一种丁醚脲杂质A、B的合成方法与流程

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种丁醚脲杂质a和丁醚脲杂质b的合成方法。

背景技术：

丁醚脲(又名杀螨隆，结构如下化合物i)是汽巴-嘉基公司80年代开发出的一种新型硫脲杀虫、杀螨剂。该药是一种选择性杀虫剂，具有内吸和熏蒸作用。

丁醚脲杂质a，b是生产丁醚脲过程中所产生的两种副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。

为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高丁醚脲的质量及安全性，提供丁醚脲杂质a，b的合成方法具有重要意义。

技术实现要素：

本发明为提供丁醚脲杂质a，b用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了丁醚脲杂质的制备方法。

本发明的第一方面，提供了丁醚脲杂质a的制备方法，包括以下步骤：

步骤s1、取2，6-异丙基苯胺溶于dmf中得到第一反应液，滴加nbs的dmf溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤s2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤s3、将所述化合物3与dipea依次加入溶于thf中，冷却后得到第三反应液，将三光气的thf溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物4；

步骤s4、取所述化合物4溶于thf中，冷却得到第四反应液，将叔丁胺的thf溶液滴入所述第四反应液，搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯与水，分液得到第四有机相，所述第四有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物5，即丁醚脲杂质a。

本发明的第二方面，提供了丁醚脲杂质b的制备方法，包括以下步骤：步骤s1、取2，6-异丙基苯胺溶于dmf中得到第一反应液，滴加nbs的dmf溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤s2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤s3、将所述化合物3与dipea依次加入溶于thf中，冷却后得到第三反应液，将三光气的thf溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到化合物4；

步骤s5、取叔丁基甲脒盐酸盐、碳酸钾、乙腈混合均匀，滴入所述化合物4后得到第五反应液，反应完全后过滤得滤液，滤液中加入乙酸乙酯水，分液得到第五有机相，所述第五有机相经硫酸钠干燥、柱层析，得到化合物6，即丁醚脲杂质b。

优选地，步骤s1中，所述第一反应液在滴加nbs的dmf溶液前降温至0-5℃。

优选地，步骤s1中，所述第一反应液在滴加nbs的dmf溶液后，在0-5℃下反应0.5～2小时。

优选地，步骤s1中，所述第一反应液中2，6-异丙基苯胺与dmf的质量体积比为1:8～12g/ml。

优选地，步骤s2中，所述化合物2与所述苯酚的摩尔比为1:1～1.5。

优选地，步骤s2中，所述化合物2、碳酸钾、氯化亚铜的摩尔比为1:2～2.5：5～6。

优选地，步骤s3中，所述第三反应液中，所述化合物3、dipea、thf的摩尔体积比为1：100～120：200～300。

优选地，步骤s4中所述化合物4与叔丁胺的摩尔比为1：1.3～1.5。

优选地，步骤s5中，所述化合物4与叔丁基甲脒盐酸盐的摩尔比为1：1～1.5。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明为提供了丁醚脲杂质a，b的制备方法，以2，6-异丙基苯胺、苯酚、三光气、叔丁胺、叔丁基甲脒盐酸盐为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

附图说明

图1为本发明一种丁醚脲杂质a、b的制备方法的流程图。

具体实施方式

本发明提供了丁醚脲杂质a的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：

步骤s1、取2，6-异丙基苯胺溶于dmf中得到第一反应液，滴加nbs的dmf溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤s2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤s3、将所述化合物3与dipea依次加入溶于thf中，冷却后得到第三反应液，将三光气的thf溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物4；

步骤s4、取所述化合物4溶于thf中，冷却得到第四反应液，将叔丁胺的thf溶液滴入所述第四反应液，搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯与水，分液得到第四有机相，所述第四有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物5，即丁醚脲杂质a。

本发明还提供了丁醚脲杂质b的制备方法，包括以下步骤：步骤s1、取2，6-异丙基苯胺溶于dmf中得到第一反应液，滴加nbs的dmf溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤s2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤s3、将所述化合物3与dipea依次加入溶于thf中，冷却后得到第三反应液，将三光气的thf溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到化合物4；

步骤s5、取叔丁基甲脒盐酸盐、碳酸钾、乙腈混合均匀，滴入所述化合物4后得到第五反应液，反应完全后过滤得滤液，滤液中加入乙酸乙酯水，分液得到第五有机相，所述第五有机相经硫酸钠干燥、柱层析，得到化合物6，即丁醚脲杂质b。

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

本实施例提供了化合物2的制备方法(即步骤s1)：

取2，6-异丙基苯胺(化合物1，53g，0.3mol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf，500ml)中，降温至0-5℃得到第一反应液，滴加n-溴代琥珀酰亚胺(nbs63g，0.36mol)的dmf(200ml)溶液，滴加完成后，0-5℃下反应0.5小时，tlc检测确认反应完全，加入水和乙酸乙酯搅拌10分钟，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到化合物2(70g，收率98％)；

对制备的化合物2进行核磁氢谱检测：

1hnmr(300mhz,dmso)δ6.93(s,2h),4.76(s,2h),2.93–3.04(m,2h)，1.10(d,j＝6.9hz,12h)

实施例2

本实施例提供了化合物3的制备方法(即步骤s2)：

取化合物2(30g，0.11mol)，碳酸钾(32.4g,0.23mol)，苯酚(13.2g，0.14mol)，氯化亚铜(0.58mol)，1-甲基咪唑(4.7ml)溶于二甲苯(300ml)中得到第二反应液，加热回流12小时，冷却后加入水与乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，有机相采用碳酸钾水溶液碱洗，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到化合物3(23g，收率72％)

对制备的化合物3进行核磁氢谱检测：

1hnmr(300mhz,dmso)7.21-7.23(m,2h)，6.93-7.01(m,1h)，6.79-6.86(m,2h)，6.60(s,2h),4.50(s,2h),2.98-3.09(m,2h)，1.11(d,j＝6.9hz,12h)

实施例3

本实施例提供了化合物4的制备方法(即步骤s3)：

化合物3(8.9g，0.33mol)与n,n-二异丙基乙胺(dipea，11.2ml)依次加入溶于四氢呋喃(thf，80ml)中，冷却至0℃得到第三反应液，三光气(32g)的thf(30ml)溶液滴入上述第三反应液中，搅拌10分钟，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物4(8.2g，收率85％)。

对制备的化合物4进行核磁氢谱检测：

1hnmr(300mhz,dmso)7.33-7.43(m,2h)，7.08-7.16(m,1h)，6.94-7.02(m,2h)，6.80(s,2h),3.07-3.19(m,2h)，1.15(d,j＝7.0hz,12h)

实施例4

本实施例提供了化合物5的制备方法(即步骤s4)：

取化合物4(4g，13.5mmol)溶于thf(40ml)中，冷却至0℃得到第四反应液，叔丁胺(1.4g，20.2mmol)的thf(10ml)溶液滴入上述第四反应液中，搅拌1小时，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物5(4.0g，收率80％)；

对制备的化合物5进行核磁氢谱检测：

1hnmr(300mhz,dmso)7.33-7.43(m,2h)，7.05-7.16(m,1h)，6.94-7.00(m,2h)，6.72(s,2h),5.94(s,1h),3.05-3.18(m,2h)，1.26(s,9h)，1.07(d,j＝6.9hz,12h)。

实施例5

本实施例提供了化合物6的制备方法(即步骤s4)：

取叔丁基甲脒盐酸盐(5.4g，39.8mmol)，碳酸钾(11g，80mmol)，乙腈(200ml)依次加入三口瓶中，搅拌10分钟后，将化合物4(11.8g，39.8mmol)滴入以上溶液中得到第五反应液，室温下反应2小时，过滤，除去不溶物，滤液中加入乙酸乙酯水，分出有机相，硫酸钠干燥，柱层析，得到化合物6(10g，收率63％)。

对制备的化合物5进行核磁氢谱检测(氮原子上属于活泼氢，核磁氢谱中，可以不出)：

nmr(300mhz,dmso)7.33-7.43(m,2h)，7.07-7.18(m,1h)，6.96-7.02(m,2h)，6.75(s,2h),3.06-3.17(m,2h)，1.56(s,9h)，1.12(d,j＝6.9hz,12h)

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。