
37
独立地是-sh。在多个方面，r
37
独立地是-so3h。在多个方面，r
37
nhc(o)nh2。在多个方面，r
38
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
38
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
38
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
38
独立地是-nhoh在多个方面，r
38
独立地是-occl3。在多个方面，r
38
独立地是-ocf3。在多个方面，r
38
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
38
独立地是-oci3。在多个方面，r
38
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
38
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
38
独立地是-ochi2。在多个方面，r
38
独立地是-ochf2。在多个方面，r
38
独立地是-och2cl。在多个方面，r
38
独立地是-och2br。在多个方面，r
38
独立地是-och2i。在多个方面，r
38
独立地是-och2f。在多个方面，r
38
独立地是-n3。在多个方面，r
38
独立地是
–
och3。在多个方面，r
38
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
38
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
38
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
38
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
38
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
38
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
38
独立地是-f。在多个方面，r
38
独立地是
–
cl。在多个方面，r
38
独立地是-br。在多个方面，r
38
独立地是-i。
[0284]
在多个方面，r
6a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0285]
在多个方面，r
6a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
36
取代的或未经取代的烷基、r
36
取代的或未经取代的杂烷基、r
36
取代的或未经取代的环烷基、r
36
取代的或未经取代的杂环烷基、r
36
取代的或未经取代的芳基或r
36
取代的或未经取代的杂芳基。
[0286]
在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
6a
独立地
是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
6a
独立地是r
36
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0287]
在多个方面，r
6a
独立地是-ccl3。在多个方面，r
6a
独立地是-cbr3。在多个方面，r
6a
独立地是-cf3。在多个方面，r
6a
独立地是-ci3。在多个方面，r
6a
独立地是-chcl2。在多个方面，r
6a
独立地是-chbr2。在多个方面，r
6a
独立地是-chf2。在多个方面，r
6a
独立地是-chi2。在多个方面，r
6a
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
6a
独立地是-ch2br。在多个方面，r
6a
独立地是-ch2f。在多个方面，r
6a
独立地是-ch2i。在多个方面，r
6a
独立地是-cn。在多个方面，r
6a
独立地是-oh。在多个方面，r
6a
独立地是-cooh。在多个方面，r
6a
独立地是-conh2。在多个方面，r
6a
独立地是-occl3。在多个方面，r
6a
独立地是-ocf3。在多个方面，r
6a
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
6a
独立地是-oci3。在多个方面，r
6a
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
6a
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
6a
独立地是-ochi2。在多个方面，r
6a
独立地是-ochf2。在多个方面，r
6a
独立地是-och2cl。在多个方面，r
6a
独立地是-och2br。在多个方面，r
6a
独立地是-och2i。在多个方面，r
6a
独立地是-och2f。在多个方面，r
6a
独立地是
–
och3。在多个方面，r
6a
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
6a
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
6a
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
6a
独立地是氢。
[0288]
在多个方面，r
6b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0289]
在多个方面，r
6b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
36
取代的或未经取代的烷基、r
36
取代的或未经取代的杂烷基、r
36
取代的或未经取代的环烷基、r
36
取代的或未经取代的杂环烷基、r
36
取代的或未经取代的芳基或r
36
取代的或未经取代的杂芳基。
[0290]
在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
6b
独立地是r
36
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0291]
在多个方面，r
6b
独立地是-ccl3。在多个方面，r
6b
独立地是-cbr3。在多个方面，r
6b
独立地是-cf3。在多个方面，r
6b
独立地是-ci3。在多个方面，r
6b
独立地是-chcl2。在多个方面，r
6b
独立地是-chbr2。在多个方面，r
6b
独立地是-chf2。在多个方面，r
6b
独立地是-chi2。在多个方面，r
6b
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
6b
独立地是-ch2br。在多个方面，r
6b
独立地是-ch2f。在多个方面，r
6b
独立地是-ch2i。在多个方面，r
6b
独立地是-cn。在多个方面，r
6b
独立地是-oh。在多个方面，r
6b
独立地是-cooh。在多个方面，r
6b
独立地是-conh2。在多个方面，r
6b
独立地是-occl3。在多个方面，r
6b
独立地是-ocf3。在多个方面，r
6b
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
6b
独立地是-oci3。在多个方面，r
6b
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
6b
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
6b
独立地是-ochi2。在多个方面，r
6b
独立地是-ochf2。在多个方面，r
6b
独立地是-och2cl。在多个方面，r
6b
独立地是-och2br。在多个方面，r
6b
独立地是-och2i。在多个方面，r
6b
独立地是-och2f。在多个方面，r
6b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
6b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
6b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
6b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
6b
独立地是氢。
[0292]
在实施方案中，r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
7a
、-nr
7ar7b
、-coor
7a
、-conr
7ar7b
、-no2、-sr
7a
、-so3r
7a
、-so4r
7a
、-so2nr
7ar7b
、-nhnr
7ar7b
、-onr
7ar7b
、-nhc(o)nhnr
7ar7b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0293]
在多个方面，r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
7a
、-nr
7ar7b
、-coor
7a
、-conr
7ar7b
、-no2、-sr
7a
、-so3r
7a
、-so4r
7a
、-so2nr
7ar7b
、-nhnr
7ar7b
、-onr
7ar7b
、-nhc(o)nhnr
7ar7b
、r
40
取代的或未经取代的烷基、r
40
取代的或未经取代的杂烷基、r
40
取代的或未经取代的环烷基、r
40
取代的或未经取代的杂环烷基、r
40
取代的或未经取代的芳基或r
40
取代的或未经取代的杂芳基。
[0294]
在多个方面，r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0295]
在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的烷基(例如，c1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r7是r
40
取代的芳基(例如，c6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r7是未经取代的芳基(例如，c
6-c10芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r7是r
40
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r7是r
40
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r7是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0296]
在多个方面，r7为-cx
73
。在多个方面，r7为-chx
72
。在多个方面，r7为-ch2x7。在多个方面，r7为-ocx
73
。在多个方面，r7为-och2x7。在多个方面，r7为-ochx
72
。在多个方面，r7为-cn。在多个方面，r7为-sr
7a
。在多个方面，r7为-sor
7a
。在多个方面，r7为-so2r
7a
。在多个方面，r7为-so3r
7a
。在多个方面，r7为-so4r
7a
。在多个方面，r7为-sonr
7ar7b
。在多个方面，r7为-so2nr
7ar7b
。在多个方面，r7为-nhc(o)nr
7ar7b
。在多个方面，r7为-n(o)。在多个方面，r7为-n(o)2。在多个方面，r7为-nr
7ar7b
。在多个方面，r7为-c(o)r
7a
。在多个方面，r7为-c(o)-or
7a
。在多个方面，r7为-c(o)nr
7ar7b
。在多个方面，r7为-or
7a
。在多个方面，r7为-nr
7a
so2r
7b
。在多个方面，r7为-nr
7a
c(o)r
7b
。在多个方面，r7为-nr
7a
c(o)or
7b
。在多个方面，r7为-nr
7a
or
7b
。在多个方面，r7为氢。在多个方面，x7独立地是
–
f。在多个方面，x7独立地是
–
cl。在多个方面，x7独立地是-br。在多个方面，x7独立地是-i。
[0297]
在多个方面，r7是氢。在多个方面，r7是氧代。在多个方面，r7是卤素。在多个方面，
r7为-ccl3。在多个方面，r7为-cbr3。在多个方面，r7为-cf3。在多个方面，r7为-ci3。在多个方面，r7为-chcl2。在多个方面，r7为-chbr2。在多个方面，r7为-chf2。在多个方面，r7为-chi2。在多个方面，r7为-ch2cl。在多个方面，r7为-ch2br。在多个方面，r7为-ch2f。在多个方面，r7为-ch2i。在多个方面，r7为-cn。在多个方面，r7为-oh。在多个方面，r7为-nh2。在多个方面，r7为-cooh。在多个方面，r7为-conh2。在多个方面，r7为-no2。在多个方面，r7为-sh。在多个方面，r7为-so3h。在多个方面，r7为-so4h。在多个方面，r7为-so2nh2。在多个方面，r7为-nhnh2。在多个方面，r7为-onh2。在多个方面，r7为-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r7为-nhc(o)nh2。在多个方面，r7为-nhso2h。在多个方面，r7为-nhc(o)h。在多个方面，r7为-nhc(o)oh。在多个方面，r7为-nhoh。在多个方面，r7为-occl3。在多个方面，r7为-ocf3。在多个方面，r7为-ocbr3。在多个方面，r7为-oci3。在多个方面，r7为-ochcl2。在多个方面，r7为-ochbr2。在多个方面，r7为-ochi2。在多个方面，r7为-ochf2。在多个方面，r7为-n3。在多个方面，r7为-och2cl。在多个方面，r7为-och2br。在多个方面，r7为-och2i。在多个方面，r7为-och2f。在多个方面，r7为-och3。在多个方面，r7为-ch3。在多个方面，r7为-ch2ch3。在多个方面，r7是未经取代的丙基。在多个方面，r7是未经取代的异丙基。在多个方面，r7是未经取代的丁基。在多个方面，r7是未经取代的叔丁基。在多个方面，r7为-f。在多个方面，r7为-cl。在多个方面，r7为-br。在多个方面，r7为-i。
[0298]
在多个方面，r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、经取代或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0299]
在多个方面，r7是经取代或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r7是经取代或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r7是经取代或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r7是经取代或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r7是经取代
occl3。在多个方面，r
41
独立地是-ocf3。在多个方面，r
41
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
41
独立地是-oci3。在多个方面，r
41
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
41
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
41
独立地是-ochi2。在多个方面，r
41
独立地是-ochf2。在多个方面，r
41
独立地是-och2cl。在多个方面，r
41
独立地是-och2br。在多个方面，r
41
独立地是-och2i。在多个方面，r
41
独立地是-och2f。在多个方面，r
41
独立地是-n3。在多个方面，r
41
独立地是
–
och3。在多个方面，r
41
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
41
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
41
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
41
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
41
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
41
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
41
独立地是-f。在多个方面，r
41
独立地是
–
cl。在多个方面，r
41
独立地是-br。在多个方面，r
41
独立地是-i。
[0306]r42
独立地是氧代、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0307]
在多个方面，r
42
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0308]
在多个方面，r
42
独立地是氧代。在多个方面，r
42
独立地是卤素。在多个方面，r
42
独立地是-ccl3。在多个方面，r
42
独立地是-cbr3。在多个方面，r
42
独立地是-cf3。在多个方面，r
42
独立地是-ci3。在多个方面，r
42
独立地是-chcl2。在多个方面，r
42
独立地是-chbr2。在多个方面，r
42
独立地是-chf2。在多个方面，r
42
独立地是-chi2。在多个方面，r
42
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
42
独立地是-ch2br。在多个方面，r
42
独立地是-ch2f。在多个方面，r
42
独立地是-ch2i。在多个方面，r
42
独立地是-cn。在多个方面，r
42
独立地是-oh。在多个方面，r
42
独立地是-nh2。在多个方面，r
42
独立地是-cooh。在多个方面，r
38
独立地是-conh2。在多个方面，r
38
独立地是-no2。在多个方面，r
42
独立地是-sh。在多个方面，r
42
独立地是-so3h。在多个方面，r
42
独立地是-so4h。在多个方面，r
42
独立地是-so2nh2。在多个方面，r
42
独立地是-nhnh2。在多个方面，r
42
独立地是-onh2。在多个方面，r
42
独立地是-nhc(o)nhnh2。在多个方面，r
42
独立地是-nhc(o)nh2。在多个方面，r
42
独立地是-nhso2h。在多个方面，r
42
独立地是-nhc(o)h。在多个方面，r
42
独立地是-nhc(o)oh。在多个方面，r
42
独立地是-nhoh在多个方面，r
42
独立地是-occl3。在多个方面，r
42
独立地是-ocf3。在多个方面，r
42
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
42
独立地是-oci3。在多个方面，r
42
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
42
独立地是-ochbr2。在多个
方面，r
42
独立地是-ochi2。在多个方面，r
42
独立地是-ochf2。在多个方面，r
42
独立地是-och2cl。在多个方面，r
42
独立地是-och2br。在多个方面，r
42
独立地是-och2i。在多个方面，r
42
独立地是-och2f。在多个方面，r
42
独立地是-n3。在多个方面，r
42
独立地是
–
och3。在多个方面，r
42
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
42
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
42
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
42
独立地是-f。在多个方面，r
42
独立地是
–
cl。在多个方面，r
42
独立地是-br。在多个方面，r
42
独立地是-i。
[0309]
在多个方面，r
7a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0310]
在多个方面，r
7a
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
40
取代的或未经取代的烷基、r
40
取代的或未经取代的杂烷基、r
40
取代的或未经取代的环烷基、r
40
取代的或未经取代的杂环烷基、r
40
取代的或未经取代的芳基或r
40
取代的或未经取代的杂芳基。
[0311]
在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
7a
独立地是r
40
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元
杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0312]
在多个方面，r
7a
独立地是-ccl3。在多个方面，r
7a
独立地是-cbr3。在多个方面，r
7a
独立地是-cf3。在多个方面，r
7a
独立地是-ci3。在多个方面，r
7a
独立地是-chcl2。在多个方面，r
7a
独立地是-chbr2。在多个方面，r
7a
独立地是-chf2。在多个方面，r
7a
独立地是-chi2。在多个方面，r
7a
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
7a
独立地是-ch2br。在多个方面，r
7a
独立地是-ch2f。在多个方面，r
7a
独立地是-ch2i。在多个方面，r
7a
独立地是-cn。在多个方面，r
7a
独立地是-oh。在多个方面，r
7a
独立地是-cooh。在多个方面，r
7a
独立地是-conh2。在多个方面，r
7a
独立地是-occl3。在多个方面，r
7a
独立地是-ocf3。在多个方面，r
7a
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
7a
独立地是-oci3。在多个方面，r
7a
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
7a
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
7a
独立地是-ochi2。在多个方面，r
7a
独立地是-ochf2。在多个方面，r
7a
独立地是-och2cl。在多个方面，r
7a
独立地是-och2br。在多个方面，r
7a
独立地是-och2i。在多个方面，r
7a
独立地是-och2f。在多个方面，r
7a
独立地是
–
och3。在多个方面，r
7a
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
7a
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
7a
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
7a
独立地是氢。
[0313]
在多个方面，r
7b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0314]
在多个方面，r
7b
独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
40
取代的或未经取代的烷基、r
40
取代的或未经取代的杂烷基、r
40
取代的或未经取代的环烷基、r
40
取代的或未经取代的杂环烷基、r
40
取代的或未经取代的芳基或r
40
取代的或未经取代的杂芳基。
[0315]
在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的杂环烷基(例如，3元至8元
杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
7b
独立地是r
40
取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
[0316]
在多个方面，r
7b
独立地是-ccl3。在多个方面，r
7b
独立地是-cbr3。在多个方面，r
7b
独立地是-cf3。在多个方面，r
7b
独立地是-ci3。在多个方面，r
7b
独立地是-chcl2。在多个方面，r
7b
独立地是-chbr2。在多个方面，r
7b
独立地是-chf2。在多个方面，r
7b
独立地是-chi2。在多个方面，r
7b
独立地是-ch2cl。在多个方面，r
7b
独立地是-ch2br。在多个方面，r
7b
独立地是-ch2f。在多个方面，r
7b
独立地是-ch2i。在多个方面，r
7b
独立地是-cn。在多个方面，r
7b
独立地是-oh。在多个方面，r
7b
独立地是-cooh。在多个方面，r
7b
独立地是-conh2。在多个方面，r
7b
独立地是-occl3。在多个方面，r
7b
独立地是-ocf3。在多个方面，r
7b
独立地是-ocbr3。在多个方面，r
7b
独立地是-oci3。在多个方面，r
7b
独立地是-ochcl2。在多个方面，r
7b
独立地是-ochbr2。在多个方面，r
7b
独立地是-ochi2。在多个方面，r
7b
独立地是-ochf2。在多个方面，r
7b
独立地是-och2cl。在多个方面，r
7b
独立地是-och2br。在多个方面，r
7b
独立地是-och2i。在多个方面，r
7b
独立地是-och2f。在多个方面，r
7b
独立地是
–
och3。在多个方面，r
7b
独立地是
–
ch3。在多个方面，r
7b
独立地是
–
ch2ch3。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的丙基。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的异丙基。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的丁基。在多个方面，r
7b
独立地是未经取代的叔丁基。在多个方面，r
7b
独立地是氢。
[0317]
在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢。在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢；并且r3、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或卤素。在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或卤素；并且r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢；r3、r6和r7各自独立是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或未经取代的c
1-c4烷基；r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2和未经取代的c
1-c4烷基。在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-nhnh2或-onh2。在式(i)化合物的多个方面，r1、r2和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是oh、-nh2、-cooh、-conh2或-onh2；并且r5是被-oh、-nh2、-cooh、-conh2或-onh2取代的c
1-c4烷基。
[0318]
式(i)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r1、r3和r4是氢。在多个方面，r1、r3和r4是氢；并且r3、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或卤素。在多个方
面，r1、r3和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或卤素；并且r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2和未经取代的c
1-c4烷基。在多个方面，r1、r3和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是oh、-nh2、-cooh、-conh2或-onh2。在多个方面，r1、r3和r4是氢；r3、r6和r7各自独立地是-oh、-nh2、-cooh、-conh2或-onh2；并且r5是被-oh、-nh2、-cooh、-conh2或-onh2取代的c
1-c4烷基。
[0319]
式(iii)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r1、r3和r4是氢。在多个方面，r1、r3和r4是氢；并且r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。在多个方面，r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r1、r3、r4、r
2a
、r
2b
、r6a、r6b、r7a和r
7b
是氢；r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。
[0320]
式(iii)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r1、r2和r4是氢。在多个方面，r1、r2和r4是氢；并且r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。在多个方面，r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r1、r2、r4、r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢；r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2和未经取代的c
1-c4烷基。
[0321]
式(iv)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。在多个方面，r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢；r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2和未经取代的c
1-c4烷基。
[0322]
式(v)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基和卤素。在多个方面，r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢；r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2和未经取代的c
1-c4烷基。
[0323]
式(v)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r
3a
和r3b各自独立地是-coch3、-coch2ch3、-co(ch2)2ch3、-co(ch2)3ch3、-cn、-oh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基。在多个方面，r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r
3b
、r6a、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢；并且r
3a
是-coch3、-coch2ch3、-co(ch2)2ch3、-co(ch2)3ch3、-cn、-oh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基。在多个方面，r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢，并且r
3a
是-coch3、-coch2ch3、-co(ch2)2ch3或-co(ch2)3ch3。
[0324]
式(vi)、(via)和(vib)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r3是卤
素、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基。在多个方面，r3是卤素或-cn。在多个方面，r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r3是氢，并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r3为-cn，并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0325]
式(vii)和(viia)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r3是卤素、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基。在多个方面，r3是卤素或-cn。在多个方面，r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r3是氢，并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，r3为-cn，并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0326]
式(viii)化合物的取代基是本文所述的那些。在多个方面，r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0327]
本公开提供化合物cdh24，该化合物在本文中也称为式(a)化合物或其药学上可接受的盐：
[0328][0329]
本公开提供化合物cdh24-6，该化合物在本文中也称为式(b)化合物或其药学上可接受的盐：
[0330][0331]
本公开提供化合物cdh24-7，该化合物在本文中也称为式(c)化合物或其药学上可接受的盐：
[0332][0333]
本公开提供化合物cdh24-16，该化合物在本文中也称为式(d)化合物或其药学上可接受的盐：
[0334][0335]
本公开提供化合物cdh24-18，该化合物在本文中也称为式(e)化合物或其药学上可接受的盐：
[0336][0337]
本公开提供化合物cdh24-20，该化合物在本文中也称为式(f)化合物或其药学上可接受的盐：
[0338][0339]
本公开提供化合物cdh24-21，该化合物在本文中也称为式(g)化合物或其药学上可接受的盐：
[0340][0341]
本公开提供化合物cdh24-17，该化合物在本文中也称为式(h)化合物或其药学上可接受的盐：
[0342][0343]
本公开提供式(iv)、(v)、(vi)化合物或其任何一者的药学上可接受的盐：
[0344][0345][0346]
其中n为0或1；r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-n、h2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基；并且r3和r5各自独立地是卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i,-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。在多个方面，r3是卤素、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的2元至4元杂烷基。在多个方面，r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c6烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2和未经取代的c
1-c4烷基。在多个方面，r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。在多个方面，n为1。
[0347]
治疗方法
[0348]
本公开提供了通过向患者施用有效量的本文所述的任何一种mettl16抑制剂来治疗以mettl16过表达为特征的疾病的方法，包括其所有实施方案和方面。在多个方面，该疾病与对照相比，过表达mettl16。在多个方面，mettl16抑制剂是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(via)、(vib)、(vii)、(viia)、(viii)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。在多个方面，所述方法包括施用包含mettl16抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0349]
本公开提供了通过向患者施用有效量的本文所述的任何一种化合物来治疗癌症的方法，包括其所有实施方案和方面。在多个方面，该癌症过表达mettl16。在多个方面，该癌症与对照相比，过表达mettl16。在多个方面，该化合物是式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(ii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(iii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(iv)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(v)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(vi)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(via)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(vib)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(vii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(viia)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(viii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(a)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(b)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(c)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(d)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(e)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(f)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(g)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该化合物是式(h)化合物或其药学上可接受的盐。
[0350]
本公开提供了通过向患者施用有效量的包含药学上可接受的赋形剂和本文所述的任何一种化合物的药物组合物来治疗癌症的方法，包括其所有实施方案和方面。在多个方面，该癌症过表达mettl16。在多个方面，该药物组合物包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(iii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(iv)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(v)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(vi)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(via)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(vib)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(vii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(viia)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(viii)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(a)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(b)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(c)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(d)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(e)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(f)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(g)化合物或其药学上可接受的盐。在多个方面，该药物组合物包含式(h)化合物或其
药学上可接受的盐。药学上可接受的赋形剂可以是本领域已知的任何赋形剂。
[0351]
本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗过表达mettl16的任何癌症。在多个方面，过表达mettl16的癌症是白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤、淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、纤维肉瘤、肾上腺皮质癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、胆管癌、肾癌或胃癌。在多个方面，白血病是急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病或慢性髓性白血病。在多个方面，过表达mettl16的癌症是白血病。在多个方面，过表达mettl16的癌症是急性髓性白血病。在多个方面，过表达mettl16的癌症是急性淋巴细胞性白血病。在多个方面，过表达mettl16的癌症是慢性髓性白血病。在多个方面，过表达mettl16的癌症是成胶质细胞瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是肺部。在多个方面，过表达mettl16的癌症是非小细胞肺癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是胰腺癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是肝癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是胸腺瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是淋巴瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是b细胞淋巴瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是伯基特淋巴瘤(burkitt’s lymphoma)。在多个方面，过表达mettl16的癌症是前列腺癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是头颈癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是纤维肉瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是肾上腺皮质癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是乳腺癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是宫颈癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是胆管癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是肾癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是胃癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是神经胶质瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是卵巢癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是膀胱癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是结直肠癌。在多个方面，过表达mettl16的癌症是黑色素瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是多发性骨髓瘤。在多个方面，过表达mettl16的癌症是甲状腺癌。参见，例如，behan等人，nature,568:511-516(2019)；barbieri等人，nature,552(7683):126-131(2017)。
[0352]
在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用有效量的本文所述的任何一种化合物，包括其所有实施方案和方面，以及共同施用一种或多种抗癌剂。在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用有效量的包含本文所述的任何一种化合物的药物组合物，包括其所有实施方案和方面，以及共同施用一种或多种抗癌剂。可以施用本领域已知的任何抗癌剂用于联合疗法。
[0353]
在实施方案中，所述方法包括(i)检测来自患者的生物样品中mettl16的表达水平，并且(ii)向患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在实施方案中，所述方法包括(i)从患者获得生物样品；(ii)分析生物样品中mettl16的表达水平；并且(iii)向患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在多个方面，检测和/或分析mettl16的rna表达水平。在多个方面，检测和/或分析mettl16的蛋白质表达水平。在多个方面，所述方法还包括共同施用一种或多种附加抗癌剂。
[0354]
在实施方案中，所述方法包括(i)检测来自患者的生物样品中mettl16的表达水平，(ii)将mettl16的表达水平与对照进行比较；并且(iii)当mettl16的表达水平相对于对照增加时，向患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在实施方案中，所述方法包括(i)从患者获得生物样品；(ii)分析生物样品中mettl16的表达水平；(iii)将mettl16的表达水平与对照进行比较；并且(iii)当mettl16的表达水平相对于对照增加时，向患者
施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在多个方面，检测和/或分析mettl16的rna表达水平。在多个方面，检测和/或分析mettl16的蛋白质表达水平。在多个方面，对照是未患癌症的患者或患者群体。在多个方面，对照是患有不表达或不过表达mettl16的癌症的患者或患者群体。在多个方面，所述方法还包括共同施用一种或多种附加抗癌剂。
[0355]
在实施方案中，所述方法包括(i)检测来自患者的生物样品中mettl16的表达水平，(ii)将mettl16的表达水平与对照进行比较；并且(iii)当mettl16的表达水平与对照相似或相对于对照增加时，向患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在实施方案中，所述方法包括(i)从患者获得生物样品；(ii)分析生物样品中mettl16的表达水平；(iii)将mettl16的表达水平与对照进行比较；并且(iii)当mettl16的表达水平与对照相似或相对于对照增加时，向患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在多个方面，对照是患有过表达mettl16的癌症的患者或患者群体。在多个方面，分析mettl16的rna表达水平。在多个方面，分析mettl16的蛋白质表达水平。在多个方面，所述方法还包括共同施用一种或多种附加抗癌剂。在多个方面，“相似”意指“等于”。
[0356]
在实施方案中，本文提供的方法可用于治疗相对于对照具有升高水平的mettl16的受试者的癌症。可以在蛋白质或基因表达水平下检测mettl16水平。mettl16蛋白可以用检测mettl16的抗体或其他可检测试剂，通过质谱法、免疫组织化学法(ihc)、高效液相色谱法(hplc)、蛋白质印迹法(western blotting)、酶联免疫吸附测定法(elisa)或流式细胞术进行定量。mettl16基因表达可以通过多个平台定量，诸如实时聚合酶链反应(rtpcr)、rna测序、微阵列、nanostring或原位杂交。用ihc或nanostring测量时，肿瘤类型之间和之内存在一系列mettl16表达，其展现出一致性。本领域的技术人员将理解选择构成升高水平的mettl16表达的阈值的重要性。对照对于确定数据的显著性也很有价值。例如，如果给定参数的值在对照中变化很大，则测试样品中的变化将不被认为是显著的。在所公开的方法的一些实例中，当评估mettl16的表达水平时，将所述水平与mettl16的对照表达水平进行比较。对照表达水平意指没有癌症的样品或受试者、处于癌症或癌症状态的选定分期或不存在特定变量(诸如治疗剂)的情况下的样品或受试者的mettl16表达水平。可替代地，对照水平包含已知量的mettl16。此类已知量与没有癌症、处于癌症或癌症状态的选定分期或不存在特定变量(诸如治疗剂)的情况下的受试者的平均水平相关。对照水平还包括来自本文所述的一种或多种选定样品或受试者的mettl16表达水平。举例来说，对照水平包括评估来自未患有癌症、处于癌症或癌症状态的选定分期或患有癌症但尚未接受癌症治疗的受试者的样品的mettl16表达水平。另一示例性对照水平包括评估从未患有癌症、处于癌症或癌症状态的选定分期或患有癌症但尚未接受癌症治疗的受试者获取的样品的mettl16表达水平。在多个方面，升高的mettl16的阈值可高于一组对照样品的中位数表达水平。在多个方面，它高于一组对照样品中mettl16表达的第一四分位数。在多个方面，它高于一组对照样品的mettl16表达的第10百分位数。
[0357]
当对照水平包括在不存在治疗剂的情况下的样品或受试者的mettl16的表达水平时，所述对照样品或受试者任选地是在用治疗剂治疗之前或之后待测试的同一样品或受试者，或在不存在治疗剂的情况下选定的样品或受试者。可替代地，对照水平是从多个未患有特定疾病的受试者中计算出的平均表达水平。对照水平还包括本领域中已知的已知对照水平或值。
[0358]
可以使用本领域中通常已知的标准方法测定升高的mettl16水平。举例来说，升高的mettl16水平可以通过测定对mettl16而言呈阳性的细胞的百分比来计算。细胞可以是血细胞(例如，外周血细胞)、肿瘤细胞、肿瘤渗透细胞、基质细胞、脉管细胞或其复合物。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于1％。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于5％。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于10％。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于15％。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于20％。在多个方面，对mettl16呈阳性的细胞的百分比大于或等于25％。
[0359]
在多个方面，mettl16基因表达用于测定升高的mettl16。举例来说，定量rtpcr、rna测序、微阵列、nanostring和原位杂交是用以定量基因表达的平台。对于nanostring，从生物样品(例如，肿瘤样品)提取rna，并且将已知量的rna置于nanostring机器上使用基因特异性探针用于基因表达检测。
[0360]
在实施方案中，定量rtpcr用于定量样品内的mettl16 rna的量。mettl16的合成模板的已知量可以用于凭经验推导标准曲线，以将mettl16水平与检测mettl16所需的热循环数目进行比较。为了确定升高的mettl16的阈值，本领域的技术人员可以评估对照组样品中的mettl16水平并且选择mettl16表达的第10百分位数。在多个方面，选择mettl16表达的第20百分位数或更高百分位数作为升高的mettl16的阈值。
[0361]“抗癌剂”根据其平常普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在多个方面，抗癌剂是本文中鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的试剂。在多个方面，抗癌剂是由fda或美国以外的国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的试剂。抗癌剂的实例包括但不限于mek(例如mek1、mek2或mek1和mek2)抑制剂(例如xl518、ci-1040、pd035901、司美替尼(selumetinib)/azd6244、gsk1120212/曲美替尼(trametinib)、gdc-0973、arry-162、arry-300、azd8330、pd0325901、u0126、pd98059、tak-733、pd318088、as703026、bay 869766)、烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosoureas)、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin)等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(vp16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、放线菌素、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化
合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨基乙酰亚胺)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如l-天冬酰胺酶)、丝裂原激活蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如u0126、pd98059、pd184352、pd0325901、arry-142886、sb239063、sp600125、bay 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或ly294002、syk抑制剂、mtor抑制剂、抗体(例如，利妥昔单抗(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、genasense、多酚e、chlorofusin、全反式维甲酸(atra)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(trail)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(gleevec.rtm.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-aag)、夫拉平度(flavopiridol)、ly294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、bay 11-7082、pkc412、pd184352、20-表-1,25二羟基维生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基酮戊酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；安雷利克斯(antarelix)；抗背转形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌物质；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；姆肠菌素甘氨酸(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽1(axinastatin 1)；海洋环肽2；海洋环肽3；偶氮丝氨酸(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素iii(baccatin iii)衍生物；balanol；巴马司他(batimastat)；bcr/abl措抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorin)；苯甲酰星孢素(benzoylstaurosporine)；β-内酰胺衍生物；β-阿里辛(β-alethine)；β-克拉霉素b；桦木酸(betulinic acid)；bfgf抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮丙啶精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比特迪尼(bistratene)a；比折来新(bizelesin)；贝伏特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酸亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁(calphostin)c；喜树减衍生物；金丝雀痘(canarypox)il-2；卡培他滨(capecitabine)；羧酸胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基酸胺三唑(carboxyamidotriazole)；carest m3；carn 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(icos)；粟精胺(castanospermine)；杀菌肽b(cecropin b)；西曲瑞克(cetrorelix)；双氢叶吩(chlorin)；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；克利霉素(collismycin)a；克利霉素b；考布他汀a4(combretastatin a4)；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；科莱贝司丁(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素a衍生物；麻疯树毒蛋白(curacin)a；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十
八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素b；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素b；二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基正精胺(diethyinorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；联苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二烷醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡霉素(duocarmycin)sa；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉宾(fazarabine)；芬维a胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄皮酮(flavopiridol)；氟卓司汀(flezelastine)；夫卢丝龙(fiuasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒反(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫剌激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素b(isohomohalicondrin)b；依他司琼(itasetron)；促微丝聚合剂(jasplakinolide)；卡哈拉得(kahalalide)f；片螺素(lamellarin)-n三乙酸；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格斯汀(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；莱托斯汀(leptolstatin)；来曲唑(ietrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(ieuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直链多胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；赖索林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立滨(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；莱索菲林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；抑甘露糖苷酶素a(mannostatin a)；马立马司他(marimastat)；马索罗芬(masoprocol)；马斯平(maspin)；溶基质蛋白抑制剂(matrilysin inhibitor)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；硫巴妥苯胺(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；mif抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链rna；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米
托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰脂质a+分枝杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇(mopidamol)；多抗药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂-1的治疗剂；芥类抗癌剂；印度洋海绵b(mycaperoxide b)；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；n-乙酰地那林(n-acetyldinaline)；n-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐新(naloxone+pentazocine)；纳帕英(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；o6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀(pazeliiptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；苯那霉素(phenazinomycin)；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盘素(placetin)a；胎盘素b；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素j2(prostaglandin j2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白a的免疫调节剂；蛋白激酶c抑制剂；微藻蛋白激酶c抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)依替膦酸铼re186；根霉素(rhizoxin)；核酶；rii维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比格酮(rubiginone)b1；卢伯西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；伞托平(saintopin)；sarcnu；萨可菲醇(sarcophytol)a；沙格司亭；sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素(spicamycin)d；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵他汀(spongistatin)1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；溶基质素(stromelysin)抑制剂；斯菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成粘多糖；他莫司汀；甲碘他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟(tegafur)；碲吡喃洋(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；十氧化四氯
(tetrachlorodecaoxide)；四佐胺(tetrazomine)；泰立拉汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；ubc抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；脲激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦立奥林(variolin)b；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维c(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿霉素(adriamycin)、放线菌素d(dactinomycin)、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿可达佐(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美坦醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸必桑郡(bisantrene hydrochloride)；双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克雷斯托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；亚丝醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维a胺(fenretinide)；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；白细胞介素i1(包括重组白细胞介素ii或rll2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦辛
4477(pharmacia)、ls-4559(pharmacia)、rpr-112378(aventis)、硫酸长春新碱、dz-3358(daiichi)、fr-182877(fujisawa，即ws-9885b)、gs-164(takeda)、gs-198(takeda)、kar-2(hungarian academy of sciences)、bsf-223651(basf，即ilx-651和lu-223651)、sah-49960(lilly/novartis)、sdz-268970(lilly/novartis)、am-97(armad/kyowa hakko)、am-132(armad)、am-138(armad/kyowa hakko)、idn-5005(indena)、克来普妥素(cryptophycin)52(即ly-355703)、ac-7739(ajinomoto，即ave-8063a和cs-39.hcl)、ac-7700(ajinomoto，即ave-8062、ave-8062a、cs-39-l-ser.hcl和rpr-258062a)、维替乐福酰胺(vitilevuamide)、小管素(tubulysin)a、加纳单索(canadensol)、矢车菊黄素(centaureidin)(即nsc-106969)、t-138067(tularik，即t-67、tl-138067和ti-138067)、cobra-1(parker hughes institute，即dde-261和whi-261)、h10(kansas state university)、h16(kansas state university)、杀肿瘤素(oncocidin)a1(即bto-956和dime)、dde-313(parker hughes institute)、非将诺来(fijianolide)b、劳
カ
马来(laulimalide)、spa-2(parker hughes institute)、spa-1(parker hughes institute，即spiket-p)、3-iaabu(cytoskeleton/mt.sinai school of medicine，即mf-569)、纳可辛(narcosine)(也称为nsc-5366)、纳司卡滨(nascapine)、d-24851(asta medica)、a-105972(abbott)、丰星素(hemiasterlin)、3-baabu(cytoskeleton/mt.sinai school of medicine，即mf-191)、tmpn(arizona state university)、双钒乙酰丙酮、t-138026(tularik)、monsatrol、lnanocine(即nsc-698666)、3-iaabe(cytoskeleton/mt.sinai school of medicine)、a-204197(abbott)、t-607(tuiarik，即t-900607)、rpr-115781(aventis)、五加素(eleutherobin)(诸如去甲基五加素、去乙酰基五加素、异五加素a和z-五加素)、卡利贝昔(caribaeoside)、卡利贝林(caribaeolin)、海利软骨胶(halichondrin)b、d-64131(asta medica)、d-68144(asta medica)、重氮酰胺(diazonamide)a、a-293620(abbott)、npi-2350(nereus)、他卡诺洛来(taccalonolide)a、tub-245(aventis)、a-259754(abbott)、二奥唑司达汀(diozostatin)、(-)-苯基阿西司汀(phenylahistin)(即nscl-96f037)、d-68838(asta medica)、d-68836(asta medica)、肌割蛋白(myoseverin)b、d-43411(zentaris，即d-81862)、a-289099(abbott)、a-318315(abbott)、hti-286(即spa-110，三氟醋酸盐)(惠氏(wyeth))、d-82317(zentaris公司)、d-82318(zentaris公司)、sc-12983(nci)、瑞瓦斯汀磷酸钠(resverastatin phosphate sodium)、bpr-oy-007(国立卫生研究院(national health research institutes))和ssr-250411(赛诺菲(sanofi)))、类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺(finasteride)、芳香酶抑制剂、如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙瑞林(leuprolide)等促性腺激素释放素激动剂(gnrh)、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如，三苯氧胺(tamoxifen))、雄激素(例如，丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))、免疫刺激剂(例如，卡介苗(bacillus calmette-gu
é
rin，bcg)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗cd33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例
如，
111
in、
90
y或
131
i缀合的抗cd20单克隆抗体等)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、更生霉素、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齐明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、莫非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、egfr抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)-靶向疗法或治疗剂(例如、吉非替尼(iressa
tm
)、埃罗替尼(tarceva
tm
)、西妥昔单抗(cetuximab)(erbitux
tm
)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb
tm
)、帕尼单抗(panitumumab)(vectibix
tm
)、凡德他尼(vandetanib)(caprelsa
tm
)、阿法替尼(afatinib)/bibw2992、ci-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/hki-272、cp-724714、tak-285、ast-1306、arry334543、arry-380、ag-1478、达克替尼(dacomitinib)/pf299804、osi-420/去甲基厄洛替尼(desmethyl erlotinib)、azd8931、aee788、培利替尼(pelitinib)/ekb-569、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035、bms-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)等。
[0362]
剂量和给药方案
[0363]
向受试者施用的mettl16抑制剂的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，例如哺乳动物是否罹患另一疾病和其施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度(例如癌症的症状和此类症状的严重程度)、同期治疗的种类、正在治疗的疾病的并发症或其他健康相关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本文所述的方法和mettl16抑制剂结合使用。对建立的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全处于本领域技术人员的能力范围内。
[0364]
对于本文所述的任何组合物和mettl16抑制剂，可以最初从细胞培养测定法中确定有效量。目标浓度将为能够实现本文所述的方法的mettl16抑制剂的那些浓度，如使用本文所述或本领域中已知的方法所测量。如在本领域中所知的，用于人类的mettl16抑制剂的有效量还可以根据动物模型来确定。例如，可以配制针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测效果并向上或向下调节剂量来调节人的剂量。基于以上所描述的方法和其他方法调整剂量以实现在人中的最大功效完全处于普通技术人员的能力内。
[0365]
mettl16抑制剂的剂量可以根据患者的要求而变化。向患者施用的剂量应足以随时间推移影响患者的有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。对于针对具体情况的适当的剂量的确定在本领域的技术之内。一般来说，治疗以比mettl16抑制剂的最佳剂量低的剂量起始。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调整以提供mettl16抑制剂的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与受试者疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
[0366]
使用本文提供的教示，可以计划不引起大量毒性且通过特定患者证实仍可有效治疗临床症状的有效防治性或治疗性治疗方案。此计划应涉及通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重程度等因素来谨慎选择mettl16抑制剂。
[0367]
在实施方案中，mettl16抑制剂以约0.1mg/kg至约500mg/kg的量施用给患者。在多
个方面，mettl16抑制剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量施用给患者。应理解，当所述量被称作“mg/kg”时，所述量是施用mettl16抑制剂的受试者的每千克体重的毫克数。在多个方面，mettl16抑制剂以每天约0.1m g至约1,000mg的量，以单剂量形式或以每天施用两次或三次的剂量形式施用给患者。在多个方面，mettl16抑制剂以每天约1mg至约500mg的量，以单剂量形式或以每天施用两次或三次的剂量形式施用给患者。
[0368]
药物组合物
[0369]
本文提供了包含mettl16抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所提供的组合物适合于体外或体内调配和施用。适合的载剂和赋形剂和其调配物描述于：remington:the science and practice of pharmacy，第21版，david b.troy编辑，lippicott williams&wilkins(2005)。
[0370]“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且所述物质可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包含水、nacl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(ringer’s)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要的话，可以与助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，所述助剂不与本公开的化合物有害地反应。本领域的技术人员应认识到，其他药物赋形剂是有用的。
[0371]
可以在适当地与例如羟基丙基纤维素等表面活性剂混合的水中制备呈游离碱或药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物和油中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以阻止微生物生长。
[0372]
药物组合物可以经由鼻用或可吸入溶液或喷雾剂、气雾剂或吸入剂递送。鼻用溶液可以是被设计成以滴剂或喷雾向鼻通道施用的水溶液。可制备鼻用溶液，以使其在许多方面类似于鼻分泌物。因此，水性鼻用溶液通常为等渗的且被略微缓冲以维持5.5至6.5的ph。另外，必要时可以在调配物中包括抗微生物防腐剂(与用于眼用制剂的那些类似)和适当的药物稳定剂。各种商业鼻用制剂为已知的，且可以包括例如抗生素和抗组织胺。
[0373]
口服调配物可以包括赋形剂，如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放调配物或粉末的形式。在多个方面，口服药物组合物将包含惰性稀释剂或可食用载剂，或其可封闭于硬壳或软壳明胶胶囊中，或其可压缩成片剂，或其可以直接并入饮食中。对于口服治疗施用，活性化合物可与赋形剂合并且以可摄取的片剂、口含片、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约1％至约75％之间。这类组合物中活性化合物的量使得可以得到适合的剂量。
[0374]
例如，对于在水溶液中的胃肠外施用，应适当地缓冲溶液，且首先用足够生理食盐水或葡糖使液体稀释剂呈现等渗。水溶液，确切地说，无菌水性介质，尤其适合于静脉内、肌
肉内、皮下和腹膜内施用。例如，一种剂量可以溶解于1ml等渗nacl溶液中，且添加至1000ml皮下输液流体或注射于提出的输注部位。
[0375]
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。一般来说，通过将各种经灭菌活性成分并入含有碱性分散介质的无菌载剂中来制备分散液。可以使用真空干燥和冷冻干燥技术(其产生活性成分的粉末加上任何额外所需成分)来制备用于复原无菌可注射溶液的无菌粉末。还涵盖制备更多或高度浓缩的溶液用于直接注射。dmso可以用作溶剂以极快穿透，从而将高浓度的活性剂传递到小区域。
[0376]
化合物的调配物可以以单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿和小瓶)形式提供。因此，组合物可以呈单位剂型。以这类形式，将制剂再分为含有适量活性组分的单位剂量。因此，根据施用方法，组合物可以以多种单位剂型施用。举例来说，适于经口施用的单位剂型包括但不限于粉末、片剂、丸剂、胶囊和口含片。
[0377]
检测、测定和诊断方法
[0378]
在实施方案中，本文所述的方法可以包括用特异性结合剂(例如，与蛋白质或核酸分子结合的试剂)检测mettl16。示例性结合剂包括抗体或其片段、可检测蛋白质或其片段、核酸分子(如包含与患者基因组dna、mrna或由患者mrna产生的cdna或其任何组合互补的序列的寡核苷酸/多核苷酸)。在多个方面，抗体标记有可检测部分，例如荧光化合物、酶或其功能片段或放射性试剂。在多个方面，抗体通过将其偶联到化学发光化合物而可检测地标记。在多个方面，随后通过检测在化学反应过程期间产生的发光的存在来确定化学发光标记的抗体的存在。特别有用的化学发光标记的化合物的非限制性实例是鲁米诺(luminol)、异鲁米诺(isoluminol)、索玛吖锭酯(heromatic acridinium ester)、咪唑、吖锭盐和草酸酯。
[0379]
在多个方面，特定结合剂为相比于另一分子对目标分子具有大于10倍、优选地大于100倍并且最优选地大于1000倍的亲和力的试剂。如本领域的技术人员将了解，术语特异性用于指示存在于样品中的其他生物分子未显著结合到对目标分子具有特异性的结合剂。在多个方面，结合到除目标分子之外的生物分子的水平分别导致对目标分子的亲和力至多仅10％或更低、仅5％或更低、仅2％或更低或仅1％或更低的结合亲和力。优选的特异性结合剂将满足上述亲和力以及特异性的最低标准。举例来说，在实施方案中，抗体在低微摩尔(10-6
)、纳米摩尔(10-7-10-9
)下具有结合亲和性(例如kd)，在低纳米摩尔(10-9
)或皮摩尔(10-12
)范围内具有对其特定目标配体的高亲和性抗体。
[0380]
在多个方面，本发明提供一种包含结合剂的组合物，其中所述结合剂连接到固体载体(例如，条带、聚合物、珠粒、纳米粒子、板(诸如，多孔板)或阵列(诸如微阵列))。在涉及使用连接到固体载体(如微阵列)的核酸探针的实施方案中，可以在待测量的核酸与探针杂交之前或之后扩增(例如，使用pcr)测试样品中的核酸。在多个方面，逆转录聚合酶链反应(rt-pcr)用于检测mrna水平。在多个方面，使用固体载体上的探针，且将生物样品中的mrna(或其一部分)转化成cdna或部分cdna，且随后将cdna或部分cdna与探针杂交(例如，在微阵列上)、与探针杂交且随后扩增，或扩增且随后与探针杂交。在多个方面，条带可以是经核酸探针涂布的多孔或非多孔固体载体条带，其包含将核酸探针连接到载剂，以制备共轭物且将共轭物固定在多孔固体载体上。在多个方面，载体或载剂包含玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚葡萄糖、耐纶、淀粉酶、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺和磁铁。在多个方面，出于本
公开的目的，载剂可以在某一程度上可溶或不可溶。在多个方面，载体材料可以具有任何结构构形，只要耦合的分子能够结合到结合剂(例如，抗体)。在多个方面，载体构形可以是球形，如呈珠粒，或是圆柱形，如试管的内表面或棒的外表面中。在多个方面，表面可以是平坦的，诸如板(或多孔板中的孔)、薄片或测试条带。技术人员将知道许多其他适合的结合抗体或抗原的载剂，或将能够通过使用常规实验来确定其。
[0381]
在实施方案中，固体载体包含聚合物，试剂以化学方式结合、固定、分散或缔合到所述聚合物。在多个方面，聚合物载体可以是例如聚合物网络，并且可以以珠粒形式(例如通过悬浮聚合)制备。在多个方面，引入到聚合物载体中的活性位点的位置取决于聚合物载体的类型。在多个方面，在膨胀凝胶珠粒聚合物载体中，活性位点均匀地分布在整个珠粒中，而在大孔珠粒聚合物载体中，其主要在大孔的内表面上。在多个方面，固体载体，例如装置，可以包含mettl16结合剂。
[0382]
在实施例中，使用elisa或蛋白质印迹法形式实现检测。在多个方面，结合剂包含核酸(例如，与mrna或cdna互补的探针或引物)，并且检测步骤使用聚合酶链反应(pcr)或rna印迹法形式或其他检测手段实现。在多个方面，探针或引物的长度为约10至20、15至25、15至35、15至25、20至80、50至100或10至100个核苷酸，例如长度为约10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90或100个核苷酸，或长度低于约30、35、40、45、50、55、60、70、80、90或100个核苷酸。
[0383]
如本文所用，“测定”意指使用分析程序定性地评估或定量地测量目标实体的存在或量或功能活性。举例来说，测定化合物(如蛋白质或mrna分子)的水平意指使用分析程序(诸如体外程序)定性地评估或定量地测量化合物的存在或量。
[0384]
在实施方案中，使生物样品中的细胞溶解，以释放蛋白质或核酸。用于溶解细胞和评估蛋白质和核酸水平的大量方法为本领域中已知的。在多个方面，诸如通过机械破坏、液体均质化、高频声波、冷冻/解冻循环使用清洁剂或人工研磨来物理地溶解细胞。清洁剂的非限制性实例包括tween 20、triton x-100和十二烷基硫酸钠。确定蛋白质水平的测定法的非限制性实例包括hplc、lc/ms、elisa、免疫电泳法、蛋白质印迹法、免疫组织化学和辐射免疫测定法。确定mrna水平的测定法的非限制性实例包括rna印迹法、rt-pcr、rna测序和qrt-pcr。
[0385]
在多个方面，肿瘤样品可以通过多种程序获得，诸如手术切除、抽吸或活检。在多个方面，可以将组织样品切片且作为新制样品测定；可替代地，组织样品可以冷冻用于进一步切片。在多个方面，组织样品通过固定和包埋于石蜡等中保存。
[0386]
在多个方面，一旦获得了适合的生物样品(例如，肿瘤)，就对其进行分析，以定量每个基因(例如mettl16)的表达水平。在多个方面，确定基因的表达水平包括检测和定量从该基因转录的rna或从此类rna翻译的蛋白质。在多个方面，rna包括从基因转录的mrna，和/或其特定剪接变异体和/或这类mrna和剪接变异体的片段。
[0387]
在多个方面，通过相对于参考分布和后续log 10变换进行分位数归一化而将原始表达值归一化。在多个方面，当使用由nanostring技术出售的分析系统检测基因表达时，参考分布通过以下方式产生：在排除技术(阳性对照和阴性对照两者)探针的值且未进行中间归一化(依赖于阴性(逆向调整)或阳性(用已知滴定叠加的合成序列))之后，合并测试样品和一个或多个对照样品(优选地至少2个样品，更优选地4、8或16个样品中的至
occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r6是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-sr
6a
、-so3r
6a
、-so4r
6a
、-so2nr
6ar6b
、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、-nhc(o)nhnr
6ar6b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r7是氢、卤素、-cf3,-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
7a
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、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；并且r
7a
和r
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各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0398]
实施方案7.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：(i)检测来自受试者的生物样品中mettl16的表达水平；并且(ii)向所述患者施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物如实施方案6所述。
[0399]
实施方案8.根据实施方案7所述的方法，所述方法还包括将mettl16的表达水平与对照进行比较，并且当mettl16的表达水平高于所述对照时，向所述患者施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0400]
实施方案9.根据实施方案6至8中任一项所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、成胶质细胞瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤、淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、纤维肉瘤、肾上腺皮质癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、肾癌或胃癌。
[0401]
实施方案10.根据实施方案6至9中任一项所述的方法，其中：r1是氢、卤素、-or
1a
、-nr
1ar1b
、-coor
1a
、-conr
1ar1b
、-no2、-nhnr
1ar1b
、-onr
1ar1b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经
取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r2是氢、卤素、-or
2a
、-nr
2ar2b
、-coor
2a
、-conr
2ar2b
、-no2、-nhnr
2a
r2b、-onr
2a
r2b、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r3是氢、卤素、-or3a、-nr3ar
3b
、-coor
3a
、-conr3ar3b、-no2、-nhnr
3ar3b
、-onr
3ar3b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r4是氢、卤素、-or
4a
、-nr
4ar4b
、-coor
4a
、-conr
4ar4b
、-no2、-nhnr
4ar4b
、-onr
4ar4b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r5是氢、卤素、-or
5a
、-nr
5ar5b
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-nhnr
5ar5b
、-onr
5ar5b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r6是氢、卤素、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；并且r7是氢、卤素、-or
7a
、-nr
7ar7b
、-coor
7a
、-conr
7ar7b
、-no2、-nhnr
7ar7b
、-onr
7ar7b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基。
[0402]
实施方案11.根据实施方案6至10中任一项所述的方法，其中n为1至3的整数。
[0403]
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中n为1。
[0404]
实施方案13.根据实施方案6至12中任一项所述的方法，其中r5是经取代或未经取代的烷基。
[0405]
实施方案14.根据实施方案13所述的方法，其中r5是经取代的c
1-c8烷基。
[0406]
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c6烷基：-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2和未经取代的c
1-c4烷基。
[0407]
实施方案16.根据实施方案15所述的方法，其中r5是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的c
1-c4烷基：-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2和未经取代的c
1-c4烷基。
[0408]
实施方案17.根据实施方案6至16中任一项所述的方法，其中：r
1a
和r
1b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基；r
2a
和r
2b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基；r
3a
和r
3b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代
的2元至6元杂烷基；r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基；r
5a
和r
5b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基；r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基；并且r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基或经取代或未经取代的2元至6元杂烷基。
[0409]
实施方案18.根据实施方案6至17中任一项所述的方法，其中，r1、r2和r4是氢。
[0410]
实施方案19.根据实施方式6至17中任一项所述的方法，其中，r1、r3和r4是氢。
[0411]
实施方案20.根据实施方案6至17中任一项所述的方法，其中r1、r2和r4是氢；并且r3、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0412]
实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中r1、r2和r4为氢；并且r3、r6和r7各自独立地是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0413]
实施方案22.根据实施方案6至17中任一项所述的方法，其中r1、r3和r4是氢；并且r2、r6和r7各自独立地是-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0414]
实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中r1、r3和r4为氢；并且r2、r6和r7各自独立地是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0415]
实施方案24.根据实施方案6至16中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0416][0417]
其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0418]
实施方案25.根据实施方案24所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0419]
实施方案26.根据实施方案25所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0420]
实施方案27.根据实施方式24至26中任一项所述的方法，其中，r1、r3和r4是氢。
[0421]
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中r5是氢。
[0422]
实施方案29.根据实施方案6至16中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(iii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0423][0424]
其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0425]
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0426]
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0427]
实施方案32.根据实施方案29至31中任一项所述的方法，其中，r1、r2和r4是氢。
[0428]
实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中r5是氢。
[0429]
实施方案34.根据实施方案6至16中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(iv)化合物或其药学上可接受的盐：
[0430][0431]
其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0432]
实施方案35.根据实施方案34所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立
地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0433]
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0434]
实施方案37.根据实施方案34至36中任一项所述的方法，其中r5是氢。
[0435]
实施方案38.根据实施方案6至16中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(v)化合物或其药学上可接受的盐：
[0436][0437]
其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0438]
实施方案39.根据实施方案38所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0439]
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0440]
实施方案41.根据实施方案38至40中任一项所述的方法，其中r5是氢。
[0441]
实施方案42.根据实施方案6至9中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(a)化合物或其药学上可接受的盐。
[0442]
实施方案43.根据实施方案6至9中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(b)化合物或其药学上可接受的盐。
[0443]
实施方案44.根据实施方案6至9中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(c)化合物或其药学上可接受的盐。
[0444]
实施方案w1至w50
[0445]
实施方案w1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述癌症表达相对于对照升高的水平的mettl16，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
5a
、-nr
5ar5b
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-sr
5a
、-so3r
5a
、-so4r
5a
、-so2nr
5ar5b
、-nhnr
5ar5b
、-onr
5a
r5b、-nhc(o)nhnr
5ar5b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
5a
和r
5b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r6是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-sr
6a
、-so3r
6a
、-so4r
6a
、-so2nr
6ar6b
、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、-nhc(o)nhnr
6ar6b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
7a
、-nr
7ar7b
、-coor
7a
、-conr
7ar7b
、-no2、-sr
7a
、-so3r
7a
、-so4r
7a
、-so2nr
7ar7b
、-nhnr
7ar7b
、-onr
7ar7b
、-nhc(o)nhnr
7ar7b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；并且r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2,-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0447]
实施方案w2.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：(i)检测来自
受试者的生物样品中mettl16的表达水平；并且(ii)向所述患者施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
[0448][0449]
其中：n是0至6的整数；r1是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、|-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
1a
、-nr
1ar1b
、-coor
1a
、-conr
1ar1b
、-no2、-sr
1a
、-so3r
1a
、-so4r
1a
、-so2nr
1ar1b
、-nhnr
1ar1b
、-onr
1ar1b
、-nhc(o)nhnr
1ar1b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
1a
和r
1b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r2是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or2a、-nr2ar
2b
、-coor
2a
、-conr
2a
r2b、-no2、-sr
2a
、-so3r
2a
、-so4r
2a
、-so2nr
2ar2b
、-nhnr
2ar2b
、-onr
2ar2b
、-nhc(o)nhnr
2ar2b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
2a
和r
2b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r3是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
3a
、-nr
3ar3b
、-coor
3a
、-conr
3ar3b
、-no2、-sr
3a
、-so3r
3a
、-so4r
3a
、-so2nr
3ar3b
、-nhnr
3ar3b
、-onr
3ar3b
、-nhc(o)nhnr
3ar3b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
3a
和r
3b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc
(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r4是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
4a
、-nr
4ar4b
、-coor
4a
、-conr
4ar4b
、-no2、-sr
4a
、-so3r
4a
、-so4r
4a
、-so2nr
4ar4b
、-nhnr
4ar4b
、-onr
4ar4b
、-nhc(o)nhnr
4ar4b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r5是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
5a
、-nr
5ar5b
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-sr
5a
、-so3r
5a
、-so4r
5a
、-so2nr
5ar5b
、-nhnr
5ar5b
、-onr
5a
r5b、-nhc(o)nhnr
5ar5b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
5a
和r
5b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r6是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-sr
6a
、-so3r
6a
、-so4r
6a
、-so2nr
6ar6b
、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、-nhc(o)nhnr
6ar6b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；r7是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-or
7a
、-nr
7ar7b
、-coor
7a
、-conr
7ar7b
、-no2、-sr
7a
、-so3r
7a
、-so4r
7a
、-so2nr
7ar7b
、-nhnr
7ar7b
、-onr
7ar7b
、-nhc(o)nhnr
7ar7b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂
烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；并且r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0450]
实施方案w3.根据实施方案w2所述的方法，所述方法还包括将mettl16的表达水平与对照进行比较，并且当mettl16的表达水平高于所述对照时，向所述患者施用式(ia)化合物或其药学上可接受的盐。
[0451]
实施方案w4.根据实施方案w1至w3中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病、淋巴瘤或肝癌。
[0452]
实施方案w5.根据实施方案w1至w3中任一项所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病或慢性髓性白血病。
[0453]
实施方案w6.根据实施方案w1至w3中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤、淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、纤维肉瘤、肾上腺皮质癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、胆管癌、肾癌或胃癌。
[0454]
实施方案w7.根据实施方案w1至w6中任一项所述的方法，其中：r1是氢、卤素、-cn-or
1a
、-nr
1ar1b
、-coor
1a
、-conr
1ar1b
、-no2、-nhnr
1ar1b
、-onr
1ar1b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r2是氢、卤素、-cn、-or
2a
、-nr
2ar2b
、-coor
2a
、-conr
2a
r2b、-no2、-nhnr2ar
2b
、-onr2ar
2b
、经取代或未经取代的c1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r3是氢、卤素、-cn、-or
3a
、-nr
3a
r3b、-coor
3a
、-conr
3ar3b
、-no2、-nhnr
3ar3b
、-onr
3ar3b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r4是氢、卤素、-cn、-or
4a
、-nr
4ar4b
、-coor
4a
、-conr
4ar4b
、-no2、-nhnr
4ar4b
、-onr
4ar4b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r5是氢、卤素、-cn、-or
5a
、-nr
5ar5b
、-coor
5a
、-conr
5ar5b
、-no2、-nhnr
5ar5b
、-onr
5ar5b
、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基或经取代或未经取代的5元或6元杂芳基；r6是氢、卤素、-or
6a
、-nr
6ar6b
、-coor
6a
、-conr
6ar6b
、-no2、-nhnr
6ar6b
、-onr
6ar6b
、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的5元或6元环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的5元或6元芳基
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0467]
实施方案w20.根据实施方案w19所述的方法，其中r1、r3和r4为氢；并且r2、r6和r7各自独立地是-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或未经取代的c
1-c4烷基。
[0468]
实施方案w21.根据实施方案w1至w20中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0469]
其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0470]
实施方案w22.根据实施方案w21所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0471]
实施方案w23.根据实施方案w22所述的方法，其中r
2a
、r
2b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0472]
实施方案w24.根据实施方案w21至w23中任一项所述的方法，其中，r1、r3和r4是氢。
[0473]
实施方案w25.根据实施方案w24所述的方法，其中r5是氢。
[0474]
实施方案w26.根据实施方案w1至w20中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(iii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0475]
其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元
conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0489]
实施方案w36.根据实施方案w35所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-onh2或经取代或未经取代的c
1-c4烷基。
[0490]
实施方案w37.根据实施方案w36所述的方法，其中r
3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0491]
实施方案w38.根据实施方案w35至w37中任一项的方法，其中r5是氢。
[0492]
实施方案w39.根据实施方案w1至w20中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(vi)化合物或其药学上可接受的盐：
[0493][0494]r3a
、r
3b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的c
1-c6烷基、经取代或未经取代的2元至6元杂烷基、经取代或未经取代的c
5-c6环烷基、经取代或未经取代的5元或6元杂环烷基、经取代或未经取代的c
5-c6芳基或经取代或未经取代的5元至6元杂芳基。
[0495]
实施方案w40.根据实施方案w39所述的方法，其中n为1；r3是卤素、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基；并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
为氢。
[0496]
实施方案w41.根据实施方案w39所述的方法，其中n为0；r3是卤素、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未经取代的c
1-c4烷基或未经取代的c
1-c4杂烷基；并且r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
为氢。
[0497]
实施方案w42.根据实施方案w39至w41中任一项所述的方法，其中r3是卤素或-cn。在实施方案中，r3是氯。
[0498]
实施方案w43.根据实施方案w1至w6中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(a)-(g)中任一者的化合物或其任一者的药学上可接受的盐：
[0499][0500]
实施方案w44.一种式(b)-(g)中任一者的化合物或其任一者的药学上可接受的盐：
[0501][0502]
实施方案w45.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案w44所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
[0503]
实施方案w46.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施
chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基；并且r
7a
和r
7b
各自独立地是氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0510]
实施方案w50.根据实施方案w49所述的化合物，其中r
6a
、r
6b
、r
7a
和r
7b
是氢。
[0511]
实施例
[0512]
以下实施例仅出于说明的目的，并且不意图限制本公开或权利要求的精神或范围。
[0513]
实施例1
[0514]
材料和方法
[0515]
细胞培养。对于人白血病细胞系，将u937、hel、thp1、nomo-1、ml-2、nb4和rs4-11保持在补充有10％胎牛血清(fbs)的rpmi1640培养基中；将kg-1a、ma9.3itd、ma9.3ras、kasumi-1在补充有20％fbs的imdm中培养；使mv4-11和k562在含10％fbs的imdm培养基中生长；将monomac-6保持在补充有10％fbs、2mm l-谷氨酰胺、非必需氨基酸、1mm丙酮酸钠和10ug/ml人胰岛素的rpmi1640中。将sup-b15保持在含20％fbs、4mm l-谷氨酰胺的，调整为含有1.5g/l碳酸氢钠和0.05mm 2-巯基乙醇的imdm中。u937、hel、thp1、k562、mv4-11、rs4-11和sup-b15购自美国模式培养物保藏中心，且nomo-1、ml-2、nb4和monomac-6获自dsmz。ma9.3itd(mll-af9加上flt3-itd转化的人cd34+脐血细胞)、ma9.3ras(mll-af9加上nrasg12d转化的人cd34+脐血细胞)由james mulloy模式建立(wunderlich等人，blood,121(12):e90-97(2013)。将人淋巴瘤细胞系dg-75保存在补充有10％fbs的rpmi1640中，且将ca-46保存在补充有20％fbs的rpmi1640中。这两个细胞系购自美国模式培养物保藏中心。宫颈癌细胞系hela获自美国模式培养物保藏中心并保持在补充有10％fbs的emem中。胰腺癌细胞colo357由希望之城(city of hope)的ravi salgia博士友情提供并且在含10％fbs的rpmi1640中培养。成胶质细胞瘤细胞系，包括t98g、ln229、a172和u87mg，由辛辛那提大学(university of cincinnati)的david plas博士提供并且在含10％fbs的rpmi1640中培养。从美国模式培养物保藏中心获得的hek-293t和从takara获得的lenti-x 293t保持在含10％fbs的dmem中。将青霉素-链霉素(15140122，life technologies)和plasmocin预防剂(applied biological materials inc.)添加到所有培养基中以保护细胞免受潜在污染。所有细胞都不属于通常被错误鉴定的细胞系，并且使用pcr支原体检测试剂盒(promokine)常规检测支原体污染。
[0516]
逆转录病毒和慢病毒的产生。使用effectene转染试剂(301427,qiagen,valencia,ca)将逆转录病毒载体和包装载体pcl-eco共转染到hek-293t细胞中。转染48小时和72小时后，收集逆转录病毒，并在聚凝胺的存在下将逆转录病毒添加到小鼠祖细胞中。
将细胞在32℃下以1,800rpm旋转2小时。
[0517]
将慢病毒用pmd2.g、pmdlg/prre和prsv-rev(购自addgene)一起包装。将3x106个lenti-x 293t细胞接种在100mm培养皿中。当培养皿达到40-80％融合时，在100mm细胞培养皿中用effectene转染试剂将5μg质粒与1.5μg pmd2.g、0.9μg pmdlg/prre、2.1μg prsv-rev一起转染到lenti-x 293t细胞中。在转染后48小时和72小时收获慢病毒颗粒，用低蛋白结合0.45μm无菌过滤器过滤并用peg-it病毒沉淀溶液(#lv810a-1,sbi)浓缩，并在存在聚凝胺的情况下感染细胞。
[0518]
rna提取、cdna合成和qpcr。使用qiazol试剂(#79306，qiagen)从培养的细胞系中提取总rna。使用nanodrop 2000检测rna浓度和纯度。从200ng-1000ng起始量的总rna或免疫沉淀的rna样品，使用quantitect rev.转录试剂盒(205314，qiagen)在20ul反应体积中生成cdna。使用sybr green qpcr主混合物(2x)(fepk0253，thermo fisher)进行实时pcr分析，并将结果归一化为参考基因，gapdh或actb。在ab 7900ht快速实时pcr系统(applied biosystem)上进行定量逆转录-pcr。每个反应一式三份地进行。使用2-δδct
方法计算相对基因表达水平分析。
[0519]
蛋白质提取和蛋白质印迹测定法。用含halt
tm
蛋白酶抑制剂混合物(78429，thermo fisher scientific)和halt
tm
磷酸酶抑制剂混合物(78420，thermo fisher scientific)的ripa溶解缓冲液(r0278，sigma-aldrich)提取总蛋白。使用bca方法进行蛋白质印迹来测量蛋白质浓度。然后使蛋白质样品在99℃下变性10分钟。将蛋白质样品(20ug/泳道)通过10％sds-page电泳分离，然后转移到0.45um pvdf转移膜(88518，thermo fisher scientific)，与特异性一抗一起孵育。最后，使用pierce ecl蛋白质印记底物(pi32106，thermo fisher)或amersham
tm ecl
tm
主要蛋白质印记检测试剂(rpn2232，ge healthcare)对膜进行可视化。本研究中使用的一抗如下：mettl16(hpa020352，sigma-aldrich)、gapdh(sc-47724，santa cruz biotechnology)、crispr-cas9(mbs1750147，mybiosource)、dhfr(15194-1-ap，proteintech)。
[0520]
细胞活力和增殖测定法。用celltiter 96非放射性细胞增殖测定法(mtt，g400，promega)进行细胞活力和增殖测定。为了验证mettl16抑制剂的功能，将癌细胞接种到96孔板中并用一系列药物浓度处理，一式三份。对于mettl16敲低的细胞增殖，将稳定的细胞系接种到96孔板中，并在培养箱中在37℃和5％co2下培养。向每个孔中添加15μl染料溶液。孵育2-4小时后，向每个孔中添加100μl增溶溶液/终止混合物。最后，第二天在570nm下测定吸光度。
[0521]
细胞凋亡测定法。用pe annexin v凋亡检测试剂盒i(559763,bd biosciences)检测细胞凋亡。简言之，收集1
×
106个细胞，用pbs洗涤并重悬于100ul 1x结合缓冲液中。然后，在室温下将细胞在pe膜联蛋白v和7-aad中染色15分钟。选择fortessa x20来评估凋亡细胞。选择flowjo v10软件进行统计分析。
[0522]
连续集落形成测定法。该测定法如先前所述进行，进行了一些修改。从由mll-af9诱导的aml小鼠的骨髓中收集原代鼠白血病细胞。将每个培养皿的20000个细胞接种到包含10ng/ml鼠重组il-3、il-6、gm-csf和30ng/ml鼠重组scf以及1.0mg/ml的g418(gibco brl，gaithersburg,md)和/或2.5μg/ml嘌呤霉素(sigma-aldrich)的colonygel甲基纤维素培养基(reachbio,seattle,wa)中。将培养皿在37℃下在5％co2加湿气氛中孵育6天至7天。然后
将集落数计数并针对每代进行比较，并进行连续重新平板接种3代。
[0523]
用mll-af9(ma9)aml进行的二次骨髓移植(bmt)测定法。对于初级bmt测定，用5-氟尿嘧啶(5-fu)处理6至8周龄的c57bl/6j cd45.2(b6)小鼠。处理5天后，收集骨髓细胞。然后将lin(谱系阳性细胞损坏的)bm用谱系细胞损耗试剂盒(130-090-858,miltenyi biotec)分离，然后用编码mll-af9融合基因的逆转录病毒转导。将转导的细胞保持在colonygel甲基纤维素培养基中7天，进行g418选择。6至8周龄的c57bl/6j cd45.1(b6)受体小鼠是在960拉德的致命辐射之前的。对于每只受体小鼠，通过尾静脉注射移植0.5x 106个供体细胞和1x106个辅助细胞(分离自健康的6至8周龄c57bl/6j cd45.1(b6)小鼠的骨髓)。对于二次bmt测定，将流动分选的原代白血病bm细胞(cd45.2
+
)重新注射到受体小鼠(cd45.1)中。移植26天后，同时收集所有受体小鼠的外周血样以获得外周血涂片，并通过facs分析白血病细胞的植入情况。一旦受体小鼠表现出经典的aml症状，包括驼背姿势、瘫痪和体重减轻，则通过吸入co2对小鼠实施安乐死；收集脾脏、肝脏样品和bm细胞用于进一步分析。
[0524]
流式细胞术分析。通过200nm atra(223018，sigma-aldrich)诱导稳定的mettl16敲低nb4细胞进行骨髓分化48小时。将细胞在4℃下用pe缀合的抗cd11b(101208，biolegend)和apc缀合的抗cd14(17-0149-41，ebioscience)染色30分钟，用pbs洗涤，并重悬于ic固定缓冲液(00-8222-49，ebioscience)中，之后进行facs分析。用氯化铵溶液(07850，stemcell technology)处理从小鼠收集的pb细胞以损耗红细胞。然后将细胞用抗小鼠cd16/32(156612，biolegend)封闭，在4℃下在流式细胞术染色缓冲液(50-112-9748，fisher scientific)中用抗cd45.1(110706，biolegend)和抗cd45.2(109806，biolegend)染色30分钟并重悬于ic固定缓冲液(00-8222-49，ebioscience)中，之后上样进行流式细胞术分析。
[0525]
m6a斑点印迹测定法。用qiazol试剂纯化总rna，并与3体积的rna孵育缓冲液充分混合，然后使其在65℃下变性5分钟并立即在冰上冷却。将200ul的10x ssc缓冲液(s6639，sigma-aldrich)上样到每个孔的amersham hybond-n+膜上以预先润湿该膜。然后将一体积的20x ssc缓冲液添加到rna样品中，之后点到该膜上。使用紫外线辐射使rna与膜交联。交联后，将膜用0.02％亚甲蓝染色并作为上样对照进行扫描。然后，将膜在室温下用5％脱脂奶粉封闭1小时，并在4℃下与m6a抗体(1:2000，synaptic systems)一起孵育过夜。第二天，将膜与hrp缀合的山羊抗兔igg(ab6721，abcam)在室温下孵育1小时并用pierce ecl蛋白质印迹底物(pi32106，thermo fisher)显色。
[0526]
药物亲和反应靶标稳定性(darts)。darts如先前所述进行，有一些修改(lomenick等人，current protocols in chemical biology,3(4):163-180(2011))并且旨在鉴定mettl16和分子化合物cdh24之间的潜在结合。简言之，收集4
×
107个u937细胞，用冷藏pbs洗涤，并在600ul补充有含蛋白酶抑制剂混合物和磷酸酶抑制剂混合物的m-per(78501，thermo fisher scientific)中溶解。使细胞在冰上溶解10分钟，并在4℃下以18,000g离心10分钟。将上清液小心地转移到新试管中。将10
×
tnc缓冲液(500mm tris-hcl(ph8.0)、500mm nacl、100mm cacl2)添加到溶解产物中，然后通过bca测定法检测蛋白质浓度。将用1x tnc缓冲液稀释的蛋白质浓度调整为5ug/ul。将溶解产物与不同浓度的cdh24或dmso在室温下孵育2小时，并用链霉蛋白酶(pronase)(对于fto为1:2000)(10165921001，roche)消化30分钟。通过添加蛋白酶抑制剂混合物淬灭反应，并将样品立即置于冰上。将4
×
laemmli
样品缓冲液添加到溶解产物中，并使其在99℃下变性10分钟。最后，使用蛋白质印迹法确定mettl16的丰度。
[0527]
细胞热转变测定法(cetsa)。为了验证细胞中cdh24和mettl16之间的直接结合，如先前所述进行cetsa，有一些修改(jafari等人，nat protoc.,9(9):21000-2122(2014))。简言之，将2
×
107个u937细胞用50μm cdh24或dmso预处理1小时；收集并用冷藏的pbs洗涤。然后，将细胞重悬于1.5ml补充有蛋白酶抑制剂混合物的pbs中。并且将细胞分布到10支不同的200ul 8条pcr管中，每管100ul，在bio-rad t100热循环仪中在指定温度下热激3分钟以使蛋白质变性，并立即在室温下冷却3分钟。使用干冰和两个重复冻融循环使细胞溶解，然后在4℃下以20,000g离心20分钟。从上清液中收集的可溶性蛋白质用4x laemmli样品缓冲液在99℃下变性10分钟。最后，通过蛋白质印迹分析蛋白质样品。
[0528]
基因特异性m6a qpcr。用cdh24处理具有高水平mettl16的u937和ma9.3ras持续72小时。用magna merip m6a试剂盒(17-10499，millipore)根据制造商的说明进行m6a rna免疫沉淀(merip)，有一些修改。用qiazol收集总rna，将其片段化到长度大约100个核苷酸并用rneasy minelute清洁试剂盒(74204，qiagen)纯化。取出1/10的rna作为输入对照，将左侧rna分成两组，并与m6a抗体(1:2000，synaptic systems)或小鼠igg缀合的蛋白a/g磁珠在4℃下孵育过夜。甲基化rna用20um m6a盐竞争性洗脱，并用rneasy minelute清洁试剂盒纯化。使用1/3免疫沉淀的rna进行逆转录pcr。最后，我们进行基因特异性m6a qpcr以确定转录产物上的m6a丰度。
[0529]
定量和统计分析。用grappad prism 7分析数据，并如所示呈现为平均值
±
sem或平均值
±
sd。使用双尾学生t检验比较所示组间的平均值；p《0.05被视为是显著的。用graphpad prism 7绘制kaplan-meier存活曲线并使用对数秩检验计算p值。对于蛋白质印迹结果，示出了来自三个生物重复的代表性图。用gel-pro分析仪对来自蛋白质印迹的条带进行光密度分析，并将其归一化为上样对照。
[0530]
图2a-2b提供在monomac-6(mm6)(图2a)和nb4 aml细胞(图2b)中通过shrna引起的mettl16敲低的qrt-pcr确认。图2c-2d提供了确认mm6细胞中shrna敲低(图2c)或thp1细胞中crispr-cas9敲除(图2d)诱导的mettl16蛋白下调的蛋白质印迹。图2e-2g示出了mettl16表达损耗对mm6(图2e)、nb4(图2f)和thp1(图2g)中aml细胞生长/增殖的影响。通过mtt测定法检测到的aml细胞。图2h-2j示出了mettl16敲低对nb4 aml细胞中的细胞分化(图2h)或mm6(图2i)和nb4 aml细胞(图2j)中的凋亡的影响。在图2a-2j中：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；t检验。误差线，平均值
±
sem(n≥3)。
[0531]
图3a-3b示出了mettl16敲低对体外原代鼠mll-af9(ma9)白血病细胞的集落形成能力的影响。将来自wt cd45.1小鼠的lin
–
bm细胞用mscvneo-mll-af9(ma9)加上shmettl16(shmettl16-3和-7)或对照shrna(shns；对照)转导并接种用于集落形成/重新平板接种测定。比较mettl16敲低组和对照组之间的集落(图3a)或细胞(图3b)数目。图3c显示从图3a中第一轮平板接种收集的细胞进行rna提取，以通过m6a斑点印迹测定法检测全局m6a丰度。mb，亚甲蓝染色用作上样对照。图3d-3g示出了mettl16敲除对二次骨髓移植(bmt)受体小鼠中ma9诱导的aml进展的影响。kaplan-meier存活曲线示于图3d中，而植入情况示于图3e中，脾重示于图3f中，且白细胞(wbc)示于图3g中。图3h提供了移植后第26天从二次bmt受体小鼠收集的外周血(pb)的wright-giemsa染色。黑条代表50μm。参考图3a-3h中：*p《0.05；**p《
0.01；***p《0.001；t检验。误差线，平均值
±
sem(n≥3)。对于kaplan-meier曲线，p值通过对数秩检验计算。
[0532]
图4a提供了显示在各种aml细胞系(kasumi-1、monomac6(mm6)、k562、ml-2、9.3itd、u937)和正常骨髓(bm)单核细胞中的mettl16表达水平的蛋白质印迹分析。肌动蛋白用作上样对照。图4b-4c示出了在表达相对高水平(图4b)或低水平(图4c)的mettl16的aml细胞系中细胞活力抑制的cdh24 ic
50
值。在cdh24以一系列浓度处理后72小时，通过mtt测定法检测所述值。图4d-4h显示在急性淋巴细胞性白血病(all)(图4d)、淋巴瘤(图4e)、宫颈癌(图4f)、胰腺癌(图4g)和成胶质细胞瘤(gbm)(图4h)细胞系中cdh24处理对细胞活力的抑制作用。在cdh24以一系列浓度处理后72小时，通过mtt测定法检测所述值。图4i-4j示出了cdh24处理对原代鼠mll-af9(ma9)aml细胞(图4i)或原代鼠flt3-itd/npm1突变体(flt3-itd)aml细胞(图4j)的集落形成能力的影响。用cdh24(用两种不同浓度)或dmso处理鼠aml细胞，然后比较在两代平板接种中cdh24处理组和对照组的集落数。图4k示出了cdh24处理(用三种不同浓度：10nm、20nm和50nm)对体外的健康鼠bm细胞、鼠mll-af9(ma9)aml细胞和鼠flt3-itd/npm1突变体(flt3-itd)aml细胞的细胞活力的影响。处理后48小时或72小时通过mtt测定法检测所述值。在图4a-4k中：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；t检验。误差线，平均值
±
sem(n≥3)。
[0533]
图5a-5c提供通过药物亲和反应靶标稳定性(darts)测定法(图5a)和细胞热转变测定法(cetsa)(图5b-5c)对cdh24与mettl16的直接结合的确认。对于darts，u937细胞溶解产物用cdh-24(0.1um至500um)或dmso处理；样品进行链霉蛋白酶消化并通过免疫印迹法检测。肌动蛋白在这些条件下对微细化(subtilizing)有抗性并用作上样对照。对于cetsa，对用cdh24或dmso处理并在不同温度下培养的u937细胞中mettl16的免疫印迹进行光密度分析。图5d-5f示出了cdh24处理对有或没有mettl16敲低的u937 aml细胞的细胞活力的影响。通过蛋白质印迹确认shrna引起的mettl16敲低(图5d)。处理48小时后在有或没有mettl16敲低的u937细胞中通过mtt测定法检测cdh24的ic
50
值(图5e)，并且有或没有mettl16敲低的u937细胞在10nm或500nm cdh24或dmso处理后的相对细胞活力作为代表示出(图5f)。在图5a-5f中：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；t检验。误差线，平均值
±
sem(n≥3)。
[0534]
图6a显示cdh24处理(48小时)增加u937、kasumi-1和ma9.3ras(9.3ras)aml细胞中的全局m6a水平。mb，甲基蓝(作为上样对照)。图6b-6c示出了u937(图6b)或ma9.3ras(图6c)aml细胞在cd-24处理72小时后相对于dmso处理的细胞中mettl16的几种已知靶转录产物的mrna转录产物的m6a水平变化的基因特异性m6a qpcr分析。
[0535]
dhfr先前被报道为cdh24的直接靶标。本文所示数据指示dhfr不太可能是介导cdh24抗肿瘤作用的cdh24的重要靶标。图7a显示蛋白质印迹分析确认了u937细胞中shrna介导的dhfr敲低。图7b示出了dhfr敲低对u937细胞增殖的影响。
[0536]
实施例2
[0537]
如图12a-12c所示，如通过流式细胞术(细胞内染色)检测到的，与健康对照相比，在原发性aml患者样品中mettl16异常过表达；并且aml样品还具有高于健康对照的cd34水平。如图13a-13d所示，在每个单独的原发性aml样品中，cd34+未成熟白血病干细胞/起始细胞(lsc/lic)中的mettl16水平显著高于(p《0.05；配对t检验)cd34-主体aml细胞。
[0538]
mettl16的细胞内染色如下进行：将人原代细胞在冰上用fc封闭液孵育5分钟，并
在冰上用cd34表面标志物标记30分钟。然后将细胞用冷藏pbs洗涤，在4℃下在4％多聚甲醛(158127，sigma-aldrich)中旋转固定20分钟。固定后，将细胞在冰上在5
×
透化缓冲液(00-8333-56，ebioscience)中透化20分钟，并在冰上用兔抗人mettl16(1:100)染色1小时。洗涤后，将细胞在5
×
透化缓冲液中用山羊抗兔igg(h+l)(alexa fluor 555缀合物，4413s,cell signaling technology)在室温下避光染色30分钟，用facs缓冲液洗涤并重悬于500μl的facs缓冲液中进行分析。
[0539]
实施例3
[0540]
图14a-14f显示mettl16的敲低显著抑制人aml细胞的生长和增殖。将细胞以10,000个细胞/孔的浓度接种到96孔板中。按照制造商的方案，通过celltiter 96非放射性细胞增殖测定法(mtt，g4100，promega)评估细胞增殖。对于aml细胞增殖测定法，首先用慢病毒感染aml细胞，用2μg/ml嘌呤霉素(p8833，sigma-aldrich)选择3天，然后一式三份接种到96孔中。
[0541]
实施例4
[0542]
图15a-15c显示mettl16的敲低显著促进从患者收集的人原发性aml细胞的凋亡。对于凋亡测定法，根据制造商的方案使用apc膜联蛋白v凋亡检测试剂盒(88-8007-74，ebiosciences，san diego,ca)。将细胞用冷藏pbs洗涤，然后在100μl含有5μl pe膜联蛋白v和5μl 7-aad的1x结合缓冲液中在室温下避光孵育15分钟。之后，将细胞重悬于400μl的1x结合缓冲液中并在一小时内通过流式细胞术进行分析。
[0543]
实施例5
[0544]
如图16所示，fto的敲低显著抑制lsc/lic的自我更新，产生显著更低的lsc/lic频率。有限稀释测定法：将有或没有mettl16敲低的鼠ma9细胞悬浮在补充有10ng/ml鼠重组il-3、il-6、gm-csf和50ng/ml鼠重组scf、1/ml选择性抗生素和2.5μg/ml嘌呤霉素的colonygel培养基中。然后平板接种在48孔板中，每组有六种不同剂量的细胞数。对于每个剂量，包括12个孔。在培养7天后估计干细胞的频率。含有集落形成细胞的孔数如下表1所示。
[0545]
表1
[0546][0547]
实施例6
[0548]
如图17a-17f所示，mettl16是鼠aml发展所需的。在5-氟尿嘧啶(5-fu)处理(150mg/kg)后五天，从4至6周龄的c57bl/6(cd45.2)小鼠收集骨髓(bm)细胞，并且用小鼠谱系细胞损耗试剂盒(miltenyi biotec inc.,auburn,ca)富集bm祖细胞(即,谱系阴性,lin-)。然后将bm祖细胞用基于mscvneo的逆转录病毒和shmettl16慢病毒的组合共转导。收
集细胞并洗涤两次，然后经由尾静脉注射移植到经致死辐射(960cgy，96cgy/min，γ射线)的6至8周龄的b6.sjl(cd45.1)受体小鼠中。对于每只受体小鼠，移植从b6.sjl(cd45.1)小鼠新鲜收获的0.2-0.3
×
106个供体细胞和全骨髓细胞(1
×
106个)。如果白血病小鼠显示出全身性疾病的迹象，则通过吸入co2对其实施安乐死。
[0549]
实施例7
[0550]
测试本文所述的化合物抑制人nomo-1aml细胞活力的能力。如图19所示，化合物(g)的ic50＝736.1nm。化合物h的ic50＝931nm。化合物(e)的ic50＝20.59nm。化合物d的ic50＝1.396nm。化合物(f)的ic50＝1.55nm。细胞活力。将nomo-1细胞以10,000个细胞/孔的浓度接种到96孔板中，并一式三份用化合物处理72小时。按照制造商的方案，通过celltiter 96非放射性细胞增殖测定法(mtt，g4100，promega)评估细胞活力。
[0551]
实施例8
[0552]
图22a-22b显示mettl16的敲低显著抑制人肝癌细胞的增殖/生长、迁移和侵袭(体外研究)。
[0553]
经由mtt测定法确定细胞增殖。用celltiter 96非放射性细胞增殖测定法(mtt，g400，promega)测量细胞增殖进行体外评估。将snu475细胞用shmettl16慢病毒感染并用2μg/ml嘌呤霉素选择1周以生成稳定的敲低细胞。将细胞分别以每孔5
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103个细胞的细胞密度接种到96孔组织培养板中。基于制造商的建议，在一系列预定时间点向每个孔中添加15μl的mtt溶液。在37℃下孵育3-4小时后，添加100μl增溶/终止溶液以淬灭反应。最后，使用酶标仪记录570nm下的吸光度。
[0554]
transwell迁移和侵袭测定法。在24孔板中使用corning transwell可渗透插入物(孔径，8μm，07-200-150，fisher scientific)进行transwell测定法。将mettl16敲低的snu475细胞解离并重悬于无血清培养基中。对于迁移测定法，将5
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104个细胞接种于上部腔室中的200μl无血清培养基中，向下部腔室中添加600μl含10％fbs的完全培养基。对于侵袭测定法，将可渗透插入物小心地用70μl 1:8稀释的matrigel(356234,corning)预先涂覆，并在37℃下孵育三小时。然后将1
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105个无血清培养基中的细胞小心分层到matrigel培养基上。将板在加湿组织培养箱中在37℃、5％co2气氛下孵育。在孵育24小时以进行迁移和孵育48小时以进行侵袭后，擦拭未迁移的细胞并将上部腔室浸入5％甲醛溶液中5分钟。每种插入物用0.1％结晶紫染色10分钟，然后用pbs冲洗。在插入物完全干燥后，在显微镜下捕获随机视野并对细胞计数。所有实验重复至少三次。
[0555]
实施例9
[0556]
带有皮下肿瘤的nsg小鼠模型。nod-scid il2rγ-null(nsg)小鼠购自杰克逊实验室(库存号：005557)，并保持在希望之城的核心设施中。所有动物护理和程序均按照联邦和州政府的指导方针以及希望之城批准的机构动物护理和使用委员会(iacuc)协议进行。建立hepg2细胞的cas9单克隆并用5μg/ml杀稻瘟素选择，并用plenti-cmv-puro-luc感染以经由2μg/ml嘌呤霉素选择稳定表达荧光素酶基因。然后，用plenti-sgmettl16-潮霉素或乱序对照感染cas9-luc-hepg2细胞，并用1mg/ml潮霉素选择。将稳定的细胞系(1
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106)皮下注射到5-8周龄的nsg小鼠中。用卡尺测量肿瘤的大小，按照(宽
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宽
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长/2)mm3计算体积。如先前所述，应用体内生物发光成像来测量肿瘤进展。当肿瘤体积超过1000mm3时，对小鼠实施安乐死。如图24a-24b所示，mettl16的敲低显著减小了小鼠肝脏肿瘤的大小。
[0557]
本文中使用的章节标题仅用作组织的目的，不应解释为限制所描述的主题。本技术中引用的所有文件或文件的一部分出于任何目的特此明确地通过引用将其整体并入本文。
[0558]
尽管在此示出并描述了各种实施例和方面，但是对于本领域技术人员来说，显然这些实施例和方面仅作为实例提供。本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和取代。可以使用本文描述的实施方案和方面的各种替代方案。