技术特征：
1.制备在n末端具有n-取代-α，α二取代氨基酸残基并且包含所述n-取代-α，α二取代氨基酸残基与n-取代氨基酸残基连接的二肽残基的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：步骤a：在缩合试剂的存在下或不存在下，使n-取代氨基酸、其盐、或它们的溶剂化物、或在n末端具有n-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物，与用吸电子性的保护基保护氨基的n-未取代-α，α二取代氨基酸、其盐、其脱水物、或它们的溶剂化物反应，得到在n末端具有用吸电子性的保护基保护氨基的n-未取代-α，α二取代氨基酸残基并且包含所述n-未取代-α，α二取代氨基酸残基与n-取代氨基酸残基连接的二肽残基的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的步骤，和步骤b：在碱和取代基导入剂存在下，向n末端的用吸电子性的保护基保护氨基的n-未取代-α，α二取代氨基酸残基的氨基导入取代基，得到在n末端具有用吸电子性的保护基保护氨基的n-取代-α，α二取代氨基酸残基并且包含所述n-取代-α，α二取代氨基酸残基与n-取代氨基酸残基连接的二肽残基的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的步骤。2.权利要求1所述的方法，其中，吸电子性的保护基是所述保护基结合的nh基的pka(水中)为6～11的保护基。3.权利要求1或2所述的方法，其中，碱的共轭酸的pka(乙腈中)是18～31。4.权利要求1～3的任一项所述的方法，其中，n-取代氨基酸、或在n末端具有n-取代氨基酸残基的肽化合物加载于固相合成用树脂。5.权利要求1～4的任一项所述的方法，其中，n-取代氨基酸、或在n末端具有n-取代氨基酸残基的肽化合物由式(2)表示：[式中，p2是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、或c
7-c
14
芳烷基，r2是c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6烷基磺酰基c
1-c6烷基、c
2-c6炔基、任选被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
3-c8环烷基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷氧基c
1-c6烷基、或c
7-c
14
芳烷基，r3是羟基、o-pg2、任意的氨基酸残基、或任意的肽残基，pg2是羧基的保护基]。6.权利要求1～5的任一项所述的方法，其中，用吸电子性的保护基保护氨基的n-未取代-α，α二取代氨基酸由式(3)表示：
[式中，pg1是吸电子性的保护基，r1和q1独立地选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基c
1-c6烷基、或任选被取代的c
7-c
14
芳烷基，或r1和q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环]。7.权利要求1～6的任一项所述的方法，其中，步骤a中得到的肽化合物由式(4)表示：[式中，pg1、r1、和q1与式(3)的pg1、r1、和q1分别同义，p2、r2、和r3与式(2)的p2、r2、和r3分别同义]。8.权利要求1～7的任一项所述的方法，其中，步骤b中的取代基导入剂是p1x(式中，p1与式(1)的p1同义，x是离去基)，步骤b中得到的肽化合物由式(1)表示：[式中，p1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、或c
7-c
14
芳烷基，pg1、r1、和q1与式(3)的pg1、r1、和q1分别同义，p2、r2、和r3与式(2)的p2、r2、和r3分别同义]。9.制备包含由式(1)表示的2个氨基酸残基连接的结构的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的方法，[式中，pg1是氨基的保护基，p1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、或c
7-c
14
芳烷基，r1和q1独立地选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基c
1-c6烷基、或任选被取代的c
7-c
14
芳烷基，或r1和q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环，p2是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、或c
7-c
14
芳烷基，
r2是c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6烷基磺酰基c
1-c6烷基、c
2-c6炔基、任选被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
3-c8环烷基c
1-c6烷基、c
3-c8环烷氧基c
1-c6烷基、或c
7-c
14
芳烷基，r3是羟基、o-pg2、任意的氨基酸残基、或任意的肽残基，pg2是羧基的保护基]，所述方法包括以下步骤：步骤a：使由式(2)表示的化合物、其盐、或它们的溶剂化物：[式中，p2、r2、和r3与式(1)的p2、r2、和r3分别同义]和由式(3)表示的化合物、其盐、其脱水物、或它们的溶剂化物：[式中，pg1、q1、和r1与式(1)的pg1、q1、和r1分别同义]与缩合试剂反应，或使由所述式(2)表示的化合物、其盐、或它们的溶剂化物、与由所述式(3)表示的化合物的脱水物、其盐、或它们的溶剂化物反应，得到由式(4)表示的化合物、其盐、或它们的溶剂化物的步骤：[式中，pg1、p2、q1、和r1～r3与式(1)的pg1、p2、q1、和r1～r3分别同义]，和步骤b：使由式(4)表示的化合物、其盐、或它们的溶剂化物与p1导入试剂反应，得到由式(1)表示的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的步骤。10.权利要求6～9的任一项所述的方法，其中，r1和q1与它们结合的碳原子一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、或四氢吡喃环，或r1和q1独立地选自甲基、乙基、2-甲基丙基、烯丙基、甲氧基甲基、环己基甲基、任选被取代的苄基、或任选被取代的苯乙基。11.权利要求6～10的任一项所述的方法，其中，在式(3)和/或式(4)中，pg1结合的nh基的pka(水中)是6～11。12.权利要求6～11的任一项所述的方法，其中，pg1是c
2-c6卤酰基。13.权利要求12所述的方法，其中，c
2-c6卤酰基是三氟乙酰基、三氯乙酰基、五氟丙酰
基、2，3，3，3-四氟-2-(三氟甲基)丙酰基、或3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)丙酰基。14.权利要求1～13的任一项所述的方法，其中，脱水物由下述式表示：[式中，q1和r1与式(1)的q1和r1分别同义，r4是c
1-c5卤烷基]。15.权利要求14所述的方法，其中，r1和q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环。16.权利要求14或15所述的方法，其中，r4是三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基、或2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。17.权利要求8～16的任一项所述的方法，其中，p1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、苄基、或苯乙基。18.权利要求5～17的任一项所述的方法，其中，p2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、苄基、或苯乙基。19.权利要求5～18的任一项所述的方法，其中，r3是加载于固相合成用树脂的任意的氨基酸残基或任意的肽残基。20.权利要求4～8和19的任一项所述的方法，其中，固相合成用树脂是ctc树脂、wang树脂、或sasrin树脂。21.权利要求1～20的任一项所述的方法，其中，缩合试剂是dic或edci
·
hcl的任一种、或dic和oxyma的组合。22.权利要求9～21的任一项所述的方法，其中，p1导入试剂是p1x(式中，p1与式(1)的p1同义，x是离去基)与碱的组合。23.权利要求22所述的方法，其中，碱的共轭酸的pka(乙腈中)是18～31。24.权利要求3～8和22～23的任一项所述的方法，其中，碱选自：[式中，rb1和rb4分别独立地是c
1-c4烷基，或rb1和rb4与rb1结合的氮原子和rb4结合的碳原子一起形成5～8元环，rb2和rb3分别独立地是c
1-c4烷基，或rb2和rb3与rb2结合的氮原子和rb3结合的氮原子以及所述氮原子结合的碳原子一起形成5～8元环]，
[式中，rb6是氢或c
1-c4烷基，rb5和rb7分别独立地是c
1-c4烷基，或与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的碳原子一起形成5～8元环，rb8是c
1-c4烷基，并且rb9是c
1-c4烷基或苯基，或rb8和rb9与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的碳原子一起形成5～8元环，此处rb9是苯基时，对于2个b2，所述苯基的2个苯环任选地缩合形成萘]，[式中，rb
10
是c
1-c4烷基，或rb
10
和rb
11
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
11
在rb
10
和rb
11
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
11
和rb
12
与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的磷原子一起形成5～8元环，rb
12
在rb
11
和rb
12
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
12
和rb
13
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
13
在rb
12
和rb
13
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
13
和rb
14
与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的磷原子一起形成5～8元环，rb
14
在rb
13
和rb
14
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
14
和rb
15
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
15
在rb
14
和rb
15
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，rb
16
是氢、c
1-c8烷基、或c
6-c
10
芳基]，和
[式中，rb
17
独立地是c
1-c4烷基，或rb
17
和rb
18
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
18
在rb
17
和rb
18
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
18
和rb
19
与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的磷原子一起形成5～8元环，rb
19
在rb
18
和rb
19
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
19
和rb
20
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
20
在rb
19
和rb
20
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，rb
21
是c
1-c4烷基，或rb
21
和rb
22
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
22
在rb
21
和rb
22
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
22
和rb
23
与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的磷原子一起形成5～8元环，rb
23
在rb
22
和rb
23
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
23
和rb
24
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
24
在rb
23
和rb
24
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
24
和rb
25
与它们结合的各氮原子和所述各氮原子结合的磷原子一起形成5～8元环、rb
25
在rb
24
和rb
25
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，或rb
25
和rb
26
与它们结合的氮原子一起形成5～8元环，rb
26
在rb
25
和rb
26
形成5～8元环之外的情况下是c
1-c4烷基，rb
27
是c
1-c4烷基、或c
6-c
10
芳基]。25.权利要求3～8和22～24的任一项所述的方法，其中，碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-双(四甲基胍基)萘(tmgn)、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(btmg)、1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(tbd)、叔丁基亚氨基-三(二甲基氨基)正膦(p1-tbu)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷基)正膦(p1-t-bu-三(四亚甲基)，btpp)、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂膦杂苯(bemp)、叔辛基亚氨基-三(二甲基氨基)正膦(p1-t-oct)、亚氨基-三(二甲基氨基)正膦(hp1(dma))、1-叔丁基-2，2，4，4，4-五(二甲基氨基)-2λ5，4λ
5-连二(磷腈)(p2-t-bu)、和1-乙基-2，2，4，4，4-五(二甲基氨基)-2λ5，4λ
5-连二(磷腈)(p2-et)。26.权利要求1～25的任一项所述的方法，其中，步骤b在选自dmf、nmp、dmi、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、和乙腈的溶剂中进行。27.制备包含n-取代-α，α二取代氨基酸残基和n-取代氨基酸残基连接的二肽残基的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的方法，其包括权利要求1～26的任一项所述的方法。28.环状肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的制备方法，其包括：从通过权利要求1～27的任一项所述的方法制备的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物脱保护n末端的保护基的步骤，任选地延伸肽链的步骤，和环化c末端侧的基团和n末端侧的基团形成环状部分的步骤，其中，所述环状肽化合物包含8～15个氨基酸残基、包含至少3个n取代氨基酸残基、并且包含至少一个未被n取代的氨基酸残基，环状部分包含至少8个氨基酸残基。
技术总结
发现通过将用吸电子性的保护基保护氨基的N-未取代-α，α-二取代氨基酸与N-取代氨基酸或在N末端具有N-取代氨基酸残基的肽化合物连接、随后在特定碱的存在下使取代基导入剂作用而向N末端氨基选择性导入取代基，可以有效率地制备在N末端具有N-取代-α，α二取代氨基酸残基并且包含该N-取代-α，α二取代氨基酸残基与N-取代氨基酸残基连接的二肽残基的肽化合物。化合物。
技术研发人员：野村研一 森田雄也 桥本哲
受保护的技术使用者：中外制药株式会社
技术研发日：2020.11.05
技术公布日：2022/6/15