一种依他佐辛中间体的制备方法与流程

文档序号:25780687发布日期:2021-07-09 09:25阅读:来源:国知局

技术特征:
1.一种依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,化合物6与路易斯酸和还原剂进行还原反应,制备中间体7:所述路易斯酸为无水氯化钴、六水合氯化钴、无水氯化镍或六水合氯化镍,其与化合物6当量比为0.3~1.5:1;所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂,其与化合物6当量比为0.5~5.0:1;反应溶剂为醇类或醇醚混合;所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种;所述醚类溶剂为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种;反应温度为

20~25℃。2.一种依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,化合物6以氢化铝锂为还原剂,进行还原反应,制备中间体7:所述氢化铝锂与化合物6当量比为0.5~2.0:1;反应溶剂为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚,还原反应温度为

20~25℃。3.如权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,化合物6采用如下反应制得:室温下,化合物4以钯碳催化剂催化进行氢化还原反应,制备化合物5,然后除去催化剂,母液加入甲胺结构试剂和缚酸剂进行取代反应,制得化合物6:所述氢化还原的反应压力0.1~25mpa;所述甲胺结构试剂为甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺盐酸盐,其与化合物4当量比为2.0~10.0:1;所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、n,n

二异丙基乙基胺、乙二胺或4

二甲氨基吡啶;其与化合物4当量比为1.0~5.0:1;取代反应温度为20~50℃。4.如权利要求3所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,化合物4采用如下反应制得:化合物2经过还原反应制备化合物3,随后在碱和脱水剂的作用下,发生消除反应制备化合物4;
其中,还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、1,4

二氧六环中的至少一种;所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或红铝,其与化合物2的当量比为0.3~1.5:1;所述还原反应温度为

78℃~25℃;所述碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺或1,8

二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯甲醇,其与化合物2的当量比为1.0~10:1,;所述脱水剂为三氯氧磷、二氯亚砜和五氧化磷中的一种,当量比为1.0~10:1;所述消除反应温度为50~180℃。5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,化合物2采用如下反应制得:化合物1,与碱和溴乙酸乙酯类似物,发生亲核取代反应,制备化合物2:所述碱为氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢化钾或叔丁醇钾中的一种或多种,其与化合物1的当量比为0.8~1.8:1;所述溴乙酸乙酯类似物为溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、2

(对甲苯磺酰氧基)乙酸乙酯、2

(甲磺酰氧基)乙酸乙酯,其与化合物1的当量比为0.8~3:1;所述反应温度为

30℃~50℃;反应溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、1,4

二氧六环中的至少一种。6.一种依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:(1)化合物1在碱的存在下,与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应,得到化合物2:(2)化合物2在还原剂的作用下,经还原反应得到化合物3;(3)化合物3与碱和脱水剂经消除反应,得到化合物4;(4)化合物4在pd/c催化剂存在下经氢化还原反应,得到化合物5,(5)化合物5在甲胺醇溶液或甲胺盐酸盐存在下,与缚酸剂进行取代反应,得到化合物6:(6)化合物6在经过酰胺还原反应得到中间体7:合成路线如下:
7.根据权利要求6所述依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,步骤(6)中,以路易斯酸和还原剂进行酰胺还原反应,所述路易斯酸为无水氯化钴、六水合氯化钴、无水氯化镍或六水合氯化镍,所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。8.根据权利要求6所述依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,步骤(6)中,以氢化铝锂为还原剂进行酰胺还原反应。9.根据权利要求7或8所述依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,步骤(6)中的酰胺还原反应的反应温度为

5~10℃。
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