本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法。
背景技术：
：维生素a，又名视黄醇，为人体必需的营养素之一，具有促进生长、繁殖，维持骨骼、上皮组织、视力和粘膜上皮正常分泌等多种生理功能，特别对视觉的形成有明显的作用，是生长发育过程中必不可少的微量营养素。虽然维生素a可从动物组织中提取，但资源相对分散，步骤繁杂，成本较高，因此目前商品维生素a都是化学合成产品，被广泛用于药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。主流的维生素a化学合成方法中，亚甲基二磷酸四乙酯是重要的中间体，因此，高效、安全、经济地合成亚甲基二磷酸四乙酯具有重大意义。目前，已有的亚甲基二磷酸四乙酯的合成方法主要有两种：第一种：亚磷酸三乙酯与二卤甲烷合成制备亚甲基二磷酸四乙酯(arbuzov法)，反应过程如下所示：该反应进行的条件是140℃-170℃，温度较高不易实现，能耗大，收率波动大，最高仅为80％，且副产物较多，尤其是含卤素废弃物，增加环保处理压力，因此，并不适合工业化生产。第二种：亚磷酸二乙酯钠与二卤代甲烷发生反应制备亚甲基二磷酸四乙酯，反应过程如下所示：与第一种方法相比，此方法具有反应温度低、副产物少等优点，被工业界广泛采用，针对该种方法的改进报道也很多。cn106008600a公开了通过乙醇钠固体溶于乙醇先回收部分乙醇，再与亚磷酸二乙酯反应，制得亚磷酸二乙酯钠盐后加入二氯甲烷反应四天，收率81.8％。但是，其制备亚磷酸二乙酯钠的较为繁琐，工期较长，并且目前乙醇钠的价格较高，而自制乙醇钠又需要使用金属钠原料，安全性差。us5688983a公开了通过使用nah在大量非质子性溶剂存在下，于60℃与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸二乙酯钠，冷却后加入大量dmf和二氯甲烷，45℃反应过夜，得到产品粗收率90％。但是，dmf与强碱混合有爆炸风险，同时多种溶剂混合液不利于回收套用，且氢化钠原料具有高活性，在空气中或者遇水容易自然，不易操作，有安全隐患，对于设备，操作条件有较高要求。cn112010893a公开了通过金属钠及氢化钠制备亚膦酸二乙酯钠，虽然能够一步到位，收率达到86％。但是，其仍然使用了金属钠和氢化钠，在工业化生产时同样对技术、设备与操作要求较高。因此，目前现有方法在安全性和经济性上均不是最优选择，提供一种经济、安全的制备亚甲基二磷酸四乙酯的方法具有重要的现实意义。技术实现要素：本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种新的安全、经济且同时具有较高收率的制备亚甲基二磷酸四乙酯的方法。与乙醇钠、金属钠和nah相比，甲醇钠的成本较低且安全性也较好，但是用甲醇钠制备亚膦酸亚甲基二膦酸四乙酯的收率很低，因此，目前尚无用甲醇钠制备亚膦酸二乙酯钠的报道。本发明的发明人经过研究发现，甲醇钠制备亚甲基二膦酸四乙酯的收率低的原因在于：1)相比于金属钠、氢化钠和乙醇钠等碱性物质，甲醇钠碱性较低；2)甲醇钠与亚磷酸二乙酯反应会生成副产物甲醇，甲醇易与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸甲乙酯和亚磷酸二甲酯的混合物，由此，导致使用甲醇钠制备亚甲基二膦酸四乙酯的收率和纯度低。本发明的发明人经过进一步创造性研究发现，采用本发明的方法，通过特定条件下特定操作的配合，能够使用甲醇钠制备亚甲基二膦酸四乙酯，反应收率较高，且产物纯度高，实现了安全和经济地制备亚甲基二膦酸四乙酯，由此，提供了本发明。为了实现上述目的，本发明提供一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法，该方法包括：(1)将甲醇钠和有机溶剂进行第一混合，得到第一混合液；(2)将所述第一混合液和亚磷酸二乙酯进行第二混合，得到含亚磷酸二乙酯钠的第二混合液；(3)将所述第二混合液进行蒸馏处理，得到亚磷酸二乙酯钠；(4)将所述亚磷酸二乙酯钠和二卤代甲烷进行第三混合，得到亚甲基二膦酸四乙酯。本发明提供的方法，采用甲醇钠能够制备得到的亚甲基二磷酸四乙酯，避开了危险性高的金属钠，氢化钠的使用，且收率与现有的使用金属钠或乙醇钠相当；基于甲醇钠原料的经济型和安全性，本发明为现有亚甲基二磷酸四乙酯的制备提供了一种经济、安全的工艺方法，具有工业推广应用前景。本发明的其它特征和优点将通过随后的具体实施方式部分予以详细描述。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。如前所述，本发明提供了一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法，该方法包括：(1)将甲醇钠和有机溶剂进行第一混合，得到第一混合液；(2)将所述第一混合液和亚磷酸二乙酯进行第二混合，得到含亚磷酸二乙酯钠的第二混合液；(3)将所述第二混合液进行蒸馏处理，得到亚磷酸二乙酯钠；(4)将所述亚磷酸二乙酯钠和二卤代甲烷进行第三混合，得到亚甲基二膦酸四乙酯。优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂与所述甲醇钠的用量重量比为10-1：1，优选为9-4：1。根据本发明一种优选的具体实施方式，在步骤(1)中，所述甲醇钠以甲醇钠纯物质的形式使用。根据本发明另一种优选的具体实施方式，所述甲醇钠以甲醇钠甲醇溶液的形式使用(以甲醇钠甲醇溶液使用时，甲醇钠甲醇溶液用量以其含有的甲醇钠计)，所述甲醇钠甲醇溶液的质量浓度优选为20-35wt％。优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环和环己烷中的至少一种，更优选为乙醇。本发明中，所述第一混合、所述第二混合和所述第三混合即可为物理混合过程，也可为化学反应过程。优选地，在步骤(1)中，所述第一混合的条件包括：温度为10-80℃。优选地，在步骤(2)中，所述第二混合的条件包括：温度为10-80℃，时间为1-20h。更优选地，在步骤(2)中，所述第二混合的条件包括：温度为15-60℃，时间为6-12h。优选地，在步骤(2)中，以所含甲醇钠计的所述第一混合液和所述亚磷酸二乙酯的用量摩尔比为0.8-2：1。更优选地，在步骤(2)中，以所含甲醇钠计的所述第一混合液和所述亚磷酸二乙酯的用量摩尔比为1-1.2：1，更优选为1.01-1.05：1。根据本发明一种优选的具体实施方式，步骤(2)为，将所述亚磷酸二乙酯加入所述第一混合液中进行第二混合，得到含亚磷酸二乙酯钠的第二混合液。优选地，以滴加的方式加入所述第一混合液中进行第二混合。优选地，在步骤(3)中，所述蒸馏处理的条件包括：压力为0-0.095mpa，温度为10-60℃，时间为1-6h。根据本发明一种优选的具体实施方式，步骤(3)包括，将所述第二混合液进行蒸馏处理，以除去步骤(2)反应生成的甲醇副产物，并再将所述第二混合液中的有机溶剂、残余的亚磷酸二乙酯回收套用，得到所述亚磷酸二乙酯钠固体。本发明对回收套用所述有机溶剂、残余的亚磷酸二乙酯的方法没有特别限制，可以采用本领域现有操作进行。优选情况下，经蒸馏处理得到的亚磷酸二乙酯钠中不含有机溶剂。但是实际操作时，由于不可避免地会有部分有机溶剂残留，因此，在步骤(3)中，控制经蒸馏处理得到的亚磷酸二乙酯钠中有机溶剂含量为0-10wt％，优选为0-3wt％。优选地，在步骤(4)中，所述第三混合的条件包括：温度为10-80℃，时间为6-72h。更优选地，在步骤(4)中，所述第三混合的条件包括：温度为25-45℃，时间为30-50h。优选地，在步骤(4)中，所述二卤代甲烷与所述亚磷酸二乙酯钠的用量摩尔比为1-8：1。更优选地，在步骤(4)中，所述二卤代甲烷与所述亚磷酸二乙酯钠的用量摩尔比为3-5：1。优选地，在步骤(4)中，所述二卤代甲烷选自二氯甲烷、二溴甲烷和二碘甲烷中的至少一种，更优选为二氯甲烷。根据本发明，在步骤(4)中，所述方法还包括将所述第三混合所得物料依次进行加水淬灭分液、萃取上层水相(萃取剂例如为二氯甲烷)、合并有机相、减压蒸馏，然后得到所述亚甲基二磷酸四乙酯。根据本发明，优选地，所述方法在保护气氛条件下进行，所述保护气氛由选自氮气和惰性气体中的至少一种物质提供。根据本发明，本发明的方法还可以包括本领域常规使用的各种其它后处理手段，本发明对此操作没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行合理地选择和操作。根据本发明一种特别优选的具体实施方式，所述方法包括：(1)在保护气氛条件下，将甲醇钠置于三口烧瓶中，加入有机溶剂进行第一混合，得到第一混合液，以所含甲醇钠计的所述第一混合液和所述亚磷酸二乙酯的用量摩尔比为9-4：1；(2)在15-35℃下，向第一混合液中滴加亚磷酸二乙酯，滴毕后在温度15-60℃下保温6-12h进行第二混合，得到含亚磷酸二乙酯钠的第二混合液，以所含甲醇钠计的所述第一混合液和所述亚磷酸二乙酯的用量摩尔比为1-1.2：1；(3)将所述亚磷酸二乙酯钠溶液进行蒸馏处理，蒸馏处理的条件包括：压力为0-0.095mpa，温度为10-60℃，以除去甲醇副产物、有机溶剂和残余的亚磷酸二乙酯，得到亚磷酸二乙酯钠固体；(4)在温度25-35℃下，向盛放亚磷酸二乙酯钠固体的三口烧瓶中，滴加二氯甲烷，保持温度25-45℃下反应30-50h进行第三混合，加水淬灭反应，然后分液，上层水相使用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到亚甲基二磷酸四乙酯，所述二卤代甲烷与所述亚磷酸二乙酯钠的用量摩尔比为3-5：1。本发明提供的方法，通过各个步骤特定工艺参数之间的彼此协同配合，特别是步骤(1)和步骤(2)参数之间的配合，能够采用甲醇钠制备得到的亚甲基二磷酸四乙酯，避开了危险性高的金属钠，氢化钠的使用，且收率与现有的使用金属钠或乙醇钠相当，原料成本低，操作简便，安全性高，工艺流程短，并利于有机溶剂的回收套用。本发明在没有特别说明的情况下，压力均指表压。以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在无特别说明的情况下，所用原料均为市售品。gc采用岛津gc2014气相色谱仪检测；进样口温度为200℃，检测温度260℃，检测器类型fid，色谱柱温150℃；进样后150℃保持5min，以20℃/min升温速率升至250℃保持10min，分流比100：1，流速2ml/min，色谱柱规格30m*0.32mm*1.0um，色谱柱型号db-1。实施例1(1)在氮气保护条件下，称取甲醇钠固体(55g)置于1000ml三口烧瓶中，加入260g无水乙醇进行第一混合，得到第一混合液；(2)在15℃向第一混合液中加入亚磷酸二乙酯(1mol，购自国药试剂公司，下同)，控制反应温度为20℃，在20℃下保温11h进行第二混合，得到亚磷酸二乙酯钠溶液(第二混合液)；(3)将所述亚磷酸二乙酯钠溶液进行蒸馏处理，蒸馏处理的条件包括：在真空度为0.07mpa，温度30℃下，减压蒸馏除溶剂、残余的亚磷酸二乙酯和步骤(2)生成的甲醇，得到1mol亚磷酸二乙酯钠固体；(4)在30℃下，向盛放亚磷酸二乙酯钠固体的三口烧瓶中，滴加二氯甲烷(4mol)，保持温度30℃下反应45h进行第三混合，加水200g淬灭反应后分液，上层水相使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压蒸馏，得到亚甲基二磷酸四乙酯256.3g。实施例1a采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，使用的无水乙醇溶剂的用量不同，具体的：无水乙醇溶剂的用量为100g；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯173.2g。实施例1b采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，使用的无水乙醇溶剂的用量不同，具体的：无水乙醇溶剂的用量为550g；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯203.7g。实施例1c采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(2)中，第二混合的条件不同，具体的：第二混合的温度为70℃，时间为20h；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯191.4g。实施例1d采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(2)中，第二混合的条件不同，具体的：第二混合的温度为5℃，时间为12h；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯207.9g。对比例1采用与实施例1相似的方式，不同之处在于：不进行步骤(1)，直接将甲醇钠与亚磷酸二乙酯反应；具体过程为：在氮气保护条件下，称取甲醇钠(55g)置于1000ml三口烧瓶中，在30℃向瓶内加入亚磷酸二乙酯(1mol)，控制反应温度在30℃保温11h进行反应，反应后在真空度为0.07mpa，温度30℃下，减压蒸馏除、乙醇、残余的亚磷酸二乙酯和生成的甲醇，得到亚磷酸二乙酯钠固体；于温度30℃下，向盛放亚磷酸二乙酯钠固体的三口烧瓶中，加入二氯甲烷(4mol)，保持温度30℃下反应45h后加水200g淬灭反应后分液，上层水相使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压蒸馏，得到亚甲基二磷酸四乙酯136.5g。实施例2采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，使用183.3g的甲醇钠甲醇溶液(质量分数为30％)代替实施例1中的甲醇钠固体；其余均与实施例1相同，得到223.9g亚甲基二膦酸四乙酯。实施例3采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，使用等质量的异丙醇代替实施例1中的无水乙醇；其余均与实施例1相同，得到亚甲基二膦酸四乙酯205.9g。实施例4采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，使用等质量的甲苯代替实施例1中的无水乙醇；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯146.1g。实施例5采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(1)中，甲醇钠固体和无水乙醇的用量不同，具体的：甲醇钠固体的用量为80g，无水乙醇用量为378g；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯155.5g。实施例6采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(2)中，第二混合的条件不同，具体的：第二混合的温度为70℃；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯213.7g。实施例7采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(4)中，二氯甲烷的用量与实施例1不同，具体的：使用二氯甲烷(2mol)；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯138.0g。实施例8采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(4)中，第三混合的条件不同，具体的：第三混合的温度为10℃，时间为50h；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯127.1g。实施例9采用与实施例1相似的方法，不同之处在于：在步骤(4)中，第三混合的条件不同，具体的：第三混合的温度35℃，时间为20h；其余均与实施例1相同，制得亚甲基二膦酸四乙酯237.9g。对比例2在氮气保护条件下，称取氢化钠(1.04mol)于500ml三口烧瓶中，加入100ml四氢呋喃，得到混合液；于25℃向混合液中在2h内滴加亚磷酸二乙酯(1.0mol)滴毕，在25℃下保温10h，减压蒸干溶剂，得亚磷酸二乙酯钠固体；在氮气保护下，加入二氯甲烷(5mol)在25℃下反应30h，加水200ml淬灭分液，上层水相萃取两次，合并有机相，减压蒸馏，得亚甲基二磷酸四乙酯220g。对比例3在氮气保护条件下，称取乙醇钠(1.01mol)于1000ml三口烧瓶中，加入200g无水乙醇，得到混合液；于25℃向混合液中在加入亚磷酸二乙酯(1mol)，在25℃下保温10h，减压蒸干溶剂，得亚磷酸二乙酯钠固体；在氮气保护下，加入二氯甲烷(5mol)，在25℃下反应30h，加水200ml淬灭分液，上层水相萃取两次，合并有机相，减压蒸馏，得亚甲基二磷酸四乙酯248.1g。测试例测试计算以上实例制备的亚甲基二磷酸四乙酯的纯度(gc含量)和收率。其中，收率通过下述公式计算得到：收率(mol％)＝(亚甲基二磷酸四乙酯的重量×纯度/288)/(亚磷酸二乙酯的重量/138)×100％表1实例gc含量/wt％收率/mol％实施例198.988.0实施例1a96.257.9实施例1b98.769.8实施例1c97.865.9实施例1d98.571.1对比例198.746.8实施例298.876.8实施例398.570.4实施例498.750.1实施例598.853.3实施例698.272.9实施例798.447.2实施例897.543.0实施例998.681.4对比例298.275.0对比例398.684.9从上述能够看出，本发明提供的方法，采用甲醇钠能够制备得到的亚甲基二磷酸四乙酯，且收率与现有的使用金属钠或乙醇钠相当；同时基于甲醇钠原料的经济型和安全性，显然本发明为现有亚甲基二磷酸四乙酯的制备提供了一种经济、安全的制备方法，具有工业推广应用前景。以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。当前第1页12