一种采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器的制作方法

本发明属于生物反应设备技术领域，涉及一种采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器。

背景技术：

随着生物细胞培养技术的发展，搅拌式生物反应器在生物细胞培养中的应用越来越广。传统的搅拌式生物反应器采用不锈钢生物反应器；现有的用于不锈钢生物反应器的顶置式磁力搅拌器，包括：壳体，设置于壳体上的驱动装置、驱动轴，设置于壳体内与驱动轴连接的驱动转子，与驱动转子对应设置的从动转子；驱动转子和从动转子内部设有磁钢；驱动转子与从动转子之间设有金属隔离罩；搅拌轴与从动转子连接；轴承座，支撑并连接搅拌轴；分流罩，设置于搅拌轴与轴承座之间；分流罩与轴承座和搅拌轴之间有第一通道；轴承座底部，轴承座与隔离罩之间有第二通道。也就是说，现有的用于不锈钢生物反应器的顶置式磁力搅拌器，搅拌轴需要用轴承座来支撑，磁力搅拌器通过金属轴承座与不锈钢生物反应器连接(法兰螺栓连接)。

一次性生物反应器(s.u.b)专门用于替代传统的不锈钢生物反应器(搅拌式生物发酵罐)进行动物细胞培养。与传统的不锈钢生物反应器一样，一次性生物反应器也是用于培养细胞或微生物的(目的主要是制药)。与传统的不锈钢生物反应器不同的是，一次性生物反应器(也叫袋式反应器)其盛放培养液和培养基的容器是一个用特殊的塑料制成的具有足够厚度和韧性的一次性使用的塑料袋(即一次性生物反应袋)，这个塑料袋(一次性生物反应袋)需要放置在一个不锈钢的防护壳(即钢壳)内使用。

一次性生物反应袋(bpc袋子)经过辐射灭菌处理，可以使用在制药的各个过程中：如配制、缓冲、暂存、混合、配液等，特别是可以用于细胞、细菌的培养。一次性生物反应袋一般只使用一次便被废弃了，不需要清洗系统和灭菌系统，避免了交叉污染，节省了大量的时间空间，大大压缩了成本。在一次性生物反应袋上需设置搅拌器，这样才可保证细胞培养过程中的充分搅拌，保证细胞的健康生长。

现有的一次性生物反应袋，其搅拌方式为三种：a、底置式磁力搅拌；b、顶置式机械搅拌；c、端面耦合顶置式磁力搅拌。底置式磁力搅拌，在较大的袋子中无法提供满意的混合性能。顶置式机械搅拌因为存在泄漏，具有较大的使用风险。

现有的用于生物反应袋的端面耦合顶置式磁力搅拌器，因为采用了如图1所示的端面耦合结构(外转子2、内转子1上下水平设置，外磁钢4与内磁钢3上下相对设置，内转子1与外转子2之间通过隔离板50隔开)，所以在袋子的底部必须设置一个支撑搅拌轴的支点(底部轴承31和底部支撑32)，以此来稳定搅拌轴。这种端面耦合顶置式磁力搅拌结构存在以下不足：

1、一旦在袋子中灌注培养液和培养基后，搅拌桨叶的上下位置无法再调整，所以，不便于随着培养液和培养基的量调节搅拌桨叶的高度。

细胞培养是由一个细胞或少量细胞经过逐步培养成为大量细胞的过程。用生物反应袋装进行细胞培养，在生物反应袋内的细胞培养液一开始可能是10l，培养一段时间后，加入培养基到50l，继续培养一段时间后，加入培养基到250l，再继续培养一段时间后，加入培养基到1000l，再继续培养一段时间。所以，需要根据生物反应袋内培养液和培养基的量来调整搅拌桨叶的高度。

2、袋子底部的支点，因为有轴承，不仅容易产生磨屑，也容易卡死(当培养液中有固体颗粒时)。

3、作为符合gmp(药品生产质量管理规范)要求的生物培养设备，其设计原则是内部结构应该从简，所以，取消袋子底部支撑是更好的设计。

技术实现要素：

本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供一种袋子底部不需要支撑点，搅拌系统无需底部支撑，可随着培养基的量调节搅拌桨叶高度，可实现在同一反应器中放大培养的采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明一种采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器，包括一次性生物反应袋、设在一次性生物反应袋外面的防护壳(钢壳)，以及柱面耦合顶置式磁力搅拌器；所述柱面耦合顶置式磁力搅拌器包括内转子、外转子、内磁钢、外磁钢、隔离套、搅拌驱动电机、搅拌轴、搅拌浆叶、上端轴承和下端轴承；内转子为圆柱体；隔离套套装在内转子外面；外转子套装在隔离套外面；内转子内部设有内磁钢；外转子内部设有外磁钢；内转子上的内磁钢与外转子上的外磁钢竖向内外相对设置；外转子与内转子之间通过隔离套隔离开来；上端轴承、下端轴承固定安装在隔离套内壁上；搅拌轴上部穿过内转子中心，通过上端轴承、下端轴承安装在隔离套内中心位置；搅拌轴下部设有搅拌浆叶；搅拌驱动电机的电机出轴与外转子顶端连接；隔离套为工程塑料材质，隔离套底部能与一次性生物反应袋顶部粘结固定，能封住一次性生物反应袋顶部袋口。

进一步地，在一次性生物反应袋外面的防护壳(钢壳)旁侧设有竖立的提升杆，在提升杆的上部和中部分别安装有上、下两个横臂，上横臂为电机固定梁，下横臂为袋子夹持器；搅拌驱动电机安装固定在电机固定梁上；袋子夹持器前端设有能夹住一次性生物反应袋上面的隔离套下部外面的固定夹具。

进一步地，在隔离套的外壁上从上到下设有多个斜坡即引导坡。

进一步地，外转子内壁上嵌装有上滚柱或滚珠、下滚柱或滚珠，分设于外磁钢上方、下方；上滚柱或滚珠沿圆周均布有多个，下滚柱或滚珠沿圆周均布有多个。

进一步地，隔离套的底板上设有中心开孔；在隔离套底板的中心开孔与搅拌轴连接处设有防护板；防护板上部是一个带中心孔的环形套；防护板下部是一个向下凸出的带中心孔的锥形套；防护板上部的环形套嵌装入隔离套底板的中心开孔内；搅拌轴穿过防护板的中心开孔；防护板的环形套和锥形套套在搅拌轴外面。

进一步地，搅拌驱动电机的电机出轴与外转子顶端通过柔性连接件(铝合金或聚酰胺玻璃纤维加强材料)连接。

进一步地，上端轴承、下端轴承分设于内转子上方、下方，或者，上端轴承、下端轴承都在内转子下方。

进一步地，所述固定夹具由一个带半圆形凹槽的夹手和一个带半圆形凹槽的夹块通过螺钉连接(接合)组成。

进一步地，提升杆上设有与电机固定梁连接、能推动电机固定梁上升的驱动部分提升马达。该驱动部分提升马达能推动电机固定梁上升。

进一步地，提升杆上设有与提升杆连接、能推动提升杆上升的搅拌系统提升马达。该搅拌系统提升马达能推动提升杆上升带动上横臂、下横臂一起上升，同时带动搅拌轴、搅拌浆叶上升。

进一步地，所述柱面耦合顶置式磁力搅拌器包括多组磁钢；每组磁钢包括一块内磁钢、一块外磁钢，两块相对设置；多组磁钢沿圆周均布，并对称设置；内转子上的内磁钢与外转子上的外磁钢块数相同。

进一步地，内转子、外转子均为非磁性材料块；内转子内部靠外侧有四个、六个、八个或更多个沿圆周均布并对称设置的凹槽，每个凹槽内嵌入一块磁钢，即内磁钢；外转子内部靠内侧有四个、六个、八个或更多个沿圆周均布并对称设置的凹槽，每个凹槽内嵌入一块磁钢，即外磁钢。

本发明的有益效果：

本发明设计了一种采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器，其主要特点是采用了柱面耦合方式的顶置式磁力搅拌器(如图2所示，内转子1、外转子2竖向内外设置，内磁钢3与外磁钢4竖向内外相对设置，内转子1与外转子2之间通过隔离套5隔开)，而不是像现有技术中采用端面耦合方式的顶置式磁力搅拌器(如图1所示，外转子2、内转子1上下水平设置，外磁钢4与内磁钢3上下相对设置，内转子1与外转子2之间通过隔离板50隔开)。这种结构的优点是：袋子底部不需要支撑点(使用者最希望的改进)，搅拌系统无需底部支撑；因为袋子底部取消了固定支点，所以搅拌桨叶的上下位置可根据需要在运行中随时调整，由此可实现在同一反应器中放大培养。

端面耦合方式与柱面耦合方式这两种情况下磁力耦合效率、搅拌扭矩的对比如下：

端面耦合方式：如图1所示，为了将内转子和隔离板留出间隙，需要有一个支点，来平衡内外转子之间的吸引力(磁力)。如果需要较大的扭矩，增大扭矩的方法有以下两种：1、增加磁钢的面积；2、减小内外转子之间的间隙。这两种方法，无论如何，都会导致内外转子之间的吸引力增加，这个吸引力全部需要支撑点40(一般为轴承)抵消掉，由此，支撑点40需要足够坚强。这个吸引力越大，摩檫力就越大，摩檫力需要损耗扭力---降低磁力耦合效率，摩檫力大，损耗的扭力大，使搅拌扭矩减小，磁力耦合效率降低。另一方面，袋子顶部的硬质塑料隔离板50，面积有限，如果将其面积增大，会导致隔离板50的厚度需要增加，这又会降低磁力耦合效率。

柱面耦合方式：如图2、图6所示，内外转子之间的吸引力(磁力)，在搅拌轴上是平衡抵消的(如图2中两个箭头方向所示，在同一截面上，作用在搅拌轴上的两个磁力f1、f2方向相反，一个向左，一个向右，相互抵销)，对轴承的径向载荷较轻，或者很轻(如果加工精度好的话)，所以，轴承的摩檫力会比较小，摩檫力小，损耗的扭力小，使搅拌扭矩增大，磁力耦合效率提高。如果需要较大的扭矩，增大扭矩的方法有以下两种：1、可增加内外转子的长度(即增加了耦合面积)；2、或者适当增加内外转子的直径(也是增加耦合面积)。增加内外转子长度的空间比较大，而且基本不需要增加隔离套5的厚度。

本发明的采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器，与现有技术相比，具有以下优点：

1、袋子底部不需要支撑点，搅拌系统无需底部支撑。

2、袋子底部不设置支撑点，更加符合gmp要求，并且减小了故障率。

3、一旦在袋子中灌注培养基后，依然可以适度调整搅拌桨叶的位置，只需要将整个磁力搅拌器向下或向上移动即可。

4、因为搅拌桨叶的位置可以适度调整，所以可以在培养的不同阶段，让混合性能达到最佳，以提高细胞的活性。

5、因为搅拌桨叶的位置可以适度调整，所以，可以在一个袋子中完成细胞的放大培养，可实现在同一反应器中放大培养。

6、采用柱面耦合方式，磁力耦合效率较高，并可提供更强的搅拌扭矩。

7、密封隔离性能更好，搅拌系统不会产生任何危及产品质量的杂质或碎屑，更加适合高洁净要求的终端配液系统。

8、安装方便，操作使用方便。

附图说明

图1是现有技术中采用端面耦合方式的顶置式磁力搅拌器的简化结构示意图；

图2是本发明中采用柱面耦合方式的顶置式磁力搅拌器的简化结构示意图；

图3是现有技术中采用端面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应袋的结构示意图；

图4是本发明的采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器的结构示意图；

图5是本发明中装一次性生物反应袋的钢壳19及提升杆15、上下横臂的结构示意图；

图6是本发明中的柱面耦合方式的顶置式磁力搅拌器的详细结构示意图；

图7是本发明中的外转子2部分的结构示意图；

图8是本发明中的内转子1与上端轴承9、搅拌轴7连接部分的结构示意图；

图9是本发明中的隔离套5的结构示意图；

图10是本发明中的防护板16的结构示意图；

图11-13是本发明中的下横臂12及固定夹具120的结构示意图；

图14是本发明中的搅拌驱动电机6安装在电机固定梁11上的结构示意图；

图15是本发明中电机固定梁11与下横臂12的安装示意图；

图16-图19是本发明中在钢壳19中放入一次性生物反应袋20的示意图；

图20-22是本发明中将外转子2与搅拌驱动电机6组件逐步滑入隔离套外面的示意图；

图23-25是本发明中随着培养液21液位的提高，搅拌浆叶8的位置也可随之提高的示意图。

图中：1、内转子2、外转子200、与电机连接端3、内磁钢4、外磁钢5、隔离套51、引导坡52、引导坡53、定位块54、夹住固定部55、中心开孔6、搅拌驱动电机7、搅拌轴8、搅拌浆叶9、上端轴承10、下端轴承11、电机固定梁12、下横臂120、固定夹具121、夹手122、夹块123、螺钉13、驱动部分提升马达14、搅拌系统提升马达15、提升杆16、防护板160、中心孔161、环形套162、锥形套17、上滚柱18、下滚柱19、钢壳20、一次性生物反应袋21、培养液31、底部轴承32、底部支撑40、支撑点50、隔离板

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。

实施例

如图4、图5所示，本发明一种采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器，包括一次性生物反应袋20、设在一次性生物反应袋20外面的防护壳(钢壳19)，以及柱面耦合顶置式磁力搅拌器；所述柱面耦合顶置式磁力搅拌器包括内转子1、外转子2、内磁钢3、外磁钢4、隔离套5、搅拌驱动电机6、搅拌轴7、搅拌浆叶8、上端轴承9、下端轴承10；内转子1为圆柱体，外转子2为倒u形罩体，隔离套5为倒u形罩盖；隔离套5套装在内转子1外面；外转子2套装在隔离套5的上部和中部外面；内转子1设在隔离套5内的上中部位置；内转子1内部靠外侧嵌装有内磁钢3，内磁钢3沿圆周均布并对称设有多块(四块、六块或八块)；外转子2内部靠内侧嵌装有外磁钢4，外磁钢4沿圆周均布并对称设有多块(四块、六块或八块)；内转子1上的内磁钢3与外转子2上的外磁钢4竖向内外相对设置；外磁钢4与内磁钢3之间有隔离套5，通过隔离套5隔离开来；隔离套5为硬质工程塑料材质，隔离套5底部与一次性生物反应袋20顶部粘结固定，能封住一次性生物反应袋20顶部袋口。

如图4、图6、图8所示，上端轴承9、下端轴承10分设于内转子1上方、下方，固定安装在倒u形的隔离套5内壁上；搅拌轴7上部(直径缩小)穿过内转子1的中心孔，通过上端轴承9安装在隔离套5内的上部中心位置；搅拌轴7中部通过下端轴承10安装在隔离套5内的中部中心位置；搅拌轴7下部设有多个搅拌浆叶8。

如图4、图6所示，所述柱面耦合顶置式磁力搅拌器包括多组(四组、六组或八组)磁钢；每组磁钢包括一块内磁钢、一块外磁钢，每组两块相对设置；多组磁钢沿圆周均布，并对称设置。内转子1上的内磁钢3与外转子2上的外磁钢4块数相同；每块磁钢(包括内磁钢3、外磁钢4)的大小相同(即长度、高度、厚度均相同)。内转子1、外转子2均为不锈钢块；内转子1在不锈钢块内部靠外侧挖了四个、六个或八个凹槽，每个凹槽内嵌入一块磁钢，即内磁钢3；外转子2在不锈钢块内部靠内侧挖了四个、六个或八个凹槽，每个凹槽内嵌入一块磁钢，即外磁钢4。

如图4、图5、图15所示，一次性生物反应袋20使用时需要放置在一个不锈钢防护壳(钢壳19)内使用。在一次性生物反应袋20外面的不锈钢防护壳(钢壳19)旁侧设有竖立的提升杆15，在提升杆15的上部和中部分别安装有上、下两个横臂，上横臂(钢折板)为电机固定梁11，下横臂12(方钢管)为袋子夹持器；搅拌驱动电机6安装固定在电机固定梁11上。如图11-13所示，袋子夹持器即下横臂12前端设有由一个带半圆形凹槽的夹手121和一个带半圆形凹槽的夹块122通过螺钉123连接固定，能夹住隔离套5下部的夹住固定部54外面的固定夹具120，即可夹住固定一次性生物反应袋20。如图14所示，电机固定梁11上设有伺服电机法兰，搅拌驱动电机6通过伺服电机法兰安装固定在电机固定梁11上。搅拌驱动电机6的电机出轴与外转子2顶部凸出端(与电机连接端200)通过柔性连接件(铝合金或聚酰胺玻璃纤维加强材料)连接。

如图5所示，提升杆15上设有与上横臂(电机固定梁11)连接的驱动部分提升马达13，还设有与提升杆15连接的搅拌系统提升马达14；驱动部分提升马达13能推动电机固定梁11上升；搅拌系统提升马达14能推动提升杆15上升带动上横臂(电机固定梁11)、下横臂12一起上升，由此带动搅拌轴7、搅拌浆叶8上升。

如图6、图7所示，倒u形的外转子2内壁上嵌装有上滚柱17、下滚柱18，分设于外磁钢4上方、下方。上滚柱17沿圆周均布有多个，下滚柱18沿圆周均布有多个。此设计目的是便于外转子2安装到隔离套5外面时能够顺利滑入套在隔离套5外面。

如图4、图9所示，在隔离套5上部和中部的外壁上各设有一个斜坡即引导坡51、52(沿圆周一圈都有引导坡，上下各一圈)。此设计目的也是便于外转子2安装到隔离套5外面时能够顺利滑入套在隔离套5外面。在隔离套5下部的外壁上设有一圈凸出的定位块53。在隔离套5下部的定位块53下面是夹住固定部54；隔离套5的底板设有中心开孔55。

如图4、图10所示，在隔离套5底板的中心开孔55与搅拌轴7连接处增设有防护板16；防护板16上部是一个带中心孔160的环形套161；防护板16下部是一个向下凸出的带中心孔160的锥形套162；防护板16上部的环形套161嵌装入隔离套5底板的中心开孔55内；搅拌轴7穿过防护板16的中心开孔160；防护板16的环形套161和锥形套161套在搅拌轴7外面；隔离套5与防护板16、搅拌轴7之间只有0.1mm的间隙，可减少培养液、泡沫和/或水蒸气的逸出。

在一次性生物反应袋20的袋身侧面设有注液口，可注入培养液21(接种有细胞的液体培养基)进行细胞培养。

本发明的采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器，进行了以下创新设计：

1)、由于这种软袋(一次性生物反应袋20，一次性使用，用于细胞细菌培养或者配液、混合等)使用完毕后就丢弃了，所以将软袋安装到钢壳19内并与外转子2连接的操作是日常频繁要做的事。于是，如何快速、简便地安装固定软袋并连接到电机驱动端是需要考虑解决的问题。

本发明的设计取消了现有磁力搅拌器外转子需要通过电机座钢结构固定的方式，改为直接套在软袋的隔离套上，采用上下设置的滚柱或滚珠(上滚柱17、下滚柱18)来与隔离套5契合连接，从而固定外转子2，并且保证了外转子2在运动过程中与隔离套5的同心度的精度要求。

2)、为了使得磁力搅拌器驱动部分(外转子2+搅拌驱动电机6)能够便捷地与隔离套5脱离或契合，设置了可上下移动并自动定位的上横臂(电机固定梁11)。

3)、隔离套5设计成有两个引导坡(引导坡51、52)的结构，这使得外转子2可以顺利滑入，精确定位。

4)、为了使得软袋可以被结实牢固地固定住，在隔离套5上设置了可以卡住的“脖子”(即隔离套5的夹住固定部54)。

5)、为了使得搅拌桨叶8可以上下移动，整个搅拌器可以在搅拌系统提升马达14的驱动下作上下移动。

6)、为了使得培养液、泡沫和/或水蒸气不进入磁力搅拌器的隔离套5内，设置了防护板16。

7)、所有材料选用可以通过辐照消毒的方法达到灭菌效果的材料。

本发明中的柱面耦合顶置式磁力搅拌器的工作原理如下：搅拌驱动电机6启动，带动外转子2转动；外转子2与内转子1之间(外磁钢4与内磁钢3之间)有磁场；通过磁场的作用，外转子2(驱动转子)将扭矩传递给内转子1(从动转子)，从而带动内转子1转动，内转子1转动再带动搅拌轴7、搅拌浆叶8转动，实现对一次性生物反应袋20内的培养液21(接种有细胞的液体培养基)进行搅拌。

本发明的采用柱面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应器的安装使用方法如下：

先将上端轴承9嵌装在倒u形的隔离套5内壁上；再将搅拌轴7上部穿过内转子1中心孔，将搅拌轴7上端安装在上端轴承9内，内转子1置于隔离套5中心位置；然后，将下端轴承10嵌装在倒u形的隔离套5内壁上，将搅拌轴7上部安装在下端轴承10内；然后，将搅拌轴7中下部从一次性生物反应袋20顶部的袋口插入袋中，再将隔离套5底部与一次性生物反应袋20顶部粘结固定，封住一次性生物反应袋20的顶部袋口。

在一次性生物反应器的钢壳19旁侧的提升杆15上部和中部分别安装上、下两个横臂；下横臂12与上横臂即电机固定梁11之间的距离可适当调整。

将装有搅拌轴7、内转子1和隔离套5的一次性生物反应袋20放置到钢壳19内；用下横臂12前端的固定夹具120夹住隔离套5下部的夹住固定部54的外面(先将带半圆形凹槽的夹块122取下来，将隔离套5下部的夹住固定部54的一半放入夹手121的半圆形凹槽内，再将夹块122的半圆形凹槽套在隔离套5下部的夹住固定部54的另一半外面，最后将夹块122与夹手121合拢，用螺钉连接固定即可)，即可夹住固定一次性生物反应袋20。

将搅拌驱动电机6安装固定在上横臂即电机固定梁11上，安装时须注意，使搅拌驱动电机6的电机出轴中心与隔离套5中心在同一条垂直线上。用柔性连接件(铝合金或聚酰胺玻璃纤维加强材料)将搅拌驱动电机6的电机出轴与外转子2顶部凸出端(与电机连接端200)连接。

如图16-图19所示，向下移动上横臂即电机固定梁11，将外转子2与搅拌驱动电机6组件安装到隔离套5外面：如图20-图22所示，首先是自动对准(如图20所示)，然后逐渐滑入(如图21所示)套在隔离套5外面，最后进行定位(如图22所示)使外转子2上的外磁钢4与内转子1上的内磁钢3的高度相同、位置相同，两两相对。

在一次性生物反应袋20上面安装好柱面耦合顶置式磁力搅拌器之后，就可以用来进行细胞培养了。使用时，从设在一次性生物反应袋20袋身侧面的注液口注入培养液21(接种有细胞的液体培养基)进行细胞培养。在细胞培养过程中，开启搅拌驱动电机6带动外转子2转动，外转子2再带动内转子1转动，内转子1转动再带动搅拌轴7、搅拌浆叶8转动，对一次性生物反应袋20内的培养液21(接种有细胞的液体培养基)进行搅拌。

采用本发明的端面耦合顶置式磁力搅拌器的一次性生物反应袋，搅拌桨叶8的上下位置可根据需要在运行中随时调整。在安装时，可适度调整搅拌桨叶8的安装位置，并可通过驱动部分提升马达13适当调整下横臂12与上横臂即电机固定梁11之间的距离；一旦在袋子中灌注培养基后，依然可以适度调整搅拌桨叶8的位置--只需要启动搅拌系统提升马达14将整个磁力搅拌器向下或向上移动即可。如图23-25所示，随着培养液21液位的提高，搅拌浆叶8的位置也可随之提高。