一种恩格列净的合成方法

本发明属于原料药制备技术领域，涉及一种sglt-2抑制剂恩格列净的合成方法。

背景技术：

恩格列净（empagliflozin），于2014年8月由美国fda批准上市，是由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发的抗糖尿病药物。该药物的作用靶点为钠葡萄糖共转运体2(sglt-2)，即通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖水平。该药主要用于治疗患有2型糖尿病的成年人。恩格列净属于吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物类化合物，化学名称为(1s)-1,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇。cas号864070-44-0，相对分子质量：450.91，分子式：c23h27clo7，其结构式为：

恩格列净现有合成方法：

第一种方法为原研公司勃林格殷格翰公司开发的方法：以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，经酰氯化、付克酰基化、羰基还原、酸性水解得到苯酚衍生物，苯酚衍生物中酚羟基用叔丁基二甲基氯硅烷保护后，在正丁基锂作用下，与糖发生亲核加成，接着甲醚化，用et3sih/bf3.et2o体系还原消除端基碳上的羟基，再与（r）-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，得到最终产品恩格列净。该工艺路线较长，总收率仅为12%。

方法二是latli等人报道了一种制备恩格列净的新方法(j.labelcompd.radiopharm2014,57,687-694)：先构建三元环体系，再经正丁基锂拔溴后与糖亲核加成，总收率13.6%。

分析两条路线，合成恩格列净过程中最为重要的即是与糖亲核加成形成碳苷的过程，该步反应条件苛刻，如需要零下78℃反应条件，催化剂为易燃物质正丁基锂，且反应时间为10小时左右，不利于工业化生产。有鉴于此，本发明致力开发一条试剂廉价易得、合成步骤短、操作简单，收率高，具有成本优势的新型合成路线。

技术实现要素：

本发明提供了一种新的恩格列净的合成方法，旨在解决现有技术制备恩格列净的合成方法起始原料不易获取、反应条件苛刻、工艺路线繁琐等问题。

本发明提供一种新的恩格列净的制备方法，其合成路线如下：

具体的，本发明所述方法包括如下步骤：

（1）将化合物2制备成活性中间体3后不经纯化，直接催化剂的作用下与氯苯反应得到中间体4；

其中，pg为乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基或叔丁酰基；

（2）在相转移催化剂存在下，中间体4与(s)-3-苯氧基四氢呋喃和多聚甲醛反应，制备得到中间体5：

(3)在碱性条件下脱出中间体5的保护基得到终产物恩格列净：

作为优选，所述步骤（1）中间体2制备成中间体3，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的任一种，傅酸剂为三乙胺、dmap或吡啶中的任一种，优选吡啶，反应温度在0℃～30℃，优选为0℃，中间体2与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1-2，优选摩尔比为1:1。

作为优选，中间体3制备成中间体4，催化剂为三氟化硼/乙醚，反应温度在0℃～10℃，中间体3与氯苯的摩尔比为1:2-4，优选摩尔比为1:2。

作为优选，所述步骤（2）的相转移催化剂可为冠醚、四丁基溴化铵或四丁基氟化铵中的任一种，优选为四丁基溴化铵，反应温度为0～100℃，优选为60～80℃，中间体4与(s)-3-苯氧基四氢呋喃、多聚甲醛和相转移催化剂的摩尔比为1:1-2:1-2:2-4，优选摩尔比为1:1:1:2。

作为优选，所述步骤（3）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的任一种，优选甲醇钠，中间体5与碱摩尔比为的2-4倍，优选摩尔比为1:2，反应溶剂为甲醇、丙酮或乙醇中的任一种，优选甲醇。

本发明还涉及关键中间体2的制备方法，采用如下的技术方案：

关键中间体2的制备方法，包括如下步骤：

（a）以葡萄糖为起始原料，在缚酸剂存在下与各种酰化试剂反应得到中间体1；

（b）中间体1与乙酸肼反应得到中间体2；

作为优选，所述步骤（a）的酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、特戊酰氯或叔丁酰氯中的任一种，优选乙酸酐，缚酸剂为三乙胺、dmap或吡啶中的任一种，优选吡啶，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任一种，优选二氯甲烷；反应温度为0℃～30℃，优选为0℃，葡萄糖与酰化试剂的摩尔比为1：4-6，优选摩尔比为1:5。

作为优选，所述步骤（b）的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮中的任一种，优选n,n-二甲基甲酰胺，反应温度为0～30℃，中间体1与乙酸肼的摩尔比为1:1-2，优选摩尔比为1:1。

本发明提供了一种新的恩格列净的合成方法，解决现有技术制备恩格列净的合成方法起始原料不易获取、反应条件苛刻、工艺路线繁琐等问题，本发明合成路线短，反应中所用物料均容易得到，反应操作简单。

附图说明

图1为恩格列净高效液相色谱图

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

中间体1的制备：

三颈瓶中加入葡萄糖（18g，100mmol）、二氯甲烷（100ml）和吡啶（10ml），冰水浴下滴加乙酸酐（47.2ml，500mmol），滴加完成后保持温度20～30℃反应3～4小时。冷却至0～5℃，加入水（100ml）搅拌10分钟后，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用稀盐酸萃取1次，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，硫酸钠干燥。过滤浓缩后得化合物1（38.6g，收率99%）。

实施例2

中间体1的制备：

三颈瓶中加入葡萄糖（18g，100mmol）、二氯甲烷（100ml）和三乙胺（10ml），冰水浴下滴加乙酸酐（47.2ml，500mmol），滴加完成后保持温度20～30℃反应3～4小时。冷却至0～5℃，加入水（100ml）搅拌10分钟后，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用稀盐酸萃取1次，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，硫酸钠干燥。过滤浓缩后得化合物1（35.1g，收率90%）。

实施例3

中间体1的制备：

三颈瓶中加入葡萄糖（18g，100mmol）、二氯甲烷（100ml）和吡啶（10ml），冰水浴下滴加乙酸酐（37.8ml，400mmol），滴加完成后保持温度20～30℃反应3～4小时。冷却至0～5℃，加入水（100ml）搅拌10分钟后，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用稀盐酸萃取1次，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，硫酸钠干燥。过滤浓缩后得化合物1（32.0g，收率82%）。

实施例4

中间体1的制备：

三颈瓶中加入葡萄糖（18g，100mmol）、二氯甲烷（100ml）和吡啶（10ml），冰水浴下滴加乙酸酐（56.6ml，600mmol），滴加完成后保持温度20～30℃反应3～4小时。冷却至0～5℃，加入水（100ml）搅拌10分钟后，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用稀盐酸萃取1次，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，硫酸钠干燥。过滤浓缩后得化合物1（38.2g，收率98%）。

实施例5

中间体2的制备：

三颈瓶中加入化合物1（39.0g，100mmol）、n,n-二甲基甲酰胺（60ml）和乙酸肼（7.37ml，100mmol），20～30℃下反应4～6小时。反应结束加入水（100ml），混合液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶得2（33.1g，95%）。

实施例6

中间体2的制备：

三颈瓶中加入化合物1（39.0g，100mmol）、乙腈（60ml）和乙酸肼（7.37ml，100mmol），20～30℃下反应4～6小时。反应结束加入水（100ml），混合液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶得2（29.6g，85%）。

实施例7

中间体2的制备：

三颈瓶中加入化合物1（39.0g，100mmol）、n,n-二甲基甲酰胺（60ml）和乙酸肼（14.7ml，200mmol），20～30℃下反应4～6小时。反应结束加入水（100ml），混合液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶得2（29.6g，85%）。

实施例8

中间体3的制备：

三颈瓶中加入中间体2（31.3g，90mmol）和二氯甲烷（100ml）和吡啶（10ml），搅拌溶解后冰水浴冷却至0～5℃，滴加三氟乙酸酐（12.5ml，90mmol），20～30℃下反应3～5小时。冰水浴条件下滴加50ml水淬灭反应，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物3（24.0g，60%）。

实施例9

中间体3的制备：

三颈瓶中加入中间体2（31.3g，90mmol）、二氯甲烷（100ml）和三乙胺（10ml），搅拌溶解后冰水浴冷却至0～5℃，滴加三氟乙酸酐（12.5ml，90mmol），20～30℃下反应3～5小时。冰水浴条件下滴加50ml水淬灭反应，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物3（20.0g，50%）。

实施例10

中间体3的制备：

三颈瓶中加入中间体2（31.3g，90mmol）、二氯甲烷（100ml）和吡啶（10ml），搅拌溶解后冰水浴冷却至0～5℃，滴加三氟乙酸酐（25.0ml，180mmol），20～30℃下反应3～5小时。冰水浴条件下滴加50ml水淬灭反应，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相水洗2次，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物3（23.3g，56%）。

实施例11

中间体4的制备：

在三颈瓶中加入化合物3（22.2g，50mmol）、氯苯（10.2ml，100mmol）和乙腈（100ml），溶解后加入三氟化硼/乙醚（10ml），回流3～4小时。冰水浴滴加水（50ml）淬灭反应，反应液浓缩后用乙酸乙酯萃取3次，浓缩有机相，饱和氯化钠溶液洗两2次，无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚重结晶分离得化合物4（11.0g，50%）。ms(esi)m/z=465.1[m+na]⁺；¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.65(d,j=7.1hz,2h),7.32(s,2h),6.35(d,j=6.9hz,1h),6.03(t,j=8.5hz,1h),5.88–5.81(m,2h),5.18(d,j=8.7hz,2h),4.64(d,j=8.5hz,1h),2.08(s,3h),2.06(s,3h),2.04(s,3h),2.02(s,3h).

实施例12

中间体4的制备：

在三颈瓶中加入化合物3（22.2g，50mmol）、氯苯（20.4ml，200mmol）和乙腈（100ml），溶解后加入三氟化硼/乙醚（10ml），回流3～4小时。冰水浴滴加水（50ml）淬灭反应，反应液浓缩后用乙酸乙酯萃取3次，浓缩有机相，饱和氯化钠溶液洗两2次，无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚重结晶分离得化合物4（8.8g，40%）。

实施例13

中间体5的制备：

将化合物4（4.4g，10mmol）溶于乙腈中（100ml），溶解后加入四丁基溴化铵（3.2g，20mmol）、(s)-3-苯氧基四氢呋喃（1.6g，10mmol）和多聚甲醛（5.0g），反应温度升至80℃，反应10小时。反应完毕后，向反应液中加入稀盐酸（50ml），用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯溶解，加入石油醚析出固体，得化合物5（4.0g，65%）。

实施例14

中间体5的制备：

将化合物4（4.4g，10mmol）溶于乙腈中（100ml），溶解后加入四丁基溴化铵（6.4g，40mmol）、(s)-3-苯氧基四氢呋喃（3.2g，20mmol）和多聚甲醛（10.0g），反应温度升至80℃，反应10小时。反应完毕后，向反应液中加入稀盐酸（50ml），用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯溶解，加入石油醚析出固体，得化合物5（3.9g，63%）。

实施例15

中间体5的制备：

将化合物4（4.4g，10mmol）溶于乙腈中（100ml），溶解后加入四丁基氟化铵（5.2g，20mmol）、(s)-3-苯氧基四氢呋喃（1.6g，10mmol）和多聚甲醛（5.0g），反应温度升至80℃，反应10小时。反应完毕后，向反应液中加入稀盐酸（50ml），用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯溶解，加入石油醚析出固体，得化合物5（3.7g，60%）。

实施例16

终产物恩格列净的制备：

在三颈瓶中加入化合物5（6.2g，10mmol）和甲醇（50ml），全部溶解后加入1mol/l氢氧化钾水溶液（20ml），室温反应10分钟。用阳离子交换树脂（h⁺型）调节反应液ph=7，将反应液浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得终产物恩格列净（4.5g，90%）。

实施例17

终产物恩格列净的制备：

在三颈瓶中加入化合物5（6.2g，10mmol）和甲醇（50ml），全部溶解后加入1mol/l的氢氧化钠水溶液（20ml），室温反应10分钟。用阳离子交换树脂（h⁺型）调节反应液ph=7，将反应液浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得终产物恩格列净（4.1g，88%）。

实施例18

终产物恩格列净的制备：

在三颈瓶中加入化合物5（6.2g，10mmol）和甲醇（50ml），全部溶解后加入1mol/l的甲醇/甲醇钠溶液（40ml），室温反应10分钟。用阳离子交换树脂（h⁺型）调节反应液ph=7，将反应液浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得终产物恩格列净（3.6g，80%）。

实施例19

终产物恩格列净的制备：

在三颈瓶中加入化合物5（6.2g，10mmol）和甲醇（50ml），全部溶解后加入1mol/l的甲醇/甲醇钠溶液（20ml），室温反应10分钟。用阳离子交换树脂（h⁺型）调节反应液ph=7，将反应液浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得终产物恩格列净（4.5g，99%），纯度为99.69%。

所得到的产物恩格列净经质谱和核磁共振确认结构，结果为：ms(esi)m/z=473.1[m+na]⁺；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.22(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.16(abq,j＝8.8hz,2h),6.80(abq,j＝8.8hz,1h),4.94(m,3h),4.82(d,j＝6.4hz,1h),4.44(t,j＝6.0hz,1h),3.96(m,3h),3.88-3.68(m,5h),3.46-3.42(m,1h),3.25-3.09(m,4h),2.24-2.16(m,1h),1.98-1.88(m,1h)。