靶向自噬缀合物和方法与流程

靶向自噬缀合物和方法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2019年9月25日提交的美国临时专利申请号62/905,795的优先权权益。该专利申请的内容通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
2.本文提供用于靶向自噬蛋白结合的化合物和组合物。本文还提供这样的化合物和组合物在降解与诸如神经系统变性疾病等疾病相关的细胞组分以及所述疾病的治疗中的用途。


背景技术：

3.尽管已经将多种蛋白质靶标鉴定为潜在的人疗法靶标，但这些蛋白质中许多难以用小分子来靶向。例如，不具有明显的小分子结合袋或“可被药物靶向的(druggable)热点”的蛋白质通常被认为是“不可被药物靶向的”。这表示在开发下一代药物中的巨大挑战。
4.自噬对于生理和病理情形二者中的稳态维持是关键的。它是必需的保守的溶酶体降解途径，其通过消除聚集的蛋白质和受损的细胞器来控制细胞质的质量。因此，自噬中的改变与包括衰老、癌症、代谢紊乱和神经系统变性疾病在内的众多种疾病和病症相关联。自噬始于双膜化自噬体，其吞食细胞质的部分，之后这些囊泡与溶酶体融合并降解自噬性内容物。此途径在包括代谢病症、神经系统变性疾病、癌症和感染性疾病在内的许多人障碍中失调。自噬体形成是多个步骤的过程，其包括吞噬泡(phagophore)的生物发生，及之后其延伸和闭合。需要超过15种自噬相关的atg蛋白以及iii类pi3激酶来构建自噬体，包括唯一跨膜atg蛋白atg9，以及来自多个细胞来源的膜。蛋白质atg8和微管相关蛋白1轻链3(lc3)参与吞噬泡边缘的扩张和融合，并且将衔接蛋白如泛素结合蛋白p62和nbr1经由其lc3相互作用区(lir)结构域募集至自噬体。继而，自噬性衔接子使得能够对衰老或受损的细胞结构、蛋白质聚集体和微生物进行选择性降解。
5.大多数神经系统变性疾病与易聚集蛋白质在神经元中的胞质内沉积以及与线粒体功能障碍相关。自噬是去除这样的蛋白质和维持线粒体稳态的强效过程。近年来，已积累证据证实，自噬的上调具有抵抗神经变性的保护性。多项研究已证实，位于神经系统变性疾病毒性的中心的易聚集蛋白质是自噬底物，并且自噬的药理学上调物可因减少胞质内聚集体和相关的细胞死亡而在这些疾病的细胞和动物模型二者中是有益的。将聚集的蛋白质特异性靶向至自噬和溶酶体降解可以使得能够清除毒性蛋白质聚集体并防止神经变性。
6.定义蛋白质组中的功能“热点”的经常被忽略的参数是氨基酸侧链反应性，其对于给定残基可能变化多个数量级，根据局部蛋白质微环境而定。这样的热点氨基酸(包括半胱氨酸、赖氨酸和丝氨酸)在催化、蛋白质间相互作用、金属结合、翻译后修饰或别构调节中涉及的功能性残基中高度富集。这些热点氨基酸可以使用适当的试剂来靶向和共价修饰。
7.靶向蛋白质自噬(tpa)使用双功能小分子降解剂将蛋白质负荷吞食至自噬体中以供溶酶体降解。所述双功能小分子包括与募集自噬衔接蛋白(例如，p62)的第二部分连接的
靶向目的蛋白质的第一部分。tpa可以应用于治疗性降解细胞内任何特定蛋白质靶标、蛋白质复合物或者聚集的或错误折叠的蛋白质。
8.本文描述包含与蛋白质靶向部分连接的靶向部分(如p62/sqstm1靶向配体)的化合物。这些化合物可以以非蛋白酶体依赖性和自噬依赖性方式降解蛋白质靶标。


技术实现要素：

9.在一个方面，本文提供一种包含与单价靶向自噬蛋白结合剂共价结合的单价细胞组分结合剂的化合物，其中所述单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中r1、r2、r3、r4、r5、l5、l6、z1、z3、z、w和n如本文所述。
10.在另一方面，本文提供一种与本文所述的化合物共价键合的自噬衔接蛋白(例如，p62)。
11.在另一方面，本文提供一种用于治疗与细胞组分(例如，细胞组分的异常水平)相关的疾病的方法，所述方法包括使所述细胞组分与如本文所述的靶向自噬降解剂接触。在另一方面，本文提供一种用于治疗与细胞组分(例如，细胞组分的异常水平)相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
12.在另一方面，本文提供一种包含本文所述的化合物(例如，靶向自噬降解剂)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
附图说明
13.图1显示使用基于凝胶的密度测量法测量，化合物1(a)和化合物19(b)针对自噬衔接蛋白sqstm1(p62)的剂量反应，如实施例b2中所述。将蛋白质sqstm1(p62)与浓度为2、
0.5、0.125和0.03μm的化合物1或化合物19一起预孵育，之后添加反应性探针5-羧基四甲基罗丹明(tamra)。测量是使用tamra荧光来进行(a)，并且蛋白质负载是通过银染来测量(b)。tamra的荧光减少指示测试化合物的结合。
具体实施方式
14.本文公开作为双功能小分子降解剂的化合物，其包含蛋白质靶向配体、接头和自噬衔接蛋白如p62的募集物(recruiter)，用于将特定物质(例如蛋白质、错误折叠的蛋白质、蛋白质聚集体、细胞器或微生物)靶向至自噬体以供溶酶体降解。i.定义
15.本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价的标准规则来解释。
16.在取代基通过其从左至右书写的常规化学式来规定的情况下，它们同等地涵盖通过从右至左书写结构得到的化学上等同的取代基，例如，-ch2o-等同于-och
2-。
17.除非另外陈述，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分意指直链(即，无支链)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括单价、二价和多价基团。烷基可以包括指定数量的碳(例如，c
1-c
10
意指一至十个碳)。烷基是未环化链。饱和烃基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-o-)附接至分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除了一个或多个双键外，烯基可以包括超过一个双键和/或一个或多个三键。除了一个或多个三键外，炔基可以包括超过一个三键和/或一个或多个双键。在一些实施方案中，烷基是指脂肪族烃基。
18.除非另外陈述，否则术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自烷基的二价基团，如例示为但不限于-ch2ch2ch2ch
2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，且具有10个或更少碳原子的那些在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，通常具有八个或更少碳原子。除非另外陈述，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自烯烃的二价基团。
19.除非另外陈述，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，o、n、p、si和s)的稳定的直链或支链或其组合，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，n、s、si或p)可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基附接至分子其余部分的位置。杂烷基是未环化链。例子包括但不限于：-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-ch
2-nh-ch3、-ch
2-ch
2-n(ch3)-ch3、-ch
2-s-ch
2-ch3、-s-ch
2-ch2、-s(o)-ch3、-ch
2-ch
2-s(o)
2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch
2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch
2-ch3和-cn。最多两个或三个杂原子可以是连续的，如例如-ch
2-nh-och3和-ch
2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可以包括一个杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括两个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部
分可以包括三个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括四个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括五个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括最多8个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。除非另外陈述，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包括至少一个双键的杂烷基。除了一个或多个双键外，杂烯基可以任选地包括超过一个双键和/或一个或多个三键。除非另外陈述，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语组合意指包括至少一个三键的杂烷基。除了一个或多个三键外，杂炔基可以任选地包括超过一个三键和/或一个或多个双键。
20.类似地，除非另外陈述，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如例示为但不限于-ch
2-ch
2-s-ch
2-ch
2-和-ch
2-s-ch
2-ch
2-nh-ch
2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的取向并非是由连接基团的式的书写方向来表示的。例如，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-和-r'c(o)
2-二者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括经由杂原子附接至分子其余部分的那些基团，如-c(o)r'、-c(o)nr'、-nr'r
″
、-or'、-sr'和/或-so2r'。在列举“杂烷基”之后列举特定杂烷基如-nr'r
″
等的情况下，应理解，术语杂烷基和-nr'r
″
并非多余的或互相排斥的。相反，列举特定杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为不包括特定杂烷基，如-nr'r
″
等。
21.除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接至分子其余部分的位置。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一取代基的部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
22.除非另外陈述，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(c
1-c4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
23.除非另外陈述，否则术语“酰基”意指-c(o)r，其中r是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
24.除非另外陈述，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多环(优选地1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如n、o或s的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是杂芳香族环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个
环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以经由碳原子或杂原子附接至分子其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系中每一个的取代基选自下文所述的可接受的取代基。单独的或作为另一取代基的部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以-o-键合至环杂原子氮。
25.螺环状环是两个或更多个环，其中相邻环经由单一原子附接。螺环状环内的单独环可以是相同的或不同的。螺环状环中的单独环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与一组螺环状环内的其他单独环不同的取代基。螺环状环内的单独环的可能的取代基是并非螺环状环的部分时相同环的可能的取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环状环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，并且螺环状环基团内的单独环可以是紧接在前的列表中的任一种，包括所有环都是一种类型(例如，所有环都是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同取代的亚杂环烷基)。在提及螺环状环体系时，杂环状螺环状环意指螺环状环，其中至少一个环是杂环状环并且其中每个环可以是不同的环。在提及螺环状环体系时，取代的螺环状环意味着，至少一个环被取代并且每个取代基可以任选地是不同的。
26.符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
27.如本文所用术语“氧代基”意指双键键合至碳原子的氧。
28.术语“亚烷基芳基”是共价键合至亚烷基部分(本文中也称为亚烷基接头)的亚芳基部分。在一些实施方案中，亚烷基芳基具有下式：
29.亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头(例如，在碳2、3、4或6处)用以下进行取代(例如，用取代基)：卤素、氧代基、-n3、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-cn、-cho、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2ch3、-so3h、-oso3h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的c
1-c5烷基或者取代的或未取代的2至5元杂烷基)。在一些实施方案中，亚烷基芳基是未取代的。
30.上文术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中
的每一个包括所指示基团的取代的和未取代的形式二者。每种类型的基团的优选取代基提供于下文中。
31.烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一种或多种：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r
″
、-sr'、卤素、-sir'r
″r″′
、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r
″
、-oc(o)nr'r
″
、-nr
″
c(o)r'、-nr'-c(o)nr
″r″′
、-nr
″
c(o)2r'、-nr-c(nr'r
″r″′
)＝nr
″″
、-nr-c(nr'r
″
)＝nr
″′
、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r
″
、-nrso2r'、-nr'nr
″r″′
、-onr'r
″
、-nr'c(o)nr
″
nr
″′r″″
、-cn、-no2、-nr'so2r
″
、-nr'c(o)r
″
、-nr'c(o)-or
″
、-nr'or
″
，数量范围为零至(2m'+1)，其中m'是这样的基团中的碳原子总数。r、r'、r
″
、r
″′
和r
″″
各自优选地独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。在本文所述的化合物包括超过一个r基团时，例如，在这些基团中超过一个存在时，每个r基团被独立地选择为每个r'、r
″
、r
″′
和r
″″
基团。在r'和r
″
附接至同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4、5、6或7元环。例如，-nr'r
″
包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据取代基的上文讨论，本领域技术人员将理解，术语“烷基
″
意欲包括结合至除氢基团以外的基团的包含碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如，-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。
32.与针对烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自例如：-or'、-nr'r
″
、-sr'、卤素、-sir'r
″r″′
、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r
″
、-oc(o)nr'r
″
、-nr
″
c(o)r'、-nr'-c(o)nr
″r″′
、-nr
″
c(o)2r'、-nr-c(nr'r
″r″′
)＝nr
″″
、-nr-c(nr'r
″
)＝nr
″′
、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r
″
、-nrso2r'、-nr'nr
″r″′
、-onr'r
″
、-nr'c(o)nr
″
nr
″′r″″
、-cn、-no2、-r'、-n3、-ch(ph)2、氟(c
1-c4)烷氧基、以及氟(c
1-c4)烷基、-nr'so2r
″
、-nr'c(o)r
″
、-nr'c(o)-or
″
、-nr'or
″
，数量范围为零至芳香族环体系上的开放化合价的总数；并且其中r'、r
″
、r
″′
和r
″″
优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在本文所述的化合物包括超过一个r基团时，例如，在这些基团中超过一个存在时，每个r基团被独立地选择为每个r'、r
″
、r
″′
和r
″″
基团。
33.环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上而不是环的特定原子上的取代基(一般称为漂浮取代基)。在这样的情形中，取代基可以附接至任何环原子(遵从化学价规则)，并且在稠环或螺环状环的情形中，描绘为与稠环或螺环状环的一个成员相连的取代基(单环上的漂浮取代基)可以是任何稠环或螺环状环上的取代基(多环上的漂浮取代基)。在取代基附接至环而不是特定原子(漂浮取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环状环上，并且每个取代基可以任选地是不同的。在环与分子其余部分的附接点不限于单一原子(漂浮取代基)的情况下，附接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环状环的情形中可以是任何稠环或螺环状环的任何原子，同时遵从化学价规则。在环、稠环或螺环状环含有一个或多个环杂原子并且显示所述环、稠环或螺环状环具有一个或多个漂浮取代基(包括但不限于与分子其余部分的附接点)
的情况下，所述漂浮取代基可以键合至所述杂原子。在显示环杂原子结合至具有漂浮取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如，具有与环原子的两个键和与氢的第三键的环氮)的情况下，在杂原子键合至漂浮取代基时，所述取代基将被理解为替代氢，同时遵从化学价规则。
34.两个或更多个取代基可以任选地被接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这样的所谓的成环取代基典型地但不必然被发现附接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的相邻成员。例如，附接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一实施方案中，成环取代基附接至基础结构的单一成员。例如，附接至环状基础结构的单一成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又另一实施方案中，成环取代基附接至基础结构的不相邻成员。
35.芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-t-c(o)-(crr')
q-u-的环，其中t和u独立地为-nr-、-o-、-crr'-或单键，并且q是0至3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-a-(ch2)
r-b-的取代基替代，其中a和b独立地为-crr'-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-s(o)2nr'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可以任选地用双键替代。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-(crr')
s-x'-(c
″r″r″′
)
d-的取代基替代，其中s和d独立地为0至3的整数，并且x是-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-或-s(o)2nr'-。取代基r、r'、r
″
和r
″′
优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
36.如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意欲包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。
37.如本文所用的“取代基”意指选自以下部分的基团：(a)氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-n3、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：(i)氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-n3、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：(a)氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-n3、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-n3、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
38.如本文所用的“大小有限的取代基”或“大小有限的取代基”意指选自上文针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c
1-c
20
烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的c
3-c8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至10元杂芳基。
39.如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上文针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c
1-c8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的c
3-c7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至9元杂芳基。
40.在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基取代。更具体而言，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷
基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小有限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
41.在本文化合物的其他实施方案中，每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的c
1-c
20
烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的c
3-c8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
芳基，和/或每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的c
1-c
20
亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的c
3-c8亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5至10元亚杂芳基。
42.在一些实施方案中，每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c
1-c8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的c
3-c7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
芳基，和/或每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的c
1-c8亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的c
3-c7亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的c
6-c
10
亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下文实施例部分、附图或表格中所述的化学种类。
43.在一些实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是未取代的(例如，分别是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、未取代的亚环烷基、未取代的亚杂环烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的亚杂芳基)。在一些实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是取代的(例如，分别是取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)。
44.在一些实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地是不同的。在一些实施方案中，如果取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基是不同的。
45.在一些实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个大小有限的取代基取代，其中如果取代的部分被多个大小有限的取代基取代，则每个大小有限的取代基可以任选地是不同的。在一些实施方案中，如果取代的部分被多个大小有限的取代基取代，则每个大小有限的取代基是不同的。
46.在一些实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地是不同的。在一些实施方案中，如果取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基是不同的。
47.在一些实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小有限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的部分被多个选自取代基、大小有限的取代基和低级取代基的基团取代；则每个取代基、大小有限的取代基和/或低级取代基可以任选地是不同的。在一些实施方案中，如果取代的部分被多个选自取代基、大小有限的取代基和低级取代基的基团取代；则每个取代基、大小有限的取代基和/或低级取代基是不同的。
48.本公开文本的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可以根据绝对立体化学针对氨基酸定义为(r)-或(s)-或者定义为(d)-或(l)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式以及单独异构体涵盖于本公开文本的范围内。本公开文本的化合物不包括本领域中已知过于不稳定而无法合成和/或分离的那些。本公开文本意欲包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的(r)-和(s)-或者(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成元或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。在本文所述的化合物含有烯键或几何不对称性的其他中心时，除非另有规定，否则所述化合物意图包括e和z几何异构体二者。
49.如本文所用，术语“异构体”是指具有相同原子数量和种类，且因此具有相同分子量，但在原子的结构布置或构型方面不同的化合物。
50.如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在且易于从一种异构形式转化为另一种。
51.对于本领域技术人员将明显，本公开文本的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这样的互变异构形式都在本公开文本的范围内。
52.除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意欲包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的r和s构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在本公开文本的范围内。
53.除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢或者用
13
c或
14
c富集的碳替代碳以外具有本发明结构的化合物在本公开文本的范围内。
54.本公开文本的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素如例如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)进行放射性标记。无论是否具有放射性，本公开文本的化合物的所有同位素变体都涵盖于本公开文本的范围内。
55.应注意，在整个申请中，替代方案按马库什群组(markush group)来书写，例如，每个氨基酸位置含有超过一种可能的氨基酸。明确考虑到，马库什群组的每个成员应被单独考虑，由此包含另一实施方案，并且不会将马库什群组当作单一单元。
56.如本文所用，术语“生物缀合物反应部分”和“生物缀合物接头”是指生物缀合物反应基团的原子或分子之间的所得连接。所述连接可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应基团(例如，-nh2、-cooh、-n-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有胺侧链的氨基酸或羧酸酯)之间的缀合物可以是直接的，例如，通过共价键或接头(例如，第二接头的第一接头)；或者是间接的，例如，通过非共价键(例如，静电相互作用(例如离子键、氢键、卤键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散力(london dispersion))、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)。在一些实施方案中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即，两个生物缀合物反应基团的连接)来形成，所述生物缀合物化学包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应(michael reaction)、第尔斯-阿尔德加成(diels-alder addition))。这些和其他有用的反应论述于例如以下文献中：march,advanced organic chemistry,第3版,john wiley&sons,纽约,1985；hermanson,bioconjugate techniques,academic press,圣地亚哥,1996；以及feeney等人,modification of proteins；advances in chemistry series,第198卷,american chemical society,华盛顿哥伦比亚特区,1982。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如巯基)。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，卤代乙酰基部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，吡啶基部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，-n-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如，胺)。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，第一生物缀合物反应基团(例如，-磺基-n-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接至第二生物缀合物反应基团(例如，胺)。
57.用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应部分包括例如：(a)羧基及其各种衍生物，包括但不限于n-羟基琥珀酰亚胺酯、n-羟基苯并三唑
酯、酰卤、酰基咪唑、硫代酸酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳香族酯；(b)可以转化为酯、醚、醛等的羟基；(c)卤代烷基，其中卤化物可以随后被亲核基团(如例如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或醇盐离子)置换，从而导致新基团在卤素原子的位点处的共价附接；(d)能够参与第尔斯-阿尔德反应的亲双烯体基团，如例如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；(e)醛或酮基团，其使得随后的衍生化可能经由羰基衍生物(如例如，亚胺、腙、缩氨基脲或肟)的形成或经由诸如格氏加成(grignard addition)或烷基锂加成的机制来进行；(f)用于随后与胺反应例如以形成磺胺的磺酰卤基团；(g)硫醇基团，其可以转化为二硫化物，与酰卤反应，或者键合至金属如金，或者与马来酰亚胺反应；(h)胺或巯基基团(例如，存在于半胱氨酸中)，其可以例如被酰化、烷基化或氧化；(i)烯烃，其可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；(j)环氧化物，其可以与例如胺和羟基化合物反应；(k)亚磷酰胺和用于核酸合成的其他标准官能团；(l)金属氧化硅键合；(m)键合至反应性磷基团(例如，膦)以形成例如磷酸二酯键的金属；(n)使用铜催化的环加成点击化学与炔烃偶合的叠氮化物；以及(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白反应以形成抗生物素蛋白-生物素复合物或链霉抗生物素蛋白-生物素复合物。
58.生物缀合物反应基团可以被选择使得它们不参与或者不干扰本文所述的缀合物的化学稳定性。可替代地，可以通过保护基团的存在来保护反应性官能团不参与交联反应。在一些实施方案中，生物缀合物包含衍生自不饱和键如马来酰亚胺与巯基的反应的分子实体。
[0059]“类似物(analog)”或“类似物(analogue)”根据其在化学和生物学内的简明普通含义来使用，并且是指结构上与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)类似但不同之处在于组成(例如，在于一个原子被不同元素的原子替代，或者在于特定官能团的存在，或者一个官能团被另一个官能团替代，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学)的化学化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观方面而非在结构与来源方面类似或可比较的化合物。“衍生物”是经由化学反应衍生自化学化合物的化合物。本文所述的化合物的衍生物可以指代添加或去除取代基的本文所述的化合物。
[0060]
如本文所用，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”意指一个或多个/一种或多种。另外，如本文所用短语“被一个/一种
……
取代”意指指定基团可以被任何或所有命名的取代基中的一个或多个取代。例如，在基团如烷基或杂芳基“被未取代的c
1-c
20
烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”的情况下，所述基团可以含有一个或多个未取代的c
1-c
20
烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
[0061]
此外，在部分被r取代基取代的情况下，所述基团可以被称为“r取代的”。在部分是r取代的情况下，所述部分被至少一个r取代基取代，并且每个r取代基是任选地不同的。在
特定r基团存在于化学属(如式(i))的描述中的情况下，可以使用罗马字母符号来区分每次出现的该特定r基团。例如，在存在多个r
13
取代基的情况下，每个r
13
取代基可以区分为r
13a
、r
13b
、r
13c
、r
13d
等，其中r
13a
、r
13b
、r
13c
、r
13d
等各自定义于r
13
的定义范围内且任选地不同地定义。
[0062]
对本公开文本的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原则的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，这样的取代被选择以遵从化学键合的原则并且得到如下化合物，所述化合物并非固有不稳定的和/或会被本领域普通技术人员认为可能在环境条件(如水性条件、中性条件和几种已知的生理条件)下是不稳定的。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键合的原则经由环杂原子附接至分子其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
[0063]
术语“药学上可接受的盐”意欲包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基而定。在本公开文本的化合物含有相对酸性的官能度时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。在本公开文本的化合物含有相对碱性的官能度时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、苦杏仁酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸像葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐等(参见例如，berge等人,“pharmaceutical salts”,journal of pharmaceutical science,1977,66,1-19)。本公开文本的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能度，从而允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
[0064]
因此，本公开文本的化合物可以作为盐存在，如与药学上可接受的酸的盐。本公开文本包括这样的盐。这样的盐的非限制性例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、以及与氨基酸如谷氨酸的盐、以及季铵盐(例如碘代甲烷、碘代乙烷等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
[0065]
化合物的中性形式优选地通过以下方式来再生：使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处可以在于某些物理特性，如在极性溶剂中的溶解度。
[0066]
除了盐形式以外，本公开文本提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本公开文本的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内被转化。另外，前药可以在离体环境(如例如，在与合适的酶或化学试剂接触时)中通过化学或生化方法转化为本公开文本的化合物。
[0067]
本公开文本的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖于本公开文本的范围内。本公开文本
的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开文本考虑的用途是等同的，并且意图落在本公开文本的范围内。
[0068]
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，以指代氨基酸残基的聚合物，其中所述聚合物可以任选地缀合至并非由氨基酸组成的部分。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
[0069]
当多肽或细胞是人工的或工程化的，或者衍生自或含有人工或工程化蛋白质或核酸(例如，非天然或非野生型)时，所述多肽或细胞是“重组的”。例如，如下多核苷酸是重组多核苷酸：其被插入载体或任何其他异源位置(例如，在重组生物体的基因组中)中，使得其不与当其在自然界中被发现时通常侧接所述多核苷酸的核苷酸序列相连。在体外或在体内从重组多核苷酸表达的蛋白质是重组多肽的例子。同样，没有在自然界中出现的多核苷酸序列，例如天然存在的基因的变体，是重组的。
[0070]“共施用”意指，在一种或多种另外的疗法的施用的同时、紧接在一种或多种另外的疗法的施用之前或紧接在一种或多种另外的疗法的施用之后，施用本文所述的组合物。本发明的化合物可以单独施用至患者或者可以共施用至患者。共施用意欲包括单独或组合(超过一种化合物)地同时或依序施用化合物。因此，在期望时，制剂可以与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可以以以下方式来递送：透皮，通过外用途径，或者配制为施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、冻胶、涂料、粉末和气溶胶。
[0071]
如本文所用的“细胞”是指执行足以保存或复制其基因组dna的代谢或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域中熟知的方法来鉴定，所述方法包括例如完整膜的存在、通过特定染料染色、产生后代的能力或者在配子的情形中与第二配子组合产生存活后代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，斜纹夜蛾(spodoptera))和人细胞。在细胞天然是非粘附的或者已经被处理以不粘附至表面(例如通过胰蛋白酶消化)时，细胞可能是有用的。
[0072]
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在损伤、疾病、病状或病症的治疗或改善中任何成功的标志，包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状减少或者使所述损伤、病状或病症对于患者更可耐受；减慢变性或衰弱的速率；使变性的终点不太使人虚弱；改进患者的身体或精神健康。对症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神病评价的结果。例如，本文呈现的某些方法通过降低癌症发病率和或引起癌症缓解而成功地治疗癌症。在本文所述的组合物或方法的一些实施方案中，治疗癌症包括减慢癌细胞生长或扩散的速率、减少转移或者降低转移性肿瘤的生长。术语“治疗”及其变化形式包括对损伤、病状、病症或疾病的预防。在一些实施方案中，治疗是预防。在一些实施方案中，治疗不包括预防。在一些实施方案中，治疗(treating)或治疗(treatment)不是预防性治疗。
[0073]“有效量”是对于化合物相对于不存在所述化合物时足以实现所述目的(例如，实现施用所述化合物所针对的作用，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减少信号传导途径，减少疾病或病症的一种或多种症状(例如，减少由自噬衔接蛋白刺激的信号传导途径，降低自噬蛋白的信号传导途径活性))的量。“有效量”的例子是足以促进对疾病的一种或多种症
状的治疗、预防或减少的量，其在本上下文中被提及时，还可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(及此短语的语法等同物)意指降低所述一种或多种症状的严重程度或频率，或者消除所述一种或多种症状。药物的“预防有效量”是药物在被施用至受试者时将具有预期预防作用(例如，预防或延迟损伤、疾病、病状或病症的发作(或复发)，或者降低损伤、疾病、病状或病症或其症状发作(或复发)的可能性)的量。完整预防作用不一定通过一次剂量的施用而出现，并且可能仅在一系列剂量的施用后才出现。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。如本文所用的“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂时，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂时，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如，lieberman,pharmaceutical dosage forms(第1-3卷,1992)；lloyd,the art,science and technology of pharmaceutical compounding(1999)；pickar,dosage calculations(1999)；以及remington:the science and practice of pharmacy,第20版,2003,gennaro编辑,lippincott,williams&wilkins)。
[0074]“对照”或“对照实验”根据其简明普通含义使用，并且是指其中实验的受试者或试剂如在平行实验中一般进行处理，但是省略了实验的程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，在评价实验效果时，对照用作比较的标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文所述的化合物(包括实施方案、实施例、图或表格)的情况下对蛋白质的活性(例如，信号传导途径)的测量。
[0075]“接触”根据其简明普通含义使用，并且是指允许至少两个不同种类(例如，包括生物分子在内的化学化合物，或细胞)变得足够靠近，以发生反应、相互作用或物理接触。应了解；然而，所得反应产物可以从所添加试剂之间的反应直接产生，或者从来自一种或多种所添加试剂的中间体产生，所述中间体可以在反应混合物中产生。
[0076]
术语“接触”可以包括允许两个种类发生反应、相互作用或物理接触，其中所述两个种类可以是如本文所述的化合物和细胞组分(例如，蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、病毒、脂滴、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子)。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与信号传导途径中涉及的细胞组分(例如，蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、病毒、脂滴、细胞器、细胞区室、微生物、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子)相互作用。
[0077]
如本文所定义，关于细胞组分抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指相对于在不存在抑制剂的情况下细胞组分的活性或功能，负面影响(例如，降低)细胞组分的活性或功能(例如，降低由细胞组分(例如，蛋白质、离子、脂质、病毒、脂滴、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子)刺激的信号传导途径)。在一些实施方案中，抑制是指减少疾病或疾病的症状。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导途径或信号传导途径的活性(例如，降低涉及细胞组分的途径)。因此，抑制至少部分包括部分或完全阻断刺激，降低、防止或延迟激活，或者使信号传导途径或细胞组分的酶活性或量失活、脱敏或下调。
[0078]
术语“调节剂”是指相对于不存在组合物的情况，增加或降低靶分子的水平或靶分
子的功能或分子的靶标(例如，靶标可以是细胞组分(例如，蛋白质、离子、脂质、病毒、脂滴、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子))的物理状态的组合物。
[0079]
术语“调节”根据其简明普通含义使用，并且是指改变或变化一种或多种特性的行动。“调节”是指改变或变化一种或多种特性的过程。例如，在应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节意指通过增加或降低靶分子的特性或功能或者靶分子的量来改变。
[0080]“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易患疾病或病症的活生物体，所述疾病或病症可以通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗。非-限制性例子包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿以及其他非-哺乳动物的动物。在一些实施方案中，患者是人。
[0081]“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的生存状态或健康状态。在一些实施方案中，所述疾病是与细胞组分(例如，蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子)相关(例如，由其引起)的疾病。
[0082]
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。另外的例子包括霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前期皮损、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、髓质甲状腺癌(medullary thyroid cancer)、髓质甲状腺癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
[0083]
术语“白血病”在广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且其特征通常在于白细胞及其前体在血液及骨髓中的异常增殖和发育。白血病通常基于以下进行临床分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)涉及的细胞的类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴原性)或单核细胞的；以及(3)血液白血病或非白血性病(亚白血病(subleukemic))中异常细胞数量的增加或不增加。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如，急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人t细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱细胞性白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、成血胚细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓样粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、内格利白血病(naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆
细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、里德尔细胞白血病(rieder cell leukemia)、希林氏白血病(schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
[0084]
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一类癌症。其始于淋巴细胞，即主要在淋巴结、脾、胸腺和骨髓中发现的血细胞中。淋巴瘤的两个主要类型是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断的淋巴瘤的大约15％。这是一种与里-施(reed-sternberg)恶性b淋巴细胞相关的癌症。非霍奇金淋巴瘤(nhl)可以基于癌症生长速率和所涉及细胞的类型来归类。存在侵袭性(高级)和惰性(低级)类型的nhl。基于所涉及细胞的类型，存在b细胞和t细胞nhl。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性b细胞淋巴瘤包括但不限于小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外(malt)淋巴瘤、结节(单核细胞样b细胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体b淋巴母细胞性淋巴瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性t细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和前体t淋巴母细胞性淋巴瘤。
[0085]
术语“肉瘤”通常是指如胚胎结缔组织的物质构成的肿瘤并且通常由包埋于原纤维或均质物质中的紧密堆积细胞构成。可以用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、肾母细胞瘤肉瘤(wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、b细胞成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、t细胞成免疫细胞肉瘤、延森氏肉瘤(jensen's sarcoma)、卡波济氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、鲁斯氏肉瘤(rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
[0086]
术语“黑色素瘤”被用来意指源自皮肤和其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如，肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(cloudman's melanoma)、s91黑色素瘤、哈-巴二氏黑色素瘤(harding-passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、恶性小痣性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表扩展性黑色素瘤。
[0087]
术语“癌”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，所述上皮细胞倾向于浸润周围组织并且产生转移。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如，髓质甲状腺癌、家族性髓质甲状腺癌、腺泡样癌、腺胞状癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管癌、支气管癌、支气管原性癌、脑形癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺性癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚细胞性癌、脑样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺状癌、颗粒细胞癌、毛基质癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌、肝细胞
伊顿二氏综合征(lambert-eaton syndrome)、白细胞分裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质性结膜炎、线性iga疾病(lad)、狼疮(sle)、莱姆病(lyme disease)、慢性美尼尔氏病(meniere's disease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织疾病(mctd)、莫伦氏溃疡(mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼二氏病(mucha-habermann disease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、pandas(儿童链球菌相关性自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(pnh)、帕瑞-罗姆伯格二氏综合征(parry romberg syndrome)、帕森纳格-特纳二氏综合征(parsonnage-turner syndrome)、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、poems综合征、结节性多动脉炎、i型、ii型及iii型自身免疫性多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象(raynauds phenomenon)、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征(reiter's syndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征(schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征(sjogren's syndrome)、精子与睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(sbe)、苏萨克氏症候群(susac's syndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(takayasu's arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(ttp)、托洛萨-亨特二氏综合征(tolosa-hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(uctd)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风或韦格纳氏肉芽肿(wegener's granulomatosis)(即，肉芽肿性多血管炎(gpa))。
[0089]
如本文所用，术语“神经系统变性疾病”是指其中受试者神经系统的功能受损的疾病或病症。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经系统变性疾病的例子包括亚历山大氏病、阿耳珀氏病(alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、毛细血管扩张性失调、贝敦氏病(也称为spielmeyer-vogt-sjogren-batten病)、牛海绵状脑病(bse)、卡纳万病、柯凯因氏综合征(cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)、额颞叶痴呆、综合征、亨廷顿病、hiv相关性痴呆、肯尼迪氏症、克腊伯氏病(krabbe's disease)、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(machado-joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病(neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩-梅二氏病(pelizaeus-merzbacher disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊毒体病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫病(sandhoff s disease)、谢耳德氏病(schilder's disease)、继发于恶性贫血的亚急性脊髓联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、steele-richardson-olszewski病或脊髓痨。
[0090]
神经系统变性疾病可能由(例如，不溶性)蛋白质聚集体在神经元中和神经元周围的积累引起(即，与其相关)。在亨廷顿病中，亨廷顿蛋白可以形成蛋白质聚集体，也称为“亨廷顿蛋白聚集体”。
[0091]
术语“聚谷氨酰胺疾病”或“聚q疾病”是指一类由编码相应蛋白质中的长聚q束的扩展的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cag)重复引起的神经系统变性疾病。包括聚q束的蛋白质可
以形成蛋白质聚集体(“聚q蛋白质聚集体”)。在亨廷顿病中，亨廷顿蛋白可以包括聚q束并且可以形成蛋白质聚集体或“聚q亨廷顿蛋白聚集体”。
[0092]
如本文所用，术语“代谢疾病”或“代谢紊乱”是指其中受试者的代谢或代谢系统(例如，储存或利用能量的功能)受损的疾病或病症。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的代谢疾病的例子包括糖尿病(例如，i型或ii型)、肥胖症、代谢综合征或线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)。
[0093]
术语“细胞组分相关疾病”(例如，所述细胞组分可以是蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、病毒、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子；所述疾病可以是神经系统变性疾病、癌症、代谢疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病或感染性疾病)(本文中也称为“细胞组分相关疾病”)是指由细胞组分引起的疾病。与细胞组分的异常活性或水平相关的其他疾病是本领域中熟知的，并且确定这样的疾病在本领域技术人员的技能范围内。
[0094]“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指在不引起对患者的显著不良毒理学效应的情况下帮助将活性剂施用至受试者和受试者吸收活性剂并且可以包括在本发明的组合物中的物质。药学上可接受的赋形剂的非-限制性例子包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正蔗糖、正葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这样的制剂可以被灭菌，并且如果期望，可以与助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香族物质以及不会与本发明的化合物有害地反应的类似物质。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于本发明中。
[0095]
术语“制备”意图包括用包封材料作为载体配制活性化合物，提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与活性组分相连。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服施用的固体剂型。
[0096]
如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、作为栓剂施用、外用接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或者植入缓释装置(例如，微量渗透泵)。施用通过任何途径进行，包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、舌下、经腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注、透皮贴剂等。“共施用”意指，在一种或多种另外的疗法(例如癌症疗法，如化学疗法、激素疗法、放射疗法或免疫疗法)的施用的同时、紧接在一种或多种另外的疗法的施用之前或紧接在一种或多种另外的疗法的施用之后，施用本文所述的组合物。本发明的化合物可以单独施用至患者或者可以共施用至患者。共施用意欲包括单独或组合(超过一种化合物)地同时或依序施用化合物。因此，在期望时，制剂可以与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过以下方式递送：透皮地，通过外用途径，配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉末和气溶胶。
[0097]
术语“施用(administer)(或施用(administering))靶向自噬降解剂”意指将抑制由所述靶向自噬降解剂靶向的细胞组分的信号传导途径的活性或水平(例如，量)或水平的化合物施用至受试者。施用可以包括但不限于如下机制，其允许靶向自噬降解剂有足够时
间降低细胞组分的水平或活性或者允许靶向自噬降解剂有足够时间来减少疾病的一种或多种症状。
[0098]
本文所述的化合物可以与彼此，与已知可用于治疗与表达疾病相关细胞组分的细胞相关的疾病的其他活性剂，或者与可能并非单独有效但是可以促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。
[0099]
在一些实施方案中，共施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共施用包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中，共施用可以通过共配制(即，制备包括两种活性剂的单一药物组合物)来完成。在其他实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。
[0100]
作为非限制性例子，本文所述的化合物可以与常规化学治疗剂共施用，所述常规化学治疗剂包括烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、塞替派、亚硝基脲等)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、醛氢叶酸、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞等)、植物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷(vp16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、基于铂的化合物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂等)等。
[0101]
本文所述的化合物还可以与常规激素治疗剂共施用，所述常规激素治疗剂包括但不限于类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺激素释放激素激动剂(gnrh)如戈舍瑞林。
[0102]
另外，本文所述的化合物可以与常规免疫治疗剂共施用，所述常规免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如，卡介苗(bacillus calmette-gu
é
rin，bcg)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗cd33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)以及放射性免疫疗法(例如，与
111
in、
90
y或
131
i等缀合的抗cd20单克隆抗体)。
[0103]
在另一实施方案中，本文所述的化合物可以与任选地与针对肿瘤抗原的抗体缀合的常规放射性治疗剂共施用，所述常规放射性治疗剂包括但不限于放射性核素，如
47
sc、
64
cu、
67
cu、
89
sr、
86
y、
87
y、
90
y、
105
rh、
111
ag、
111
in、
117m
sn、
149
pm、
153
sm、
166
ho、
177
lu、
186
re、
188
re、
211
at和
212
bi。
[0104]
在用于癌症的治疗的治疗性使用中，本发明的药物组合物中利用的化合物可以以每天约0.001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量来施用。可以使用约0.01mg/kg至约500mg/kg、或约0.1mg/kg至约200mg/kg、或约1mg/kg至约100mg/kg、或约10mg/kg至约50mg/kg的日剂量范围。然而，剂量可以根据患者的要求、所治疗病症的严重程度以及所采用的化合物或药物而变化。例如，可以考虑在特定患者中诊断的癌症的类型和阶段凭经验确定剂量。在本发明的情况下，施用至患者的剂量应足以随时间在所述患者中实现有益治疗反应。剂量大小还将取决于伴随化合物在特定患者中的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度。针对特定情形的适当剂量的确定在从业者的技术范围内。通常，治疗以小于化合物的最佳剂
量的较小剂量开始。之后，以较小增量增加剂量，直至达到在各种情况下的最佳作用。为方便起见，如果期望，可以划分总日剂量并在一天中按份施用。
[0105]
本文所述的化合物可以与彼此，与已知可用于治疗癌症的其他活性剂或与可能并非单独有效但可以促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。
[0106]
在与疾病(例如，蛋白质相关疾病、与细胞组分相关的疾病)相关的物质或物质活性或功能的情况下，术语“相关的”或“与
……
相关”意指，疾病(例如，神经系统变性疾病、癌症)由物质或物质活性或功能引起(完全或部分)，或者疾病的症状由物质或物质活性或功能引起(完全或部分)，或者疾病或疾病的症状可以通过调节(例如，抑制或激活)物质(例如，细胞组分)来治疗。例如，与蛋白质聚集体相关的神经系统变性疾病可以是(完全或部分)源自异常蛋白质聚集的神经系统变性疾病，或者其中疾病的特定症状(完全或部分)由异常蛋白质聚集引起的神经系统变性疾病。如本文所用，被描述为与疾病相关者(如果是致病因子)可以是所述疾病的治疗的靶标。例如，在增加的蛋白质聚集引起神经系统变性疾病的情况下，与异常蛋白质聚集相关的神经系统变性疾病或蛋白质聚集体相关神经系统变性疾病可以用蛋白质聚集体调节剂或蛋白质聚集体靶向自噬降解剂来治疗。
[0107]
如本文所用术语“异常”是指与正常不同。在用于描述酶活性时，异常是指大于或小于正常对照或正常未患病对照样品的平均值的活性。异常活性可以指代导致疾病的活性的量，其中使异常活性恢复正常量或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一种或多种疾病症状减少。
[0108]“抗癌剂”根据其简明普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗药。在一些实施方案中，抗癌剂是本文中鉴定的可用于治疗癌症的方法中的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由fda或除美国外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。
[0109]“化学治疗药”或“化学治疗剂”根据其简明普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
[0110]
如本文所用术语“亲电的”是指能够接受电子密度的化学基团。“亲电取代基”、“亲电化学部分”或“亲电部分”是指缺电子化学基团、取代基或部分(单价化学基团)，其可以通过接受电子对或电子密度以形成键而与供电子基团如亲核体反应。在一些实施方案中，化合物的亲电取代基能够与半胱氨酸残基反应。在一些实施方案中，亲电取代基能够与半胱氨酸残基(例如，lc3、p62、nbr1、ndp52或optineurin半胱氨酸残基)形成共价键，并且可以被称为“共价半胱氨酸修饰剂”或“共价半胱氨酸修饰剂部分”或“共价半胱氨酸修饰剂取代基”。在亲电取代基与半胱氨酸的巯基之间形成的共价键可以是可逆的或不可逆的键。在一些实施方案中，化合物的亲电取代基能够与赖氨酸残基反应。在一些实施方案中，化合物的亲电取代基能够与丝氨酸残基反应。在一些实施方案中，化合物的亲电取代基能够与甲硫氨酸残基反应。
[0111]
如本文所用的“亲核的”是指能够提供电子密度的化学基团。
[0112]
当蛋白质中的氨基酸残基在蛋白质内与给定残基占据相同的必需结构位置时，所述氨基酸残基“对应”于所述给定残基。例如，当所选残基与人p62/sqstm1蛋白中的c26占据相同的必需空间或其他结构关系时，所选蛋白质中的所选残基对应于人p62/sqstm1蛋白的
c26。在一些实施方案中，在所选蛋白质出于最大同源性与人p62/sqstm1蛋白比对的情况下，称所比对的所选蛋白质中与c26比对的位置对应于c26。代替一级序列比对，还可以使用三维结构比对，例如，在所选蛋白质的结构出于最大对应性与人p62/sqstm1蛋白比对并比较总体结构的情况下。在此情形中，称在结构模型中与c26占据相同的必需位置的氨基酸对应于c26残基。
[0113]
当蛋白质中的氨基酸残基在蛋白质内与给定残基占据相同的必需结构位置时，所述氨基酸残基“对应”于所述给定残基。例如，当所选残基与人p62/sqstm1蛋白中的c27占据相同的必需空间或其他结构关系时，所选蛋白质中的所选残基对应于人p62/sqstm1蛋白的c27。在一些实施方案中，在所选蛋白质出于最大同源性与人p62/sqstm1蛋白比对的情况下，称所比对的所选蛋白质中与c27比对的位置对应于c27。代替一级序列比对，还可以使用三维结构比对，例如，在所选蛋白质的结构出于最大对应性与人p62/sqstm1蛋白比对并比较总体结构的情况下。在此情形中，称在结构模型中与c27占据相同的必需位置的氨基酸对应于c27残基。
[0114]
在应用于核酸或蛋白质时，术语“分离的”表示，所述核酸或蛋白质基本上不含在自然状态下与其相连的其他细胞组分。其可以例如处于同质状态中或者可以处于无水溶液或水溶液中。纯度和同质性典型地使用分析化学技术来确定，所述技术如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱。作为制剂中存在的主要种类的蛋白质是基本上纯的。
[0115]
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及之后被修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构(即，结合至氢、羧基、氨基和r基团的α碳)的化合物，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物具有修饰的r基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但是保留与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，但是以与天然存在的氨基酸类似的方式发挥功能的化学化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指未在自然界中发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。
[0116]
氨基酸在本文中可以通过其一般已知的三字母符号或者通过iupac-iub生化命名委员会推荐的单字母符号来提及。同样，核苷酸可以通过其公认的单字母代码来提及。
[0117]
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中在一些实施方案中，所述聚合物可以缀合至并非由氨基酸组成的部分。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
[0118]“序列同一性百分比”通过在比较窗中比较两个最佳比对的序列来确定，其中如与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，多核苷酸或多肽序列在比较窗中的部分可以包含添加或缺失(即，空位)用于两个序列的最佳比对。所述百分比是通过以下方式来计算的：确定在两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置的数量，以得到匹配的位置的数量；将匹配的位置的数量除以比较窗中位置的总数量，并将结果乘以100，以得到序列同一性百分比。
[0119]
在两个或更多个核酸或多肽序列的情况下，术语“相同的”或“同一性”百分比是指如下的两个或更多个序列或子序列：它们是相同的或者具有指定百分比的相同的氨基酸残基或核苷酸(即，当出于最大对应性在比较窗或指定区域中比较和比对时，在指定区域中的约60％同一性，优选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性)，如使用blast或blast 2.0序列比较算法以下文所述的默认参数或者通过人工比对和目测检查来测量(参见例如，ncbi网址http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/等)。则将这样的序列称为“基本上相同的”。此定义还指代或者可应用于测试序列的互补体。所述定义还包括具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代的那些。如下文所述，优选的算法可以说明空位等。优选地，在长度为至少约25个氨基酸或核苷酸的区域中，或者更优选地在长度为50-100个氨基酸或核苷酸的区域中，存在同一性。
[0120]“序列同一性百分比”通过在比较窗中比较两个最佳比对的序列来确定，其中如与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，多核苷酸或多肽序列在比较窗中的部分可以包含添加或缺失(即，空位)用于两个序列的最佳比对。所述百分比是通过以下方式来计算的：确定在两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置的数量，以得到匹配的位置的数量；将匹配的位置的数量除以比较窗中位置的总数量，并将结果乘以100，以得到序列同一性百分比。
[0121]
氨基酸或核苷酸碱基“位置”由编号表示，所述编号基于每个氨基酸(或核苷酸碱基)相对于n末端(或5'端)的位置来依序标识参考序列中的每个氨基酸(或核苷酸碱基)。由于在确定最佳比对时必须考虑到的缺失、插入、截短、融合等，通过从n末端简单计数确定的测试序列中的氨基酸残基编号通常将不一定与其在参考序列中的相应位置的编号相同。例如，在变体相对于比对的参考序列具有缺失的情形中，变体中将不会存在对应于参考序列中缺失位点处的位置的氨基酸。在比对的参考序列中存在插入的情况下，该插入将不与参考序列中编号的氨基酸位置相对应。在截短或融合的情形中，在参考序列或比对的序列中可以存在不与相应序列中的任何氨基酸对应的氨基酸的延伸段。
[0122]
当在给定氨基酸或多核苷酸序列的编号的情况下使用时，术语“关于
……
编号”或“对应于”是指在将所述给定氨基酸或多核苷酸序列与指定参考序列比较时，所述参考序列的残基的编号。
[0123]
如本文所用，“生物分子”以其惯用意义使用，并且是指在自然界中发现的分子或其衍生物，包括大分子如蛋白质、碳水化合物、脂质和核酸，以及小分子如初级代谢产物、次级代谢产物和天然产物。生物分子可以作为附接至化合物其余部分的部分而存在。生物分子包括但不限于核酸(例如，dna和rna)、肽核酸、糖、肽、蛋白质、抗体、适配体、脂质、小分子亲和配体(例如，抑制剂、生物素和半抗原)。
[0124]
术语“靶向自噬降解剂”是指能够结合靶向第二物质(例如，蛋白质、蛋白质聚集体、细胞组分)并且还能够结合第三物质的第一物质(例如，化合物、生物分子)，其中所述第三物质是自噬途径的组分或者与自噬体相关或与自噬相关，并且其中结合至靶向第二物质和第三物质二者的所述靶向自噬降解剂导致将所述靶向第二物质包封在自噬体中且随后通过自噬来降解。在一些实施方案中，靶向自噬结合剂是本文所述的化合物。
[0125]
如本文所用术语“自噬衔接蛋白结合剂”是指能够结合(例如，共价结合)自噬衔接
蛋白的物质(例如，生物分子、大分子或化合物)。在一些实施方案中，自噬衔接蛋白结合剂是靶向自噬结合剂。在一些实施方案中，自噬衔接蛋白结合剂是靶向自噬结合剂的一部分。术语“靶向自噬结合剂”是指能够接触自噬途径的组分或自噬和/或自噬体的形成中涉及的复合物的组分(例如，蛋白质)的物质(例如，生物分子、大分子或化合物)。在一些实施方案中，靶向自噬结合剂能够结合(例如，共价结合)自噬衔接蛋白。
[0126]
如本文所用术语“自噬衔接蛋白”是指作为用于通过自噬降解的负荷受体起作用的蛋白质。在一些实施方案中，自噬衔接蛋白是p62或其衍生物、片段或同系物。涉及自噬衔接蛋白的机制的另外的信息和表征可以参见johansen和lamark(johansen t,lamark t.selective autophagy mediated by autophagic adapter proteins.autophagy.2011；7(3):279-296.doi:10.4161/auto.7.3.14487)，所述文献通过引用以其整体并入本文。
[0127]
如本文所用术语“细胞组分结合剂”是指能够结合细胞组分的物质(例如，生物分子、大分子或化合物)。在一些实施方案中，所述细胞组分结合剂是化合物(例如，本文所述的化合物)。在一些实施方案中，所述细胞组分结合剂能够结合蛋白质(例如，brd4)。在一些实施方案中，所述细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，所述细胞组分结合剂是蛋白质(例如，抗体、抗体片段或受体)、核酸(例如，sirna、反义核酸)、适配体或化合物。
[0128]
如本文所用术语“细胞组分”是指细胞内侧(即，细胞内)所含物质。细胞组分包括天然位于细胞内侧(即，在细胞脂质双层的内侧上)的物质以及存在于细胞内侧的最初外来因子(例如，微生物、病毒、石棉或者化合物或细胞外来源)。细胞组分的非限制性例子包括蛋白质(例如，lc3、p62、nbr1、ndp52、optineurin或其衍生物、片段或同系物)、离子(例如，na
+
、mg
+
、cu
+
、cu
2+
、zn
2+
、mn
2+
、fe
2+
和co
2+
)、多糖、脂质(例如，脂肪、蜡、固醇、脂溶性维生素如维生素a、d、e和k、单甘油酯、二甘油酯、甘油三酯或磷脂)、核酸(例如，dna或rna)、核苷酸、氨基酸、颗粒(例如，纳米颗粒)、纤维(例如，石棉纤维)、细胞器(例如，线粒体、过氧化物酶体、质体、内质网、鞭毛或高尔基体)、细胞区室、微生物(例如，细菌、病毒或真菌)、病毒、囊泡(例如，溶酶体、过氧化物酶体)、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子。在一些实施方案中，细胞组分是生物分子。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体、可溶蛋白质、中体环、受损的线粒体、过氧化物酶体、细胞内细菌、吞噬膜残余部分或病毒衣壳蛋白。细胞内蛋白质的非限制性例子包括brd4、kras、myc、yap、taz、ctnnb1、app、htt、snca、nrf2和mapt。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体(例如，htt、app、snca或mapt)。在一些实施方案中，细胞组分是pink1、atg32、esyt、pi3kc3、rab10或atgl。在一些实施方案中，细胞组分是微生物。在一些实施方案中，细胞组分是细菌细胞表面聚糖或细菌细胞表面蛋白质。
[0129]
术语“微生物”根据其简明普通含义使用，并且是指肉眼不可见的单细胞生物或多细胞生物(例如，细菌、真菌、原生动物)。在一些实施方案中，微生物是细菌。
[0130]
术语“病毒”或“病毒颗粒”根据其在病毒学内的简明普通含义使用，并且是指包括病毒基因组(例如，dna、rna、单链、双链)、病毒衣壳和相关蛋白的病毒粒子，并且在一些情形中是指包膜病毒(例如，疱疹病毒)、包括脂质和任选地宿主细胞膜的组分的包膜和/或病毒蛋白的病毒粒子。
[0131]
术语“小分子”根据其简明普通含义使用，并且是指低分子量(例如，分子量等于或
小于900道尔顿)化合物。在一些实施方案中，小分子的分子量小于500道尔顿。在一些实施方案中，代谢产物(例如，次级代谢产物)被视为小分子。
[0132]
术语“蛋白质复合物”根据其简明普通含义使用，并且是指与另外的物质(例如，另一种蛋白质、蛋白质亚基或化合物)相连的蛋白质。蛋白质复合物典型地具有确定的四级结构。蛋白质与另外的物质之间的连接可以是共价键。在一些实施方案中，蛋白质与另外的物质(例如，化合物)之间的连接是经由非共价相互作用。在一些实施方案中，蛋白质复合物是指两条或更多条多肽链的组。蛋白质复合物中的蛋白质通过非共价蛋白质-蛋白质相互作用来连接。蛋白质复合物的非限制性例子是蛋白酶体。
[0133]
术语“蛋白酶体”根据其简明普通含义使用，并且是指通过蛋白水解降解蛋白质的蛋白质复合物。蛋白酶体由两个子复合物构成：催化核心颗粒(也称为20s蛋白酶体)以及一个或两个末端19s调节颗粒(rp)，所述调节颗粒用作蛋白酶体激活剂，分子质量为大约700kda(称为pa700)。在一些实施方案中，蛋白酶体降解蛋白质，由此生成长度范围为3至15个氨基酸残基的寡肽。关于蛋白酶体的其他信息可以参见tanaka(tanaka k.the proteasome:overview of structure and functions.proceedings of the japan academy series b,physical and biological sciences.2009；85(1):12-36.doi:10.2183/pjab.85.12)，所述文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
[0134]
术语“蛋白质聚集体”根据其简明普通含义使用，并且是指蛋白质(例如，错误折叠的蛋白质)的异常集合或积累。蛋白质聚集体通常与疾病(例如，淀粉样变性病)相关。典型地，在蛋白质由于破坏正常非共价相互作用的氨基酸序列中的变化或自然环境中的变化而错误折叠，并且错误折叠的蛋白质未被修正或降解时，未折叠的/错误折叠的蛋白质可能聚集。可以形成三个主要类型的蛋白质聚集体：无定形聚集体、寡聚物和淀粉样原纤维。在一些实施方案中，蛋白质聚集体称为聚集体(aggresome)。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是htt、app、snca或mapt。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括蛋白质β淀粉样蛋白、淀粉样前体蛋白、iapp(胰岛淀粉素)、α-突触核蛋白、prpsc、prpsc、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白ai、血清淀粉样蛋白a、medin、催乳素、甲状腺素视黄质运载蛋白、溶菌酶、β-2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、β淀粉样蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链al或s-ibm。
[0135]
术语“淀粉样蛋白”根据其简明普通含义使用，并且是指蛋白质聚集体，其中蛋白质折叠成允许多个拷贝的该蛋白质粘在一起的形状。在一些实施方案中，淀粉样蛋白形成原纤维。在一些实施方案中，本文所述的化合物结合淀粉样蛋白，并且因此是“淀粉样蛋白结合剂”。
[0136]
术语“大分子”根据其简明普通含义使用，并且是指高相对分子质量的物质(例如，化合物、蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质或大环)，其结构可以衍生自低相对分子质量的分子。在一些实施方案中，大分子的分子量大于900da。在一些实施方案中，大分子的分子量大于1500da。在一些实施方案中，大分子的分子量大于3000da。
[0137]
如本文所用的“纳米颗粒”是其中最长直径为1至1000纳米的颗粒。纳米颗粒的最长尺寸在本文中可以称为纳米颗粒的长度。纳米颗粒的最短尺寸在本文中可以称为纳米颗粒的宽度。纳米颗粒可以由任何适当材料构成。
[0138]
术语“囊泡”根据其简明普通含义使用，并且是指细胞内的小型膜封区室。囊泡典
型地参与细胞内的运输、浮力控制或酶储存。一些囊泡(例如溶酶体)可以在所述区室内包括酶、蛋白质、多糖、脂质、核酸或细胞器。囊泡典型地由于胞吐作用或吞噬作用而在细胞内形成，然而一些囊泡在高尔基复合体处形成并被运输至细胞膜。囊泡可以是单层的或多层的。
[0139]
术语“隔离体-1(sequestosome-1)”或“sqstm1”或“p62/sqstm1”或“泛素结合蛋白p62”或“p62”是指一种自噬体负荷蛋白(包括其同系物、亚型和功能片段)，其靶向与其结合的其他蛋白质用于选择性自噬。p62具有活性核输入和输出信号并且在核与细胞质之间穿梭。术语“p62”是指人p62的核苷酸序列或蛋白质。术语“p62”包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变体二者。在一些实施方案中，“p62”是野生型p62。在一些实施方案中，“p62”是一种或多种突变体形式。术语“p62”xyz是指突变体p62的核苷酸序列或蛋白质，其中在野生型中具有x个氨基酸的p62的y编号的氨基酸在突变体中改为具有z个氨基酸。在一些实施方案中，p62是其功能片段。在一些实施方案中，p62是指uniprot c9j6j8，其具有以下序列：masltvkayllgkedaareirrfsfccspepeaeaeaaagpgpcerllsrvaalfpalrpggfqahyrgggfr(seq id no:1)。
[0140]
在一些实施方案中，p62是指uniprot q13501，其具有以下序列：masltvkayllgkedaareirrfsfccspepeaeaeaaagpgpcerllsrvaalfpalrpggfqahyrdedgdlvafssdeeltmamsyvkddifriyikekkecrrdhrppcaqeaprnmvhpnvicdgcngpvvgtrykcsvcpdydlcsvcegkglhrghtklafpspfghlsegfshsrwlrkvkhghfgwpgwemgppgnwsprppragearpgptaesasgpsedpsvnflknvgesvaaalsplgievdidvehggkrsrltpvspesssteeksssqpssccsdpskpggnvegatqslaeqmrkialesegrpeeqmesdncsggdddwthlsskevdpstgelqslqmpesegpssldpsqegptglkeaalyphlppeadprlieslsqmlsmgfsdeggwltrllqtknydigaaldtiqyskhpppl(seq id no:2)。
[0141]
在一些实施方案中，p62是指以下序列：rfsfccspepeaeaeaaagpgpcerl(seq id no:3)。
[0142]
术语“自噬体”根据其简明普通含义使用，并且是指含有被选定为通过自噬来降解的细胞组分的囊泡。在一些实施方案中，自噬体形成是一个多步骤过程，其包括吞噬泡的生物发生，之后是其延伸和闭合。在一些实施方案中，可能需要超过15种自噬相关的atg蛋白以及iii类pi3激酶来构建自噬体，包括跨膜atg蛋白atg9，以及来自多个来源细胞来源的膜。
[0143]“核酸”是指呈单链、双链或多链形式的核苷酸(例如，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)及其聚合物，或其互补体。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“寡聚物”等按常用和惯用意义是指核苷酸的线性序列。术语“核苷酸”按常用和惯用意义是指多核苷酸的单一单元，即，单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰的形式。本文中考虑的多核苷酸的例子包括单链和双链dna、单链和双链rna以及具有单链和双链dna和rna的混合物的杂合分子。本文考虑的核酸(例如，多核苷酸)的例子包括任何类型的rna，例如，mrna、sirna、mirna和指导rna，以及任何类型的dna、基因组dna、质粒dna和微环dna及其任何片段。在多核苷酸的情况下，术语“双链体”按常用和惯用意义是指双链性。核酸可以是线性的或支链的。例如，核酸可以是线性核苷酸链，或者核酸可以是支链的，例如，使得所述核酸包含一个或多
个核苷酸臂或分支。任选地，支链核酸反复分支以形成更高阶结构，如树枝状聚合物等。
[0144]
核酸(包括例如具有硫代磷酸酯骨架的核酸)可以包括一个或多个反应部分。如本文所用，术语反应部分包括能够经由共价、非共价或其他相互作用与另一分子(例如，核酸或多肽)反应的任何基团。举例而言，核酸可以包括经由共价、非共价或其他相互作用与蛋白质或多肽上的氨基酸反应的氨基酸反应部分。
[0145]
所述术语还涵盖含有已知的核苷酸类似物或修饰的骨架残基或连接的核酸，其是合成的、天然存在的和非天然存在的，其具有与参考核酸类似的结合特性，并且其以与参考核苷酸类似的方式进行代谢。这样的类似物的例子包括但不限于磷酸二酯衍生物，包括例如，氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphorothioate)(也称为硫代磷酸酯(phosphothioate)，用双键键合的硫替代磷酸酯中的氧)、二硫代磷酸酯、膦酰基羧酸、膦酰基羧酸酯、膦酰乙酸、膦酰甲酸、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或o-甲基亚磷酰胺连接(参见eckstein,oligonucleotides and analogues:a practical approach,oxford university press)以及对核苷酸碱基的修饰，如在5-甲基胞苷或假尿苷中；以及肽核酸骨架和连接。其他类似物核酸包括具有以下的那些：正骨架；非离子骨架、修饰的糖和非核糖骨架(例如，如本领域中已知的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物或锁核酸(lna))，包括以下文献中所述的那些：美国专利号5,235,033和5,034,506，以及第6章和第7章,asc symposium series 580,carbohydrate modifications in antisense research,sanghui&cook编辑。含有一个或多个碳环糖的核酸也包括在核酸的一个定义内。出于多种原因可以进行对核糖-磷酸酯骨架的修饰，例如，为了增加这样的分子在生理环境中或作为生物芯片上的探针的稳定性和半衰期。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；可替代地，可以制备不同核酸类似物的混合物以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在一些实施方案中，dna中的核苷酸间连接是磷酸二酯、磷酸二酯衍生物或二者的组合。
[0146]
核酸可以包括非特异性序列。如本文所用，术语“非特异性序列”是指含有一系列残基的核酸序列，所述残基并非设计为与任何其他核酸序列互补或仅与任何其他核酸序列部分互补。举例而言，非特异性核酸序列是在与细胞或生物体接触时并非作为抑制性核酸发挥功能的核酸残基序列。
[0147]
如本文所提及的“反义核酸”是如下核酸(例如，dna或rna分子)，其与特定靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)的至少一部分互补，并且能够降低靶核酸(例如，来自dna的mrna)的转录，降低靶核酸(例如mrna)的翻译，改变转录物剪接(例如，单链吗啉代寡聚物)，或者干扰靶核酸的内源活性。参见例如，weintraub,scientific american,262:40(1990)。典型地，合成反义核酸(例如，寡核苷酸)的长度通常在15个碱基与25个碱基之间。因此，反义核酸能够与靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交(例如，选择性杂交)。在一些实施方案中，反义核酸在体外与靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交。在一些实施方案中，反义核酸在细胞中与靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交。在一些实施方案中，反义核酸在生物体中与靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交。在一些实施方案中，反义核酸在生理条件下
与靶核酸(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交。反义核酸可以包含天然存在的核苷酸或修饰的核苷酸，如例如，硫代磷酸酯、甲基膦酸酯和-异头糖-磷酸酯、骨架修饰的核苷酸。
[0148]
在细胞中，反义核酸与形成双链分子的相应rna(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)杂交。相对于不存在反义核酸的情况，反义核酸干扰rna(例如，编码对应于人p62/sqstm1蛋白的c26；人p62/sqstm1蛋白的c27的一个或多个氨基酸的核酸)的内源行为并抑制其功能。此外，双链分子可以经由rnai途径来降解。使用反义方法抑制基因的体外翻译是本领域中熟知的(marcus-sakura,anal.biochem.,172:289,(1988))。此外，可以使用与dna直接结合的反义分子。反义核酸可以是单链或双链核酸。反义核酸的非限制性例子包括sirna(包括其衍生物或前体，如核苷酸类似物)、短发夹rna(shrna)、微小rna(mirna)、sarna(小激活rna)和小核仁rna(snorna)或某些其衍生物或前体。
[0149]
如本文所用术语“互补体”是指能够与互补的核苷酸或核苷酸序列碱基配对的核苷酸(例如，rna或dna)或核苷酸序列。如本文所述和本领域中公知的，腺苷的互补(匹配)核苷酸是胸苷，并且胍的互补(匹配)核苷酸是胞嘧啶。因此，互补体可以包括与第二核酸序列的相应互补核苷酸碱基配对的核苷酸序列。互补体的核苷酸可以部分或完全匹配第二核酸序列的核苷酸。在互补体的核苷酸完全匹配第二核酸序列的每个核苷酸的情况下，互补体与第二核酸序列的每个核苷酸形成碱基对。在互补体的核苷酸部分匹配第二核酸序列的核苷酸的情况下，互补体的仅一些核苷酸与第二核酸序列的核苷酸形成碱基对。互补序列的例子包括编码序列和非编码序列，其中非编码序列含有与编码序列的互补核苷酸，并由此形成编码序列的互补体。互补序列的另一例子是有义和反义序列，其中有义序列含有与反义序列的互补核苷酸，并由此形成反义序列的互补体。
[0150]
如本文所述，序列的互补性可以是部分的，其中仅一些核酸根据碱基配对匹配；或者是完全的，其中所有核酸根据碱基配对匹配。因此，彼此互补的两个序列可以具有指定百分比的相同的核苷酸(即，在指定区域中的约60％同一性，优选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性)。
[0151]
术语“抗体”是指特异性结合并识别抗原的由免疫球蛋白基因编码的多肽或其功能片段。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链分类为κ或λ。重链分类为γ、μ、α、δ或ε，它们进而分别定义免疫球蛋白类别igg、igm、iga、igd和ige。
[0152]
示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链构成，每对具有一个“轻”链(约25kda)和一个“重”链(约50-70kda)。每条链的n末端限定了约100至110个或更多个氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。术语“可变重链”、“v
h”或“vh”是指免疫球蛋白重链的可变区，包括fv、scfv、dsfv或fab；而术语“可变轻链”、“v
l”或“vl”是指免疫球蛋白轻链的可变区，包括fv、scfv、dsfv或fab。
[0153]
抗体功能片段的例子包括但不限于完整抗体分子、抗体片段(如fv、单链fv(scfv)、互补决定区(cdr)、vl(轻链可变区)、vh(重链可变区)、fab、f(ab)2'及那些的任何组合)或能够结合至靶抗原的免疫球蛋白肽的任何其他功能部分(参见例如，fundamental immunology(paul编辑,第4版2001))。如本领域技术人员所了解，各种抗体片段可以通过多
种方法获得，例如，用酶如胃蛋白酶消化完整抗体；或者从头合成。抗体片段通常以化学方式或通过使用重组dna方法从头合成。因此，如本文所用术语抗体包括通过修饰完整抗体产生的抗体片段，或使用重组dna方法从头合成的那些抗体片段(例如，单链fv)，或使用噬菌体展示文库鉴定的那些抗体片段(参见例如，mccafferty等人,(1990)nature 348:552)。术语“抗体”还包括二价或双特异性分子、双抗体、三抗体和四抗体。二价和双特异性分子描述于例如以下文献中：kostelny等人(1992)j.immunol.148:1547；pack和pluckthun(1992)biochemistry 31:1579；hollinger等人(1993),pnas.usa 90:6444；gruber等人(1994)j immunol.152:5368；zhu等人(1997)protein sci.6:781；hu等人(1996)cancer res.56:3055；adams等人(1993)cancer res.53:4026；以及mccartney等人(1995)protein eng.8:301。
[0154]
术语“不可逆共价键”根据其在本领域中简明普通含义使用，并且是指原子或分子之间(例如，亲电化学部分与亲核部分)的所得连接，其中解离的概率低。在一些实施方案中，不可逆共价键在正常生物条件下不易解离。在一些实施方案中，不可逆共价键是通过两个种类(例如，亲电化学部分与半胱氨酸)之间的化学反应形成的。ii.化合物
[0155]
本文提供用于靶向自噬蛋白结合的化合物。本文所述的化合物也称为靶向自噬降解剂，其包含共价结合至单价靶向自噬蛋白结合剂的单价细胞组分结合剂。靶向自噬蛋白结合剂
[0156]
在一个方面，本文提供一种包含与单价靶向自噬蛋白结合剂共价结合的单价细胞组分结合剂的化合物，其中所述单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中p是0或1，并且z1是0-11的整数；其中y是ch2、nr2、o、s或so2；z1是0-12的整数；或者其中环b是(i)其中w是o、nh、nr1或ch2；n是0或1；并且z1是
0-11的整数；或者(ii)其中z1是0-2的整数；并且z3是0-5的整数；r1独立地为氧代基、卤素、-cx
13
、-chx
12
、-ch2x1、-ocx
13
、-och2x1、-ochx
12
、-cn、-so
n1r1d
、-so
v1
nr
1ar1b
、-nhc(o)nr
1ar1b
、-n(o)
m1
、-nr
1ar1b
、-c(o)r
1c
、-c(o)-or
1c
、-c(o)nr
1ar1b
、-or
1d
、-nr
1a
so2r
1d
、-nr
1a
c(o)r
1c
、-nr
1a
c(o)or
1c
、-nr
1a
or
1c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者两个r1取代基一起形成取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；r2独立地为h、氧代基、卤素、-cx
23
、-chx
22
、-ch2x2、-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-cn、-so
n2r2d
、-so
v2
nr
2ar2b
、-nhc(o)nr
2ar2b
、-n(o)
m2
、-nr
2ar2b
、-c(o)r
2c
、-c(o)-or
2c
、-c(o)nr
2ar2b
、-or
2d
、-nr
2a
so2r
2d
、-nr
2a
c(o)r
2c
、-nr
2a
c(o)or
2c
、-nr
2a
or
2c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；r3独立地为氧代基、卤素、-cx
33
、-chx
32
、-ch2x3、-ocx
33
、-och2x3、-ochx
32
、-cn、-so
n3r3d
、-so
v3
nr
3ar3b
、-nhc(o)nr
3ar3b
、-n(o)
m3
、-nr
3ar3b
、-c(o)r
3c
、-c(o)-or
3c
、-c(o)nr
3ar3b
、-or
3d
、-nr
3a
so2r
3d
、-nr
3a
c(o)r
3c
、-nr
3a
c(o)or
3c
、-nr
3a
or
3c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者两个r3取代基一起形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r4是l5是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
5-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
5-、-nr5c(o)-、-nr5c(o)nh-、-nhc(o)nr
5-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基；r5是氢、-cx
53
、-chx
52
、-ch2x5、-ocx
53
、-och2x5、-ochx
52
、-cn、-c(o)r
5c
、-c(o)-or
5c
、-c(o)nr
5ar5b
、-or
5d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；l6是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
6-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr
6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基；
r6是氢、-cx
63
、-chx
62
、-ch2x6、-ocx
63
、-och2x6、-ochx
62
、-cn、-c(o)r
6c
、-c(o)-or
6c
、-c(o)nr
6ar6b
、-or
6d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
、r
5a
、r
5b
、r
5c
、r
5d
、r
6a
、r
6b
、r
6c
和r
6d
独立地为氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
2a
和r
2b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；x、x1、x2、x3、x5和x6独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；并且m1、m2、m3、v1、v2和v3独立地为1或2。
[0157]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是式(a)的单价形式。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是式(b)的单价形式。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是式(c)的单价形式。
[0158]
在一个方面，本文提供一种包含与单价靶向自噬蛋白结合剂共价结合的单价细胞组分结合剂的化合物，其中所述单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中z1是0-9的整数；其中z1是0-11的整数；其中z1是0-12的整数；
其中z1是0-10的整数；其中z是o、s或so2，并且z1是0-10的整数；其中w是o、nh、nr1或ch2；n是0或1；z1是0-11的整数；并且z3是0-5的整数；其中z1是0-2的整数，并且z3是0-5的整数；r1独立地为氧代基、卤素、-cx
13
、-chx
12
、-ch2x1、-ocx
13
、-och2x1、-ochx
12
、-cn、-so
n1r1d
、-so
v1
nr
1ar1b
、-nhc(o)nr
1ar1b
、-n(o)
m1
、-nr
1ar1b
、-c(o)r
1c
、-c(o)-or
1c
、-c(o)nr
1ar1b
、-or
1d
、-nr
1a
so2r
1d
、-nr
1a
c(o)r
1c
、-nr
1a
c(o)or
1c
、-nr
1a
or
1c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者两个r1取代基一起形成取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；r2独立地为h、氧代基、卤素、-cx
23
、-chx
22
、-ch2x2、-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-cn、-so
n2r2d
、-so
v2
nr
2ar2b
、-nhc(o)nr
2ar2b
、-n(o)
m2
、-nr
2ar2b
、-c(o)r
2c
、-c(o)-or
2c
、-c(o)nr
2ar2b
、-or
2d
、-nr
2a
so2r
2d
、-nr
2a
c(o)r
2c
、-nr
2a
c(o)or
2c
、-nr
2a
or
2c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；r3独立地为氧代基、卤素、-cx
33
、-chx
32
、-ch2x3、-ocx
33
、-och2x3、-ochx
32
、-cn、-so
n3r3d
、-so
v3
nr
3ar3b
、-nhc(o)nr
3ar3b
、-n(o)
m3
、-nr
3ar3b
、-c(o)r
3c
、-c(o)-or
3c
、-c(o)
nr
3ar3b
、-or
3d
、-nr
3a
so2r
3d
、-nr
3a
c(o)r
3c
、-nr
3a
c(o)or
3c
、-nr
3a
or
3c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者两个r3取代基一起形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r4是l5是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
5-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
5-、-nr5c(o)-、-nr5c(o)nh-、-nhc(o)nr
5-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基；r5是氢、-cx
53
、-chx
52
、-ch2x5、-ocx
53
、-och2x5、-ochx
52
、-cn、-c(o)r
5c
、-c(o)-or
5c
、-c(o)nr
5ar5b
、-or
5d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；l6是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
6-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr
6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基；r6是氢、-cx
63
、-chx
62
、-ch2x6、-ocx
63
、-och2x6、-ochx
62
、-cn、-c(o)r
6c
、-c(o)-or
6c
、-c(o)nr
6ar6b
、-or
6d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
、r
5a
、r
5b
、r
5c
、r
5d
、r
6a
、r
6b
、r
6c
和r
6d
独立地为氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
2a
和r
2b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基可以一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；x、x1、x2、x3、x5和x6独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；并且m1、m2、m3、v1、v2和v3独立地为1或2。
[0159]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
其中z1是0-9的整数。在一些实施方案中，z1是0、1或2。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0160]
在式(i)和(i-a)的一些实施方案或变体中，r2是h、-c(o)-or
2c
或者取代的或未取代的烷基；并且r
2c
是取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，r2是h或-c(o)oc(ch3)3。
[0161]
在式(i)和(i-a)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为卤素或者取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，每个r1独立地为-f、-cl或-ch3。
[0162]
在式(i)和(i-a)的一些实施方案或变体中，r5是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r5是
[0163]
在式(i)和(i-a)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0164]
在式(i)和(i-a)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0165]
在一些实施方案中，式(a)是式(i)或其任何变体或实施方案。
[0166]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
其中z1是0-11的整数。在一些实施方案中，z1是0、1或2。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：(ii-a)。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0167]
在式(ii)、(ii-a)和(ii-b)的一些实施方案或变体中，r2是h、-c(o)-or
2c
或者取代的或未取代的烷基；并且r
2c
是取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，r2是h或-c(o)oc(ch3)3。
[0168]
在式(ii)、(ii-a)和(ii-b)的一些实施方案或变体中，r5是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r5是异丙基。
[0169]
在式(ii)、(ii-a)和(ii-b)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0170]
在式(ii)、(ii-a)和(ii-b)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0171]
在一些实施方案中，式(a)是式(ii)或其任何变体或实施方案。
[0172]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
其中z1是0-12的整数。在一些实施方案中，z1是1、2或3。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中环a部分是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0173]
在式(iii)和(iii-a)-(iii-j)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为氧代基、卤素、-cx
13
、-chx
12
、-ch2x1、-nr
1ar1b
、-c(o)-or
1c
、-nr
1a
c(o)or
1c
、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；或者两个r1取代基一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基；每个r
1a
、r
1b
和r
1c
独立地为氢或者取代的或未取代的烷基；并且每个x1独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，每个r1独立地为f、-ch3、-oh、-cf3、-ch2f、-c(o)och2ch3、-nh2、氧代基、-ch2n(h)c(o)och2(c6h5)或-n(h)c(o)oc(ch3)3；或者两个r1基团一起形成一起形成
[0174]
在式(iii)和(iii-a)-(iii-j)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者
取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0175]
在式(iii)和(iii-a)-(iii-j)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0176]
在一些实施方案中，式(b)是式(iii)或其任何变体或实施方案。
[0177]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中z1是0-10的整数。在一些实施方案中，z1是0、1或2。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
其中环a部分是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0178]
在式(iv)和(iv-a)-(iv-i)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为卤素、-cx
13
、-or
1d
、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；或者两个r1取代基一起形成取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基；或者一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂芳基；每个r
1d
独立地为氢或者取代的或未取代的烷基；并且每个x1独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，每个r1独立地为-ch3或-oh；或者两个r1基团一起形成-ch
2-、或者r1和r2一起形成
[0179]
在式(iv)和(iv-a)-(iv-i)的一些实施方案或变体中，每个r2独立地为氢、取代的或未取代的烷基、-c(o)or
2c
或者取代的或未取代的杂芳基；或者r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂芳基；并且每个r
2c
独立地为取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，r2是h、-ch2ch3、-c(o)och3、-c(o)oc(ch3)3或
或者r2和r1一起形成
[0180]
在式(iv)和(iv-a)-(iv-i)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0181]
在式(iv)和(iv-a)-(iv-i)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0182]
在一些实施方案中，式(b)是式(iv)或其任何变体或实施方案。
[0183]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
其中z是o、s或so2，并且z1是0-10的整数。在一些实施方案中，z1是0-3。
[0184]
在一些实施方案中，z是o。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0185]
在一些实施方案中，z是s。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0186]
在一些实施方案中，z是so2。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0187]
在式(v)和(v-a)-(v-h)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为卤素、-cx
13
、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；或者两个r1取代基一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基；并且每个x1独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，每个r1独立地为-ch3或f；或者两个r1取代基一起形成
[0188]
在式(v)和(v-a)-(v-h)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0189]
在式(v)和(v-a)-(v-h)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0190]
在一些实施方案中，式(b)是式(v)或其任何变体或实施方案。
[0191]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中w是o、nh、nr1或ch2；n是0或1；z1是0-11的整数；并且z3是0-5的整数。在一些实施方案中，z1是0-3。在一些实施方案中，z3是0-2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
[0192]
在式(vi)的一些实施方案中，w是ch2。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0193]
在式(vi)的一些实施方案中，w是o。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0194]
在式(vi)的一些实施方案中，w是nh或nr1。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0195]
在式(vi)和(vi-a)-(vi-h)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为氧代基、卤素、-or
1d
或者取代的或未取代的烷基；并且每个r
1d
独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，每个r1独立地为-ch2oh、-oh、氧代基或-ch2(c6h5)。
[0196]
在式(vi)和(vi-a)-(vi-h)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0197]
在式(vi)和(vi-a)-(vi-h)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0198]
在一些实施方案中，式(c)是式(vi)或其任何变体或实施方案。
[0199]
在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：其中z1是0-2的整数，并且z3是0-5的整数。在一些实施方案中，z1是0或1的整数。在一些实施方案中，z3是0、1或2。
[0200]
在式(vii)的一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0201]
在式(vii)和(vii-a)的一些实施方案或变体中，每个r1独立地为卤素、-cx
13
、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；并且每个x1独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，每个r1独立地为-f或-ch3。
[0202]
在式(vii)和(vii-a)的一些实施方案或变体中，每个r3独立地为卤素、-or
3d
或者取代的或未取代的烷基；并且每个r
3d
独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，每个r3是-och3。
[0203]
在式(vii)和(vii-a)的一些实施方案或变体中，l5是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基；并且l6是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，l5和l6各自为键。
[0204]
在式(vii)和(vii-a)的一些实施方案或变体中，单价靶向自噬蛋白结合剂是下式的单价形式：
[0205]
应理解，本文所述的式中的漂浮r-取代基(如r1和r3)可以定位于稠合或桥接环体系中的任何环上，即使所述式可能显示在单环上的漂浮r-取代基。
[0206]
在一些实施方案中，式(c)是式(vii)或其任何变体或实施方案。
[0207]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r1独立地为氧代基、卤素、-cx
13
、-chx
12
、-ch2x1、-ocx
13
、-och2x1、-ochx
12
、-cn、-so
n1r1d
、-so
v1
nr
1ar1b
、-nhc(o)nr
1ar1b
、-n(o)
m1
、-nr
1ar1b
、-c(o)r
1c
、-c(o)-or
1c
、-c(o)nr
1ar1b
、-or
1d
、-nr
1a
so2r
1d
、-nr
1a
c(o)r
1c
、-nr
1a
c(o)or
1c
、-nr
1a
or
1c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，两个r1取代基一起形成取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0208]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r2独立地为h、氧代基、卤素、-cx
23
、-chx
22
、-ch2x2、-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-cn、-so
n2r2d
、-so
v2
nr
2ar2b
、-nhc(o)nr
2ar2b
、-n(o)
m2
、-nr
2ar2b
、-c(o)r
2c
、-c(o)-or
2c
、-c(o)nr
2ar2b
、-or
2d
、-nr
2a
so2r
2d
、-nr
2a
c(o)r
2c
、-nr
2a
c(o)or
2c
、-nr
2a
or
2c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起
形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0209]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r3独立地为氧代基、卤素、-cx
33
、-chx
32
、-ch2x3、-ocx
33
、-och2x3、-ochx
32
、-cn、-so
n3r3d
、-so
v3
nr
3ar3b
、-nhc(o)nr
3ar3b
、-n(o)
m3
、-nr
3ar3b
、-c(o)r
3c
、-c(o)-or
3c
、-c(o)nr
3ar3b
、-or
3d
、-nr
3a
so2r
3d
、-nr
3a
c(o)r
3c
、-nr
3a
c(o)or
3c
、-nr
3a
or
3c
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，两个r3取代基一起形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0210]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r4是
[0211]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，l5是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
5-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
5-、-nr5c(o)-、-nr5c(o)nh-、-nhc(o)nr
5-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。应理解，l5的选择遵从化学领域中已知的化学价的标准规则并且根据化学键合的标准规则形成化学键。
[0212]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r5是氢、-cx
53
、-chx
52
、-ch2x5、-ocx
53
、-och2x5、-ochx
52
、-cn、-c(o)r
5c
、-c(o)-or
5c
、-c(o)nr
5ar5b
、-or
5d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0213]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，l6是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
6-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr
6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。应理解，l6的选择遵从化学领域中已知的化学价的标准规则并且根据化学键合的标准规则形成化学键。
[0214]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r6是氢、-cx
63
、-chx
62
、-ch2x6、-ocx
63
、-och2x6、-ochx
62
、-cn、-c(o)r
6c
、-c(o)-or
6c
、-c(o)nr
6ar6b
、-or
6d
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0215]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
、r
5a
、r
5b
、r
5c
、r
5d
、r
6a
、r
6b
、r
6c
和r
6d
独立地为氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，键合至
同一氮原子的r
2a
和r
2b
取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0216]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，x、x1、x2、x3、x5和x6独立地为-f、-cl、-br或-i。
[0217]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，n1、n2和n3独立地为0至4的整数；并且m1、m2、m3、v1、v2和v3独立地为1或2。
[0218]
在本文所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的一些实施方案和变体中，l5和l6各自是键，并且-l
5-l
6-r4是-r4。在一些实施方案中，r4是在一些实施方案中，-l
5-l
6-r4是
[0219]
在一些实施方案中，r1独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0220]
在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代
的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r1独立地为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0221]
在一些实施方案中，r1独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r1独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0222]
在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷
基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r1独立地为r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0223]
在一些实施方案中，r1独立地为-cx
13
。在一些实施方案中，r1独立地为-chx
12
。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2x1。在一些实施方案中，r1独立地为-ocx
13
。在一些实施方案中，r1独立地为-och2x1。在一些实施方案中，r1独立地为-ochx
12
。在一些实施方案中，r1独立地为-cn。在一些实施方案中，r1独立地为-sr
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-sor
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-so2r
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-so3r
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-so4r
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-sonr
1ar1b
。在一些实施方案中，r1独立地为-so2nr
1ar1b
。在一些实施方案中，r1独立地为-nhc(o)nr
1ar1b
。在一些实施方案中，r1独立地为-n(o)。在一些实施方案中，r1独立地为-n(o)2。在一些实施方案中，r1独立地为-nr
1ar1b
。在一些实施方案中，r1独立地为-c(o)r
1c
。在一些实施方案中，r1独立地为-c(o)-or
1c
。在一些实施方案中，r1独立地为-c(o)nr
1ar1b
。在一些实施方案中，r1独立地为-or
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-nr
1a
so2r
1d
。在一些实施方案中，r1独立地为-nr
1a
c(o)r
1c
。在一些实施方案中，r1独立地为-nr
1a
c(o)or
1c
。在一些实施方案中，r1独立地为-nr
1a
or
1c
。
[0224]
在一些实施方案中，r1独立地为氧代基。在一些实施方案中，r1独立地为卤素。在一些实施方案中，r1独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r1独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r1独立地为-cf3。在一些实施方案中，r1独立地为-ci3。在一些实施方案中，r1独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r1独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r1独立地为-chf2。在一些实施方案中，r1独立地为-chi2。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r1独立地为-cn。在一些实施方案中，r1独立地为-oh。在一些实施方案中，r1独立地为-nh2。在一些实施方案中，r1独立地为-cooh。在一些实施方案中，r1独立地为-conh2。在一些实施方案中，r1独立地为-no2。在一些实施方案中，r1独立地为-sh。在一些实施方案中，r1独立地为-so3h。在一些实施方案中，r1独立地为-so4h。在一些实施方案中，r1独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r1独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r1独立地为-onh2。在一些实施方案中，r1独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r1独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r1独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r1独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r1独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r1独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r1独立地为-occl3。在一些实施方案中，r1独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r1独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r1独立地为-oci3。在一些实施方案中，r1独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r1独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r1独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r1独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r1独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r1独立地为-och2br。在一些实施方案中，r1独立地为-och2i。在一些实施方案中，r1独立地为-och2f。在一些实施方案中，r1独立地为-n3。在一些实施方案中，r1独立地
为-och3。在一些实施方案中，r1独立地为-ch3。在一些实施方案中，r1独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r1独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r1独立地为-f。在一些实施方案中，r1独立地为-cl。在一些实施方案中，r1独立地为-br。在一些实施方案中，r1独立地为-i。
[0225]
在一些实施方案中，r
21
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
22
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
22
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
22
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
22
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
22
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
22
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0226]
在一些实施方案中，r
21
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
21
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
21
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
21
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
21
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
21
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
21
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
21
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
21
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
21
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-oci3。在一
些实施方案中，r
21
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
21
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
21
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
21
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
21
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
21
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
21
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
21
独立地为-f。在一些实施方案中，r
21
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
21
独立地为-br。在一些实施方案中，r
21
独立地为-i。
[0227]
在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为r
22
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
21
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0228]
在一些实施方案中，r
22
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
23
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
23
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
23
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
23
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
23
取代的
或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
23
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0229]
在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为r
23
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0230]
在一些实施方案中，r
22
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
22
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
22
独立地为chcl2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
22
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
22
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-cooh。在一些实施方案
中，r
22
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
22
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
22
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
22
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
22
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
22
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
22
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
22
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
22
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
22
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
22
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
22
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
22
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
22
独立地为-f。在一些实施方案中，r
22
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
22
独立地为-br。在一些实施方案中，r
22
独立地为-i。
[0231]
在一些实施方案中，r
23
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0232]
在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0233]
在一些实施方案中，r
23
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
23
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ch2cl。在一些实施
方案中，r
23
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
23
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
23
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
23
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
23
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
23
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
23
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
23
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
23
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
23
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
23
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
23
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
23
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
23
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
23
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
23
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
23
独立地为-f。在一些实施方案中，r
23
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
23
独立地为-br。在一些实施方案中，r
23
独立地为-i。
[0234]
在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的亚烷基(例如，-ch
2-或-ch2ch
2-)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的亚烷基(例如，-ch
2-或-ch2ch
2-)。在一些实施方案中，两个相邻的r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的亚烷基(例如，-ch
2-或-ch2ch
2-)。在一些实施方案中，两个不相邻r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的亚烷基(例如，-ch
2-或-ch2ch
2-)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6
元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r1取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。应理解，在两个r1取代基一起形成环结构(稠合的或桥接的)时，两个r1取代基可以是相邻的或不相邻的。
[0235]
在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方
案中，一个r1取代基与r2一起形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，一个r1取代基与r2一起形成r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0236]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r1位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r1位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r1被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r1
。
[0237]
在一些实施方案中，l
r1
是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
1a-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
1a-、-nr
1a
c(o)-、-nr
1a
c(o)nh-、-nhc(o)nr
1a-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。应理解，在-l
r1-是＝n-时，与
“‑
l
r1
‑”
中所示的l
r1
的两个直接共价连接中的一个是双键，并且l
r1
可以等同地显示为“＝l
r1
‑”
，并且所述双键直接附接的原子必须遵从化学领域中已知的化学价的标准规则并且能够形成这样的双键。
[0238]
在一些实施方案中，l
r1
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nh-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-o-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-s-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nr
1a-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-c(o)nr
1a-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nr
1a
c(o)-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nr
1a
c(o)nh-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为-nhc(o)nr
1a-。在一些实施方案中，l
r1
独立地为键。
[0239]
在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷
基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0240]
在一些实施方案中，l
r1
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
21
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
21
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
21
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
21
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
21
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
21
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r1
独立地为键-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0241]
在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是r
21
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方
ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
1a
和r
1b
取代基独立地接合以形成r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0252]
在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0253]
在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch2cl。
在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
1a
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
1a
独立地为氢。
[0254]
在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0255]
在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ch2f。在一些实施
方案中，r
1b
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
1b
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
1b
独立地为氢。
[0256]
在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0257]
在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
1c
独
立地为-oh。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
1c
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
1c
独立地为氢。
[0258]
在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0259]
在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-conh2。
在一些实施方案中，r
1d
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
1d
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
1d
独立地为氢。
[0260]
在一些实施方案中，r2独立地为h、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0261]
在一些实施方案中，r2是h。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2独立地为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10
元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0262]
在一些实施方案中，r2独立地为h、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
24
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
24
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
24
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
24
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
24
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
24
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0263]
在一些实施方案中，r2是h。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2独立地为r
24
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
25
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
25
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
25
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
25
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
25
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
25
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0267]
在一些实施方案中，r
24
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
24
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
24
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
24
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
24
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
24
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
24
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
24
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
24
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
24
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
24
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
24
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
24
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
24
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
24
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
24
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的丁基。在一些实
施方案中，r
24
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
24
独立地为-f。在一些实施方案中，r
24
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
24
独立地为-br。在一些实施方案中，r
24
独立地为-i。
[0268]
在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为r
25
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
24
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0269]
在一些实施方案中，r
25
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
26
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
26
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
26
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
26
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
26
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
26
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
25
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷
ocf3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
25
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
25
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
25
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
25
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
25
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
25
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
25
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
25
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
25
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
25
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
25
独立地为-f。在一些实施方案中，r
25
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
25
独立地为-br。在一些实施方案中，r
25
独立地为-i。
[0272]
在一些实施方案中，r
26
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0273]
在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0274]
在一些实施方案中，r
26
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
26
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
26
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
26
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
26
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
26
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
26
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
26
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案
中，r
26
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
26
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
26
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
26
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
26
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
26
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
26
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
26
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
26
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
26
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
26
独立地为-f。在一些实施方案中，r
26
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
26
独立地为-br。在一些实施方案中，r
26
独立地为-i。
[0275]
在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成r
21
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r2与一个r1取代基一起形成r
21
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0276]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r2位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r2位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r2被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r2
。
[0277]
在一些实施方案中，l
r2
是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
2a-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、c(o)nr
2a-、-nr
2a
c(o)-、-nr
2a
c(o)nh-、-nhc(o)nr
2a-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。应理解，在-l
r2-是＝n-时，与
“‑
l
r2
‑”
中所示的l
r2
的两个直接共价连接中的一个是双键，并且l
r2
可以等同地显示为“＝l
r2
‑”
，并且所述双键直接附接的原子必须遵从化学领域中已知的化学价的标准规则并且能够形成这样的双键。
c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
24
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
24
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
24
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
24
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
24
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r2
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0281]
在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r2
是r
24
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r2
是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0282]
在一些实施方案中，r
2a
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基
或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0283]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2a
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2a
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
2a
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r2
。
[0284]
在一些实施方案中，r
2b
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0285]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2b
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2b
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
2b
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r2
。
[0286]
在一些实施方案中，r
2c
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0287]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2c
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
2c
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
2c
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r2
。
[0288]
在一些实施方案中，r
2d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基
烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为r
24
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0295]
在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
2b
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
2b
独立地为氢。
[0296]
在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷
基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为r
24
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0297]
在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
2c
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
2c
独立地为氢。
[0298]
在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8
元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为r
24
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0299]
在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
2d
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
2d
独立地为氢。
[0300]
在一些实施方案中，r3独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-n3、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷
基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0301]
在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r3独立地为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0302]
在一些实施方案中，r3独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
27
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r3独立地为卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，
chcl2。在一些实施方案中，r3独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r3独立地为-chf2。在一些实施方案中，r3独立地为-chi2。在一些实施方案中，r3独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r3独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r3独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r3独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r3独立地为-cn。在一些实施方案中，r3独立地为-oh。在一些实施方案中，r3独立地为-nh2。在一些实施方案中，r3独立地为-cooh。在一些实施方案中，r3独立地为-conh2。在一些实施方案中，r3独立地为-no2。在一些实施方案中，r3独立地为-sh。在一些实施方案中，r3独立地为-so3h。在一些实施方案中，r3独立地为-so4h。在一些实施方案中，r3独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r3独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r3独立地为-onh2。在一些实施方案中，r3独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r3独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r3独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r3独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r3独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r3独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r3独立地为-occl3。在一些实施方案中，r3独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r3独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r3独立地为-oci3。在一些实施方案中，r3独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r3独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r3独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r3独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r3独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r3独立地为-och2br。在一些实施方案中，r3独立地为-och2i。在一些实施方案中，r3独立地为-och2f。在一些实施方案中，r3独立地为-n3。在一些实施方案中，r3独立地为-och3。在一些实施方案中，r3独立地为-ch3。在一些实施方案中，r3独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r3独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r3独立地为-f。在一些实施方案中，r3独立地为-cl。在一些实施方案中，r3独立地为-br。在一些实施方案中，r3独立地为-i。
[0306]
在一些实施方案中，r
27
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
28
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
28
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
28
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
28
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
28
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
28
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳
基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0307]
在一些实施方案中，r
27
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
27
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
27
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
27
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
27
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
27
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
27
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
27
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
27
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
27
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
27
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
27
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
27
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
27
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
27
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
27
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
27
独立地为-f。在一些实施方案中，r
27
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
27
独立地为-br。在一些实施方案中，r
27
独立地为-i。
[0308]
在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r28
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为r
28
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
27
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0309]
在一些实施方案中，r
28
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
29
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
29
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
29
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
29
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
29
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
29
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0310]
在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r29
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为r
29
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0311]
在一些实施方案中，r
28
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
28
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
28
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
28
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
28
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
28
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
28
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
28
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
28
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
28
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
28
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
28
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
28
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
28
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
28
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
28
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
28
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
28
独立地为-f。在一些实施方案中，r
28
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
28
独立地为-br。在一些实施方案中，r
28
独立地为-i。
[0312]
在一些实施方案中，r
29
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷
基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0313]
在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0314]
在一些实施方案中，r
29
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
29
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
29
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
29
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
29
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
29
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
29
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
29
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
29
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
29
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
29
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
29
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
29
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
29
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
29
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
29
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
29
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
29
独立地为-f。在一些实施方案中，r
29
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
29
独立地为-br。在一些实施方案中，r
29
独立地为-i。
[0315]
在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的或未
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成r
27
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案
中，两个(例如，相邻的)r3取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0316]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r3位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r3位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r3被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r3
。
[0317]
在一些实施方案中，l
r3
是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nr
1a-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr
1a-、-nr
1a
c(o)-、-nr
1a
c(o)nh-、-nhc(o)nr
1a-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。应理解，在-l
r3-是＝n-时，与
“‑
l
r3
‑”
中所示的l
r3
的两个直接共价连接中的一个是双键，并且l
r3
可以等同地显示为“＝l
r3
‑”
，并且所述双键直接附接的原子必须遵从化学领域中已知的化学价的标准规则并且能够形成这样的双键。
[0318]
在一些实施方案中，l
r3
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nh-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-o-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-s-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nr
3a-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-c(o)nr
3a-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nr
3a
c(o)-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nr
3a
c(o)nh-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为-nhc(o)nr
3a-。在一些实施方案中，l
r3
独立地为键。
[0319]
在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r1
是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷
基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0320]
在一些实施方案中，l
r3
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
27
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
27
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
27
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
27
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
27
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
27
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0321]
在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6
元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
是r
27
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l
r3
是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0322]
在一些实施方案中，r
3a
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0323]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3a
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3a
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
3a
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r3
。
[0324]
在一些实施方案中，r
3b
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0325]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3b
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3b
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
3b
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r3
。
[0326]
在一些实施方案中，r
3c
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基
或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0327]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3c
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3c
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
3c
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r3
。
[0328]
在一些实施方案中，r
3d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0329]
在一些实施方案中，键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3d
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂。在一些实施方案中，当键合至单价细胞组分结合剂和单价靶向自噬蛋白结合剂二者的二价接头在r
3d
位置附接至单价靶向自噬蛋白结合剂时，r
3d
被二价接头替代，在此实施方案中称为l
r3
。
[0330]
在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0331]
在一些实施方案中，r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
27
取代的或未取代的
烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
3a
和r
3b
取代基独立地接合以形成r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0332]
在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为r
27
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0333]
在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
3a
独
立地为-oh。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
3a
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
3a
独立地为氢。
[0334]
在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为r
27
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0335]
在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-conh2。
在一些实施方案中，r
3b
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
3b
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
3b
独立地为氢。
[0336]
在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为r
27
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0337]
在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ocf3。在一些实施
方案中，r
3c
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
3c
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
3c
独立地为氢。
[0338]
在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为r
27
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0339]
在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
3d
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
3d
独立地为氢。
[0340]
在一些实施方案中，r4是
[0341]
在一些实施方案中，r5独立地为氢、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-cooh、-conh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0342]
在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r5独立地为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5
至6元杂芳基)。
[0343]
在一些实施方案中，r5独立地为氢、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-cooh、-conh2、r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r5独立地为氢、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-cooh、-conh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0344]
在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r5独立地为r
33
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0345]
在一些实施方案中，r5独立地为-cx
53
。在一些实施方案中，r5独立地为-chx
52
。在一
些实施方案中，r5独立地为-ch2x5。在一些实施方案中，r5独立地为-ocx
53
。在一些实施方案中，r5独立地为-och2x5。在一些实施方案中，r5独立地为-ochx
52
。在一些实施方案中，r5独立地为-cn。在一些实施方案中，r5独立地为-c(o)r
5c
。在一些实施方案中，r5独立地为-c(o)-or
5c
。在一些实施方案中，r5独立地为-c(o)nr
5ar5b
。在一些实施方案中，r5独立地为-or
5d
。在一些实施方案中，r5独立地为氢。x5独立地为卤素。
[0346]
在一些实施方案中，r5独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r5独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r5独立地为-cf3。在一些实施方案中，r5独立地为-ci3。在一些实施方案中，r5独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r5独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r5独立地为-chf2。在一些实施方案中，r5独立地为-chi2。在一些实施方案中，r5独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r5独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r5独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r5独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r5独立地为-cn。在一些实施方案中，r5独立地为-oh。在一些实施方案中，r5独立地为-cooh。在一些实施方案中，r5独立地为-conh2。在一些实施方案中，r5独立地为-occl3。在一些实施方案中，r5独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r5独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r5独立地为-oci3。在一些实施方案中，r5独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r5独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r5独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r5独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r5独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r5独立地为-och2br。在一些实施方案中，r5独立地为-och2i。在一些实施方案中，r5独立地为-och2f。在一些实施方案中，r5独立地为-och3。在一些实施方案中，r5独立地为-ch3。在一些实施方案中，r5独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r5独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，x5独立地为-f。在一些实施方案中，x5独立地为-cl。在一些实施方案中，x5独立地为-br。在一些实施方案中，x5独立地为-i。
[0347]
在一些实施方案中，r
33
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
34
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
34
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
34
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
34
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
34
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
34
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷
基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0348]
在一些实施方案中，r
33
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
33
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
33
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
33
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
33
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
33
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
33
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
33
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
33
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
33
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
33
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
33
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
33
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
33
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
33
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
33
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
33
独立地为-f。在一些实施方案中，r
33
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
33
独立地为-br。在一些实施方案中，r
33
独立地为-i。
[0349]
在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的杂环烷基(例
如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为r
34
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
33
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0350]
在一些实施方案中，r
34
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
35
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
35
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
35
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
35
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
35
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
35
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0351]
在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
34
独立地为r
35
取代的或未取代的杂环烷基(例
no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0354]
在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0355]
在一些实施方案中，r
35
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
35
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
35
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
35
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
35
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
35
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
35
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
35
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
35
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
35
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
35
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
35
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
35
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
35
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
35
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
35
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
35
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
35
独立地为-f。在一些实施方案中，r
35
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
35
独立地为-br。在一些实施方案中，r
35
独立地为-i。
[0356]
在一些实施方案中，r
5a
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0357]
在一些实施方案中，r
5b
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0358]
在一些实施方案中，r
5c
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0359]
在一些实施方案中，r
5d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0360]
在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些
实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0361]
在一些实施方案中，r
5a
、r
5b
、r
5c
和r
5d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
5a
和r
5b
取代基独立地接合以形成r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0362]
在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r33
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为r
33
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0363]
在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
5a
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
5a
独立地为氢。
[0364]
在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实
施方案中，r
5b
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为r
33
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0365]
在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
5b
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
5b
独立地为氢。
[0366]
在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6
元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为r
33
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0367]
在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
5c
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
5c
独立地为氢。
[0368]
在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳
基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为r
33
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0369]
在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
5d
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
5d
独立地为氢。
[0370]
在一些实施方案中，r6独立地为氢、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-cooh、-conh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0371]
在一些实施方案中，r6独立地为取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r6独立地为取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方
och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
37
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
37
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
37
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
37
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
37
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
37
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0377]
在一些实施方案中，r
36
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
36
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
36
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
36
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
36
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
36
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
36
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
36
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
36
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
36
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
36
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
36
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
36
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
36
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
36
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
36
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
36
独立地为-f。在一些实施方案中，r
36
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
36
独立地为-br。在一些实施方案中，r
36
独立地
为-i。
[0378]
在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为r
37
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
36
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0379]
在一些实施方案中，r
37
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-hc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
38
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
38
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
38
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
38
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
38
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
38
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基
(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0380]
在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为r
38
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0381]
在一些实施方案中，r
37
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
37
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
37
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
37
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
37
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
37
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
37
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
37
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
37
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
37
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ochbr2。在一些实施
方案中，r
37
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
37
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
37
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
37
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
37
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
37
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
37
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
37
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
37
独立地为-f。在一些实施方案中，r
37
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
37
独立地为-br。在一些实施方案中，r
37
独立地为-i。
[0382]
在一些实施方案中，r
38
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0383]
在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0384]
在一些实施方案中，r
38
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
38
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
38
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
38
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
38
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
38
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
38
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
38
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
38
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
38
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
38
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
38
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
38
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
38
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
38
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
38
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
38
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
38
独立地为-f。在一些实施方案中，r
38
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
38
独立地为-br。在一些实施方案中，r
38
独立地为-i。
[0385]
在一些实施方案中，r
6a
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0386]
在一些实施方案中，r
6b
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0387]
在一些实施方案中，r
6c
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0388]
在一些实施方案中，r
6d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0389]
在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0390]
在一些实施方案中，r
6a
、r
6b
、r
6c
和r
6d
独立地为氢、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、r
36
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
36
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
36
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
36
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
36
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
36
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成r
36
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者r
36
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成r
36
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，键合至同一氮原子的r
6a
和r
6b
取代基独立地接合以形成r
36
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为r
36
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0396]
在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
6c
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
6c
独立地为氢。
[0397]
在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷
基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为r
36
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0398]
在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
6d
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
6d
独立地为氢。
[0399]
在一些实施方案中，l5独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、＝n-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环
烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5是键。在一些实施方案中，l5独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l5独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l5独立地为-nh-。在一些实施方案中，l5独立地为-o-。在一些实施方案中，l5独立地为-s-。在一些实施方案中，l5独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l5独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l5独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l5独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l5独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l5独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l5独立地为键。在一些实施方案中，l5独立地为-nr
5-。在一些实施方案中，l5独立地为＝n-。在一些实施方案中，l5独立地为-c(o)nr
5-。在一些实施方案中，l5独立地为-nr5c(o)-。在一些实施方案中，l5独立地为-nr5c(o)nh-。在一些实施方案中，l5独立地为-nhc(o)nr
5-。
[0400]
在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l5是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0401]
在一些实施方案中，l5独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、＝n-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
47
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
47
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
47
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
47
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
47
取代的或未取代的亚芳基(例
如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
47
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0402]
在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5是r
47
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l5是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0403]
在一些实施方案中，r
47
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0404]
在一些实施方案中，r
47
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
47
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
47
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
47
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
47
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
47
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
47
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
47
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
47
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
47
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
47
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
47
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
47
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
47
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
47
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
47
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
47
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
47
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
47
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
47
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
47
独立地为-f。在一些实施方案中，r
47
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
47
独立地为-br。在一些实施方案中，r
47
独立地为-i。
[0405]
在一些实施方案中，l6独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、＝n-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6是键。在一些实施方案中，l6独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l6独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l6独立地为-nh-。在一些实施方案中，l6独立地为-o-。在一些实施方案中，l6独立地为-s-。在一些实施方案中，l6独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l6独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l6独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l6独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l6独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l6独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l6独立地为键。在一些
实施方案中，l6独立地为-nr
6-。在一些实施方案中，l6独立地为＝n-。在一些实施方案中，l6独立地为-c(o)nr
6-。在一些实施方案中，l6独立地为-nr6c(o)-。在一些实施方案中，l6独立地为-nr6c(o)nh-。在一些实施方案中，l6独立地为-nhc(o)nr
6-。
[0406]
在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l6是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0407]
在一些实施方案中，l6独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、＝n-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
48
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
48
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
48
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
48
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
48
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
48
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、＝n-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0408]
在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6是r
48
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l6是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0409]
在一些实施方案中，r
48
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0410]
在一些实施方案中，r
48
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
48
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
48
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
48
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
48
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
48
独立
地为-sh。在一些实施方案中，r
48
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
48
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
48
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
48
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
48
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
48
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
48
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
48
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
48
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
48
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
48
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
48
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
48
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
48
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
48
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
48
独立地为-f。在一些实施方案中，r
48
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
48
独立地为-br。在一些实施方案中，r
48
独立地为-i。
[0411]
在一些实施方案中，x独立地为-f。在一些实施方案中，x独立地为-cl。在一些实施方案中，x独立地为-br。在一些实施方案中，x独立地为-i。在一些实施方案中，x1独立地为-f。在一些实施方案中，x1独立地为-cl。在一些实施方案中，x1独立地为-br。在一些实施方案中，x1独立地为-i。在一些实施方案中，x2独立地为-f。在一些实施方案中，x2独立地为-cl。在一些实施方案中，x2独立地为-br。在一些实施方案中，x2独立地为-i。在一些实施方案中，x3独立地为-f。在一些实施方案中，x3独立地为-cl。在一些实施方案中，x3独立地为-br。在一些实施方案中，x3独立地为-i。在一些实施方案中，x4独立地为-f。在一些实施方案中，x4独立地为-cl。在一些实施方案中，x4独立地为-br。在一些实施方案中，x4独立地为-i。在一些实施方案中，x5独立地为-f。在一些实施方案中，x5独立地为-cl。在一些实施方案中，x5独立地为-br。在一些实施方案中，x5独立地为-i。在一些实施方案中，x6独立地为-f。在一些实施方案中，x6独立地为-cl。在一些实施方案中，x6独立地为-br。在一些实施方案中，x6独立地为-i。
[0412]
在一些实施方案中，n1独立地为0。在一些实施方案中，n1独立地为1。在一些实施方案中，n1独立地为2。在一些实施方案中，n1独立地为3。在一些实施方案中，n1独立地为4。在一些实施方案中，n2独立地为0。在一些实施方案中，n2独立地为1。在一些实施方案中，n2独立地为2。在一些实施方案中，n2独立地为3。在一些实施方案中，n2独立地为4。在一些实施方案中，n3独立地为0。在一些实施方案中，n3独立地为1。在一些实施方案中，n3独立地为2。在一些实施方案中，n3独立地为3。在一些实施方案中，n3独立地为4。
[0413]
在一些实施方案中，m1独立地为1。在一些实施方案中，m1独立地为2。在一些实施方案中，m2独立地为1。在一些实施方案中，m2独立地为2。在一些实施方案中，m3独立地为1。在一些实施方案中，m3独立地为2。
[0414]
在一些实施方案中，v1独立地为1。在一些实施方案中，v1独立地为2。在一些实施
方案中，v2独立地为1。在一些实施方案中，v2独立地为2。在一些实施方案中，v3独立地为1。在一些实施方案中，v3独立地为2。
[0415]
在一些实施方案中，z1独立地为0。在一些实施方案中，z1独立地为1。在一些实施方案中，z1独立地为2。在一些实施方案中，z1独立地为3。在一些实施方案中，z1独立地为4。在一些实施方案中，z1独立地为5。在一些实施方案中，z1独立地为6。在一些实施方案中，z1独立地为7。在一些实施方案中，z1独立地为8。在一些实施方案中，z1独立地为9。在一些实施方案中，z1独立地为10。在一些实施方案中，z1独立地为11。在一些实施方案中，z1独立地为12。
[0416]
在一些实施方案中，z3独立地为0。在一些实施方案中，z3独立地为1。在一些实施方案中，z3独立地为2。在一些实施方案中，z3独立地为3。在一些实施方案中，z3独立地为4。
[0417]
在一些实施方案中，z是o、s或so2。在一些实施方案中，z是o。在一些实施方案中，z是s。在一些实施方案中，z是so2。
[0418]
在一些实施方案中，w是o、nh、nr1或ch2。在一些实施方案中，w是o。在一些实施方案中，w是nh。在一些实施方案中，w是nr1。在一些实施方案中，w是ch2。应理解，在w是ch2时，w任选地被1-2个r1取代基取代。在一些实施方案中，w是chr1。在一些实施方案中，w是cr1r1。
[0419]
在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
[0420]
如果取代基(例如，r1或r3)对于环烷基环、杂环状环或芳香族环(例如，芳基、杂芳基、亚芳基或亚杂芳基)是漂浮的，应理解其遵从化学价规则。
[0421]
本领域技术人员将理解，在化合物或化合物属(例如，本文所述的属)按所有化合价都被填满的独立化合物的名称或式来描述时，将按照使用所述化合物的情况来指示一个或多个化合价。例如，在如本文所述的化合物(例如，细胞组分结合剂或靶向自噬蛋白结合剂)经由接头连接(例如，键合)时，应理解所述化合物表示独立化合物的单价形式。本文提供的化合物可以被描绘为所有化合价都被填满的独立化合物。然而，在其意图为单价化合物(例如，单价靶向自噬蛋白结合剂)时，应理解，可以去除取代基(例如，氢、卤素、甲基、r1、r2或r3)以适应接头。
[0422]
应理解，在如说明书中任何地方所示的化合物经由接头连接(例如，键合)至另一部分时，在用与连接至另一部分的接头的键替代取代基(例如，氢或卤素)后，所述化合物意图在任何附接点是独立化合物的单价形式。
[0423]
应理解，在如说明书中任何地方(例如，在表1中)所示的化合物连接(例如，键合)至接头时，应理解在用与接头的键替代取代基(例如，氢或卤素)后，所述化合物意图在任何附接点是独立化合物的单价形式。在一些实施方案中，靶向自噬结合剂是表1中的化合物。在一些实施方案中，单价靶向自噬结合剂是表1中的化合物的单价形式。表1.
[0424]
在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物的衍生物、类似物或前药。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物的衍生物。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物的类似物。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物的前药。
[0425]
应理解，除非在化学结构或名称中明确指示立体化学，否则所述结构或名称意图包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体。类似地，如果在化学结构或名称中明确指示立体化学，则应理解，除非另有指示，否则本公开文本包括所指示化合物的所有立体异构体。
[0426]
在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂能够接触自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，靶向自噬结合剂能够结合(例如，共价结合)自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，单价靶向自噬结合剂能够接触自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，单价靶向自噬结合剂能够结合(例如，共价结合)自噬衔接蛋白。
[0427]
在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够接触自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够接触自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，自噬衔接蛋白是p62/sqstm1，或其类似物、衍生物、片段或同系物。在一些实施方案中，自噬衔接蛋白是人p62/sqstm1。
[0428]
在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸。在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸。在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的氨基酸。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够接触对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的氨基酸。
[0429]
在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸形成共价键。在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸形成共价键。在一些实施方案中，靶向自噬蛋白结合剂(例如，自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的氨基酸形成共价键。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸形成共价键。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸形成共价键。在一些实施方案中，单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)能够与对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的
氨基酸形成共价键。接头
[0430]
在一些实施方案中，二价接头将单价细胞组分结合剂结合至单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)。应理解，单价细胞组分结合剂在任何位置结合至二价接头，条件是所得共价键是根据化学领域中已知的化学价的标准规则来构建。应理解，单价靶向自噬蛋白结合剂在任何位置连接至二价接头，条件是所得共价键是根据化学领域中已知的化学价的标准规则来构建。
[0431]
在一些实施方案中，二价接头具有式-l
1-l
2-l
3-l
4-。
[0432]
在一些实施方案中，l1直接连接至单价靶向自噬蛋白结合剂(例如，单价自噬衔接蛋白结合剂)。在一些实施方案中，l1是-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的亚杂芳基或者生物缀合物接头。在一些实施方案中，l1是-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，l1是生物缀合物接头。
[0433]
在一些实施方案中，l2是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的亚杂芳基或者生物缀合物接头。在一些实施方案中，l2是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，l2是生物缀合物接头。
[0434]
在一些实施方案中，l3是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的亚杂芳基或者生物缀合物接头。在一些实施方案中，l3是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，l3是生物缀合物接头。
[0435]
在一些实施方案中，l4是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的亚杂芳基或者生物缀合物接头。在一些实施方案中，l4是键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷
基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，l4是生物缀合物接头。
[0436]
在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-o-l
2-l
3-l
4-，并且l2、l3和l4如本文所述。在一些实施方案中，二价接头具有式-o-l
2-l
3-o-，并且l2和l3如本文所述。在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-l
1-l
2-l
3-o-，并且l1、l2和l3如本文所述。在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-o-l
2-l
3-o-，l2是r
44
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)，l3是r
45
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)，并且r
44
和r
45
如本文所述。在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-o-l
2-l
3-o-，l2是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)，并且l3是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-o-l
2-o-，l2是r
44
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)，并且r
44
如本文所述。在一些实施方案中，二价接头-l
1-l
2-l
3-l
4-具有式-o-l
2-l
3-o-，l3是键，l2是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是r
44
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)；并且r
44
如本文所述。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是r
44
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)；并且r
44
如本文所述。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是r
44
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)；并且r
44
是氧代基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至8元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至6元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至4元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至12元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至10元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的2至8元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的4至12元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的4至10元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的6至12元亚杂烷基。在式-l
1-l
2-l
3-l
4-的二价接头的一些实施方案中；l1、l3和l4是键；l2是未取代的8至12元亚杂烷基。
[0437]
在一些实施方案中，接头是以下申请中所述的接头：us20160272639a1、wo 2017079723a1、us 20130190340a1或wo 2013106643a2，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，接头为
在一些实施方案中，接头为：
在一些实施方案中，接头为
[0438]
在一些实施方案中，l1独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l1独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l1独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l1独立地为-nh-。在一些实施方案中，l1独立地为-o-。在一些实施方案中，l1独立地为-s-。在一些实施方案中，l1独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l1独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l1独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l1独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l1独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l1独立地为-oc(o)-。
[0439]
在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l1是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l1是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l1是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0443]
在一些实施方案中，r
43
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
43
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
43
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
43
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
43
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
43
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
43
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
43
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
43
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
43
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
43
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
43
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
43
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
43
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
43
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
43
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
43
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
43
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
43
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
43
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
43
独立地为-f。在一些实施方案中，r
43
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
43
独立地为-br。在一些实施方案中，r
43
独立地为-i。
[0444]
在一些实施方案中，l2独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l2独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l2独立地为-nh-。在一些实施方案中，l2独立地为-o-。在一些
实施方案中，l2独立地为-s-。在一些实施方案中，l2独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l2独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l2独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l2独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l2独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l2独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l2独立地为键。
[0445]
在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l2是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0446]
在一些实施方案中，l2独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
44
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
44
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
44
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
44
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
44
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
44
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0447]
在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2是r
44
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l2是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0448]r44
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0449]
在一些实施方案中，r
44
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
44
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
44
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
44
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
44
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
44
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
44
独立地为-so4h。在
一些实施方案中，r
44
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
44
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
44
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
44
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
44
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
44
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
44
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
44
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
44
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
44
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
44
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
44
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
44
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
44
独立地为-f。在一些实施方案中，r
44
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
44
独立地为-br。在一些实施方案中，r
44
独立地为-i。
[0450]
在一些实施方案中，l3独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l3独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l3独立地为-nh-。在一些实施方案中，l3独立地为-o-。在一些实施方案中，l3独立地为-s-。在一些实施方案中，l3独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l3独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l3独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l3独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l3独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l3独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l3独立地为键。
[0451]
在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l3是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0452]
在一些实施方案中，l3独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
45
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
45
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
45
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
45
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
45
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
45
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0453]
在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂
环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3是r
45
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l3是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0454]
在一些实施方案中，r
45
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0455]
在一些实施方案中，r
45
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
45
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
45
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
45
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
45
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
45
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
45
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
45
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
45
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
45
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
45
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
45
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
45
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
45
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
45
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
45
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
45
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
45
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
45
独立地为未取代的丁基。在一些实
施方案中，r
45
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
45
独立地为-f。在一些实施方案中，r
45
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
45
独立地为-br。在一些实施方案中，r
45
独立地为-i。
[0456]
在一些实施方案中，l4独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或者取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4独立地为-s(o)
2-。在一些实施方案中，l4独立地为-s(o)-。在一些实施方案中，l4独立地为-nh-。在一些实施方案中，l4独立地为-o-。在一些实施方案中，l4独立地为-s-。在一些实施方案中，l4独立地为-c(o)-。在一些实施方案中，l4独立地为-c(o)nh-。在一些实施方案中，l4独立地为-nhc(o)-。在一些实施方案中，l4独立地为-nhc(o)nh-。在一些实施方案中，l4独立地为-c(o)o-。在一些实施方案中，l4独立地为-oc(o)-。在一些实施方案中，l4独立地为键。
[0457]
在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基亚苯基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l4是取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4是取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0458]
在一些实施方案中，l4独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r
46
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚
烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、r
46
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、r
46
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、r
46
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、r
46
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或r
46
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4独立地为键、-s(o)
2-、-s(o)-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)、未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)、未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0459]
在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚烷基(例如，c
1-c8亚烷基、c
1-c6亚烷基或c
1-c4亚烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚环烷基(例如，c
3-c8亚环烷基、c
3-c6亚环烷基或c
5-c6亚环烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚芳基(例如，c
6-c
10
亚芳基、c
10
亚芳基或亚苯基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4是r
46
取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在一些实施方案中，l4是未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
[0460]r46
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元
杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0461]
在一些实施方案中，r
46
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
46
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
46
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
46
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
46
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
46
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
46
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
46
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
46
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
46
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
46
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
46
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
46
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
46
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
46
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
46
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
46
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
46
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
46
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
46
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
46
独立地为-f。在一些实施方案中，r
46
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
46
独立地为-br。在一些实施方案中，r
46
独立地为-i。细胞组分结合剂
[0462]
在一些实施方案中，细胞组分结合剂是本文所述的化合物。在一些实施方案中，细胞组分结合剂是寡核苷酸(例如，dna、rna或sirna)、蛋白质(例如，抗体或抗体片段)或者化合物(例如，本文所述的化合物)。
[0463]
在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、病毒、脂滴、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质。在一些实施方案中，细胞组分是离子。在一些实施方案中，细胞组分是脂质。在一些实施方案中，细胞组分是核酸。在一些实施方案中，细胞组分是核苷酸。在一些实施方案中，细胞组分是氨基酸。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质。在一些实施方案中，细胞组分是颗粒。在一些实施方案中，细胞组分是细胞器。在一些实施方案中，细胞组分是细胞区室。在一些实施方案中，细胞组分是微生物。在一
些实施方案中，细胞组分是囊泡。在一些实施方案中，细胞组分是小分子。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质复合物。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体。在一些实施方案中，细胞组分是大分子。在一些实施方案中，细胞组分是脂滴。在一些实施方案中，细胞组分是病毒。
[0464]
在一些实施方案中，包括共价结合至单价靶向自噬蛋白结合剂的单价细胞组分结合剂的化合物包括多种任选地不同的单价靶向自噬蛋白结合剂。
[0465]
在一些实施方案中，细胞组分是离子(例如，na
+
、mg
+
、cu
+
、cu
2+
、zn
2+
、mn
2+
、fe
2+
和co
2+
)。在一些实施方案中，细胞组分是多糖。在一些实施方案中，细胞组分是脂质(例如，脂肪、蜡、固醇、脂溶性维生素如维生素a、d、e和k、单甘油酯、二甘油酯、甘油三酯或磷脂)。在一些实施方案中，细胞组分是核酸(例如，dna或rna)。在一些实施方案中，细胞组分是核苷酸。在一些实施方案中，细胞组分是氨基酸。在一些实施方案中，细胞组分是颗粒(例如，纳米颗粒)。在一些实施方案中，细胞组分是多种纤维(例如，石棉纤维)。在一些实施方案中，细胞组分是细胞器(例如，线粒体、过氧化物酶体、质体、内质网、鞭毛或高尔基体)。在一些实施方案中，细胞组分是细胞区室。在一些实施方案中，细胞组分是微生物(例如，细菌、病毒或真菌)。在一些实施方案中，细胞组分是病毒。在一些实施方案中，细胞组分是囊泡(例如，溶酶体、过氧化物酶体)。在一些实施方案中，细胞组分是小分子。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质复合物。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体。在一些实施方案中，细胞组分是大分子。在一些实施方案中，细胞组分是生物分子。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体、可溶蛋白质、中体环、受损的线粒体、过氧化物酶体、细胞内细菌、吞噬膜残余部分或病毒衣壳蛋白。在一些实施方案中，细胞组分是错误折叠的蛋白质。
[0466]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
[0467]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0468]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些
实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0469]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
49
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
49
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
49
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
49
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或r
49
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0470]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂环烷基(例如，
3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是r
49
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0471]
在一些实施方案中，r
49
独立地为氧代基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、r
50
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、r
50
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
50
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
50
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
50
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
50
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
49
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0472]
在一些实施方案中，r
49
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
49
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
49
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
49
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
49
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
49
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
49
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
49
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
49
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
49
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
49
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
49
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
49
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
49
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，
烷基)、r
51
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、r
51
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、r
51
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、r
51
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者r
51
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0475]
在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为r
51
取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0476]
在一些实施方案中，r
50
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
50
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-cbr3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ch2cl。在一些实施
方案中，r
50
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
50
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
50
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
50
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
50
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
50
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
50
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
50
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
50
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
50
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
50
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
50
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
50
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
50
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
50
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
50
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
50
独立地为-f。在一些实施方案中，r
50
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
50
独立地为-br。在一些实施方案中，r
50
独立地为-i。
[0477]
在一些实施方案中，r
51
独立地为氧代基、卤素、-cf3、-cbr3、-ccl3、-ci3、-chf2、-chbr2、-chcl2、-chi2、-ch2f、-ch2br、-ch2cl、-ch2i、-ocf3、-ocbr3、-occl3、-oci3、-ochf2、-ochbr2、-ochcl2、-ochi2、-och2f、-och2br、-och2cl、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或者未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0478]
在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
[0479]
在一些实施方案中，r
51
独立地为氧代基。在一些实施方案中，r
51
独立地为卤素。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ccl3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-cbr3。在一些实施方
案中，r
51
独立地为-cf3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ci3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-chcl2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-chbr2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-chf2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-chi2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch2cl。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch2br。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch2f。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch2i。在一些实施方案中，r
51
独立地为-cn。在一些实施方案中，r
51
独立地为-oh。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-cooh。在一些实施方案中，r
51
独立地为-conh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-no2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-sh。在一些实施方案中，r
51
独立地为-so3h。在一些实施方案中，r
51
独立地为-so4h。在一些实施方案中，r
51
独立地为-so2nh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhnh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-onh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhc(o)nhnh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhc(o)nh2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhso2h。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhc(o)h。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhc(o)oh。在一些实施方案中，r
51
独立地为-nhoh。在一些实施方案中，r
51
独立地为-occl3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ocf3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ocbr3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-oci3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ochcl2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ochbr2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ochi2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ochf2。在一些实施方案中，r
51
独立地为-och2cl。在一些实施方案中，r
51
独立地为-och2br。在一些实施方案中，r
51
独立地为-och2i。在一些实施方案中，r
51
独立地为-och2f。在一些实施方案中，r
51
独立地为-n3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-och3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch3。在一些实施方案中，r
51
独立地为-ch2ch3。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的丙基。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的丁基。在一些实施方案中，r
51
独立地为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，r
51
独立地为-f。在一些实施方案中，r
51
独立地为-cl。在一些实施方案中，r
51
独立地为-br。在一些实施方案中，r
51
独立地为-i。
[0480]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质brd4。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质硫磺素t。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质淀粉样蛋白β斑块。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合含布罗莫结构域蛋白4(brd4)、kras、myc原癌基因蛋白(myc)、yes相关蛋白1(yap)、tafazzin(taz)、连环素β-1(ctnnb1)、淀粉样前体蛋白(app)、亨廷顿蛋白(htt)、α-突触核蛋白(snca)、核因子(红系来源的2)样2(nrf2)或微管相关蛋白τ(mapt)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体(例如，htt、app、snca或mapt)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合pten诱导的推定激酶1(pink1)、自噬相关蛋白32(atg32)；延伸的突出结合蛋白-1(esyt1)、延伸的突出结合蛋白-2(esyt2)、磷脂酰肌醇3激酶催化亚基3型(pi3kc3)、ras相关蛋白rab-10(rab10)或脂肪三酰甘油脂肪酶(atgl)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合微生物。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合病毒。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合脂滴。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合细菌细胞表面聚糖或细菌细胞表面蛋白。
[0481]
在一些实施方案中，蛋白质聚集体是β淀粉样蛋白、淀粉样前体蛋白、iapp(胰岛淀粉素)、α-突触核蛋白、prpsc、prpsc、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白ai、血清淀
粉样蛋白a、medin、催乳素、甲状腺素视黄质运载蛋白、溶菌酶、β-2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、β淀粉样蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链al或s-ibm。
[0482]
在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括β淀粉样蛋白、淀粉样前体蛋白、iapp(胰岛淀粉素)、α-突触核蛋白、prpsc、prpsc、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白ai、血清淀粉样蛋白a、medin、催乳素、甲状腺素视黄质运载蛋白、溶菌酶、β-2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、β淀粉样蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链al或s-ibm。
[0483]
在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括β淀粉样蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括淀粉样前体蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括iapp(胰岛淀粉素)。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括α-突触核蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括prpsc。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括prpsc。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括亨廷顿蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括降钙素。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括心房钠尿肽。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括载脂蛋白ai。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括血清淀粉样蛋白a。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括medin。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括催乳素。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括甲状腺素视黄质运载蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括溶菌酶。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括β-2微球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括凝溶胶蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括角膜上皮蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括β淀粉样蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括免疫球蛋白轻链al。在一些实施方案中，蛋白质聚集体包括s-ibm。
[0484]
在一些实施方案中，蛋白质聚集体是β淀粉样蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是淀粉样前体蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是iapp(胰岛淀粉素)。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是α-突触核蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是prpsc。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是prpsc。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是亨廷顿蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是降钙素。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是心房钠尿肽。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是载脂蛋白ai。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是血清淀粉样蛋白a。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是medin。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是催乳素。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是甲状腺素视黄质运载蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是溶菌酶。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是β-2微球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是凝溶胶蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是角膜上皮蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是β淀粉样蛋白。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是免疫球蛋白轻链al。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是s-ibm。
[0485]
在一些实施方案中，蛋白质聚集体是亨廷顿蛋白聚集体。在一些实施方案中，蛋白质聚集体是聚q亨廷顿蛋白聚集体。
[0486]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合亨廷顿蛋白聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合聚q亨廷顿蛋白聚集体。
[0487]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合brd4。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合kras。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合myc。在
一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合yap。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合taz。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合ctnnb1。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合app。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合htt。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合snca。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合nrf2。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合或mapt。
[0488]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合htt。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合app。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合snca。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合mapt。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合pink1。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合atg32。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合esyt。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合pi3kc3。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合rab10。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合或atgl。
[0489]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂具有下式：
[0490]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂具有下式：案中，单价细胞组分结合剂具有下式：
[0491]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是硫磺素或其衍生物的单价形式。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂具有下式：
[0492]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是硫磺素或其衍生物的单价形式。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂是下式的单价形式：组分结合剂是下式的单价形式：
[0493]
在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂能够结合蛋白质聚集体。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂具有下式：自噬衔接蛋白
[0494]
在另一方面，本文提供一种共价键合至本文所述的化合物的自噬衔接蛋白(例如，p62)。在一些实施方案中，所述化合物共价键合至所述蛋白质的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，所述化合物不可逆地共价键合至所述蛋白质的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，所述化合物是靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)，例如包括单价细胞组分结合剂(例如，如本文所述)和单价自噬衔接蛋白结合剂(例如，如本文所述)的化合物。
[0495]
在一些实施方案中，所述化合物共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸。在一些实施方案中，所述化合物共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸。在一些实施方案中，所述化合物共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的氨基酸。
[0496]
在另一方面，本文提供一种共价键合至本文所述的化合物的片段(例如，部分、片段的部分)的自噬衔接蛋白(例如，p62)。
[0497]
在一些实施方案中，所述化合物片段共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸。在一些实施方案中，所述化合物片段共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸。在一些实施方案中，所述化合物片段共价(例如，不可逆地)键合至对应于人p62/sqstm1蛋白的c113的氨基酸。
[0498]
在一些实施方案中，共价键合至自噬衔接蛋白结合剂或本文所述化合物的自噬衔接蛋白是自噬衔接蛋白与自噬衔接蛋白结合剂或本文所述化合物之间的反应的产物。应理解，共价键合的自噬衔接蛋白和自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)是反应物自噬衔接蛋白和自噬衔接蛋白结合剂或化合物的残余部分，其中每种反应物现在参与自噬衔接蛋白与自噬衔接蛋白结合剂或化合物之间的共价键。在共价键合的自噬衔接蛋白和本文所述化合物的一些实施方案中，e取代基的残余部分是接头，所述接头包括自噬衔接蛋白与本文所述的化合物的其余部分之间的共价键。本领域普通技术人员将理解，在自噬衔接蛋白共价键合至自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)时，所述自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)形成预反应的自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)的残余部分，其中一键将所述自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)的残余部分连接至所述自噬衔接蛋白的残余部分(例如，半胱氨酸硫、对应于人p62/sqstm1蛋白的c26的氨基酸的硫、对应于人p62/sqstm1蛋白的c27的氨基酸的硫、人p62/sqstm1蛋白的c26的硫、人p62/sqstm1蛋白的c27的硫、人p62/sqstm1蛋白的c113的硫)。自噬衔接蛋白结合剂(例如，本文所述的化合物)的残余部分也可以被称为自噬衔接蛋白结合剂的一部分。iii.药物组合物
[0499]
在另一方面，本文提供一种包括本文所述的化合物(例如，靶向自噬降解剂)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0500]
在一些实施方案中，药物组合物包括有效量的所述化合物。在一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量所述化合物。在一些实施方案中，药物组合物包括第二药剂。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的第二药剂。
[0501]
药物组合物可以包括本文所公开的调节剂的光学异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。药物组合物中包括的化合物可以共价附接至载体部分。可替代地，药物组合物中包括的化合物没有共价连接至载体部分。
[0502]
在另一方面，本文提供包括靶向自噬降解剂(例如，如本文所述或者本文所述的化合物)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0503]
在一些实施方案中，药物组合物包括有效量的靶向自噬降解剂。在一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的靶向自噬降解剂。在一些实施方案中，药物组合物包括第二药剂。在药物组合物的一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的第二药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗神经系统变性疾病(例如，亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病)的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗与蛋白质聚集体相关的疾病的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗代谢疾病的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗感染性疾病的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗炎性疾病的药剂。在一些实施方案中，第二药剂是用于治疗亨廷顿病的药剂。iv.用于治疗疾病的方法
[0504]
在另一方面，本文提供一种用于治疗与细胞组分(例如，细胞组分的异常水平)相关的疾病的方法，所述方法包括使所述细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。靶向自噬降解剂包括本文所述的任何化合物，其中单价靶向自噬蛋白结合剂是以下的单价形式：式(a)、(b)、(c)、(i)、(i-a)、(ii)、(ii-a)、(ii-b)、(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)、(iii-h)、(iii-i)、(iii-j)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(iv-c)、(iv-d)、(iv-e)、(iv-f)、(iv-g)、(iv-h)、(iv-i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(v-c)、(v-d)、(v-e)、(v-f)、(v-g)、(v-h)、(vi)、(vi-a)、(vi-b)、(vi-c)、(vi-d)、(vi-g)、(vi-h)、(vii)或(vii-a)，或其任何变体或实施方案。在另一方面，本文提供一种用于治疗与细胞组分(例如，细胞组分的异常水平)相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
[0505]
在另一方面，本文提供一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括使与癌症相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0506]
在另一方面，本文提供一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。
[0507]
在另一方面，本文提供一种用于治疗神经系统变性疾病的方法，所述方法包括使与所述神经系统变性疾病相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0508]
在另一方面，本文提供一种用于治疗神经系统变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗神经系统变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，所述神经系统变性疾病是亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病。
[0509]
在另一方面，本文提供一种用于治疗代谢疾病的方法，所述方法包括使与所述代
谢疾病相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0510]
在另一方面，本文提供一种用于治疗代谢疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗代谢疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。
[0511]
在另一方面，本文提供一种用于治疗感染性疾病的方法，所述方法包括使与所述感染性疾病相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0512]
在另一方面，本文提供一种用于治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。
[0513]
在另一方面，本文提供一种用于治疗自身免疫病的方法，所述方法包括使与所述自身免疫病相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0514]
在另一方面，本文提供一种用于治疗自身免疫病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗自身免疫病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。
[0515]
在另一方面，本文提供一种用于治疗炎性疾病的方法，所述方法包括使与所述炎性疾病相关的细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0516]
在另一方面，本文提供一种用于治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。
[0517]
在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)蛋白质(例如，brd4、kras、myc、yap、taz、ctnnb1、app、htt、snca、nrf2或mapt)的水平或活性。
[0518]
在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)蛋白质聚集体(例如，htt、app、snca或mapt)的水平或活性。
[0519]
在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与细胞器相关的蛋白质(例如，pink1、atg32、esyt、pi3kc3、rab10或atgl)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与线粒体相关的蛋白质(例如，atg32)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与内质网相关的蛋白质(例如，esyt或pi3kc3)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)细胞器的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)线粒体的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)内质网的水平或活性。
[0520]
本文所述的化合物可以单独施用至患者或者可以共施用至患者。共施用意欲包括单独或组合(超过一种化合物)地同时或依序施用化合物。因此，在期望时，制剂也可以与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解或抗癌剂)。
[0521]
在另一方面，本文提供一种用于治疗与蛋白质聚集体相关的疾病的方法，所述方
法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一方面，本文提供一种用于治疗与蛋白质聚集体相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是神经系统变性疾病(例如，亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病)。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是阿尔茨海默病，并且蛋白质聚集体是包括β淀粉样蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是2型糖尿病，并且蛋白质聚集体是包括iapp的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是帕金森病，并且蛋白质聚集体是包括α-突触核蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是传染性海绵状脑病，并且蛋白质聚集体是包括prp(例如，prp(sc))的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是致死性家族型失眠症，并且蛋白质聚集体是包括prp(例如，prp(sc))的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是亨廷顿病，并且蛋白质聚集体是包括亨廷顿蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是甲状腺髓样癌，并且蛋白质聚集体是包括降钙素的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是心律不齐(例如，孤立性心房淀粉样变性病)，并且蛋白质聚集体是包括心房钠尿肽的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是动脉粥样硬化，并且蛋白质聚集体是包括载脂蛋白a1的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是类风湿性关节炎，并且蛋白质聚集体是包括血清淀粉样蛋白a的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是主动脉内侧淀粉样蛋白，并且蛋白质聚集体是包括medin的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是催乳素瘤，并且蛋白质聚集体是包括催乳素的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是家族性淀粉样多发性神经病，并且蛋白质聚集体是包括甲状腺素视黄质运载蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是遗传性非神经病性系统性淀粉样变性病，并且蛋白质聚集体是包括溶菌酶的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是透析相关淀粉样变性病，并且蛋白质聚集体是包括β-2微球蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是芬兰淀粉样变性病，并且蛋白质聚集体是包括凝溶胶蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是网格状角膜营养不良，并且蛋白质聚集体是包括角膜上皮蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是脑淀粉样血管病，并且蛋白质聚集体是包括β淀粉样蛋白的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是脑淀粉样血管病(冰岛型)，并且蛋白质聚集体是包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病系统性al淀粉样变性病，并且蛋白质聚集体是包括免疫球蛋白轻链al的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是散发性包涵体肌炎，并且蛋白质聚集体是包括s-ibm的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是τ蛋白病，并且蛋白质聚集体是包括τ蛋白的聚集体。在一些实施方案中，所述τ蛋白病是原发性年龄相关的τ蛋白病、cte、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、与染色体17相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征、lytico-bodig病、神经节细胞胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒性脑病、结节性硬化症、泛酸激酶相关神经变性、脂褐质沉积症或皮克病。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是淀粉样变性病。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是蛋白质病(proteinopathy)。在一些实施方案中，
与蛋白质聚集体相关的疾病是肌萎缩侧索硬化，并且蛋白质聚集体是包括超氧化物歧化酶、tdp043、fus、c90rf72和/或泛素-2(ubqln2)的聚集体。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是三核苷酸重复障碍。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是突触核蛋白病。在一些实施方案中，与蛋白质聚集体相关的疾病是朊病毒病，并且蛋白质聚集体是包括朊病毒蛋白质的聚集体。在一些实施方案中，所述方法包括减少蛋白质聚集体(例如，降低聚集体大小、聚集体数量或聚集体出现率)。v.调节活性的方法
[0522]
在另一方面，本文提供一种降低细胞组分的水平的方法，所述方法包括使所述细胞组分与靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)接触。
[0523]
在一些实施方案中，靶向自噬降解剂(例如，如本文所述)包括单价细胞组分结合剂(例如，如本文所述)和单价自噬衔接蛋白结合剂(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，单价细胞组分结合剂和单价自噬衔接蛋白结合剂通过接头(例如，如本文所述)共价键合。
[0524]
在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质。在一些实施方案中，细胞组分是细胞器。在一些实施方案中，细胞组分是多种任选地不同的蛋白质的复合物。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质聚集体。在一些实施方案中，细胞组分是大分子。在一些实施方案中，细胞组分是离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、蛋白质、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、囊泡或小分子。
[0525]
在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与细胞器相关的蛋白质(例如，pink1atg32、esyt、pi3kc3、rab10或atgl)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与线粒体相关的蛋白质(例如，atg32)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)与内质网相关的蛋白质(例如，esyt或pi3kc3)的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)细胞器的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)线粒体的水平或活性。在一些实施方案中，所述方法包括调节(例如，相对于对照抑制)内质网的水平或活性。
[0526]
在另一方面，本文提供一种降低细胞组分的水平的方法，所述方法包括使所述细胞组分与靶向自噬降解剂接触，其中所述靶向自噬降解剂是本文所述的化合物。
[0527]
在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：a)允许包括细胞组分-靶向自噬降解剂-自噬衔接蛋白复合物的自噬体的形成；b)允许所述自噬体酸化；以及c)允许所述细胞组分的降解。vi.过程
[0528]
在另一方面，本文提供一种降低细胞组分的水平的方法，所述方法包括使细胞组分与靶向自噬降解剂接触；其中所述靶向自噬降解剂包含：i)单价自噬相关蛋白结合剂；ii)单价细胞组分结合剂；以及iii)直接键合至所述单价自噬相关蛋白结合剂和所述单价细胞组分结合剂的共价接头。
[0529]
在一些实施方案中，自噬相关蛋白是自噬衔接蛋白。在一些实施方案中，细胞组分是蛋白质、离子、脂质、核酸、核苷酸、氨基酸、颗粒、细胞器、细胞区室、微生物、病毒、囊泡、小分子、蛋白质复合物、蛋白质聚集体或大分子。
[0530]
在一些实施方案中，在接触之前，通过使细胞组分结合剂、接头和自噬相关蛋白结合剂反应以产生靶向自噬降解剂(例如，本文所述的化合物或组合物)来合成靶向自噬降解剂。
[0531]
在一些实施方案中，在接触之前，通过使细胞组分结合剂、接头和自噬相关蛋白结合剂共价反应以产生靶向自噬降解剂来合成靶向自噬降解剂。
[0532]
在一些实施方案中，在合成之前，鉴定自噬相关蛋白结合剂。在一些实施方案中，在合成之前，根据可定量特性(例如，结合能力、lipinski规则或抑制水平)来选择并评定自噬相关蛋白结合剂。
[0533]
在一些实施方案中，通过包括以下步骤的方法来鉴定自噬相关蛋白结合剂：i)将自噬相关蛋白与候选自噬相关蛋白结合剂的文库混合(例如，在反应容器中)；以及ii)鉴定结合至自噬相关蛋白的候选自噬相关蛋白结合剂。在一些实施方案中，候选自噬相关蛋白结合剂包含共价半胱氨酸修饰剂部分，并且通过检测自噬相关蛋白结合剂与自噬相关蛋白的共价结合将候选自噬相关蛋白结合剂鉴定为自噬相关蛋白结合剂。在一些实施方案中，候选自噬相关蛋白结合剂与自噬相关蛋白的共价结合的检测包括可检测标记的使用或共价结合的质谱检测。在一些实施方案中，在合成之前，鉴定细胞组分结合剂。
[0534]
在一些实施方案中，候选自噬相关蛋白结合剂与自噬相关蛋白的共价结合的检测包括使候选自噬相关蛋白结合剂在自噬相关蛋白中针对基于反应性的探针(例如，本文所述的探针)竞争。在一些实施方案中，所述检测包括以同位素方式比较探针修饰的自噬相关蛋白的轻与重的比率。
[0535]
在一些实施方案中，通过包括以下步骤的方法来鉴定细胞组分结合剂：i)将细胞组分蛋白与候选细胞组分结合剂混合；以及ii)鉴定结合至所述细胞组分的候选细胞组分结合剂。在一些实施方案中，候选细胞组分结合剂包含共价半胱氨酸修饰剂部分，并且通过检测细胞组分结合剂与细胞组分的共价结合将候选细胞组分结合剂鉴定为细胞组分结合剂。在一些实施方案中，候选细胞组分结合剂与细胞组分的共价结合的检测包括可检测标记的使用或共价结合的质谱检测。
[0536]
在一些实施方案中，在合成之前，修饰自噬相关蛋白结合剂以去除共价半胱氨酸修饰剂部分。
[0537]
在一些实施方案中，靶向自噬降解剂是如本文所述的化合物。实施例
[0538]
应理解，本公开文本仅通过举例进行，并且在不背离本公开文本的精神和范围的情况下，本领域的技术人员可以寻求对部分的组合和安排进行多种改变。合成实施例
[0539]
所描述的实施例中的化学反应可以容易地适于制备本文公开的许多其他化合物，并且用于制备本公开文本的化合物的替代方法被认为在本公开文本的范围内。例如，根据本公开文本的非示例性化合物的合成可以成功地通过对于本领域技术人员显而易见的修改，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用本领域已知的不同于所描述的试剂的其他合适的试剂，或通过对反应条件、试剂和起始材料进行常规修改来进行。可替代地，本文公开的或本领域已知的其他反应将被认为具有制备本公开文本的其他化合物的适用性。
[0540]
实施例中使用的缩写包括以下：
acn：乙腈dcm：二氯甲烷dmap：4-二甲基氨基吡啶dmso：二甲亚砜1h nmr：质子核磁共振hplc：高效液相色谱tfa：三氟乙酸实施例s1：化合物1的合成
[0541]
在0℃向n-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺(70.0mg，279.7umol，1eq.)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加吡啶(88.5mg，1.1mmol，4.0eq.)和dmap(3.4mg，28.0umol，0.1eq.)，之后添加2-氯乙酰氯(47.4mg，419.5umol，1.5eq.)。将混合物在25℃搅拌0.5h，然后浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：40％-70％，12min)纯化以得到呈黄色固体的2-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(1)(2.1mg，6.1umol，2.2％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.48(d,j＝3.3hz,1h),7.33(d,j＝3.7hz,1h),6.77(br d,j＝8.4hz,1h),6.57(d,j＝2.0hz,1h),6.42(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),5.28(br s,2h),4.70(s,2h),3.80(s,3h),3.70(s,3h).esi[m+na]＝349.0。实施例s2：化合物2的合成
[0542]
在0℃向n-苄基环己胺(90.0mg，475.4umol，1.0eq.)和tea(192.4mg，1.9mmol，4.0eq.)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(80.6mg，713.2umol，1.5eq.)。将混合物在25℃搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 80*25mm 3um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：44％-64％，7min)纯化以得到呈淡黄色油的n-苄基-2-氯-n-环己基乙酰胺(2)(35.7mg，120.2umol，25.3％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.46-7.12(m,5h),4.67-4.49(m,3h),4.18(s,1h),3.83-3.45(m,1h),1.76-1.49(m,5h),1.47-1.15(m,4h),1.10-0.89(m,1h).esi[m+h]＝266.0。实施例s3：化合物3的合成
[0543]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物3。
[0544]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的n-苄基-2-氯-n-(顺式-2-(羟甲基)环己基)乙酰胺(3)(12.8mg，40.9umol，10.5％)。纯化条件：柱：nano-micro kromasil c18 80*25mm 3um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：29％-59％，7min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.55-7.42(m,1h),7.41-7.32(m,1h),7.26(br d,j＝6.39hz,1h),7.16(br s,2h),4.99-4.64(m,1h),4.58-4.46(m,1h)，4.44-4.18(m,3h),4.16
–
3.97(m,1h),3.90(br d,j＝13.89hz,1h),3.64(br t,j＝9.26hz,1h),2.25-2.00(m,1h),1.97-1.55(m,3h),1.52-1.17(m,5h).esi[m+h]＝296.1。实施例s4：化合物4的合成
[0545]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物4。
[0546]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的n-苄基-2-氯-n-((1s,2s)-2-羟基环戊基)乙酰胺(4)(49.0mg，181.1umol，49.5％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-50％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.54-7.19(m,3h),7.17(br d,j＝7.3hz,2h),4.83-4.48(m,2h),4.40(d,j＝13.2hz,1h),4.28-4.04(m,2h),4.02-3.86(m,2h),1.88-1.63(m,2h),1.61-1.33(m,4h).esi[m+h]＝268.1。实施例s5：化合物5的合成
[0547]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物5。
[0548]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的n-苄基-2-氯-n-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)乙酰胺(5)(36.5mg，133.4umol，25.8％)。纯化条件：柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-50％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.49-7.05(m,5h),4.84-4.48(m,3h),4.44-4.17(m,3h),3.96-3.77(m,2h),3.56(br dd,j＝5.3,9.5hz,2h).esi[m+h]＝270.0。实施例s6：化合物6的合成
[0549]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物6。
[0550]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色固体的4-(2-氯-n-环丙基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6)(24.5mg，74.9umol，20.0％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.54(s,2h),4.08-3.81(m,3h),2.68(br s,3h),1.94-1.77(m,2h),1.62(br d,j＝10.9hz,2h),1.41(s,9h),0.92-0.78(m,4h).esi[m-tbu+h]＝261.1。实施例s7：化合物7的合成
[0551]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物7。
[0552]
在制备型hplc纯化后，获得呈浅黄色固体的4-(2-氯-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7)(20.0mg，55.4umol，22.5％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.41(s,2h),4.05-3.88(m,3h),3.81(br d,j＝8.6hz,2h),3.37(br s,1h),3.25(br s,1h),2.77(br s,2h),2.38(br d,j＝10.6hz,1h),1.82(br d,j＝7.2hz,1h),1.71-1.56(m,3h),1.41(s,11h),1.36-1.23(m,2h).esi[m-tbu+h]＝305.1。实施例s8：化合物8的合成
[0553]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物8。
[0554]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的4-(2-氯-n-异丙基乙酰胺基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(8)(26.8mg，77.4umol，22.0％)。纯化条件：柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.27(s,2h),4.04-3.91(m,1h),3.54(br d,j＝10.5hz,1h),3.29-2.91(m,3h),2.35(br d,j＝5.3hz,1h),1.98-1.61(m,3h),1.50(br s,2h),1.41(s,10h),
1.31(br d,j＝5.0hz,2h),1.14(br d,j＝4.4hz,4h).esi[m-tbu+h]＝277.1。实施例s9：化合物9的合成
[0555]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物9。
[0556]
在制备型hplc纯化后，获得呈白色固体的4-(2-氯-n-((5-(甲氧基羰基)-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9)(30.0mg，66.7umol，22.5％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-65％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.07-11.41(m,1h),6.81-6.64(m,1h),6.20-5.89(m,1h),4.66-4.32(m,4h),3.96(br s,3h),3.75(br d,j＝4.5hz,3h),2.86-2.57(m,2h),1.64-1.43(m,4h),1.42-1.32(m,9h).esi[m-boc+h]＝314.1。实施例s10：化合物2的合成
[0557]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物10。
[0558]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的n-苄基-2-氯-n-[(3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基]乙酰胺(10)(44.6mg，165.2umol，53.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.39
–
7.16(m,5h),4.86-4.45(m,3h),4.40-4.19(m,3h),3.94-3.73(m,2h),3.62-3.32(m,3h).esi[m+h]＝270.1。实施例s11：化合物11的合成
[0559]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物11。
[0560]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的n-苄基-n-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-2-氯-乙酰胺(11)(15.5mg，43.3umol，20.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-55％，12min。1h nmr(400mhz,
dmso-d6)δ＝7.40-7.04(m,10h),4.85(br d,j＝6.4hz,0.5h),4.66-4.18(m,7h),3.50-3.49(m,0.5h),3.32-3.25(m,0.5h),3.24-3.23(m,0.5h),2.64
–
2.61(m,1h),2.53-2.43(m,1h).esi[m+h]＝357.1。实施例s12：化合物12的合成
[0561]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物12。
[0562]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的(s)-叔丁基4-(2-氯乙酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(12)(45.0mg，143.9umol，30.8％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.71-4.09(m,3h),3.95-3.58(m,3h),3.03-2.69(m,3h),1.70-1.43(m,2h),1.42-1.26(m,9h),1.14-0.88(m,3h).esi[m-tbu+h]＝235.0。实施例s13：化合物13的合成
[0563]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物13。
[0564]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(2-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(13)(1.1mg，5.9umol，1.5％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.48-4.39(m,1h),4.30-4.17(m,1.5h),3.88-3.74(m,1h),3.52(br d,j＝16.1hz,0.5h),3.17-3.00(m,0.5h),2.79-2.63(m,0.5h),2.08-1.87(m,1h),1.82-1.54(m,3h),1.46-0.91(m,7h).esi[m+h]＝190.1。实施例s14：化合物14的合成
[0565]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物14。
[0566]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(14)(22.6mg，61.7umol，3.7％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-10％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
＝4.43(s,2h),4.06-3.95(m,1h),3.91-3.65(m,1h),3.63-3.51(m,4h),3.30-2.93(m,4h),2.24-1.99(m,2h),1.22(dt,j＝3.2,7.1hz,3h).esi[m+h]＝205.1。实施例s15：化合物15的合成
[0567]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物15。
[0568]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(15)(14.1mg，71.4umol，18.1％)。纯化条件：(柱：waters xbridge beh c18100*30mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：1％-20％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.58(br s,1h),4.38-4.27(m,2h),3.72-3.61(m,1h),3.52-3.44(m,2h),3.34-3.24(m,2h),1.92-1.69(m,2h),1.69-1.40(m,4h).esi[m+h]＝192.0。实施例s16：化合物16的合成
[0569]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物16。
[0570]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮(16)(29.0mg，105.9umol，49.1％)。纯化条件：柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.04(t,j＝3.7hz,1h),7.50-7.41(m,1h),6.72(br s,1h),4.36(s,1h),4.25(s,1h),3.86-3.78(m,1h),3.69-3.57(m,5h),3.46-3.42(m,1h),3.34(br d,j＝6.2hz,1h),1.92-1.72(m,2h).esi[m+h]＝272.1。实施例s17：化合物17的合成
[0571]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物17。
[0572]
在制备型hplc纯化后，在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的4-(2-氯乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸甲基酯(17)(11.7mg，50.1umol，13.9％)。纯化条件：(柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-30％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.39-4.30(m,2h),3.60-3.55(m,3h),3.55-3.47(m,4h),3.43(br d,j＝4.9hz,3h),3.35(br s,1h),1.80-1.59(m,2h).esi[m+h]＝235.1。实施例s18：化合物18的合成
[0573]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物18。
[0574]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色固体的4-(2-氯乙酰基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(18)(42.1mg，142.0umol，34.1％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：15％-45％，10min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝5.33(br s,1h),4.70-4.13(m,2h),4.09-3.64(m,4h),3.61-3.44(m,2h),3.30-3.11(m,1h),3.07-2.69(m,2h),1.38(br s,9h).esi[m-tbu+h]＝237.0。实施例s19：化合物19的合成
[0575]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物19。
[0576]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3,3-二氟氮杂环庚烷-1-基)乙酮(19)(1.3mg，6.5umol，1.6％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.50-4.37(m,2h),4.03-3.86(m,2h),3.59-3.45(m,2h),2.13-1.91(m,2h),1.79-1.49(m,4h).esi[m+h]＝212.1。实施例s20：化合物20的合成
[0577]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物20。
[0578]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(4-氟氮杂环庚烷-1-基)乙酮(20)(1.4mg，6.7umol，1.1％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-40％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.89-4.67(m,1h),4.50-4.30(m,2h),3.55-3.41(m,3h),3.42-3.41(m,1h),2.13-1.52(m,6h).esi[m+h]＝194.1。实施例s21：化合物21的合成
[0579]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物21。
[0580]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(4-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(21)(1.1mg，5.9umol，1.0％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.38-4.24(m,2h),3.68-3.59(m,0.5h),3.56-3.40(m,2h),3.32-3.25(m,1h),3.13(ddd,j＝3.2,10.1,13.6hz,0.5h),1.87-1.66(m,2h),1.64-1.39(m,3h),1.38-1.00(m,2h),0.93-0.83(m,3h).esi[m+h]＝190.1。实施例s22：化合物22的合成
[0581]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物22。
[0582]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酮(22)(1.3mg，6.5umol，1.0％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-27％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.46-4.32(m,2h),3.98-3.80(m,2h),3.80-3.64(m,2h),3.61-3.50(m,0.5h),3.45-3.41(m,0.5h),3.33(br d,j＝5.1hz,0.5h),3.22(ddd,j＝5.7,7.9,13.7hz,0.5h),3.06(dd,j＝9.8,14.4hz,0.5h),2.88(dd,j＝9.7,13.9hz,0.5h),1.92-1.70(m,2h),1.11-1.01(m,3h).esi[m+h]＝192.0。实施例s23：化合物23的合成
[0583]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物23。
[0584]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(4,4-二甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(23)(1.1mg，5.7umol，1.0％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-55％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.77(s,2h),3.90-3.81(m,4h),2.12(td,j＝6.1,11.9hz,1h),2.04(td,j＝6.1,11.9hz,1h),1.97-1.92(m,1h),1.84(td,j＝2.8,5.6hz,1h),1.80-1.72(m,2h),1.32(d,j＝7.5hz,6h).esi[m+h]＝204.0。实施例s24：化合物24的合成
[0585]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物24。
[0586]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的2-氯-1-(5-氟-4-羟基-4-(三氟甲基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮(24)(12.9mg，46.1umol，13.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝6.58(br s,1h),4.99-4.69(m,1h),4.45-4.31(m,2h),3.83(br dd,j＝2.5,14.4hz,0.5h),3.65-3.52(m,1h),3.50-3.43(m,2h),3.18-3.04(m,0.5h),2.49-2.22(m,1h),2.04-1.76(m,2h),1.69-1.53(m,1h).esi[m+h]＝278.1。实施例s25：化合物25的合成
[0587]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物25。
[0588]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的1-(2-氯乙酰基)-3-甲基氮杂环庚烷-3-甲酸乙基酯(25)(1.1mg，4.4umol，1.1％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-55％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.59-4.30(m,2h),4.14-3.90(m,2h),3.70-3.50(m,2h),3.44(t,j＝6.0hz,1h),3.30-3.19(m,1h),1.96-1.79(m,1h),1.77-1.49(m,4h),1.49-1.35(m,1h),1.21-1.13(m,3h),1.08(s,3h).esi[m+h]＝262.1。实施例s26：化合物26的合成
[0589]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物26。
[0590]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-3-甲基氮杂环庚烷-3-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(26)(20.0mg，56.7umol，31.3％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-65％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.45-7.23(m,5h),7.07(br t,j＝6.3hz,1h),5.08-5.00(m,2h),4.43-4.26(m,2h),3.54-3.46(m,1h),3.41-3.16(m,3h),3.03-2.92(m,1h),2.83(dd,j＝
5.7,13.7hz,1h),1.81-1.33(m,5h),1.30-1.17(m,1h),0.86-0.72(m,3h).esi[m+h]＝353.1。实施例s27：化合物27的合成
[0591]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物27。
[0592]
在制备型hplc纯化后，获得呈白色固体的((1-(2-氯乙酰基)氮杂环庚烷-3-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(27)(24.4mg，71.9umol，22.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-55％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.45-7.25(m,6h),5.02(d,j＝4.4hz,2h),4.39-4.18(m,2h),3.81-3.49(m,2h),3.35-3.11(m,1h),3.05-2.81(m,3h),1.86-1.49(m,5h),1.40-1.01(m,2h).esi[m+h]＝339.1。实施例s28：化合物28的合成
[0593]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物28。
[0594]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-3-甲基氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(28)(9.3mg，26.3umol，11.7％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-55％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.41-7.24(m,5h),5.01(s,2h),4.48-4.23(m,2h),3.75-3.56(m,1h),3.41-3.22(m,2h),3.17-3.05(m,1h),3.02-2.76(m,2h),2.21-2.03(m,1h),1.91-1.11(m,5h),0.73(dd,j＝6.9,18.3hz,3h).esi[m+h]＝353.1。实施例s29：化合物29的合成
[0595]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物29。
[0596]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3-氟-3-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(29)(1.9mg，9.0umol，3.0％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.54(d,j＝13.6hz,0.5h),4.40(d,j＝1.1hz,1h),4.20(d,j＝13.7hz,0.5h),4.05-3.87(m,1h),3.83-3.71(m,0.5h),3.66-3.41(m,2h),2.94(ddd,j＝5.0,9.0,13.7hz,0.5h),1.87-1.73(m,6h),1.72-1.45(m,3h).esi[m+h]＝208.0。实施例s30：化合物30的合成
[0597]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物30。
[0598]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-3-羟基氮杂环庚烷-3-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(30)(5.2mg，14.6umol，6.6％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-50％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.46-7.21(m,5h),5.16-4.96(m,2h),4.60(d,j＝13.2hz,1h),4.44-4.23(m,1h),4.02-3.93(m,1h),3.70-3.50(m,1h),3.32-3.24(m,1h),3.19-2.93(m,3h),2.82(br t,j＝8.7hz,1h),1.79-1.33(m,6h).esi[m+h]＝355.1。实施例s31：化合物31的合成
[0599]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物31。
[0600]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(31)(1.2mg，6.5umol，1.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-50％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.46-4.26(m,2h),3.78-3.50(m,2h),3.33-3.11(m,1h),2.92-2.66(m,1h),1.91-1.45(m,5h),1.41-1.07(m,2h),0.87(dd,j＝6.7,12.9hz,3h).esi[m+h]＝190.1。实施例s32：化合物32的合成
[0601]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物32。
[0602]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3-(氟甲基)-3-羟基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(32)(14.0mg，61.6umol，22.6％)。纯化条件：柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：1％-25％，8min。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝4.45-4.29(m,1h),4.22-4.03(m,2h),3.98-3.82(m,1h),3.78-3.44(m,2h),3.42-3.02(m,2h),2.10-1.48(m,6h).esi[m+h]＝224.0。实施例s33：化合物33的合成
[0603]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物33。
[0604]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-羟基-4-(三氟甲基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮(33)(2.6mg，9.8umol，4.3％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：5％-40％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝5.98-5.86(m,1h),4.46-4.30(m,2h),3.85(br d,j＝16.5hz,1h),3.65-3.42(m,2h),3.12-3.03(m,1h),2.11-1.44(m,6h).esi[m+h]＝260.0。实施例s34：化合物34的合成
[0605]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物34。
[0606]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-4-羟基氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(34)(30.0mg，83.6umol，13.4％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：15％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.43-7.27(m,5h),7.18-7.06(m,1h),5.03(s,2h),4.35(br s,1h),4.32(br s,1h),3.77-3.67(m,1h),3.55-3.26(m,3h),3.16-2.91(m,2h),2.08-1.80(m,1h),1.69-1.28(m,5h).esi[m+h]＝355.1。实施例s35：化合物35的合成
[0607]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物35。
[0608]
在制备型hplc纯化后，获得呈无色油的((1-(2-氯乙酰基)-4-甲基氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(35)(24.4mg，69.0umol，14.4％)。纯化条件：(柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-45％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.40-7.27(m,5h),5.03(s,2h),4.40-4.27(m,2h),3.47-3.22(m,4h),2.97-2.80(m,2h),1.80-1.60(m,2h),1.57(br dd,j＝5.4,9.0hz,1h),1.50-1.41(m,1h),1.33(br d,j＝7.7hz,2h),0.81(br d,j＝7.2hz,3h).esi[m+h]＝353.1。实施例s36：化合物36的合成
[0609]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物36。
[0610]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-氟-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(36)(1.1mg，5.3umol，1.8％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：15％-35％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.35-4.31(m,2h),3.49-3.43(m,2h),3.39-3.09(m,2h),2.07-1.53(m,6h),1.38-1.24(m,3h).esi[m+h]＝208.1。实施例s37：化合物37的合成
[0611]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物37。
[0612]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色固体的(1-(2-氯乙酰基)氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(37)(11.8mg，40.2umol，9.6％)。纯化条件：柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.07-6.66(m,1h),4.61-4.30(m,2h),3.86-3.39(m,4h),3.22-2.97(m,1h),1.85-1.50(m,4h),1.39(br d,j＝7.1hz,11h).esi[m-boc+h]＝191.1。实施例s38：化合物38的合成
[0613]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物38。
[0614]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-4-氟氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(38)(11.5mg，31.4umol，11.1％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-55％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.67-7.49(m,1h),7.43-7.23(m,5h),5.17-4.93(m,2h),4.49-4.30(m,2h),3.81-3.56(m,1h),3.46-3.31(m,2h),3.28-3.03(m,3h),2.08-1.45(m,6h).esi[m+h]＝357.1。实施例s39：化合物39的合成
[0615]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物39。
[0616]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(39)(1.1mg，5.4umol，1.0％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：2％-32％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.72-4.56(m,1h),4.44-4.32(m,1h),4.07-3.94(m,1h),3.69-3.45(m,1h),3.25-3.05(m,1h),2.85(ddd,j＝5.0,9.0,13.6hz,1h),1.79-1.46(m,5h),1.37(br d,j＝5.9hz,1h),1.20-1.04(m,3h).esi[m+h]＝206.1。实施例s40：化合物40的合成
[0617]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物40。
[0618]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(40)(1.2mg，5.2umol，1.1％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：17％-47％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.45-4.35(m,2h),3.67-3.49(m,3h),3.42-3.35(m,1h),2.40-2.01(m,3h),1.87-1.73(m,1h),1.62(br d,j＝1.6hz,1h),0.99(dd,j＝7.0,9.4hz,3h).esi[m+h]＝226.0。实施例s41：化合物41的合成
[0619]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物41。
[0620]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的((1-(2-氯乙酰基)-5-甲基氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(41)(9.2mg，23.9umol，7.34％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：28％-58％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.43-7.24(m,5h),5.01(d,j＝1.7hz,2h),4.50-4.26(m,2h),3.56-3.45(m,2h),3.44-3.26(m,2h),3.01-2.77(m,2h),2.04-1.85(m,1h),1.80-1.47(m,4h),1.43-1.24(m,1h),0.82(t,j＝7.2hz,3h).esi[m+h]＝353.1。实施例s42：化合物42的合成
[0621]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物42。
[0622]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的1-(2-氯乙酰基)-5-甲基氮杂环庚烷-4-酮(42)(8.7mg，42.0umol，7.6％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-30％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.56-4.25(m,2h),4.22-3.98(m,1h),3.89-3.59(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.33-3.28(m,1h),3.15-2.93(m,1h),2.71-2.53(m,2h),1.76-1.65(m,1h),1.59-1.16(m,1h),0.96(d,j＝6.6hz,3h).esi[m+h]＝204.1。实施例s43：化合物43的合成
[0623]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物43。
[0624]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4,4,5-三氟氮杂环庚烷-1-基)乙酮(43)(1.1mg，4.5umol，1.0％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-40％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝5.16-4.85(m,1h),4.49-4.33(m,2h),3.62-3.51(m,3h),3.47-3.40(m,1h),2.43-1.97(m,4h).esi[m+h]＝230.0。
实施例s44：化合物44的合成
[0625]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物44。
[0626]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(3-羟基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(44)(14.6mg，76.2umol，12.8％)。纯化条件：柱：welch ultimate aq-c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-27％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.99-4.72(m,1h),4.56-4.24(m,2h),4.00-3.76(m,1h),3.71-3.40(m,2h),3.31-3.20(m,1h),2.82(br dd,j＝9.0,13.1hz,1h),1.86-1.58(m,4h),1.53-1.17(m,2h).esi[m+h]＝192.1。实施例s45：化合物45的合成
[0627]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物45。
[0628]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-羟基-5-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(45)(41.3mg，200.0umol，66.3％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：5％-30％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.58-4.47(m,1h),4.36-4.30(m,2h),3.71-3.55(m,2h),3.46-3.40(m,2h),3.28-3.18(m,1h),1.90-1.76(m,1h),1.75-1.54(m,3h),1.51-1.41(m,1h),0.99-0.87(m,3h).esi[m+h]＝206.1。实施例s46：化合物46的合成
[0629]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物46。
[0630]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的(1-(2-氯乙酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸苄基酯(46)(83.5mg，256.6umol，48.7％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-40％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.41-7.27(m,5h),5.01(s,2h),4.44-4.27(m,2h),3.67-3.57(m,1h),3.49(br dd,j＝4.2,8.6hz,2h),3.36-3.14(m,2h),2.05-1.36(m,6h).esi[m+h]＝325.1。
实施例s47：化合物47的合成
[0631]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物47。
[0632]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的1-(2-氯乙酰基)-5-氟氮杂环庚烷-4-酮(47)(14.1mg，59.5umol，19.9％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-22％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝5.71-5.32(m,1h),4.50-4.31(m,2h),4.06-3.74(m,2h),3.68-3.49(m,1h),3.40(br d,j＝3.9hz,1h),2.85-2.68(m,1h),2.66-2.57(m,1h),2.24-1.71(m,2h).esi[m+h]＝208.1。实施例s48：化合物48的合成
[0633]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物48。
[0634]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-氟-5-羟基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(48)(5.7mg，25.9umol，8.8％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-17％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝5.20(br dd,j＝4.2,9.9hz,1h),4.59-4.45(m,0.5h),4.42-4.30(m,2h),3.84-3.68(m,1h),3.64-3.41(m,4h),3.26(ddd,j＝2.6,9.3,14.1hz,0.5h),2.22-1.48(m,4h).esi[m+h]＝210.0。实施例s49：化合物49的合成
[0635]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物49。
[0636]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)乙酮(49)(10.3mg，49.7umol，16.5％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-30％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.39-4.29(m,2h),3.66-3.42(m,3h),3.30(br s,1h),3.15(ddd,j＝1.9,10.3,13.7hz,
1h),2.19-1.82(m,1h),1.74-1.34(m,5h),1.12(d,j＝8.4hz,3h).esi[m+h]＝206.1。实施例s50：化合物50的合成
[0637]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物50。
[0638]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(6,6-二氟-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酮(50)(5mg，23.3umol，4.2％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-30％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.53-4.43(m,2h),4.17-3.99(m,2h),3.97-3.83(m,3h),3.80-3.63(m,3h).esi[m+h]＝214.0。实施例s51：化合物51的合成
[0639]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物51。
[0640]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)乙酮(51)(6.2mg，31.6umol，9.7％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：5％-35％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.38(d,j＝12.5hz,2h),3.74-3.58(m,3h),3.57-3.48(m,1h),2.87-2.78(m,1h),2.74-2.68(m,1h),2.63(td,j＝6.2,10.7hz,2h),2.01-1.83(m,2h).esi[m+h]＝194.0。实施例s52：化合物52的合成
[0641]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物52。
[0642]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的2-氯-1-(1,1-二氧-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)乙酮(52)(8.8mg，38.8umol，14.4％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-15％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.43(d,j＝11.2hz,2h),3.80-3.49(m,5h),3.34-3.17(m,3h),2.12-2.04(m,1h),1.89(quin,j＝6.2hz,1h).esi[m+h]＝226.0。实施例s53：化合物53的合成
[0643]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物53。
[0644]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的8-(2-氯乙酰基)-6,7,8,9-四氢-5h-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1-甲酸乙基酯(53)(15.7mg，39.2umol，19.3％)。纯化条件：柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-15％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.38-8.08(m,1h),5.17-4.98(m,2h),4.41(s,1h),4.36(s,1h),4.32(d,j＝1.8hz,1h),4.30(br d,j＝1.8hz,2h),4.29-4.28(m,1h),3.79(br d,j＝4.5hz,2h),2.05-1.75(m,2h),1.32(dt,j＝5.1,7.1hz,3h).esi[m+h]＝286.1。实施例s54：化合物54的合成
[0645]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物54。
[0646]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的7-(2-氯乙酰基)-6,7,8,9-四氢-5h-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-3-甲酸乙基酯(54)(11.0mg，26.2umol，12.9％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：5％-16％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.94(br d,j＝4.5hz,1h),4.83-4.65(m,2h),4.52(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.86(br d,j＝7.5hz,4h),3.33-3.12(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).esi[m+h]＝286.0。实施例s55：化合物55的合成
[0647]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物55。
[0648]
在制备型hplc纯化后，获得呈浅黄色固体的2-氯-1-(7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-基)乙酮(55)(5.8mg，24.7umol，9.4％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：5％-15％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.31-7.19(m,1h),6.40-6.11(m,1h),5.42(br s,1h),4.87-4.72(m,1h),4.45-4.25(m,4h),4.17-3.88(m,1h),3.86-3.57(m,2h),3.46(br d,j＝7.7hz,1h).esi[m+h]＝230.1。实施例s56：化合物56的合成
[0649]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物56。
[0650]
在制备型hplc纯化后，获得呈浅黄色固体的2-氯-1-(8,9-二氢-5h-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-7(6h)-基)乙酮(56)(15.3mg，43.1umol，15.0％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：1％-8％，12min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.61(br d,j＝13.8hz,1h),7.50(br s,1h),4.54(s,2h),4.47-4.40(m,1h),4.38-4.30(m,1h),3.89-3.84(m,2h),3.79(br s,2h),3.35(br d,j＝4.5hz,1h),3.23-3.16(m,1h).esi[m+h]＝214.1。实施例s57：化合物57的合成
[0651]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物57。
[0652]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的8-(2-氯乙酰基)-1,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-1-甲酸叔丁基酯(57)(7.6mg，21.5umol，6.1％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.45-4.25(m,2h),3.74-3.44(m,3h),3.26-2.90(m,3h),2.69-2.51(m,1h),2.41-2.23(m,2h),1.93(br s,1h),1.81-1.59(m,5h),1.45(br d,j＝8.8hz,1h),1.35(d,j＝2.9hz,9h).esi[m-boc+h]＝231.2。实施例s58：化合物58的合成
[0653]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物58。
[0654]
在制备型hplc纯化后，获得呈浅黄色固体的9-(2-氯乙酰基)-2,9-二氮杂螺[6.6]十三烷-2-甲酸叔丁基酯(58)(20.0mg，54.0umol，17.0％)。纯化条件：柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.38(s,2h),3.79-3.39(m,4h),3.30-2.79(m,4h),1.80-1.42(m,
10h),1.39(s,9h),1.27-1.03(m,2h).esi[m-boc+h]＝259.1。实施例s59：化合物59的合成
[0655]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物59。
[0656]
在制备型hplc纯化后，获得呈淡黄色油的11-(2-氯乙酰基)-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-4-甲酸叔丁基酯(59)(20.0mg，57.2umol，31.2％)。纯化条件：柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：15％-45％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.66-4.32(m,2h),4.02-3.88(m,1h),3.83-3.42(m,10h),3.31-3.23(m,1h),3.18-2.93(m,2h),1.41(s,9h).esi[m-boc+h]＝249.1。实施例s60：化合物60的合成
[0657]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物60。
[0658]
在制备型hplc纯化后，获得呈白色固体的11-(2-氯乙酰基)-2-氧代-1,8,11-三氮杂螺[5.6]十二烷-8-甲酸叔丁基酯(60)(4.3mg，11.4umol，3.6％)。纯化条件：柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，8min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.44-7.04(m,1h),4.53-4.40(m,1h),4.36-4.25(m,1h),3.87-3.39(m,7h),3.11(d,j＝14.5hz,1h),2.20-2.02(m,2h),1.77-1.50(m,4h),1.45-1.32(m,9h).esi[m+h]＝360.1。实施例s61：化合物61的合成
[0659]
遵循如针对化合物2所述的类似程序来制备化合物61。
[0660]
在制备型hplc纯化后，获得呈黄色油的3-(2-氯乙酰基)-3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(61)(21.6mg，74.6umol，17.6％)。纯化条件：柱：welch xtimate c18 150*30mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，3min。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝4.48-4.29(m,1h),4.27-4.06(m,2h),4.03-3.89(m,1h),3.85-3.63(m,1h),
3.29-3.12(m,2h),3.07-2.79(m,1h),2.67(br dd,j＝8.3,12.8hz,1h),2.44(br s,1h),1.94-1.67(m,2h),1.44-1.34(m,9h).esi[m-tbu+h]＝233.0。实施例s62：化合物62的合成
[0661]
将4-[(2-氯乙酰基)-环丙基-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6)(20.8mg，65.9umol，1eq.)于tfa(0.2ml)/dcm(0.8ml)中的混合物在25℃搅拌5min，然后浓缩混合物。将残余物用去离子水(10ml)稀释，然后冻干，以得到呈淡黄色油的产物2-氯-n-环丙基-n-(4-哌啶基)乙酰胺(62)(16.8mg，47.0umol，71.3％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.41(s,2h),3.91(tt,j＝3.8,12.2hz,1h),3.41-3.32(m,2h),3.04-2.92(m,2h),2.75(br d,j＝3.9hz,1h),2.37(dq,j＝4.0,13.2hz,2h),1.87(br d,j＝13.6hz,2h),0.98-0.79(m,4h).esi[m+h]＝217.1。实施例s63：化合物63的合成
[0662]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物63。
[0663]
获得呈淡黄色油的2-氯-n-(哌啶-4-基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺(63)(12.3mg，32.8umol，78.9％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.33(s,2h),4.07-3.88(m,3h),3.58-3.38(m,5h),3.22-2.84(m,4h),2.27-1.88(m,2h),1.75(br d,j＝12.3hz,3h),1.42(brs,1h).esi[m+h]＝261.1。实施例s64：化合物64的合成
[0664]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物64。
[0665]
获得呈无色油的n-(氮杂环庚烷-4-基)-2-氯-n-异丙基-乙酰胺(64)(16.8mg，46.5umol，67.2％，84.9％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.24(s,2h),4.17-4.06(m,1h),3.57-3.41(m,2h),3.30-3.11(m,3h),2.72-2.56(m,1h),2.55-2.40(m,1h),2.14
–
1.97(m,2h),1.92-1.76(m,2h),1.44-1.25(m,6h).esi[m+h]＝233.1。实施例s65：化合物65的合成
[0666]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物65。
[0667]
获得呈淡黄色油的5-[[(2-氯乙酰基)-(4-哌啶基)氨基]甲基]-1h-吡咯-2-甲酸甲基酯(65)(16.3mg，30.8umol，51.1％，81.7％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝6.83-6.61(m,1h),6.18-5.91(m,1h),4.58-4.33(m,3h),4.31-4.19(m,1h),4.07(br d,j＝12.8hz,1h),3.71(br s,3h),3.46-3.27(m,2h),3.13-2.82(m,2h),2.19-1.68(m,4h).esi[m+h]＝314.1。实施例s66：化合物66的合成
[0668]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物66。
[0669]
获得呈褐色油的(s)-2-氯-1-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮(66)(41.7mg，117.1umol，85.2％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.82-4.62(m,1h),4.59-4.12(m,3h),3.99-3.41(m,3h),3.25-2.98(m,2h),2.17-1.89(m,2h),1.39-1.08(m,3h).esi[m+h]＝191.1。实施例s67：化合物67的合成
[0670]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物67。
[0671]
获得呈无色油的2-氯-1-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮(67)(17.5mg，50.7umol，87.3％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.45(d,j＝13.4hz,1h),4.30-4.16(m,2h),4.12-4.03(m,1h),3.90-3.79(m,1h),3.50-3.29(m,4h),3.22(td,j＝1.7,3.2hz,1h),3.16-3.07(m,1h).esi[m+h]＝193.1。实施例s68：化合物68的合成
[0672]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物68。
[0673]
获得呈无色油的1-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-氯-乙酮(68)(7.3mg，19.9umol，82.7％，82.6％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.33-4.14(m,2h),3.78-3.58(m,3h),3.45-3.28(m,2h),2.10-1.94(m,1h),1.91-1.58(m,3h),1.53-1.37(m,2h).esi[m+h]＝191.1。实施例s69：化合物69的合成
[0674]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物69。
[0675]
获得呈淡黄色油的2-氯-1-(1,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)乙酮(69)(17.2mg，45.4umol，37.6％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.25-4.13(m,2h),3.70-3.57(m,1h),3.57-3.39(m,2h),3.39-3.18(m,3h),2.15-1.62(m,10h).esi[m+h]＝231.1。实施例s70：化合物70的合成
[0676]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物70。
[0677]
获得呈淡黄色油的2-氯-1-(2,9-二氮杂螺[6.6]十三烷-2-基)乙酮(70)(13.4mg，32.9umol，71.1％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.28-4.13(m,2h),4.06(br d,j＝14.5hz,1h),3.78(td,j＝4.8,14.2hz,1h),3.25(br d,j＝5.1hz,1h),3.19-3.15(m,1h),3.15-3.10(m,1h),2.99-2.87(m,1h),2.76-2.60(m,2h),1.90-1.45(m,10h),1.34-1.17(m,2h).esi[m+h]＝259.1。实施例s71：化合物71的合成
[0678]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物71。
[0679]
获得呈无色油的2-氯-1-(1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-基)乙酮(71)(19.4mg，63.7umol，57.7％，71.3％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.48(br d,j＝14.3hz,1h),4.40-4.21(m,2h),4.13-3.74(m,6h),3.67-3.37(m,3h),3.29-2.96(m,4h).esi[m+h]＝249.1。实施例s72：化合物72的合成
[0680]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物72。
[0681]
获得呈淡黄色油的8-(2-氯乙酰基)-1,8,11-三氮杂螺[5.6]十二烷-2-酮(72)(10mg，22.4umol，80.6％，83.8％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.52-4.27(m,2h),4.20-3.75(m,3h),3.74-3.35(m,4h),3.30-3.16(m,1h),2.50-2.26(m,2h),2.11-1.64(m,4h).esi[m+h]＝260.1。实施例s73：化合物73的合成
[0682]
遵循如针对化合物62所述的类似程序来制备化合物73。
[0683]
获得呈无色油的2-氯-1-(3,6-二氮杂二环[3.2.1]octan-3-基)乙酮(73)(16.5mg，54.5umol，92.6％，71.8％纯度)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝4.50-4.24(m,3h),4.14(br s,1h),4.07-3.83(m,1h),3.57-3.35(m,2h),3.22(br d,j＝11.8hz,1h),3.10-2.95(m,1h),2.80(br s,1h),2.19-2.01(m,2h).esi[m+h]＝189.1。生物学实施例实施例b1.靶向自噬蛋白结合剂的抑制研究.
[0684]
重组纯人sqstm1蛋白购自origene。将sqstm1蛋白(0.21μg)稀释至50μl pbs和1μl的dmso(媒介物)或共价作用小分子(测试化合物)中以实现所需浓度。在30min后，在37℃，将样品用100nm ia-罗丹明(四甲基罗丹明-5-碘乙酰胺二氢碘化物；setareh biotech，6222，在无水dmso中制备)在室温下处理1小时。然后将样品用20μl的4x还原性laemmli sds上样缓冲液(alfa aesar)稀释并在90℃加热5min。将样品在预制的4-20％criterion tgx凝胶(bio-rad laboratories,inc.)上分离。在chemidoc mp仪器(bio-rad laboratories,inc.)上进行荧光成像，并通过密度测量法使用imagej软件评估靶标标记的抑制。使用50μm测试化合物进行初始筛选。测试化合物的抑制数据提供于表2中。表2.
实施例b2.使用化合物1和化合物19的剂量反应研究.
[0685]
将蛋白质sqstm1(p62)与浓度为2、0.5、0.125和0.03μm的化合物1或化合物19一起预孵育，之后添加反应性探针5-羧基四甲基罗丹明(tamra)。使用tamra荧光进行测量。使用蛋白质的银染作为蛋白质上样对照。tamra的荧光减少指示测试化合物的结合。化合物1和
化合物19针对sqstm1的剂量反应显示于图1中。数据证实，化合物1和化合物19二者共价结合至sqstm1。
[0686]
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本技术的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有公开案、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其整体特此并入。