1.一种sirna修饰物,其为对sirna进行修饰得到的物质,所述sirna由正义链和反义链组成,所述sirna为a1)、a2)、a3)或a4):
a1)sib-1;所述sib-1由seqidno.4所示的正义链和seqidno.5所示的反义链组成;
a2)sib-2;所述sib-2由seqidno.6所示的正义链和seqidno.7所示的反义链组成;
a3)sib-3,所述sib-3由seqidno.8所示的正义链和seqidno.9所示的反义链组成;
a4)将所述a1)、a2)或a3)经过一个或两个以上核苷酸的取代和/或缺失和/或添加且不改变原功能,所得到的核酸分子;
所述修饰为:将所述正义链和所述反义链中的每个核苷酸各自独立地进行了以下修饰:2’氟代修饰或2’-o-甲基化修饰;同时所述正义链和所述反义链各自独立地进行了硫代磷酸酯键修饰。
2.如权利要求1所述的sirna修饰物,其特征在于,所述正义链的5’末端连续2个磷酸二酯键、所述反义链的5’末端连续2个磷酸二酯键和所述反义链的3’末端连续2个磷酸二酯键均进行了硫代磷酸酯键修饰。
3.如权利要求1或2所述的sirna修饰物,其特征在于,所述正义链的5’末端第1至4位、第6位、第10至19位核苷酸进行了2’-o-甲基化修饰;
优选地,所述正义链的5’末端第5位、第7至9位核苷酸进行了2’氟代修饰;
优选地,所述反义链的5’末端第1位、第3至5位、第7位、第10至13位、第15位、第17至21位进行了2’-o-甲基化修饰;
优选地,所述反义链的5’末端第2位、第6位、第8至9位、第14位、第16位核苷酸进行了2’氟代修饰。
4.一种sirna衍生物,其通过在权利要求1-3任一项所述的sirna修饰物上偶联一个或两个以上的式i所示的基团得到,
5.如权利要求4所述的sirna衍生物,其特征在于,所述sirna衍生物为在所述sirna修饰物的正义链3’末端连接式ii(a)、式ii(b)或式ii(c)所示的基团:
6.如权利要求4或5所述的sirna衍生物,其特征在于,所述sirna衍生物还可以标记荧光报告基团;优选地,所述荧光报告基团选自但不限于fam、vic、joe、tet、cy3、cy5、rox、texasred或lcred460中的一种。
7.权利要求4-6任一项所述的sirna衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将式iii所示化合物进行羟基保护后,与式iv所示化合物进行反应得到第一产物;将所述第一产物装入rna固相合成仪,输入所述sirna修饰物的序列进行固相合成,合成结束后进行脱保护,即制备得到所述sirna衍生物,
其中,r1和r2各自独立地选自h或-ch2-o-(ch2)3-oh;
优选地,用选自以下保护基中的一种进行羟基保护:三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基和4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基。
8.一种sirna-多肽缀合物,其特征在于,其通过将权利要求4-6任一项所述的sirna衍生物与多肽进行偶联得到。
9.如权利要求8所述的sirna-多肽缀合物,其特征在于,所述多肽的氨基酸序列为ytiwmpenprpgtpcdiftnsrgkrasnggggk(n3),其结构式如r(a)所示,
优选地,所述sirna-多肽缀合物的结构式如式v(a)、v(b)或v(c)所示,
其中,oligo表示权利要求4-6任一项所述的sirna,peptide表示所述多肽。
10.一种中间体,其为式iii所示的化合物或其保护形式:
其中,r1和r2各自独立地选自h或-ch2-o-(ch2)3-oh。
11.如权利要求10所述的中间体,其特征在于,所述保护形式为用选自以下保护基中的一种进行羟基保护:三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基和4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基。
12.权利要求1-3任一项所述的sirna修饰物和/或权利要求4-6任一项所述的sirna衍生物和/或权利要求8-9任一项所述的sirna-多肽缀合物在制备产品方面的用途;所述产品的功能为以下b1)和/或b2)和/或b3)和/或b4):
b1)预防和/或治疗阿尔兹海默症;
b2)抑制β-淀粉样蛋白纤维化;
b3)促进β-淀粉样蛋白纤维的解聚;
b4)降低β-淀粉样蛋白寡聚体含量。