本发明属于医药领域，具体地，涉及一类新型的含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。
背景技术：
棘球蚴病(echinococcosis)，俗称包虫病(hydatiddisease)，是棘球绦幼虫寄生于人和动物体内所引起的一种慢性人畜共患寄生虫病。棘球蚴病呈世界性分布，并随着畜牧业的发展而不断扩散，2015年根据世界卫生组织食源性疾病负担流行病学研究估计，全球每年因棘球蚴病死亡2万人左右，畜牧业估计年度损失达30亿美金，已成为全球重要的公共卫生和社会经济问题之一。我国是棘球蚴病流行最为严重的国家之一，主要流行于西北农牧区，包括西藏、青海、四川、新疆、甘肃、宁夏等西部9省(区)，人均感染率约为0.24％。青海省作为我国棘球蚴高发区，平均患病率为0.63％，远高于全国平均水平，其辖区43个县(市，区)中39个县(市)存在棘球蚴病的分布和流行，部分地区人群包虫病患病率高达12.83％，为世界之最。
药物治疗是棘球蚴病防治的主要手段之一。对于无法手术或无法根治性切除的人多房棘球蚴病，药物治疗是唯一手段。阿苯达唑是迄今为止世界卫生组织(who)推荐的唯一用于治疗棘球蚴病的药物。然而，阿苯达唑存在体内疗效差、血药浓度低、口服生物利用度低等缺点，并需长期服用(数月到数年)，病人的依从性较低且经常伴随有较大的毒副反应，研发新的药物迫在眉睫。
有相关文献，1，2，4-噁二唑衍生物具有广谱的生物活性包括抗寄生虫活性；另一方面，随着越来越多的含氟化合物被合成出来，氟原子在化合物结构中的独特性质也越来越引起化学家的注意，这为生物活性含氟化合物的研究奠定了基础。比如在酸性基团附近引入氟原子，能够增强分子的酸性，随着氟原子个数的增多，化合物的酸性逐渐增强；在碱性基团附近引入氟原子，则会降低化合物的碱性，从而可以提高化合物的生物利用度。大量的研究表明在有机分子的特定位置引入氟原子或含氟基团可以引起有机分子的生理活性的改变，这是由于氟原子的独特性质决定的。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的缺陷，提供了一类含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。
本发明的目的一是提供含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物，其具有结构式a所示的结构。
式中,
x选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基、和c1-c3烷氧基；
y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基和c1-c3烷氧基；
z选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基和c1-c3烷氧基；
x，y和z中至少其一为氟取代。
r1和r2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基、和c1-c3烷氧基。
作为优选，所述r1和r2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的c1-c10烷基、未取代的或取代的苯基、rc-c1-c4亚烷基；其中，rc为未取代或取代的苯基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基、和c1-c3烷氧基。
作为优选，所述r1和r2各自独立地为邻甲基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基。
作为优选，所述r1和r2选自下组：苄基、苯乙基、2-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2,3-二甲氧基苯乙基、2,4-二甲氧基苯乙基、3,4-二甲氧基苯乙基、3,5-二甲氧基苯乙基、3,4,5-三甲氧基苯乙基。
作为优选，所述r1和r2选自下组：r1、r2和与它们相连的氮原子共同形成5-8元的取代或未取代的杂环。
作为优选，所述杂环选自下组：四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪，和/或所述杂环的任选地被选自下组的基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为优选，所述杂环包括芳香杂环和非芳香杂环。
作为优选，所述r1、r2和与它们相连的氮原子形成的杂环含至少一个n且杂原子总数≤3，并且该杂环可含有以下杂原子：(i)含1-3个n；(ii)0-2个o；和/或(iii)0-2个s。
作为优选，所述的“一个或多个”指1-3个或1-5个。
作为优选，所述x和y为cl。
作为优选，所述r1为h，而r2为c3-c6烷基。
作为优选，所述x和y为cl，并且r2为丙基、丁基、戊基、或己基。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3-氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3，4-二氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3，4，5-三氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(4-三氟甲基苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(4-氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3-氟-4-甲基-苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
作为优选，所述氟代-1，2，4-噁二唑类化合物为3-[4-(3-氟-5-甲基苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑。
本发明的目的二是提供一种上述含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物的用途，所述用途为上述化合物可以用于制备抗寄生虫药物。
作为优选，所述寄生虫为绦虫纲寄生虫。
作为优选，所述寄生虫为棘球绦虫或棘球蚴(包囊)。
作为优选，所述寄生虫为细粒棘球绦虫或多房棘球绦虫。
本发明的目的三是提供一种上述含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物杀灭寄生虫的使用方法，所述方法为上述化合物与棘球绦虫和/或虫卵进行接触用于棘球绦虫和/或其虫卵存在的环境中，如土壤、饲养场、饮用水等。
本发明的目的四是提供制备上述含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
本发明提供的含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物可用于制备有效抗中间宿主和人的棘球蚴药物，该类化合物具有显著的抗棘球蚴活性，提供的制备方法设计合理，所用原料来源广泛，反应条件温和，各步回收率高制备方法简便，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明进行详细说明。以下实施实例有助于此领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
下述实施例中提及的“本发明化合物”指含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
术语“c1-c6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“c1-c6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚烷基、环庚三烯基等。
“5-7元单环”指具有5-7元的单环(仅有一个环结构)，所述的单环可以是饱和或不饱和环，如环烷基、环烯基、芳环。
“碳环”指环骨架皆为碳原子的饱和或不饱和环，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。
“杂环”指环骨架上至少存在一个选自下组的杂原子的饱和或不饱和环：n、s、o或p，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。
“芳环”指具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
“杂芳基”指具有1个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元或7元环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯、n-烷基吡咯基。
“烷氧基”指-o-(烷基)。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在下述实施例中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：c1-c10烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、卤素、羟基(-oh)、羧基(-cooh)、c1-c10醛基、c2-c10酰基、c2-c10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、c1-c10烷基、氰基、-oh、硝基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、氨基。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸，以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
实施例1
一类含氟代-1，2，4-噁二唑类化合物，其具有结构式a所示的结构。
式中,
x选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基、和c1-c3烷氧基；
y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基和c1-c3烷氧基；
z选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基和c1-c3烷氧基；
x，y和z中至少其一为氟取代。
r1和r2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、未取代的或取代的c1-c6烷基、卤代的直链或支链的c1-c4烷基、直链或支链的c1-c4烷氧基、卤代的直链或支链的c1-c4烷氧基、直链或支链的c1-c4烷硫基、和卤代的直链或支链的c1-c4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、羟基、和c1-c3烷氧基。
实施例2
实施例1所述的氟代-1，2，4-噁二唑类化合物的制备方法如下：
在质子性极性溶剂中，在路易斯酸催化下，将式i化合物与不同的含氟苯甲醛进行反应，从而得式a化合物；
上述各式中，x、y、z、r1和r2如实施例1所述。
本发明中制备反应步骤均采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法，对各个步骤的反应参数没有特别限制。本领域技术人员可以根据不同的最终预期的化合物，对反应式中涉及的各步骤反应的反应物、反应条件等适当作出调整。
实施例3
实施例1所述的氟代-1，2，4-噁二唑类化合物的制备方法如下：
在质子性极性溶剂中，路易斯酸催化下，将化合物i与相应的含氟苯甲醛进行反应，从而得化合物a，该反应通常以水、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚等为溶剂，所用的路易斯酸为醋酸、氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化铋、氯化锡、三氟化硼乙醚等，反应温度为25℃～100℃，反应时间5～20小时，所得产物a经重结晶可得纯品。
上述各式中，x、y、z、r1和r2如实施例1所述。
本发明中制备反应步骤均采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法，对各个步骤的反应参数没有特别限制。本领域技术人员可以根据不同的最终预期的化合物，对反应式中涉及的各步骤反应的反应物、反应条件等适当作出调整。
实施例4
3-[4-(3-氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲa)：0.8g(0.005mol)3-(4-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑，3-氟苯甲醛0.72g(0.005mol)及无水乙醇15ml混合回流5小时，滴入1-2滴醋酸，放冷滤取浅黄色固体干燥得1.44克，收率为95％。
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实施例5
3-[4-(3，4-二氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲb)：操作过程参见实施例4，用3，4-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为92％。
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实施例6
3-[4-(3，4，5-三氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲc)：操作过程参见实施例4，用3，4，5-三氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为84％。
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实施例7
3-[4-(4-三氟甲基苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲd)：操作过程参见实施例4，用4-三氟甲基苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为79％。
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实施例8
3-[4-(4-氟苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲe)：操作过程参见实施例4，不同点在于用4-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为88％。
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实施例9
3-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲf)：操作过程参见实施例4，不同点在于用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为86％。
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实施例10
3-[4-(3-氟-4-甲基-苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲg)：操作过程参见实施例4，不同点在于用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为83％。
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实施例11
3-[4-(3-氟-5-甲基苯基亚甲基)氨基苯基]-1,2,4-噁二唑(ⅲh)：操作过程参见实施例4，不同点在于用3-氟-5-甲基苯甲醛代替3-氟苯甲醛，得浅黄色固体，收率为89％。
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实施例12
体外和体内抑制棘球绦虫(细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)、原头蚴和棘球蚴包囊活性的测定：
(1)体外：在无菌的条件下，采集来源于羊、牛或人等细粒棘球绦虫中间宿主的囊型棘球蚴(包囊)中的原头蚴，多房棘球绦虫的原头蚴采集于人工接种多房棘球绦虫的实验鼠类体内的泡型棘球蚴。将原头蚴在体外培养系统中培养，加入不同浓度的药物，观察药物对原头蚴的杀伤效果。原头蚴经过伊红或亚甲基蓝染色着色者为死亡原头蚴；将原头蚴在体外培养成为包囊，加入不同浓度的药物，观察药物对包囊的杀伤效果。
(2)体内：将原头蚴直接注射给鼠类中间宿主动物的腹腔或肝脏内，或将体外培养原头蚴发育成的包囊注射接种给鼠类实验动物。在接种1-10月后，将不同浓度的药物经口服或注射给这些实验动物，给动物服药1-50周后，解剖实验动物，通过包囊内囊(生发层)的塌陷情况，包囊数量的减少和包囊大小的变化，确定药物的疗效。包囊的内囊完全塌陷者为死亡包囊。
表1.5-氟代-1,2,4-噁二唑类化合物的抗棘球绦虫原头蚴生长抑制活性和体内囊重抑制率
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。