用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶I的抑制剂

用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
1.本技术要求于2019年11月26日提交的美国申请号62/940,428的优先权和权益，将其全部内容通过引用并入本文。
2.本文披露了新的化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制ripk1的方法，用于治疗由ripk1介导的疾病，诸如神经退行性障碍、炎性障碍和癌症。
3.受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)在调节凋亡或坏死性细胞死亡途径中的作用已有报道，并且它在协调许多细胞类型和背景中对促炎信号传导的反应中的新兴介导作用正在出现。ripk1由n-末端激酶结构域、rhim(rip同型相互作用基序)结构域和死亡结构域组成，它们响应于通过各种受体(诸如肿瘤坏死因子受体(tnfr)、toll样受体、nod样受体等)的信号传导而共同经历广泛的翻译后修饰。已在tnfr1信号传导的背景下对ripk1进行了最广泛的研究，该信号传导通过蛋白tradd(tnf受体相关死亡结构域蛋白)触发其募集到受体的c-末端结构域。ripk1被e3泛素连接酶tnf受体相关因子2(traf2)或traf5以及细胞凋亡蛋白抑制剂(ciap)ciap1和ciap2泛素化。这种分子组件(assembly)被称为复合物1。然后，圆柱瘤蛋白(cylindromatosis，cyld)介导ripk1的去泛素化，以允许组装复合物iib，也称为坏死体。坏死体由ripk1同系物ripk3和假激酶mlkl组成。坏死体的组装和功能受到半胱天冬酶8的抑制，因此只有当半胱天冬酶8的活性被阻断时，坏死体才起作用。在这种背景下，坏死体引起坏死性凋亡，这是一种炎性形式的程序性细胞死亡，其中膜裂解引起细胞内容物释放到细胞外空间中。
4.ripk1还可以在不同背景下调节细胞凋亡和炎症。当ciap被抑制以致ripk1泛素化不发生时，ripk1参与细胞凋亡。泛素化的ripk1还可以募集nf-kb必需调节剂(nemo)和tak1结合蛋白2或3(tab2/3)，从而导致激活κb(ikb)激酶β(ikk)和转化生长因子β(tgf)-激活的激酶1(tak1)的抑制剂，进而促进nf-kb促炎或促存活基因表达程序。鉴于ripkl在炎症中的作用，它已经涉及许多以慢性和急性炎性信号传导为特征的疾病，包括病毒感染、败血症、视网膜变性、外伤性脑损伤、缺血性中风、脑内出血、肌萎缩性侧索硬化、急性肾损伤、心肌再灌注损伤、阿尔茨海默病、溃疡性结肠炎、骨关节炎等。在这些疾病的动物模型中，已经表明ripkl激酶抑制剂诸如坏死抑制素(necrostatin)-1是有效的，从而导致开发此类分子用于许多适应症的临床试验。
具体实施方式
5.提供了一种具有结构式(i)的化合物：
或其盐，其中：r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代；r2选自h、烷基、卤代烷基和(烷氧基)烷基；r3选自h、cn、卤代、烷基和烷氧基；或r2和r3与居间的原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；r
4a
和r
4b
独立地选自h、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)(芳基)烷基和(环烷基)(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代，或r
4a
和r
4b
与居间的氮一起组合形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个r6取代；每个r5独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；并且每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
6.本文还提供了一种具有结构式(ii)的化合物：或其盐，其中：m选自0、1和2；r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、
(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代；r2选自h、烷基、卤代烷基和(烷氧基)烷基；r3选自h、cn、卤代、烷基和烷氧基；或r2和r3与居间的原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；r
4c
选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；每个r
4d
独立地选自h和烷基；每个r5独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；并且每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
7.本文还提供了一种具有结构式(iii)的化合物：或其盐，其中：m选自0、1和2；r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代；r2选自h、烷基、卤代烷基和(烷氧基)烷基；r3选自h、cn、卤代、烷基和烷氧基；或r2和r3与居间的原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个r
4d
独立地选自h和烷基；w2选自chr
6a
、cr
6a
、nr
6a
、n、o和s；w3选自chr
6b
、cr
6b
、nr
6b
、n、o和s；w4选自键、chr
6c
、cr
6c
、nr
6c
、n、o和s；w5选自chr
6d
、cr
6d
、nr
6d
、n、o和s；w6选自chr
6e
、cr
6e
、nr
6e
、n、o和s；w7选自chr
6f
、cr
6f
、nr
6f
、n、o和s；
w2、w3、w4、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个r5独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；并且r
6a
和r
6b
可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；r
6c
和r
6d
可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；r
6e
和r
6f
可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6a
和r
6e
可以组合形成亚烷基，其任选地被一个或多个r6取代；除非另有定义，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的每一个独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；并且每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
8.本文还提供了一种具有结构式(iv)的化合物：或其盐，其中：r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代；r2选自h、烷基、卤代烷基和(烷氧基)烷基；r3选自h、cn、卤代、烷基和烷氧基；或r2和r3与居间的原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；v1选自键、cr
6g
、n、nr
6g
、o和s；v2、v3和v4独立地选自cr
6g
、n、nr
6g
、o和s；v1、v2、v3和v4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
w2选自键和chr
6h
；w3选自键、chr
6h
、nr
6h
、o和s；如果w2是键，则w3是chr
6h
；每个r5独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；r
6e
选自h、烷基和环烷基；并且每个r
6g
和r
6h
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n；或相邻原子上的两个r
6h
与它们所附接的原子一起组合形成环烷基或杂环烷基。
9.本文还提供了一种具有结构式(v)的化合物：或其盐，其中：r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代；r2选自h和烷基；r3选自h、cn、卤代、烷基和烷氧基；或r2和r3与居间的原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；w2选自cr
6a
和n；w3选自cr
6b
和n；w4选自cr
6c
和n；w5选自cr
6d
和n；w6选自cr
6e
和n；r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起可以组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代，r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起可以组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代，r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起可以组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任
选地被一个r6取代；r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起可以组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代；除非另有定义，每个r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n；并且每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烯基)烷基、(炔基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)nh、(环烷基)nh、(杂环烷基)nh、(芳基)nh、(杂芳基)nh、(烷基)(烷基)n、(环烷基)(烷基)n、(杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
10.在一些实施例中，r1选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、3元至7元杂环烷基、c
6-14
芳基、5元至14元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(3元至7元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-14
芳基)c
1-6
烷基和(5元至14元杂芳基)c
1-6
烷基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
11.在一些实施例中，r1选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、3元至7元杂环烷基、c
6-14
芳基、5元至14元杂芳基、(c
2-6
烯基)甲基、(c
2-6
炔基)甲基、(c
3-7
环烷基)甲基、(3元至7元杂环烷基)甲基、(c
6-14
芳基)甲基和(5元至14元杂芳基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
12.在一些实施例中，r1选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、(苯基)甲基、(吡啶基)甲基、(哒嗪基)甲基、(嘧啶基)甲基和(吡嗪基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
13.在一些实施例中，r1选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
14.在一些实施例中，r1选自苯基、吡啶基、哒嗪基、(苯基)甲基和(吡啶基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
15.在一些实施例中，r1选自苯基和吡啶基，其中任一个任选地被一个或多个r5取代。
16.在一些实施例中，r1是苯基，并且任选地被一个或多个r5取代。
17.在一些实施例中，r1选自c
1-6
烷基和c
3-7
环烷基和3元至7元杂环烷基，并且任选地被一个或多个r5取代。
18.在一些实施例中，r1是c
1-6
烷基，并且任选地被一个或多个r5取代。
19.在一些实施例中，r1任选地被1个、2个或3个r5取代。
20.在一些实施例中，r1任选地被1个或2个r5取代。
21.在一些实施例中，r1任选地被1个r5取代。
22.在一些实施例中，r1被1个r5取代。
23.在一些实施例中，r1未被r5取代。
24.在一些实施例中，r1选自c
1-4
烷基和卤代c
1-4
烷基。
25.在一些实施例中，r1选自c
1-4
烷基和氟c
1-4
烷基。
四氢苯并[b][1,4]氧氮杂基)甲基、(苯基)甲基、(吡咯基)甲基、(咪唑基)甲基、(吡唑基)甲基、(噻唑基)甲基、(异噻唑基)甲基、(噁唑基)甲基、(异噁唑基)甲基、(1,2,3-噁二唑基)甲基、(1,2,3-噻二唑基)甲基、(1,2,4-噁二唑基)甲基、(1,2,4-噻二唑基)甲基、(吡啶基)甲基、(吡嗪基)甲基、(嘧啶基)甲基、(哒嗪基)甲基、(喹啉基)甲基、(异喹啉基)甲基、(吲哚啉基)甲基、(吖啶基)甲基、(吡唑并[1,5-a]吡啶基)甲基、(苯并[d]噻唑基)甲基、1h-苯并[d]咪唑基和(1h-苯并[d][1,2,3]三唑基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0043]
在一些实施例中，r
4b
是4元至11元杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是9元或10元双环杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是9元双环杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是10元双环杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
选自13元或14元三环杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是14元三环杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是5元或6元单环杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0044]
在一些实施例中，r
4b
是5元单环杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基和异噻唑基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
选自噻吩-2-基、吡唑-4-基、噻唑-2-基、异噁唑-4-基和异噻唑-5-基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0045]
在一些实施例中，r
4b
是6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
选自吡啶基和嘧啶基，这两个中的任一个任选地被一个或多个r6取代。在一些实施例中，r
4b
是嘧啶基，其任选地被一个或多个r6取代。
[0046]
在一些实施例中，r
4b
任选地被一个、两个或三个r6取代。在一些实施例中，r
4b
任选地被一个或两个r6取代。在一些实施例中，r
4b
被一个或两个r6取代。在一些实施例中，r
4b
被两个r6取代。
[0047]
在一些实施例中，r
4b
是
[0048]
在一些实施例中，r
4b
任选地被一个r6取代。
[0049]
在一些实施例中，r
4b
被一个r6取代。
[0050]
在一些实施例中，r
4b
选自：
每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(烷基)n和(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n；每个r
6a
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(烷基)n和(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n；并且r
6b
选自h和c
1-6
烷基。
[0051]
在一些实施例中，r
4b
选自选自选自
[0052]
在一些实施例中，r
4b
是
[0053]
在一些实施例中，r
4b
是
[0054]
在一些实施例中，r
4b
是
[0055]
在一些实施例中，r
4b
是
[0056]
在一些实施例中，r
4b
选自选自选自
[0057]
在一些实施例中，r
4b
选自选自
[0058]
在一些实施例中，r
4b
是
[0059]
在一些实施例中，r
4b
未被r6取代。
[0060]
在一些实施例中，r
4a
和r
4b
与居间的氮一起组合形成杂环烷基，其任选地被一个或多个r6取代。
[0061]
在一些实施例中，r
4a
和r
4b
与居间的氮一起组合形成吡咯烷基或哌啶基，这两个中的任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0062]
在一些实施例中，r
4a
和r
4b
与居间的氮一起组合形成吡咯烷基，其任选地被一个或多个r6取代。
[0063]
在一些实施例中，由r
4a
和r
4b
的组合形成的杂环烷基任选地被一个或两个r6取代。
[0064]
在一些实施例中，由r
4a
和r
4b
的组合形成的杂环烷基任选地被一个r6取代。
[0065]
在一些实施例中，由r
4a
和r
4b
的组合形成的杂环烷基被一个r6取代。
[0066]
在一些实施例中，由r
4a
和r
4b
的组合形成的杂环烷基未被r6取代。
[0067]
在一些实施例中，m选自0和1。
[0068]
在一些实施例中，m为0。
[0069]
在一些实施例中，m是1。
[0070]
在一些实施例中，r
4c
选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-14
芳基、5元至14元杂芳基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0071]
在一些实施例中，r
4c
选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、环丙基、环丁基、2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、吖啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噻唑基、1h-苯并[d]咪唑基，和1h-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0072]
在一些实施例中，r
4c
选自2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、吖啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噻唑基、1h-苯并[d]咪唑基和1h-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0073]
在一些实施例中，r
4c
选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-14
芳基和5元至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0074]
在一些实施例中，r
4c
选自：
[0075]
在一些实施例中，r
4c
选自：
[0076]
在一些实施例中，r
4c
选自：
[0077]
在一些实施例中，r
4c
选自：
[0078]
在一些实施例中，每个r
4d
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0079]
在一些实施例中，每个r
4d
独立地选自h、ch3和ch2ch3。
[0080]
在一些实施例中，每个r
4d
独立地选自h和ch3。
[0081]
在一些实施例中，至多一个r
4d
不是h。
[0082]
在一些实施例中，每个r
4d
是h。
[0083]
在一些实施例中，每个r5独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基和(c
1-6
烷基)氧基。
[0084]
在一些实施例中，每个r5独立地选自cn、f、cl、br、羟基、甲基和甲氧基。
[0085]
在一些实施例中，每个r5独立地选自f和cl。
[0086]
在一些实施例中，r5是f。
[0087]
在一些实施例中，w4选自chr
6c
、nr
6c
和cr
6c
；并且w2、w3、w4、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0088]
在一些实施例中，w4是键；并且w2、w3、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0089]
在一些实施例中，w2选自cr
6a
和n；w3选自cr
6b
和n；w5选自cr
6d
和n；w6选自cr
6e
和n；w7选自cr
6f
和n；并且w2、w3、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成苯基或6元杂芳基。
[0090]
在一些实施例中，w2、w3、w5、w6和w7中的至多两个是n。
[0091]
在一些实施例中，w2、w3、w5、w6和w7中的仅一个是n。
[0092]
在一些实施例中，w2、w3、w5、w6和w7中的仅两个是n。
[0093]
在一些实施例中，w2是cr
6a
；w3是cr
6b
；w5是cr
6d
；w6是cr
6e
；w7是cr
6f
；并且w2、w3、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成苯基。
[0094]
在一些实施例中，w2选自chr
6a
、nr
6a
和cr
6a
；w3选自chr
6b
、nr
6b
和cr
6b
；r
6a
和r
6b
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0095]
在一些实施例中，w2选自cr
6a
和nr
6a
；w3选自cr
6b
和nr
6b
；r
6a
和r
6b
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0096]
在一些实施例中，w2选自chr
6a
、nr
6a
和cr
6a
；w3选自chr
6b
、nr
6b
和cr
6b
；w6选自cr
6e
和
nr
6e
；w7选自cr
6f
和nr
6f
；r
6a
和r
6b
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6e
和r
6f
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6c
和r
6d
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0097]
在一些实施例中，w4和w5是ch2。
[0098]
在一些实施例中，w2是chr
6a
；w6是chr
6e
；r
6b
、r
6c
和r
6f
独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；并且r
6a
和r
6e
组合形成亚烷基，其任选地被一个或多个r6取代。
[0099]
在一些实施例中，w2选自chr
6a
、nr
6a
、o和s；w3选自chr
6b
、nr
6b
、o和s；w2、w3、w4、w5、w6和w7与居间的碳一起组合形成7元环烷基或杂环烷基；并且r
6a
和r
6b
中的每一个独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0100]
在一些实施例中，w2选自chr
6a
和o；并且w3选自chr
6b
和o。
[0101]
在一些实施例中，w2和w3独立地选自ch2和o。
[0102]
在一些实施例中，w2和w3中的仅一个是o。
[0103]
在一些实施例中，w2是o。
[0104]
在一些实施例中，w3是o。
[0105]
在一些实施例中，w5选自chr
6d
、nr
6d
和cr
6d
；r
6c
和r
6d
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6a
、r
6b
、r
6e
和r
6f
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0106]
在一些实施例中，w4选自cr
6c
和nr
6c
；w5选自cr
6d
和nr
6d
；r
6c
和r
6d
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代。
[0107]
在一些实施例中，w4选自cr
6c
和nr
6c
；w5选自cr
6d
和nr
6d
；w6选自cr
6e
和nr
6e
；w7选自cr
6f
和nr
6f
；r
6c
和r
6d
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；r
6e
和r
6f
与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个r6取代；并且r
6a
和r
6b
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0108]
在一些实施例中，w7是c＝o。
[0109]
在一些实施例中，w2和w3是chr
6h
。在一些实施例中，w2和w3是ch2。
[0110]
在一些实施例中，w6是nr
6e
；并且r
6e
选自h、烷基和环烷基。
[0111]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6中的至少一个是n。
[0112]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6中的仅一个是n。
[0113]
在一些实施例中，w2是n。
[0114]
在一些实施例中，w3是n。
[0115]
在一些实施例中，w4是n。
[0116]
在一些实施例中，w5是n。
[0117]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6中的仅两个是n。
[0118]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6均不是n。
[0119]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6中的仅一个是n。
[0120]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6中的仅两个是n。
[0121]
在一些实施例中，w2是cr
6a
；w3是cr
6b
；并且r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起组合形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起组合形成苯基或5元杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基，其任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6a
和r
6b
与居间的两个碳一起组合形成吡唑基、噻唑基或三唑基，其中任一个任选地被一个r6取代。
[0122]
在一些实施例中，w3是cr
6b
；w4是cr
6c
；并且r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起组合形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起组合形成苯基或5元杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基，其任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6b
和r
6c
与居间的两个碳一起组合形成吡唑基、噻唑基或三唑基，其中任一个任选地被一个r6取代。
[0123]
在一些实施例中，其中：w4是cr
6c
；w5是cr
6d
；并且r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起组合形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起组合形成苯基或5元杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基，其任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6c
和r
6d
与居间的两个碳一起组合形成吡唑基、噻唑基或三唑基，其中任一个任选地被一个r6取代。
[0124]
在一些实施例中，w5是cr
6d
；并且w6是cr
6e
；并且r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起组合形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起组合形成芳基或杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起组合形成苯基或5元杂芳基，这两个中的任一个任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基，其任选地被一个r6取代。在一些实施例中，r
6d
和r
6e
与居间的两个碳一起组合形成吡唑基、噻唑基或三唑基，其中任一个任选地被一个r6取代。
[0125]
在一些实施例中，v1是键；v2、v3和v4独立地选自cr
6g
、n、nr
6g
、o和s；并且v2、v3和v4与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基。
[0126]
在一些实施例中，v2、v3和v4中的至少一个选自n和nr
6g
。
[0127]
在一些实施例中，v2、v3和v4中的至少两个选自n和nr
6g
。
[0128]
在一些实施例中，v2、v3和v4中的至少一个选自o和s。
[0129]
在一些实施例中，v2、v3和v4中的至多三个是cr
6g
。
[0130]
在一些实施例中，v2、v3和v4中的至多两个是cr
6g
。
[0131]
在一些实施例中，v1、v2、v3和v4独立地选自cr
6g
和n；并且v1、v2、v3和v4与居间的两个碳一起组合形成苯基或6元杂芳基。
[0132]
在一些实施例中，v1、v2、v3和v4中的任一个或两个是n。
[0133]
在一些实施例中，v1、v2、v3和v4中的仅一个是n。
[0134]
在一些实施例中，v1、v2、v3和v4中的至多一个是n。在一些实施例中，v1、v2、v3和v4是cr
6g
；并且v1、v2、v3和v4与居间的两个碳一起组合形成苯基。
[0135]
在一些实施例中，每个r6独立地选自f、cl、br、cn、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3和cf3。
[0136]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
6-10
芳基)(c
1-6
烷基)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(c
1-6
烷基)n。
[0137]
在一些实施例中，至多一个r6选自c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
6-10
芳基)(c
1-6
烷基)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(c
1-6
烷基)n。
[0138]
在一些实施例中，每个r6选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0139]
在一些实施例中，至多一个r6选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0140]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、(c
3-7
环烷基)c
1-2
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-2
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-2
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-2
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0141]
在一些实施例中，至多一个r6选自(c
3-7
环烷基)c
1-2
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-2
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-2
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-2
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0142]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷
基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
6-10
芳基)(c
1-6
烷基)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(c
1-6
烷基)n。
[0143]
在一些实施例中，至多一个r6选自(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
6-10
芳基)(c
1-6
烷基)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(c
1-6
烷基)n。
[0144]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(ch3)n、(c
3-7
环烷基)(ch3)n、(4元至11元杂环烷基)(ch3)n、(c
6-10
芳基)(ch3)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(ch3)n。
[0145]
在一些实施例中，至多一个r6选自(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(ch3)n、(c
3-7
环烷基)(ch3)n、(4元至11元杂环烷基)(ch3)n、(c
6-10
芳基)(ch3)n和(5元至10元杂芳基杂芳基)(ch3)n。
[0146]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基和5元至10元杂芳基。
[0147]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基和4元至11元杂环烷基。
[0148]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基和c
3-7
环烷基。
[0149]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、羟基、氧代、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基和c
3-6
环烷基。
[0150]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、氧代、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和c
3-6
环烷基。
[0151]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、卤代、氧代、甲基、二氟甲基、三氟甲基和c
3-5
环烷基。
[0152]
在一些实施例中，每个r6独立地选自cn、f、cl、br、氧代、甲基、三氟甲基和环丙基。
[0153]
在一些实施例中，至少一个r6是c
1-6
烷基。
[0154]
在一些实施例中，至少一个r6是卤代。
[0155]
在一些实施例中，至少一个r6是cl。
[0156]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
[0157]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、
(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
[0158]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh和(5元至10元杂芳基)nh。
[0159]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基，(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh和(5元至10元杂芳基)nh。
[0160]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0161]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
2-6
烯基)c
1-6
烷基、(c
2-6
炔基)c
1-6
烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0162]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0163]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基和(5元至10元杂芳基)氧基。
[0164]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
[0165]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元
至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(烷基)n、(芳基)(烷基)n和(杂芳基)(烷基)n。
[0166]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0167]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基和5元至10元杂芳基。
[0168]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基、甲基、乙基、环丙基和环丁基。
[0169]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
独立地选自h、cn、卤代、羟基和甲基。
[0170]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个不是h。
[0171]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是烷基。
[0172]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是甲基。
[0173]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是卤代。
[0174]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少两个是卤代。
[0175]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是cl。
[0176]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是f。
[0177]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个是br。
[0178]
在一些实施例中，w2、w3、w4、w5和w6均不是n。
[0179]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个不是h。
[0180]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少两个不是h。
[0181]
在一些实施例中，每个r
6a
独立地选自h、f、cl、br、cn、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3和cf3。
[0182]
在一些实施例中，至多一个r
6a
是h。
[0183]
在一些实施例中，r
6a
是ch3。
[0184]
在一些实施例中，r
6a
是环丙基。
[0185]
在一些实施例中，r
6a
是卤代。在一些实施例中，r
6a
是cl。在一些实施例中，r
6a
是br。在一些实施例中，r
6a
是f。
[0186]
在一些实施例中，r
6a
不是卤代。在一些实施例中，r
6a
不是f。
[0187]
在一些实施例中，r
6a
不是烷基。在一些实施例中，r
6a
不是ch(ch3)2。
[0188]
在一些实施例中，r
6b
选自h、ch3和ch2ch3。
[0189]
在一些实施例中，r
6b
是cl。在一些实施例中，r
6b
是f。在一些实施例中，r
6b
是br。
[0190]
在一些实施例中，r
6b
不是卤代。在一些实施例中，r
6b
不是f。
[0191]
在一些实施例中，r
6b
不是烷基。在一些实施例中，r
6b
不是甲基。
[0192]
在一些实施例中，r
6b
不是环烷基。
[0193]
在一些实施例中，r
6a
和r
6b
都不是h。
[0194]
在一些实施例中，r
6a
和r
6e
都不是h。
[0195]
在一些实施例中，r
6c
是f。
[0196]
在一些实施例中，r
6c
不是烷基。在一些实施例中，r
6c
不是ch3。
[0197]
在一些实施例中，r
6d
不是卤代。在一些实施例中，r
6d
不是f。在一些实施例中，r
6d
不是cl。
[0198]
在一些实施例中，r
6d
不是烷基。在一些实施例中，r
6d
不是甲基。
[0199]
在一些实施例中，r
6d
不是环烷基。
[0200]
在一些实施例中，r
6e
是h。在一些实施例中，r
6e
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
6e
是ch3。
[0201]
在一些实施例中，r
6e
不是ch(ch3)2。
[0202]
在一些实施例中，r
6f
选自烷基和环烷基。
[0203]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-6
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-6
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
3-7
环烷基)(c
1-6
烷基)n、(4元至11元杂环烷基)(c
1-6
烷基)n、(c
6-10
芳基)(c
1-6
烷基)n和(5元至10元杂芳基)(c
1-6
烷基)n。
[0204]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
3-7
环烷基)c
1-2
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-2
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-2
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-2
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh、(5元至10元杂芳基)nh、(c
1-6
烷基)(ch3)n、(c
3-7
环烷基)(ch3)n、(4元至11元杂环烷基)(ch3)n、(c
6-10
芳基)(ch3)n和(5元至10元杂芳基)(ch3)n。
[0205]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、c
6-10
芳基、5元至10元杂芳基、(c
3-7
环烷基)c
1-2
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-2
烷基、(c
6-10
芳基)c
1-2
烷基、(5元至10元杂芳基)c
1-2
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
6-10
芳基)氧基、(5元至10元杂芳基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh、(4元至11元杂环烷基)nh、(c
6-10
芳基)nh和(5元至10元杂芳基)nh。
[0206]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-2
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-2
烷基、(c
1-6
烷基)氧基、(c
3-7
环烷基)氧基、(4元至11元杂环烷基)氧基、(c
1-6
烷基)nh、(c
3-7
环烷基)nh和(4元至11元杂环烷基)nh。
[0207]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基、氧代、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、c
6-10
芳基和5元至10元杂芳基。
[0208]
在一些实施例中，至多一个r
6g
选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、4元至11元杂环烷基、(c
3-7
环烷基)c
1-6
烷基、(4元至11元杂环烷基)c
1-6
烷基、c
6-10
芳基和5元至10元杂芳基。
[0209]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代、羟基和氧代。
[0210]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn、卤代和羟基。
[0211]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、cn和卤代。
[0212]
在一些实施例中，每个r
6g
独立地选自h、f和cl。
[0213]
在一些实施例中，至少一个r
6g
不是h。在一些实施例中，至少两个r
6g
不是h。在一些实施例中，至少三个r
6g
不是h。
[0214]
在一些实施例中，至少一个r
6g
是h。在一些实施例中，至少两个r
6g
是h。在一些实施例中，至少三个r
6g
是h。在一些实施例中，至少四个r
6g
是h。在一些实施例中，r
6g
是h。
[0215]
在一些实施例中，r
6h
选自h、cn、卤代、羟基、氧代和烷基。
[0216]
在一些实施例中，相邻原子上的两个r
6h
与它们所附接的碳一起组合形成c
3-7
环烷基。
[0217]
在一些实施例中，相邻原子上的两个r
6h
与它们所附接的碳一起组合形成环丙基。
[0218]
在一些实施例中，r
6a
和r
6b
都不是h。
[0219]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多两个是h。
[0220]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至多一个是h。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
中的至少两个不是h。
[0221]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至少两个不是h。
[0222]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
均不是芳基或杂芳基。
[0223]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
均不是环烷基或杂环烷基。
[0224]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
均不是烷基。
[0225]
在一些实施例中，r
6a
和r
6e
组合形成c
2-3
亚烷基，其任选地被一个或两个r6取代。
[0226]
在一些实施例中，r
6a
和r
6e
组合形成c2亚烷基，其任选地被一个r6取代。
[0227]
在一些实施例中，r
6a
和r
6e
组合形成-ch2ch
2-。
[0228]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多一个是芳基或杂芳基。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
均不是芳基或杂芳基。
[0229]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多一个是烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
均不是烷基、环烷基或杂环烷基。
[0230]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多一个是氰基或羟基。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
均不是氰基或羟基。
[0231]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多两个是卤代。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多一个是卤代。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
均不是卤代。
[0232]
在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
中的至多一个是氧代。在一些实施例中，r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
6e
和r
6f
均不是氧代。
[0233]
还提供了选自以下的化合物：
或其盐。
[0234]
还提供了其中可以将以上任何实施例与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，条件是该组合不互相排斥。
[0235]
如本文所用，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团组合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基而另一个基团是氢的实施例是互相排斥的。类似地，其中一个基团是ch2的实施例与其中相同基团是nh的实施例是互相排斥的。
[0236]
还提供了选自本文披露的实例的化合物。
[0237]
还提供了抑制至少一种ripk1功能的方法，这些方法包括使ripk1与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、ripk1的活性、由活性ripk1产生的生化输出的变化、ripk1的表达或ripk1与天然结合伴侣的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定、细胞测定、生化测定等。
[0238]
本文还提供了治疗ripk1介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐。
[0239]
在某些实施例中，该疾病选自神经退行性障碍、炎性障碍和癌症。
[0240]
在某些实施例中，该疾病是癌症。在某些实施例中，该癌症通过促进对肿瘤的适当免疫反应来治疗。在某些实施例中，对肿瘤的适当免疫反应包括或导致以下中的一项或多项：-细胞毒性t淋巴细胞和/或自然杀伤细胞的数量或活性或肿瘤浸润程度的增加；-肿瘤微环境中m1巨噬细胞的数量或活性的增加和/或肿瘤微环境中m2巨噬细胞的数量或活性的降低；-调节性t细胞的数量或活性的降低；以及-髓源性抑制细胞的数量或活性的降低。
[0241]
本文还提供了如本文披露的化合物，其用作药物。
[0242]
本文还提供了如本文披露的用作用于治疗ripk1介导的疾病的药物的化合物。
[0243]
还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。
[0244]
还提供了如本文披露的化合物作为用于治疗ripk1介导的疾病的药物的用途。
[0245]
还提供了如本文披露的用于在制造用于治疗ripk1介导的疾病的药物中使用的化合物。
[0246]
还提供了如本文披露的化合物用于治疗ripk1介导的疾病的用途。
[0247]
本文还提供了抑制ripk1的方法，该方法包括使ripk1与如本文披露的化合物或其盐接触。
[0248]
本文还提供了一种用于在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
[0249]
还提供了在受试者中调节ripk1介导的功能的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
[0250]
还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物以及药学上可接受的载体。
[0251]
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服施用。
[0252]
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。定义
[0253]
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
[0254]
当披露值范围以及使用符号“从n1……
至n
2”或“在n1……
与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μm(微摩尔)”(其旨在包括1μm、3μm和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)进行比较。
[0255]
如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未叙述具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所叙述值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数
字。
[0256]
如本文单独或组合所用，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指
–
c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
[0257]
如本文单独或组合所用，术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置处的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)、(-c::c-)]。适合的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
[0258]
如本文单独或组合所用，术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基是如下所定义的。适合的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0259]
如本文单独或组合所用，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基。在某些实施例中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基基团如本文所限定任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。
[0260]
如本文单独或组合所用，术语“亚烷基”是指附接在两个位置的直链饱和或不饱和烃，诸如亚甲基(-ch
2-)、亚乙基(-ch2ch
2-)和亚丙基(-ch2ch2ch
2-)。“亚烷基”因此由选自-ch
2-和-ch＝的单元组成。代表性亚烷基包括-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch＝ch-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch＝ch-和-ch＝ch-ch＝ch-。亚烷基的特征可以在于链中的原子数；因此，代表性亚烷基分别具有1、2、2、3、3和4个原子。
[0261]
如本文单独或组合所用，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，例如像n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。
[0262]
如本文单独或组合所用，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所附接的部分。
[0263]
如本文单独或组合所用，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(r-s-)基团，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
[0264]
如本文单独或组合所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c:::c-、-c≡c-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
[0265]
如本文单独所用，术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，反之亦然。如本文组合所用，术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指-c(o)nh-和-nhc(o)-中的任一个。如本文单独或组合所用，术语“c-酰胺基”是指-c(o)n(rr’)基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合所用，术语“n-酰胺基”是指rc(o)n(r’)-基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合所用，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(ch3c(o)nh-)。
[0266]
如本文单独或组合所用，术语“氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任一个可以本身任选地被取代。另外，r和r’可以组合形成杂环烷基，这两个中的任一个任选地被取代。
[0267]
如本文单独或组合所用，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
[0268]
如本文单独或组合所用，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
[0269]
如本文单独或组合所用，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
[0270]
如本文单独或组合所用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
[0271]
如本文单独或组合所用，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
[0272]
如本文单独或组合所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
[0273]
如本文单独或组合所用，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
[0274]
如本文单独或组合所用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团c6h4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
[0275]
如本文单独或组合所用，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其是如本文所定义任选地被取代的。
[0276]
如本文单独或组合所用，术语“o-氨甲酰基”是指-oc(o)nrr’基团，其中r和r’是如本文所定义。
[0277]
如本文单独或组合所用，术语“n-氨甲酰基”是指roc(o)nr’基团，其中r和r’是如本文所定义。
[0278]
如本文所用，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-c(o)h]，并且当组合时是-c(o)-基团。
[0279]
如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-c(o)oh或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“o-羧基”基团是指rc(o)o-基团，其中r是如本文所定义
的。“c-羧基”基团是指-c(o)or基团，其中r是如本文所定义的。
[0280]
如本文单独或组合所用，术语“氰基”是指-cn。
[0281]
如本文单独或组合所用，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且可以任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系统。该术语包括包含至少一个非芳香族环的多环环系统，诸如1,2,3,4-四氢萘、9,10-二氢蒽、9,10-二氢菲和7,8,9,10-四氢苯并[a]芘(7,8,9,10-四氢苯并[pqr]四芬)。该术语不包括多环芳香族环系统，诸如萘、蒽、菲和苯并[a]芘(苯并[pqr]四芬)。在某些实施例中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。在某些实施例中，所述环烷基将包含螺环环系统。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“双环”和“三环”旨在包括两个稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和的或部分不饱和的类型。后一种类型的异构体通常以双环[1.1.1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3.2.1]辛烷为例。
[0282]
如本文单独或组合所用，术语“酯”是指对在碳原子处附接的两个部分进行桥接的羧基基团。
[0283]
如本文单独或组合所用，术语“醚”是指对在碳原子处附接的两个部分进行桥接的氧基基团。
[0284]
如本文单独或组合所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0285]
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
[0286]
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-cfh-)、二氟亚甲基(-cf
2-)、氯亚甲基(-chcl-)等。
[0287]
如本文单独或组合所用，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和一、二或三个选自n、o和s的杂原子组成，并且其中可以将n和s原子任选地氧化并且可以将n杂原子任选地季铵化。一个或多个杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-ch
2-nh-och3。
[0288]
如本文单独或组合所用，术语“杂亚烷基”是指其中有一种或两种以下情况的亚烷基：(a)一个或多个-ch
2-基团被-nh-基团取代，和/或(b)一个或多个-ch＝基团被-n＝基团取代。代表性杂亚烷基包括-ch2nh-、-ch＝nh-、-nhch2ch
2-、-ch2nhch
2-、-nhch＝ch-、-nhch2ch2ch
2-、-ch＝ch-n＝ch和-ch＝ch-ch＝n-。与亚烷基一样，杂亚烷基的特征可以在于链中的原子数；因此，代表性亚烷基分别具有2、2、3、3、3、4、4和4个原子。
[0289]
如本文单独或组合所用，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、双环或三环环系统，其中该稠合环中的至少一个为芳香族的，该杂芳基含有至少一个选自n、o和s的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
[0290]
如本文单独或组合所用，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、双环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。该术语包括包含至少一个非芳香族环的多环环系统，诸如吲哚啉、2,3-二氢苯并呋喃、1,2-二氢喹啉、1,4-二氢喹啉和9,10-二氢吖啶。该术语不包括多环芳香族环系统，诸如吲哚、苯并呋喃、喹啉和吖啶。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含螺环环系统。此类螺杂环烷基的实例包括2,6-二氧杂螺[3.3]庚烷、5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的n-氧化物以及碳环稠合环系统和苯并稠合环系统；另外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则任选地对杂环基团进行取代。
[0291]
如本文单独或组合所用，术语“肼基”是指由单键连接的两个氨基基团，即-n-n-。
[0292]
如本文单独或组合所用，术语“羟基”是指-oh。
[0293]
如本文单独或组合所用，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
[0294]
如本文单独或组合所用，术语“亚氨基”是指＝n-。
[0295]
如本文单独或组合所用，术语“亚氨基羟基”是指＝n(oh)和＝n-o-。
[0296]
短语“在主链中”是指起始于某基团与具有本文披露的任一式的化合物的附接点处的碳原子的最长连续链或相邻链。
c(s)-基团。
[0322]
术语“n-硫代氨甲酰基”是指roc(s)nr
’‑
基团，其中r和r’是如本文所定义的。
[0323]
术语“o-硫代氨甲酰基”是指-oc(s)nrr’基团，其中r和r’是如本文所定义的。
[0324]
术语“硫氰酸基”是指-cns基团。
[0325]
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指x3cs(o)2nr-基团，其中x是卤素，并且r是如本文所定义的。
[0326]
术语“三卤代甲磺酰基”是指x3cs(o)
2-基团，其中x是卤素。
[0327]
术语“三卤代甲氧基”是指x3co-基团，其中x是卤素。
[0328]
如本文单独或组合所用，术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个自由价处被本文在取代的氨基的定义下所列出的基团取代的有机硅基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
[0329]
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
[0330]
为清楚起见，括号可用于鉴别取代基的连接性。例如(烷基)芳基是指被烷基基团取代的芳基基团。同样，((芳基)烷基)芳基是指被烷基基团取代的芳基基团，所述烷基基团被芳基基团取代。相反，(芳基)(环烷基)烷基是指被(a)芳基基团和(b)环烷基基团两者取代的烷基基团。
[0331]
当基团被定义为“无(null)”时，意指所述基团是不存在的。
[0332]
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可包括但不限于独立地选自以下基团或具体指定的一组基团(单独或组合)的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-ch2ch3)、完全取代的(例如-cf2cf3)、单取代的(例如-ch2ch2f)或以完全取代与单取代之间的任意水平取代(例如-ch2cf3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。另外，对具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
[0333]
除非另有定义，否则术语r或术语r’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，其中任一个基团任选地被取代。此类r和r’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论r基团是否
具有数字指定，应当理解的是，每个r基团(包括r、r’和rn，其中n＝(1、2、3、
……
n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、r等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在其他每次出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，如-c(o)n(r)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。
[0334]
不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“r”或“s”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，连同d-异构体和1-异构体，以及它们的混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、同式、逆式、异侧(e)和同侧(z)异构体，以及它们的适当混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
[0335]
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
[0336]
如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。
[0337]
如本文所用，“认知障碍”是指精神健康障碍，其中认知功能丧失是主要症状，并且其主要影响学习、记忆、感知和/或解决问题。认知障碍包括健忘症、痴呆和谵妄。原因可能包括对脑的记忆部分的损伤，无论是来自创伤还是化学疗法的损伤。
[0338]
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露内容中所述的治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以依次的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
[0339]
本文使用的“ripk1结合剂”是指显示出对ripk1的不超过约100μm且更典型地不超过约50μm的(如总体上在本文所述的ripk1结合测定法中所测量的)kd的化合物。ripk1结合测定法测量化合物与ripk1活性位点结合的kd(解离常数)。已经发现本文披露的某些化合物与ripk1结合。在某些实施例中，化合物将显示出对ripk1的不超过约10μm的kd；在另外的实施例中，化合物将显示出对ripk1的不超过约1μm的kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出对ripk1的不超过约0.1μm的kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出对ripk1的不超
过约10nm的kd，如在本文所述的ripk1测定法中所测量的。
[0340]
短语“治疗有效”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
[0341]
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。
[0342]
如本文所用，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可意指将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
[0343]
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
[0344]
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可以作为前药存在，如hydrolysis in drug and prodrug metabolism:chemistry,biochemistry,and enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学],testa、bernard和mayer,joachim m.瑞士苏黎世威利-vhca出版社(wiley-vhca,zurich,switzerland)2003中所述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生化方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药可以比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服施用而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改善的优于母体药物的溶解性。本领域已知多种前药衍生物，如依赖于前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的实例是(但不限于)作为酯(该“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。盐和多晶型物
[0345]
本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，该盐形式包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅pharmaceutical salts:properties,selection,and use[可药用盐：特性、选择与用途](stahl,p.heinrich.瑞士苏黎世威利-vhca公司(wiley-vhca,zurich,switzerland),2002年)。
[0346]
如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、
樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本发明设想了本文披露的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
[0347]
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和n,n
’‑
二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
[0348]
虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质施用，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。配制品
[0349]
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者结合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
[0350]
适合用于口服施用的本文披露的化合物的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；以粉末或颗粒呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
[0351]
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成实现其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0352]
化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采取此类形式，如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如生理盐水或无菌无热原质水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0353]
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
[0354]
除了前述配制品之外，化合物还可以被配制为贮库(depot)制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
[0355]
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。
[0356]
这些化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
[0357]
本文披露的某些化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物经外部施用至表皮或口腔以及将此种化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
[0358]
适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可包含例如配制品的0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可包含多达10％w/w。在其他实施例中，它可包含少于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可包含2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可包含配制品的0.1％至1％w/w。
[0359]
针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。
[0360]
优选的单位剂量配制品是含有有效剂量的(如下文所叙述的)或其适当部分的活性成分的那些。
[0361]
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包括本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包括调味剂。施用和治疗
[0362]
化合物可以经口服或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。
[0363]
可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。
[0364]
可以按多种方式施用化合物，例如口服、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量是主治医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗的适应症或病症的严重程度。同样，施用途径可以根据病症及其严重程度而变化。
[0365]
在某些情况下，可能适当的是，将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是适当的。或者，仅通过举例，可以通过施用辅助剂来增强本文所述的化合物之一的治疗效果(即，辅助剂本身仅具有微弱的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅通过举例，可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同益处。
[0366]
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物与多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚一起使用。另外的实例包括抗淀粉样抗体和疫苗、抗ab抗体和疫苗、抗τ抗体和疫苗、β-分泌酶抑制剂、5-ht4激动剂、5-ht6拮抗剂、5-ht1a拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、5-ht3受体拮抗剂、pde4抑制剂、o-聚糖酶抑制剂和其他批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。另外的实例包括二甲双胍、米诺环素、组织纤溶酶原激活剂、和其他改善神经元存活的疗法。
[0367]
在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)。如果同时施用，则多种治疗剂可以按单一、统一的形式或按多种形式(仅通过举例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。这些治疗剂中的一种可以按多个剂量给予，或者两种治疗剂都可以作为多个剂量而给予。如果不同时，则多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
[0368]
因此，在另一方面，某些实施例提供了在需要治疗的人或动物受试者中治疗ripk1介导的障碍的方法，该方法包括与至少一种另外的用于治疗所述障碍的本领域已知的药剂组合向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物，该量的化合物有效减轻或预防该受试者的所述障碍。在一个相关方面，某些实施例提供了用于治疗ripk1介导的障碍的治疗组合物，这些组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种另外的药剂组合。
[0369]
在相关方面，某些实施例提供了用于治疗癌症的方法，这些方法包括共同施用另一种治疗剂。在一些实施例中，其他治疗剂是检查点抑制剂。在一些实施例中，其他治疗剂选自抗pd1抑制剂、抗pdl1抑制剂、抗ctla4抑制剂、抗ox50抑制剂、抗tim3抑制剂和抗lag3抑制剂。
[0370]
针对在癌症和肿瘤疾病中的使用，ripk1抑制剂可以最优地与以下抗癌剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：1)涉及一种或多种dna损伤修复(ddr)途径的蛋白的抑制剂或调节剂，如：a.parp1/2，包括但不限于：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼；b.检查点激酶1(chk1)，包括但不限于：ucn-01、azd7762、pf477736、sch900776、mk-8776、ly2603618、v158411和exel-9844；c.检查点激酶2(chk2)，包括但不限于：pv1019、nsc 109555和vrx0466617；d.双重chk1/chk2，包括但不限于：xl-844、azd7762和pf-473336；e.wee1，包括但不限于：mk-1775和pd0166285；f.atm，包括但不限于ku-55933，g.dna依赖性蛋白激酶，包括但不限于nu7441和m3814；以及h.ddr中涉及的另外的蛋白；2)一个或多个免疫检查点的抑制剂或调节剂，包括但不限于：a.pd-1抑制剂，如纳武单抗(opdivo)、帕博利珠单抗(keytruda)、匹地利珠单抗(ct-011)和amp-224(amplimmune)；b.pd-l1抑制剂，如阿特朱单抗(tecentriq)、阿维单抗(bavencio)、度伐单抗(imfinzi)、mpdl3280a(tecentriq)、bms-936559和medi4736；c.抗ctla-4抗体，如伊匹单抗(yervoy)和cp-675,206(曲美木单抗)；d.t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(tim-3)的抑制剂；
e.t细胞活化的v结构域ig抑制基因的抑制剂(vista)；f.b/t淋巴细胞弱化因子(btla)的抑制剂；g.淋巴细胞活化基因3(lag3)的抑制剂；以及h.t细胞免疫球蛋白和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序结构域(tigit)的抑制剂；3)端粒酶抑制剂或端粒dna结合化合物；4)烷化剂，包括但不限于：苯丁酸氮芥(leukeran)、奥沙利铂(eloxatin)、链脲菌素(zanosar)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀(ccnu)、甲苄肼(matulan)、替莫唑胺(temodar)和噻替哌；5)dna交联剂，包括但不限于：卡莫司汀、苯丁酸氮芥(leukeran)、卡铂(paraplatin)、顺铂(platin)、白消安(myleran)、美法仑(alkeran)、丝裂霉素(mitosol)和环磷酰胺(endoxan)；6)抗代谢物，包括但不限于：克拉屈滨(leustatin)、阿糖胞苷(ara-c)、巯基嘌呤(purinethol)、硫鸟嘌呤、喷司他汀(nipent)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷、ara-c)、吉西他滨(gemzar)、氟尿嘧啶(5-fu、carac)、卡培他滨(xeloda)、亚叶酸(fusilev)、氨甲蝶呤(rheumatrex)和雷替曲塞；7)抗有丝分裂剂，通常是植物生物碱和萜类化合物或其衍生物，包括但不限于：紫杉烷类(如多西他赛(taxitere)、紫杉醇(abraxane、taxol))、长春花生物碱(如长春新碱(oncovin)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(navelbine))；8)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：安吖啶、喜树碱(ctp)、金雀异黄酮(genisten)、伊立替康(camptosar)、拓扑替康(hycamtin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(cerubidine)、表柔比星(ellence)、icrf-193、替尼泊苷(vumon)、米托蒽醌(novantrone)和依托泊苷(eposin)；9)dna复制抑制剂，包括但不限于：氟达拉滨(fludara)、阿非迪霉素、更昔洛韦和西多福韦；10)核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂，包括但不限于：羟基脲；11)转录抑制剂，包括但不限于：放线菌素d(更生霉素、cosmegen)和普卡霉素(光神霉素)；12)dna裂解剂，包括但不限于：博来霉素(blenoxane)、伊达比星，13)细胞毒性抗生素，包括但不限于：放线菌素d(更生霉素、cosmegen)，14)芳香酶抑制剂，包括但不限于：氨鲁米特、阿那曲唑(arimidex)、来曲唑(femara)、伏氯唑(rivizor)和依西美坦(aromasin)；15)血管生成抑制剂，包括但不限于：金雀异黄酮、舒尼替尼(sutent)和贝伐单抗(avastin)；16)抗类固醇和抗雄激素，包括但不限于：氨鲁米特(cytadren)、比卡鲁胺(casodex)、环丙孕酮、氟他米特(eulexin)、尼鲁米特(nilandron)；17)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于：伊马替尼(gleevec)、埃罗替尼(tarceva)、拉帕替尼(tykerb)、索拉非尼(nexavar)和阿昔替尼(inlyta)；18)mtor抑制剂，包括但不限于：依维莫司、坦西莫司(torisel)和西罗莫司；
19)单克隆抗体，包括但不限于：曲妥珠单抗(herceptin)和利妥昔单抗(rituxan)；20)凋亡诱导剂，如虫草素；21)蛋白合成抑制剂，包括但不限于：克林霉素、氯霉素、链霉素、茴香霉素和环己酰亚胺；22)抗糖尿病药，包括但不限于：二甲双胍和苯乙双胍；23)抗生素，包括但不限于：a.四环素，包括但不限于：强力霉素；b.红霉素，包括但不限于：阿奇霉素；c.双甘氨肽，包括但不限于：替加环素；d.抗寄生虫药，包括但不限于：恩波吡维铵；e.β-内酰胺类，包括但不限于青霉素和头孢菌素；f.蒽环类抗生素，包括但不限于：柔红霉素和阿霉素；g.其他抗生素，包括但不限于：氯霉素、丝裂霉素c和放线菌素；24)抗体治疗剂，包括但不限于：莫罗单抗-cd3、英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗(humira)、奥马珠单抗(xolair)、达克珠单抗(zenapax)、利妥昔单抗(rituxan)、替伊莫单抗(zevalin)、托西莫单抗(bexxar)、西妥昔单抗(erbitux)、曲妥珠单抗(herceptin)、本妥昔单抗(adcetris)、阿仑单抗(campath-1h)、lym-1(oncolym)、伊匹单抗(yervoy)、维他辛(vitaxin)、贝伐单抗(avastin)和阿昔单抗(reopro)；以及25)其他药剂，如卡介菌(b-c-g)疫苗；布舍瑞林(etilamide)；氯喹(aralen)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(neupogen)；氟氢可的松(florinef)；戈舍瑞林(zoladex)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(lupron)；左旋咪唑；氯尼达明；美斯纳；二甲双胍；米托坦(o,p
’‑
ddd，lysodren)；诺考达唑；奥曲肽(sandostatin)；哌立福辛；卟吩姆钠(特别是与光疗和放射疗法组合使用)；苏拉明；他莫昔芬；二氯二茂钛；维甲酸；合成代谢类固醇，如氟甲睾酮(halotestin)；雌激素，如雌二醇、己烯雌酚(des)和己二烯雌酚；孕激素，如醋酸甲羟孕酮(mpa)和甲地孕酮；以及睾酮。
[0371]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗与细胞应激的炎性成分相关的障碍。在某些实施例中，该障碍选自多发性硬化症、尼曼-匹克病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、额颞叶痴呆、谷氨酰胺扩增疾病诸如亨廷顿病、肯尼迪病和脊髓小脑性共济失调。
[0372]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗神经病变。在某些实施例中，神经病变选自糖尿病性神经病变和化学疗法诱发的神经病变。
[0373]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗视网膜疾病。在某些实施例中，视网膜疾病选自黄斑变性和视网膜炎。
[0374]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗cns损伤。在某些实施例中，损伤选自外伤性脑损伤和中风。
[0375]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗自身免疫性障碍。在某些实施例中，自身免疫性障碍选自溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮、炎性
肠病。
[0376]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗病毒感染。
[0377]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗败血症。
[0378]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗视网膜变性。
[0379]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗缺血性中风。
[0380]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗脑内出血。
[0381]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗肌萎缩性侧索硬化。
[0382]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗急性肾损伤。
[0383]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗心肌再灌注损伤。
[0384]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默病。
[0385]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗溃疡性结肠炎。
[0386]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗骨关节炎。
[0387]
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同施用。
[0388]
除了可用于人治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于宠物、野外动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。缩写列表
[0389]
ac2o＝乙酸酐；accl＝乙酰氯；acoh＝乙酸；aibn＝偶氮二异丁腈；aq.＝水溶液；bast＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；bu＝丁基；bu3snh＝氢化三丁基锡；cd3od＝氘代甲醇；cdcl3＝氘代氯仿；cdi＝1,1
′‑
羰基二咪唑；dast＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；dbu＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；dcm＝二氯甲烷；dead＝偶氮二甲酸二乙酯；dtbad＝偶氮二甲酸二叔丁酯；dibal-h＝二异丁基氢化铝；diea＝dipea＝n,n-二异丙基乙胺；dmap＝4-二甲基氨基吡啶；dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；dmso-d6＝氘代二甲基亚砜；dmso＝二甲基亚砜；dppa＝叠氮磷酸二苯酯；dppf＝1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁；edc
·
hcl＝edci
·
hcl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；et＝乙基；et2o＝二乙醚；etoac＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；h＝小时；hatu＝2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵；hmds＝六甲基二硅氮烷；hobt＝1-羟基苯并三唑；ibx＝2-碘酰基苯甲酸；ipr＝i-pr＝异丙基＝2-丙基；iproh＝i-proh＝异丙醇；lah＝氢化铝锂；lda＝二异丙基酰胺锂；lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；mecn＝乙腈；mei＝碘甲烷；meoh＝甲醇；mp-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；mscl＝甲磺酰氯；mtbe＝甲基叔丁基醚；n-buli＝正丁基锂；nahmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；naoet＝乙醇钠；naome＝甲醇钠；naotbu＝叔丁醇钠；nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺；ncs＝n-氯代琥珀酰亚胺；nis＝n-碘代琥珀酰亚胺；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；pd(ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；pdcl2(pph3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；pg＝保护基团；ph＝苯基；制备型hplc＝制备型高效液相色谱；pmbcl＝对甲氧基苄基；pmbcl＝对甲氧基苄基氯；pmboh＝对甲氧基苄醇；pybop＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷；pyr＝吡啶；rt＝室温；ruphos＝2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二异丙氧基联苯；sat.＝饱和；ss＝饱和溶液；tbu＝t-bu＝叔丁基＝1,1-二甲基乙基；tbaf＝四丁基氟化铵；tbdps＝
叔丁基二苯基甲硅烷基；t-buoh＝tbuoh＝叔丁醇；t3p＝丙基膦酸酐；tea＝et3n＝三乙胺；tfa＝三氟乙酸；tfaa＝三氟乙酸酐；thf＝四氢呋喃；tips＝三异丙基甲硅烷基；tol＝甲苯；tscl＝甲苯磺酰氯；trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；xphos＝2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯。用于制备化合物的一般合成方法
[0390]
以下方案可以用来实践本发明。方案i
[0391]
本文披露的某些实例可以通过使用方案i中所述的一般合成程序来合成。吡喃酮i-01可与合适的芳基重氮盐反应以提供腙i-02。酸催化的环切割/重排得到哒嗪酮i-03。在合适的偶联剂(诸如hatu)存在的情况下，将胺(r
104
)(r
105
)nh与游离羧酸i-03偶联提供酰胺i-04。方案ii
[0392]
本文披露的某些实例可以通过使用方案ii中所述的一般合成程序来合成。乙酰乙酸酯ii-01经由依次用nah和buli处理转化为二价阴离子。然后将得到的二价阴离子暴露于醛r
201
cho以给出羟基化合物ii-02。活性亚甲基通过与芳基磺酰叠氮化物ii-03或类似试剂反应转化为ii-04的重氮官能度。将仲醇氧化成酮(未显示)，然后经成环缩合为哒嗪酮ii-05。烷基化得到高度取代的化合物ii-06。然后可以将该酯水解以提供羧酸，其通过方案i中披露的步骤进行。方案iii
[0393]
本文披露的某些实例可以通过使用方案iii中所述的一般合成程序来合成。如由方案i或方案ii或由本领域技术人员显而易见的另一顺序提供的烯酮iii-01可被氧化氯化以提供氯化合物iii-02。方案iv
[0394]
本文披露的某些实例可以通过使用方案iv中所述的一般合成程序来合成。如由方案i、方案ii或方案iii中的任一个或由本领域技术人员显而易见的另一顺序提供的仲酰胺iv-01可以用nah或类似的碱去质子化，然后用r
402-br或不同的合适烷化剂进行烷基化，得到叔酰胺iv-02。方案v
[0395]
本文披露的某些实例可以通过使用方案v中所述的一般合成程序来合成。如由方案i、方案ii和方案iv中的任一个或由本领域技术人员显而易见的另一顺序提供的酰胺v-01可与卤代琥珀酰亚胺(x＝br、cl)反应以给出单卤化化合物v-02和/或二卤化化合物v-03。在一些实施例中，活化基团r
503
促进侧苯基基团的卤化。在一些实施例中，活化基团r
503
是胺或酰胺。在一些实施例中，基团r
503
与r
502
组合形成环。应当理解，除了以上v-01中所示的苯基基团之外，其他芳基也可以通过使用该程序被卤化。分离单卤化化合物和二卤化化合物v-02和v-03的程序对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0396]
本发明进一步通过以下实例说明。实例1
n-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0397]
氯化重氮苯向苯胺(3.18g，32.49mmol，3.11ml，1当量)在h2o(15ml)中的溶液中添加hcl(12.75g，129.39mmol，12.50ml，37％纯度，3.98当量)，在5℃下向混合物中添加nano2(2.38g，34.42mmol，1.06当量)在h2o(8ml)中的溶液，将混合物在5℃下搅拌5min。得到氯化重氮苯，为黄色溶液，并直接用于下一步。
[0398]
(e)-6-甲基-3-(2-苯基肼亚基)-2h-吡喃-2,4(3h)-二酮向4-羟基-6-甲基-2h-吡喃-2-酮(3.94g，31.24mmol，1当量)在h2o(125ml)中的溶液中添加na2co3(3.31g，31.24mmol，1当量)，将混合物在0℃下搅拌5min，向混合物中添加如先前步骤所指示制备的氯化重氮苯溶液，并将混合物在5℃下搅拌5min。向混合物中添加naoh(1n，20ml)并将ph调节至9，过滤混合物并用水(20ml x 3)洗涤滤饼，然后减压干燥，得到呈黄色固体的(3e)-6-甲基-3-(苯亚肼基)吡喃-2,4-二酮(7g，30.41mmol，97％产率，100％纯度)。
[0399]
ms(es+)c
12h10
n2o3要求：230，实测231[m+h]
+
。
[0400]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.68(d,j＝7.9hz,2h),7.52(t,j＝7.9hz,2h),7.43-7.30(m,1h),6.04(s,1h),2.21(s,3h)。
[0401]
6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(中间体i)向烧瓶中添加来自先前步骤的产物(7g，30.41mmol，1当量)和hcl(250ml)，将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用mtbe(30ml x 3)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(6.3g，27.37mmol，90％产率)。
[0402]
ms(es+)c
12h10
n2o3要求：230，实测229[m-h]-。
[0403]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.66-7.59(m,5h),7.14(s,1h),2.24(s,3h)。
[0404]
n-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(实例1)向来自先前步骤的产物(0.3g，1.30mmol，1当量)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(741.45mg，1.95mmol，1.5当量)、dipea(504.04mg，3.90mmol，679.29ul，3当量)和3-氯-2-氟-苯胺(283.85mg，1.95mmo，1.5当量)，将混合物在25℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(5ml)并用dcm(5ml x 3)萃取，将有机相用盐水(10ml x 2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-75％,11min)纯化，将洗脱液浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(29.5mg，79.16umol，6％产率)。
[0405]
ms(es+)c
18h13
n3o2fcl要求：357，实测358[m+h]
+
。
[0406]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝12.80(br s,1h),8.44-8.40(m,1h),7.54-7.43(m,3h),7.38-7.28(m,2h),7.12-6.97(m,2h),6.74(s,1h),2.20(s,3h)。实例21-苄基-n-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0407]
5-羟基-3-氧代己酸甲酯在0℃下，向nah(2.07g，51.67mmol，60％纯度，1.2当量)在thf(100ml)中的悬浮液中添加3-氧代丁酸甲酯(5,43.06mmol，4.63ml，1当量)，然后将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中逐滴添加正丁基锂(2.5m，20.67ml，1.2当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加乙醛(2.00g，43.06mmol，2.54ml，1当量)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加饱和nh4cl水溶液(100ml)并用etoac(100ml x 3)萃取，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝25/1至10/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.2g，7.49mmol，17％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.22-4.18(m,1h),3.68(s,3h),3.43(s,2h),2.66-2.54(m,2h),1.15(d,j＝6.4hz,3h)。
[0408]
2-重氮-5-羟基-3-氧代己酸甲酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(1.2g，7.49mmol，1当量)在mecn(50ml)中的溶液中添加et3n(985.57mg，9.74mmol，1.36ml，1.3当量)和n-(4-叠氮磺酰基苯基)乙酰胺(1.80g，7.49mmol，1当量)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.733g，3.54mmol，47％产率)。
[0409]
2-重氮-3,5-二氧代己酸甲酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(0.733g，3.54mmol，1当量)在mecn(10ml)中的溶液中添加ibx(1.29g，4.61mmol，1.3当量)，将混合物升温至82℃并搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.69g，3.37mmol，95％产率)。
[0410]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝3.90(s,2h),3.75(s,3h),2.21(s,3h)。
[0411]
6-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(613.33mg，3.00mmol，1当量)在dcm(30ml)中的溶液中添加hmpt(489.20mg，3.00mmol，544.77ul，1当量)，将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，然后通过制备型hplc(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：1％-8％，11.5min)纯化，将洗脱液浓缩并冷冻干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(0.333g，1.80mmol，60％产率)。ms(es+)c7h8n2o3要求：168，实测：169[m+h]
+
。
[0412]
1-苄基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯向苄基溴(338.20mg，1.98mmol，234.86ul，2.5当量)在acn(1ml)中的溶液中添加k2co3(163.98mg，1.19mmol，1.5当量)和来自先前步骤的产物(0.133g，790.96umol，1当量)，将混合物在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水(5ml)并用etoac(5ml x 3)萃取，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型tlc(sio2，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.24g)。
[0413]
ms(es+)c
14h14
n2o3要求：258，实测259[m+h]
+
。
[0414]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.43-7.38(m,2h),7.37-7.33(m,1h),7.23-7.16(m,2h),6.55(s,1h),5.41(s,2h),3.82(s,3h),2.33(s,3h)。注意：hsqc光谱数据显示苄基碳共振《60ppm，表明n-苄基化。
[0415]
1-苄基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸向来自先前步骤的产物(0.24g，929.25umol，1当量)在meoh(4.5ml)和h2o(1.5ml)中的溶液中添加naoh(44.60mg，1.12mmol，1.2当量)，在25℃下将混合物搅拌16小时。向反应混合物中添加hcl(1n，430ul)，并减压浓缩以除去溶剂，将残余物用etoac(10ml x 3)萃取，过滤，并且滤液经na2so4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(0.085g，299.29umol，32％产率)。ms(es+)c
13h12
n2o3要求：244，实测：245[m+h]
+
。
[0416]
1-苄基-n-(3-氯-2-氟-苯基)-6-甲基-4-氧代-哒嗪-3-甲酰胺向3-氯-2-氟-苯胺(47.92mg，329.22umol，1.1当量)在dcm(2ml)中的溶液中添加来自先前步骤的产物(0.085g，299.29umol，1当量)、bop-cl(114.29mg，448.93umol，1.5当量)和dipea(116.04mg，897.87umol，156.39ul，3当量)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(2ml)并用dcm(2ml x 3)萃取，将有机相用盐水(5ml x 2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：50％-70％，10min)纯化，将洗脱液浓缩并冷冻干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(8.7mg，22.70umol，7％产率)。
[0417]
ms(es+)c
19h15
n3o2fcl要求：371，实测：372[m+h]
+
。
[0418]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.88(s,1h),8.56-8.36(m,1h),7.34-7.26(m,3h),7.17-7.12(m,2h),7.11-6.99(m,2h),6.64(s,1h),5.48(s,2h),2.32(s,3h)。表1.实例3
–
37
实例38
6-甲基-4-氧代-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0419]
向中间体i(72mg，0.31mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中添加hatu(120mg，0.31mmol)、3-氨基-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(50mg，0.28mmol)和tea(0.100ml，0.71mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和nahco3，将水相用etoac(3x)萃取，将合并的有机层用饱和nacl洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过质量触发制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％-50％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.1mg，10μmol，4％产率)。
[0420]
ms(es
+
)c
22h20
n4o3要求：388，实测：389[m+h]
+
。
[0421]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.66(d,j＝7.5hz,1h,),10.00(s,1h),7.62-7.53(m,5h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.30-7.25(m,1h),7.17-7.12(m,1h),7.03(d,j＝7.5hz,1h),6.85(s,1h),4.44-4.37(m,1h),2.85-2.77(m,1h),2.74-2.67(m,1h),2.62-2.53(m,1h),2.15(s,3h),2.04-1.95(m,1h)。实例395-氯-6-甲基-4-氧代-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺以及实例40
5-氯-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0422]
5-氯-6-甲基-4-氧代-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(实例39)和5-氯-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(实例40)在0℃下向实例38化合物(20mg，0.051mmol)在dma(0.3ml)中的溶液中添加ncs(8.3mg，0.062mmol)和一滴tfa，将得到的混合物在0℃下搅拌30min。添加水，将水相用etoac(3x)萃取，将合并的有机层用饱和nacl洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过质量触发制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％-70％；20min；柱：c18)纯化，得到两种化合物。
[0423]
实例39：白色固体(1.3mg，3.1μmol，6％产率)。
[0424]
ms(es
+
)c
22h19
cln4o3要求：422，实测：423[m+h]
+
。
[0425]1h nmr(600mhz,dmso)δ10.40(d,j＝7.2hz,1h),10.04(s,1h),7.65-7.57(m,5h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝7.8hz,1h),4.43-4.36(m,1h),2.86-2.77(m,1h),2.74-2.68(m,1h),2.64-2.54(m,1h),2.32(s,3h),2.05-1.96(m,1h)。
[0426]
实例40：白色固体(1.2mg，2.6μmol，5％产率)。
[0427]
ms(es
+
)c
22h18
cl2n4o3要求：457，实测：458[m+h]
+
。
[0428]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.39(d,j＝7.1hz,1h),10.10(s,1h),7.69-7.55(m,5h),7.45(d,j＝2.6hz,1h),7.33(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),4.42-4.36(m,1h),2.85-2.72(m,2h),2.64-2.57(m,1h),2.32(s,3h),2.06-1.97(m,1h)。实例41
6-甲基-n-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0429]
在0℃下向实例38化合物(50mg，0.13mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液中添加nah(10mg 60％矿物油分散体，0.26mmol)和mei(8.0μl，0.13mmol)并将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下将反应混合物用逐滴添加的1m hcl淬灭，并将混合物通过质量触发制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝20％-60％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(3.8mg，9.4μmol，7％产率)。
[0430]
ms(es
+
)c
23h22
n4o3要求：402，实测：403[m+h]
+
。
[0431]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.66(d,j＝7.2hz,1h,),7.62-7.53(m,5h),7.41-7.32(m,3h),7.27-7.22(m,1h),6.85(s,1h),4.44-4.37(m,1h),3.32(s,3h),2.82-2.74(m,1h),2.71-2.65(m,1h),2.49-2.44(m,1h),2.15(s,3h),2.00-1.91(m,1h)。实例425-溴-6-甲基-4-氧代-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺以及实例43
5-溴-n-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0432]
5-溴-6-甲基-4-氧代-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(实例42)和5-溴-n-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(实例43)在0℃下向实例38化合物(20mg，0.051mmol)在dma(0.3ml)中的溶液中添加nbs(11.0mg，0.062mmol)和一滴tfa，并将得到的混合物在0℃下搅拌30min，然后使其达到室温并搅拌1小时。添加水，将水相用etoac(3x)萃取，将合并的有机层用饱和nacl洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％-70％；20min；柱：c18)纯化，得到两种化合物。
[0433]
实例42：灰白色固体(5.0mg，10.7μmol，21％产率)。
[0434]
ms(es
+
)c
22h19
brn4o3要求：467，实测：468[m+h]
+
。
[0435]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.41(d,j＝7.2hz,1h),10.03(s,1h),7.64-7.55(m,5h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),7.03(d,j＝7.8hz,1h),4.43-4.36(m,1h),2.86-2.77(m,1h),2.74-2.67(m,1h),2.64-2.54(m,1h),2.37(s,3h),2.04-1.96(m,1h)。
[0436]
实例43：灰白色固体(5.7mg，10.4μmol，20％产率)。
[0437]
ms(es
+
)c
22h18
br2n4o3要求：546，实测：547[m+h]
+
。
[0438]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.41(d,j＝7.2hz,1h),10.09(s,1h),7.65-7.54(m,
6h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),4.42-4.35(m,1h),2.82-2.71(m,2h),2.63-2.55(m,1h),2.37(s,3h),2.05-1.97(m,1h)。实例445-溴-n-(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0439]
向实例43化合物(20mg，0.037mmol)在dmf(0.2ml)中的溶液中添加氰化铜(i)(6.6mg，0.073mmol)。将混合物脱气15分钟，然后将得到的混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤滤饼，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过质量触发制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％-70％；20min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.2mg，2.4μmol，7％产率)。
[0440]
ms(es
+
)c
23h18
brn5o3要求：492，实测：493[m+h]
+
。
[0441]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),9.90(d,j＝7.3hz,1h),7.65-7.56(m,5h),7.46(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),4.40-4.32(m,1h),2.80-2.72(m,2h),2.6-2.54(m,2h),2.36(s,3h),2.06-1.97(m,1h)。实例455-氯-n-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺以及
实例465-氯-n-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-(氯甲基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0442]
使用实例39/40的方法由实例41制备标题化合物，得到两种化合物。
[0443]
实例45：白色固体(2.4mg，5.1μmol，10％产率)。
[0444]
ms(es
+
)c
23h20
cl2n4o3要求：471，实测：472[m+h]
+
。
[0445]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.37(d,j＝7.3hz,1h),7.66-7.56(m,5h),7.51-7.39(m,3h),4.42-4.35(m,1h),3.30(s,3h),2.78-2.69(m,2h),2.53-2.48(m,1h),2.31(s,3h),2.02-1.94(m,1h)。
[0446]
实例46：作为实例45合成的副产物得到。
[0447]
ms(es
+
)c
23h19
cl3n4o3要求：505，实测：506[m+h]
+
[0448]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.67(d,j＝7.0hz,1h),7.62-7.53(m,3h),7.50-7.45(m,2h),7.32-7.27(m,1h),7.26-7.23(m,1h),7.15-7.11(m,1h),4.69-4.62(m,1h),4.51-4.41(m,2h),3.41(s,3h),2.93-2.84(m,1h),2.79-2.69(m,1h),2.65-2.59(m,1h),2.16-2.05(m,1h)。实例47
5-氰基-6-甲基-n-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0449]
5-溴-6-甲基-n-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺将得到42的方法应用于实例41化合物，得到标题化合物。ms(es
+
)c
23h21
brn4o3要求：481，实测：482[m+h]
+
。
[0450]
5-氰基-6-甲基-n-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺在氮气下向来自先前步骤的产物(50mg，0.10mmol)在dma(1ml)中的溶液中添加氰化铜(i)(12mg，0.14mmol)和碘化钠(20mg，0.14mmol)并将得到的混合物在150℃下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过质量触发制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％-70％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.5mg，10μmol，10％产率)。ms(es
+
)c
24h21
n5o3要求：427，实测：428[m+h]
+
。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.87(d,j＝7.2hz,1h),7.67-7.54(m,5h),7.44-7.29(m,3h),7.28-7.20(m,1h),4.40-4.33(m,1h),3.4(s,3h),2.82-2.73(m,1h),2.72-2.65(m,1h),2.49-2.42(m,1h),2.35(s,3h),2.02-1.94(m,1h)。实例48
n-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0451]
中间体i与3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮根据用于得到实例38化合物的方法反应，得到呈白色固体的标题化合物。
[0452]
ms(es
+
)c
22h18
f2n4o3要求：424，实测：425[m+h]
+
。
[0453]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.67(d,j＝7.1hz,1h),9.97(s,1h),7.66-7.52(m,5h),7.32-23(m,1h),7.21-7.11(m,1h),6.86(s,1h),4.50-4.36(m,1h),2.89-2.75(m,2h),2.66-2.54(m,1h),2.16(s,3h),2.07-1.95(m,1h)。实例49n-(7,9-二氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂-3-基)-6-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[0454]
实例48化合物在用于得到实例41化合物的条件下反应，提供呈白色固体的标题化
合物(10mg，0.023mmol，50％产率)。
[0455]
ms(es
+
)c
23h20
f2n4o3要求：438，实测：439[m+h]
+
。
[0456]1h nmr(600mhz,dmso)δ10.67(d,j＝7.2hz,1h),7.64-7.52(m,5h),7.40-7.33(m,1h),7.22-7.17(m,1h),6.85(s,1h),4.47-4.38(m,1h),3.21(s,3h),2.85-2.76(m,2h),2.48-2.42(m,1h),2.15(s,3h),2.02-1.93(m,1h)。
[0457]
除非另有说明，表2所列化合物均采用实例38的方法制备。表2.实例50-83
(a)用实例44的方法制备。(b)用实例41的方法制备。(c)用实例39的方法制备。表3.实例84-117
[0458]
以下化合物通常可以使用上述方法来制备。据预计，制成的这些化合物将具有与在上面的实例中制得的那些类似的活性。
[0459]
在以下测定中说明了实例1-116中化合物作为ripk1抑制剂的活性。生物活性测定
[0460]
已显示本文所述的化合物在体外结合ripk1，并在细胞测定法中抑制下游分子靶标的磷酸化。adp-glo激酶测定法
[0461]
为了测量ripk1活性，使用adp-glo激酶测定法(普洛麦格公司(promega)，目录号v7002)来测量atp到adp的转化。该酶学测定法在384孔白色optiplate(珀金埃尔默公司(perkin elmer)，目录号6007299)中进行，测定缓冲液由50mm hepes ph 7.5(吉布科公司(gibco)，目录号15630-080)、50mm nacl(特努瓦公司(teknova)，目录号s0252)、30mm mgcl2(安比昂公司(ambion)，目录号am9530g)、1mm dtt(圣克鲁斯生物技术公司(santa cruz biotechnology)，目录号sc-29089)、0.05％bsa(西格玛公司(sigma)，目录号a3059-50g)和0.02％chaps(西格玛公司，目录号c5070-5g)组成。在100％dmso(西格玛公司，目录号d2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％dmso以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:40稀释，并以2μl/孔转移到测定板。将4μl/孔(最终浓度为5nm)的ripk1蛋白(新格诺康公司(signalchem)，目录号r07-11g-05)在测定缓冲液中稀释并添加至测定板中，然后在室温下预孵育10分钟。然后将在测定缓冲液中稀释的4μl/孔的atp(普洛麦格公司，目录号v7002)(最终浓度为50μm)添加至测定板中，然后反应6小时。ripk1
和atp的最终浓度是指10μl的体积。使用biotek synergy
tm neo酶标仪测量发光。使用genedata screener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算ic
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值。结果如下表4所示，其中给出了多次运行的平均值。表4.ripk1活性
人u937细胞坏死性凋亡测定法
[0462]
人单核细胞系u937(crl-1593.2)购自atcc。将细胞常规地维持在加湿培养箱(37℃，5％co2)中的rpmi-1640培养基(吉布科公司，目录号11875-093)中，该培养基补充有10％热灭活胎牛血清(吉布科公司，目录号16140-071)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉布科公司，目录号15140-122)。对于该测定，将细胞重悬于补充有10％胎牛血清(西格玛公司，目录号f2442)、100单位/ml青霉素和100ug/ml链霉素的rpmi-1640无酚红培养基(吉布科公司，目录号11835-030)中。用25ng/ml人tnfα(细胞科学公司(cell sciences)，目录号csi15659b)和25μm z-vad-fmk(研发系统公司(r&d systems)，目录号fmk001)刺激细胞，然后将5000个细胞/孔以40μl的体积接种到白色culturplate-384(珀金埃尔默公司，目录号6007680)中。在100％dmso(西格玛公司，目录号d2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％dmso以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定培养基中以1:40稀释，并以10μl/孔转移到板。添加化合物后，将板在37℃和5％co2下孵育22小时。22小时后，通过添加20μl cell titer-glo 2.0(普洛麦格公司，目录号g9243)评估活力。将组织培养板在定轨振荡器上以300rpm在室温下在黑暗中摇动15分钟。使用perkinelmer envision
tm
酶标仪测量发光。使用genedata screener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算ic
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值。结果如下表5
所示，其中给出了多次运行的平均值。表5.hu937活性
[0463]
在本技术中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过引用并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。
[0464]
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