一种[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶化合物的合成方法与流程

一种[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的合成方法
技术领域
[0001]
本发明涉及医药中间体化合物合成技术领域，具体涉及一种[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的合成方法。


背景技术：

[0002]
三唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物是一类非常重要的医药中间体。三唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物具有抗病毒、抗菌、抗发炎、杀菌的生理特性；也可用于治疗焦虑、失眠等精神疾病，具有镇静和抗焦虑作用；还可作为治疗艾滋病病毒感染的备用药物，其潜能不可估量，因此是药物研发中使用频率非常高的一种关键核心结构。迄今为止，三唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物的合成已得到广泛的研究，但是，开发三唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物合成的新方法仍然是有机合成化学工作者的重要任务。
[0003]
其中8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶就是一种非常重要的三唑并[1,5
‑
a]吡啶类中间体，结构式如下，目前已广泛地应用在医药研发等领域，但是关于该化合物合成的方法报道很少。
[0004][0005]
因此，开发一种合成8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的方法具有重要意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明解决的技术问题是提供一种[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的合成方法，本发明方法原料便宜易得，路线简单，中间体不需要纯化处理，直接用于下一步反应，生产方便，不需要使用危险试剂，环保安全，易于提纯。
[0007]
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的合成方法，合成的反应方程式为：
[0008][0009]
合成方法包括步骤：
[0010]
第一步：将原料1和原料2在反应溶剂a中，在催化剂作用下反应，得到中间体1；
[0011]
第二步：所述中间体1在反应溶剂b中与羟胺磺酸反应，得到最终产物。
[0012]
作为本发明一种优选的实施方案，第一步反应时，原料1与原料2的摩尔当量比为1:1～1:1.5，进一步优选为1:1～1:1.1。
[0013]
作为本发明一种优选的实施方案，所述催化剂为对甲苯磺酸，催化剂的用量为所述原料1摩尔数的0.0005～0.0015，进一步优选为所述原料1摩尔数的0.001。
[0014]
作为本发明一种优选的实施方案，所述反应溶剂a为n,n
‑
二甲基甲酰胺或n,n
‑
二甲基乙酰胺，优选为n,n
‑
二甲基甲酰胺。
[0015]
作为本发明一种优选的实施方案，第二步反应时，所述中间体1与羟胺磺酸的摩尔当量比为1:1～1:2，优选1:1.5～1:1.8。
[0016]
作为本发明一种优选的实施方案，反应溶剂b为吡啶或二甲基吡啶，优选为吡啶。
[0017]
作为本发明一种优选的实施方案，第一步反应的温度为100～150℃。第二步反应的温度为15～30℃。
[0018]
本发明还提供了一种本发明所述合成方法制得的化合物8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶。
[0019]
本发明提供了一种新的8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶化合物的合成方法，采用2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑5‑
氯吡啶和1,1
‑
二甲氧基
‑
n,n
‑
二甲基乙胺为原料，在催化剂对甲苯磺酸催化作用下，加热反应得到中间体1；然后将中间体1直接用于下一步反应，与羟胺磺酸反应环合得到最终产物。
[0020]
本发明方法原料便宜易得，路线简单，中间体不需要纯化处理，直接可用于下一步反应，生产方便；合成过程不需要使用危险和昂贵的试剂，环保安全，成本低；易于提纯，后处理简单。由于减少了中间体处理步骤，避免了溶剂及废物的产生，大大降低了生产成本，同时，实验操作简单，产生废物少，可进一步开发为工业化的生产方法。
附图说明
[0021]
图1为本发明提供的实施例1制得的产品8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶的核磁图谱。
具体实施方式
[0022]
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
[0023]
实施例1
[0024]
本实施例提供的合成8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶的反应方程式为：
[0025][0026]
具体通过以下方法合成：
[0027]
第一步：取原料1即2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑5‑
氯吡啶(20.7g，100mmol)，用n,n
‑
二甲基甲酰胺(200ml)溶解，之后在室温条件下向反应体系中加入催化剂对甲苯磺酸(0.1mmol)，然后再滴入原料2即1,1
‑
二甲氧基
‑
n,n
‑
二甲基乙胺(13.3g，100mmol)；加料完毕后将反应体系的温度加热至130℃，反应12h，检测原料1完全消失，停止反应。之后减压蒸除溶剂dmf，得到中间体1，重28.5g，纯度为92％，收率为95％。
[0028]
第二步：将处理得到的中间体1加入吡啶(100ml)，之后反应体系降温至0℃，向反应体系中慢慢加入羟胺磺酸(16.95g，150mmol)，加完毕后将反应体系缓慢升至室温(约25℃)，持续反应12h，检测中间体1原料完全消失，终止反应。减压蒸馏浓缩，浓缩物用乙酸乙酯(300ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液萃洗三次，水相再用乙酸乙酯萃取，有机层水洗、饱和氯化钠水溶液萃洗。将有机层合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，采用乙醇/水重结晶得到产品8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶，核磁图谱见图1所示，为淡绿色针状结晶，重22.4g，纯度为96.5％，收率为92.5％。
[0029]
实施例2
[0030]
本实施例提供的合成8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶的反应方程式同实施例1，通过以下方法合成：
[0031]
第一步：取2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑5‑
氯吡啶(20.7g，100mmol)，用n,n
‑
二甲基甲酰胺(200ml)溶解，然后在室温条件下向反应体系中加入催化剂对甲苯磺酸(0.1mmol)，然后滴入1,1
‑
二甲氧基
‑
n,n
‑
二甲基乙胺(20.0g，150mmol)，滴加完毕后将温度加热至130℃反应12h，检测至原料1消失，停止反应。减压蒸除溶剂dmf，得到中间体1，重28.1g，纯度为91％，收率为92.6％。
[0032]
第二步：将处理得到的中间体1加入到吡啶(100ml)中，之后反应体系降温至0℃，慢慢加入羟胺磺酸(22.6g，200mmol)，加完毕后反应体系缓慢升至室温(约25℃)，持续反应12h，检测至中间体1原料消失，终止反应。减压蒸馏浓缩，浓缩物用乙酸乙酯(300ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液萃洗三次，水相再用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、饱和氯化钠水溶液萃洗，将有机层合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙醇/水重结晶得到产品8
‑
溴
‑6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶，为淡绿色针状结晶，重20.1g，纯度为96％，收率为81.2％。
[0033]
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。